Comment diminuer la pression antibiotique ?

95
Rémy Gauzit Unité de réanimation Ollier CHU Cochin - Paris V Optimisation de l’antibiothérapie en réanimation

Transcript of Comment diminuer la pression antibiotique ?

Page 1: Comment diminuer la pression antibiotique ?

Rémy Gauzit

Unité de réanimation Ollier

CHU Cochin - Paris V

Optimisation de l’antibiothérapie

en réanimation

Page 2: Comment diminuer la pression antibiotique ?

Immunité

Génétique

Résistance

Pharmacodynamie Bactériostase/Bactéricidie

Site infecté

Pharmacocinétique

Toxicité

Patient

[C] Antibiotique Bactérie

Buts de l’optimisation thérapeutique

• Constat : des résistances, peu de nouvelles molécules.

• 3 facteurs interconnectés : patient-bactérie-ATB.

• 1 Seul modifiable : ATB

Page 3: Comment diminuer la pression antibiotique ?

Comment mieux utiliser les ATB …?

Population bactérienne « hétérogène » : - sensible … mais CMI variables

Page 4: Comment diminuer la pression antibiotique ?

La sensibilité des micro-organismes suit une

fonction continue (potentiellement) complexe

0

50

100

150

200

250

300

Fre

qu

ency

(n

)

MIC (µg/ml)

Staph aureus (458)

Oxa S Staph aureus (97)

Oxa R staph aureus (50)

16

12

8

8

32

64

25

6

51

2

0,0

01

0,0

15

0,1

2

1

2

4

0,0

6

0,2

5 0,5

0,0

3

0,0

02

0,0

04

0,0

08

Trovafloxacine vs Staphyloccocus aureus (n=458)

S I R

Et quelle dose

pour ceux ci ??

Même dose ??

Page 5: Comment diminuer la pression antibiotique ?

Comment mieux utiliser les ATB …?

Population bactérienne « hétérogène » : - sensible … mais CMI variables - effet inoculum, - population S, mais présence de mutants-R qui sous traitement

Patients « hétérogènes »:

- expression de susceptibilité génétique infection - immunodépression - site infecté variable, tableaux évolutifs dans le temps - délai de mise en route du traitement AB

Mêmes schémas posologiques et thérapeutique

pour tous quelque soit les situations

Apprentis et sorciers

Page 6: Comment diminuer la pression antibiotique ?

Pharmacocinétique/pharmacodynamie

• Pharmacocinétique

Ce que l’hôte fait avec le médicament….

- absorption Cmax

- métabolisme AUC

- élimination demi-vie

• Pharmacodynamie

Ce que le médicament fait au micro-organisme….

- effets directs vitesse de bactéricidie

- effets post-exposition EPA…

- sélection / induction résistance

Page 7: Comment diminuer la pression antibiotique ?
Page 8: Comment diminuer la pression antibiotique ?

Optimisation des paramètres PK/PD

ASC

C max

Cmin

CMI

T > CMI (h)

temps

concentrations Paramètres PK/PD corrélés

avec l’activité in vivo des ATB

Cmax/CMI

ASC 24h/CMI

Temps de contact à C > CMI [T (%24h) >CMI]

Page 9: Comment diminuer la pression antibiotique ?

Bacterial killing : concentration-dependent vs-independent

Time-kill curves of Pseudomonas aeruginosa ATCC 27 27853 with exposures to

tobramycin, ciprofloxacin and ticarcillin at 0.25 to 64-times MIC R. Garraffo Nov 1999

1/4 CMI

16 CMI 4 CMI

64 CMI

2

3

4

5

6

7

8

9

Time (h)

Lo

g1

0 c

fu/m

L

1 CMI

Contrôle

0 2 4 6 0 2 4 6 0 2 4 6

Tobramycin Ciprofloxacin Ticarcillin

8

Page 10: Comment diminuer la pression antibiotique ?

Concentration de prévention et fenêtre de sélection de mutants-R

Drlica Rev Med Microbiol 2004

Eradication des premiers mutants

Activité antibactérienne +

sélection des premiers mutants

Inefficacité anti-bactérienne

FSM

Page 11: Comment diminuer la pression antibiotique ?

Optimisation Pk/Pd

Réanimation, hématologie : conditions défavorables

• Risque d’infections avec souches de sensibilité

• Patients « particuliers » - sepsis, choc, ventilation mécanique, oedèmes

- dysfonction rénale, hépatique, hypo albuminémie - interactions médicamenteuses…

Page 12: Comment diminuer la pression antibiotique ?

Optimisation Pk/Pd

• Diffusion tissulaire altérée • Modifications Pk

- Vd (x 2 à 4) Cmax diminuée

- demie-vie (x 2 à 3) Crésiduelle augmentée

- clearance rénale si sepsis ou si ins rénale

Risque de sous dosage

Réanimation, hématologie : conditions défavorables

• Risque d’infections avec souches de sensibilité

• Patients « particuliers » - sepsis, choc, ventilation mécanique, oedèmes

- dysfonction rénale, hépatique, hypo albuminémie - interactions médicamenteuses…

Variabilités +++

- inter patients - intra patient au cours du temps, suivant l’évolution clinique

Page 13: Comment diminuer la pression antibiotique ?

Mars 2009

Page 14: Comment diminuer la pression antibiotique ?

C max (µg/mL)

C min (µg/mL)

ASC 0-24h

(µg/mL/h)

Cl (ml/kg/min)

T>10µg/mL

(%)

ASC 0-24>10µg/mL

Médiane 77 9 369 0.26 79 92

Min 53 5 171 0.11 13 43

Max 106 30 955 0.68 100 239

Age (Years)

IMC (kg/m2)

Albumine (g/L)

Cl cr (mL/min)

Médiane 49 23 19 184

Min 20 16 11 71

Max 75 27 33 255

Variabilités Pk et réanimation

Barbot A et al. Intensive Care Med 2003;29:1528

Teicoplanine 6 mg/kg/48 h puis 6 mg/kg/j test à J4

X 2 X 6 X 6 X 6 X 8 X 5

N=12

Page 15: Comment diminuer la pression antibiotique ?

. . .

. .

.

. .

. .

.

. .

.

. .

. VD = 0.02 AP II + 0.14 (r = 0.70 ; p < 0.001)

MARIK Anaesth Intens Care, 1993

.

. .

.

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0 4 8 12 16 20 24

Score APACHE II

Vd

(l/

kg)

VD de l’AMK : proportionnel à la gravité

Pk chez les patients de réanimation

Page 16: Comment diminuer la pression antibiotique ?

Comparaison du Vd et de la t1/2

patients de réanimation vs volontaires sains

Vd (l) t1/2 (h)

Ceftazidime Patients de réanimation 56,9 4,8

Volontaires sains 13,6 1,8

Pipéracilline Patients de réanimationa 40,7 246

Volontaires sains 9,6 63

Gentamicine Patients de réanimationb 25,0 3,6

Volontaires sains 17,5 2,9

Garrafo R Réanimation 2005;14:264–75

a au cours d’un choc septique. b patients sous ventilation mécanique (trigger)

Page 17: Comment diminuer la pression antibiotique ?

Et chez l’obèse…

• Prophylaxie : posologie x 2 (Actualisation SFAR 2010)

• Curatif : peu de données dans la littérature

quasi absence en réanimation

• Quelques données sur : céfépime, ertapénème,

pipéra/tazocilline, daptomycine

Nagel JL ICAAC 2013 K-169 Tieu LL ICAAC 2013 K-176

Chen M AAC 2006 ; 50 : 1222 Rich B Obes Surg 2012 ; 22 : 465

Newman D Ann Pharmacother 2007 ; 41 : 1734

• Posologies utilisées le plus souvent insuffisantes

pour atteindre les objectifs Pd ou Pk/Pd

• Absence de données « valides » sur outcome

Page 18: Comment diminuer la pression antibiotique ?

Et chez l’obèse…

• Prophylaxie : posologie x 2 (Actualisation SFAR 2010)

• Curatif : peu de données dans la littérature

quasi absence en réanimation

• Quelques données sur : céfépime, ertapénème,

pipéra/tazocilline, daptomycine

Nagel JL ICAAC 2013 K-169 Tieu LL ICAAC 2013 K-176

Chen M AAC 2006 ; 50 : 1222 Rich B Obes Surg 2012 ; 22 : 465

Newman D Ann Pharmacother 2007 ; 41 : 1734

• Posologies utilisées le plus souvent insuffisantes

pour atteindre les objectifs Pd ou Pk/Pd

• Absence de données « valides » sur outcome

• Poids actuel

Poids idéal

Poids corrigé (poids idéal + 0,3-0,5 x surcharge pondérale)

Absence de formule de correction validée ?

Page 19: Comment diminuer la pression antibiotique ?

Hites M AAC 2013 ; 57 : 708

• Pas de différences des paramètres PK entre les 2

groupes

• Concentrations plasmatiques ATB :

- dispersion +++, plus marquées chez les obèses

- pas de différence significative entre les 2 groupes

• Etude cas/témoins : BMI ≥ 30 vs BMI < 25

Appariement : molécule (céfépime, pipéra/tazo,

meropénème), SOFA, clearance rénale ou EER, âge, sexe

• Analyse PK

• Mesure des concentrations plasmatiques

Page 20: Comment diminuer la pression antibiotique ?

Hites M AAC 2013 ; 57 : 708

• Pas de différences des paramètres PK entre les 2

groupes

• Concentrations plasmatiques ATB :

- dispersion +++, plus marquées chez les obèses

- pas de différence significative entre les 2 groupes

• Etude cas/témoins : BMI ≥ 30 vs BMI < 25

Appariement : molécule (céfépime, pipéra/tazo,

meropénème), SOFA, clearance rénale ou EER, âge, sexe

• Analyse PK

• Mesure des concentrations plasmatiques

• Modifications Pk du sepsis >> celles de l’obésité

• Nécessité suivi thérapeutique de routine

Page 21: Comment diminuer la pression antibiotique ?

La référence en

matière de

désinformation

sur les antibiotiques

Page 22: Comment diminuer la pression antibiotique ?

15es JNI, Bordeaux

du 11 au 13 juin 2014

Stratégies de réduction de l’utilisation des

antibiotiques à visée curative en réanimation

1. Comment suivre le lien existant entre la résistance des

bactéries et la consommation des antibiotiques en

réanimation ?

2. Quelles données microbiologiques et comment les utiliser

pour un moindre usage des antibiotiques ?

3. Comment choisir l’antibiothérapie pour limiter la

consommation des antibiotiques ?

4. Comment optimiser l’administration des antibiotiques ?

5. Comment réévaluer(désescalade) et diminuer la durée des

traitements antibiotiques ?

22

RFE SRLF/SFAR/SPILF Juin 14

Page 23: Comment diminuer la pression antibiotique ?

15es JNI, Bordeaux

du 11 au 13 juin 2014

Take home messages

• Importance de l’épidémiologie

• Limiter les antibiothérapies indues:

– Collaboration cliniciens-microbiologistes « de pointe »

– Savoir (parfois) attendre,

– Ne pas multiplier les associations.

• Éviter les carbapénèmes et les fluoroquinolones

• Réévaluation toujours

• Raccourcir la durée des traitements souvent

• Approche pluridisciplinaire

►74 recommandations

► 47 recommandations avec accord fort (63,5%)

Page 24: Comment diminuer la pression antibiotique ?

15es JNI, Bordeaux

du 11 au 13 juin 2014

3. Quand et comment diminuer l’utilisation des carbapénèmes ?

En traitement probabiliste, d’une infection bactérienne

communautaire, il ne faut pas prescrire de carbapénème

Un carbapénème peut être éventuellement considéré chez les

patients qui présentent :

un sepsis sévère ou choc septique

ET

un antécédent connu de colonisation/infection à

entérobactérie- BLSE, ou à P. aeruginosa résistant à la

ceftazidime, sur un prélèvement de moins de 3 mois, quel que

soit le site.

Accord fort

Accord faible

Page 25: Comment diminuer la pression antibiotique ?

15es JNI, Bordeaux

du 11 au 13 juin 2014

3. Quand et comment diminuer l’utilisation des carbapénèmes ?

Infection associée aux soins/nosocomiale, pas de carbapénème en

probabiliste sauf si au moins 2 facteurs parmi :

• traitement antérieur par C3G, FQ (dont monodose) ou TZP dans les 3

mois

• portage EBLSE, ou d’un P. aeruginosa caz-R, sur un prélèvement de

moins de 3 mois, quel que soit le site

• hospitalisation à l’étranger dans les 12 mois

• patient d’EHPAD médicalisé ou SLD avec sonde U à demeure et/ou

gastrostomie

• épidémie BMR en cours avec carbapénème comme seule option

thérapeutique Accord fort

Page 26: Comment diminuer la pression antibiotique ?

• Nécessité +++ de redéfinir :

Antibiothérapie préalable

Antécédents d’hospitalisation

dans le but d’améliorer leurs valeurs prédictives

d’infection à BMR

Page 27: Comment diminuer la pression antibiotique ?

15es JNI, Bordeaux

du 11 au 13 juin 2014

3. Quand et comment diminuer l’utilisation des carbapénèmes ?

Après documentation bactériologique, il faut rechercher

une alternative aux carbapénèmes en fonction du site

infecté et après discussion entre microbiologistes et

cliniciens

Accord fort

Page 28: Comment diminuer la pression antibiotique ?

Epidémiologie des carbapénémases en

France – Bilan septembre 2014

Page 29: Comment diminuer la pression antibiotique ?

• Spectre très large, pression de sélection sur flores

commensales

• perméabilité membranaire, efflux, carbapénémases

Armand-Lefèvre L AAC 2013

Emergence de souches carbapénèmes-R

Réanimations CHU Bichat

• Etude cas/témoin • 36 pts ayant acquis colonisation intestinal à BGN pénèmes-R

Page 30: Comment diminuer la pression antibiotique ?

• Le dépistage systématique des BLSE peut conduire

à une surconsommation de carbapénèmes

Prinapori R Am J Infect Control 2013; 41 : 259

• De l’ordre de 10 % des patients colonisés à BLSE,

vont faire une infection à BLSE

Razazi K ICM 2012; 38 : 1769

Page 31: Comment diminuer la pression antibiotique ?

15es JNI, Bordeaux

du 11 au 13 juin 2014

3. Quand et comment diminuer l’utilisation des fluoroquinolones ?

► Il ne faut pas prescrire en probabiliste de FQ en monothérapie dans les infections nosocomiales sévères. (Accord fort) ► Il ne faut pas prescrire de FQ sur les souches d’entérobactéries ayant acquis une résistance de 1er niveau (résistance à l’acide nalidixique et/ou acide pipémidique). (Accord fort) ►Dans le choc septique, en cas d’association avec une bétalactamine, il faut préférer les aminosides plutôt qu’une FQ y compris chez l’insuffisant rénal. (Accord faible)

Page 32: Comment diminuer la pression antibiotique ?

JAC 2010;65: 1725

Page 33: Comment diminuer la pression antibiotique ?

JAC 2010;65: 1725

Probabilités d’atteindre AUC/CMI > 250

stratifiées sur la CMI

(Monte Carlo 5000 pts)

Avec 400 mg/8 h : objectif atteint

dans < 50 % des cas si CMI = 0,25

P.aeruginosa :

CMI 50% : 0,25 mg

CMI 90% = 2 mg/l

Nécessité de mesurer la CMI

(le plus souvent non fait)

Association indispensable

Page 34: Comment diminuer la pression antibiotique ?

15es JNI, Bordeaux

du 11 au 13 juin 2014

3. Comment choisir l’antibiothérapie pour limiter la consommation des

antibiotiques ?

► Il ne faut pas prescrire en probabiliste de FQ en monothérapie dans les infections nosocomiales sévères. (Accord fort) ► Il ne faut pas prescrire de FQ sur les souches d’entérobactéries ayant acquis une résistance de 1er niveau (résistance à l’acide nalidixique et/ou acide pipémidique). (Accord fort) ►Dans le choc septique, en cas d’association avec une bétalactamine, il faut préférer les aminosides plutôt qu’une FQ y compris chez l’insuffisant rénal. (Accord faible)

Page 35: Comment diminuer la pression antibiotique ?

15es JNI, Bordeaux

du 11 au 13 juin 2014

3. Quand et comment diminuer l’utilisation des antibiotiques anti-SMR ?

• Prendre en compte la possibilité de SARM si infection sévère :

o patients hémodialysés chroniques

o patients porteurs de plaies chroniques

o cathéter de longue durée

o patients de long séjour

o patients hospitalisés dans l’année et connus porteurs de

SARM

• Infection à SARM avec CMI > 1 mg/l : si pas d’amélioration à

J3, il faut probablement alternative à la vancomycine

Accord fort

Accord fort

Page 36: Comment diminuer la pression antibiotique ?

0

10

20

30

40

50

60

CMI 0,5 CMI 1,0 CMI 1,5 CMI 2

% Echec

Relation CMI/échec clinique

Moise-Broder CID 2004

87 patients infectés à SARM

Page 37: Comment diminuer la pression antibiotique ?

Brown J AAC 2012 ; 56 :634

• Revue rétrospective 2006-2008

• 68 bactériémies à SARM

Objectifs Pk/Pd pour la vancomycine

AUC/CMI > 400

Rybak ICCAC 1997

Drew ICAAC 2004

Jeffres Chest 2006

Moise-Broder Pharmacokinet 2004

Hidayat Arch Intern Med 2006

Page 38: Comment diminuer la pression antibiotique ?

Probability of achieving AUC/MIC ≥400 for vancomycin

regimens of varying intensity when Cmin were

between 15 and 20 mg/L

Patel N, et al. CID 2011;52:969-74

MIC value (mg/L

Pe

rce

nt

Page 39: Comment diminuer la pression antibiotique ?

Vanco/infections sévères – mode d’emploi

Pas de souci si CMI < 1

Si CMI > 1: Trouver autre chose !

Pneumopathie :

Liu et al. Clin Infect Dis 2011

Page 40: Comment diminuer la pression antibiotique ?

Vanco/infections sévères – mode d’emploi

Pas de souci si CMI < 1

Si CMI > 1: Trouver autre chose !

Pneumopathie : linézolide

Liu et al. Clin Infect Dis 2011

Page 41: Comment diminuer la pression antibiotique ?

Vanco/infections sévères – mode d’emploi

Pas de souci si CMI < 1

Si CMI > 1: Trouver autre chose !

Pneumopathie : linézolide

Bactériémie, endocardite, os :

Liu et al. Clin Infect Dis 2011

Page 42: Comment diminuer la pression antibiotique ?

Vanco/infections sévères – mode d’emploi

Pas de souci si CMI < 1

Si CMI > 1: Trouver autre chose !

Pneumopathie : linézolide

Bactériémie, endocardite, os : daptomycine

Fortes doses (8 à12 mg/kg/j) = AB C dépendant

En association (rifampicine, genta??)

Vérifier CMI daptomycine

Stop statines, CPK 1/semaine

Monitorer de près

Clinique, négativation hémocultures

Chirurgie ‘facile’

Liu et al. Clin Infect Dis 2011

Page 43: Comment diminuer la pression antibiotique ?

AAC 2011; 55: 2704

Simulation Monte Carlo à partir de vancomicinémies

chez 206 pts en sepsis sévère/choc septique

pour obtenir une concentration cible de 20 mg/l

Effet dose de charge

Page 44: Comment diminuer la pression antibiotique ?

AAC 2011; 55: 2704

Simulation Monte Carlo à partir de vancomicinémies

chez 206 pts en sepsis sévère/choc septique

pour obtenir une concentration cible de 20 mg/l

Pour cl. créat à 100 ml/min/1,73 m2

Effet dose de charge Effet posologie/24 h après dose de charge de 35 mg/kg

Page 45: Comment diminuer la pression antibiotique ?

C’est quoi les urgences ATB ?

Page 46: Comment diminuer la pression antibiotique ?

15es JNI, Bordeaux

du 11 au 13 juin 2014

46

4. Comment optimiser l’administration de antibiotiques?

• Suspicion de PAC sévère, il faut probablement avant toute ATB envisager d’autres diagnostics dans un délai maximal de 4

heures après, évitant ainsi toute prescription inutile

Accord faible

Page 47: Comment diminuer la pression antibiotique ?

15es JNI, Bordeaux

du 11 au 13 juin 2014

47

4. Comment optimiser l’administration de antibiotiques?

• Il faut probablement mesurer la concentration résiduelle de

certaines bêta-lactamines en cas d’administration discontinue ou prolongée (efficacité et de toxicité)

Accord faible

Page 48: Comment diminuer la pression antibiotique ?

Plaidoyer pour les dosages

Page 49: Comment diminuer la pression antibiotique ?

Intérêt des dosages pour la surveillance de l’antibiothérapie

• Leur but est de permettre :

Contrôle de l’efficacité optimale par respect des

paramètres PK/PD propres à chaque classe ATB

- Cmax/CMI : pic

- AUC/CMI, %T > CMI : résiduelle

Réduction du risque d’émergence de mutants-R

Plus que contrôle du risque toxique

• Importance +++ si infections sévères (inoculum+++,

site) et/ou bactéries ayant des CMI élevées

Page 50: Comment diminuer la pression antibiotique ?

• Pipera-tazo 66mg/kg en dose de charge

puis 200 mg/kg en continu/24h

Page 51: Comment diminuer la pression antibiotique ?

• Multi-national DALI PK study

• 68 ICUs in 10 countries throughout Europe

• Point-prevalence PK study

• Actual or EUCAST MIC values

Roberts JA CID 2014; 58 : 1072

Page 52: Comment diminuer la pression antibiotique ?

Roberts JA CID 2014; 58 : 1072

• Appears to be a relationship between drug

exposure and outcome for beta-lactams

• Vd – commonly 2 x healthy volunteers

• CL – highly variable – in >25% of patients is

double that seen in healthy volunteers

• Beta-lactams

20% of patients don’t achieve 50% fT>MIC

50% don’t achieve 50% fT>4xMIC

• Vancomycin

55% of patients don’t achieve AUC/MIC 400

Page 53: Comment diminuer la pression antibiotique ?

15es JNI, Bordeaux

du 11 au 13 juin 2014

53

4. Comment optimiser l’administration de antibiotiques?

• Infections sévères en réanimation (surtout si CMI élevées), il

faut probablement administrer ceftazidime, céfépime,

pipéracilline/tazobactam, méropénème (???) en 3 ou 4 h

Accord fort

Page 54: Comment diminuer la pression antibiotique ?

• BPCO post colectomie G pour néo

• 3ème épisode de PAVM à P. aeruginosa

• Traitements antérieurs dans les 4 dernières semaines

- Pip/tazo

- Méropénème + AMK

LBA : nbx leuco

BGN au direct

Quel traitement ?

Page 55: Comment diminuer la pression antibiotique ?

Céfépime 2g en 30 min x 3

+

AMK 30 mg/kg x 1

Page 56: Comment diminuer la pression antibiotique ?

P. aeruginosa

J14 LBA J33 LBA

Germe P aeruginosa P aeruginosa

Ticar/Pipé S R

Tazo S R

Cefta S R

Céfépime S I

Imipéneme R R

Tobra S S

Amiklin S S

Cipro S R

Coli E-test : S

Fosfo R R

Rifampicine S S

Case hyperproduite ± pénicillinase

Résistance non enzymatique à l’imipénème

Antibiothérapie ?

Page 57: Comment diminuer la pression antibiotique ?

CMI céfépime : 12

Céfépime 8 g en continu

Amiklin 30 mg/Kg x1

Dosage

- Céfépime

pic : 136 mg/l

résiduelle : 18 mg/l

- AMK

pic (1ére dose) : 60 mg/l

résiduelle (3éme dose) : 1,8 mg/l

Dosage céfépime 51 mg/l

Objectifs Pk/Pd pour une bêta-lactamine T-dépendante

C résiduelle 4 à 5 X CMI

Page 58: Comment diminuer la pression antibiotique ?

Céfépime en continu ?

Georges B Int J Clin Pharmacol 2005; 43: 360 • 50 VAP ou bactériémies à BGN

2g /12h vs bolus de 2g + 4g en continu

Si CMI = 4 mg/l (breakpoint français)

Page 59: Comment diminuer la pression antibiotique ?

Céfépime en continu ?

Georges B Int J Clin Pharmacol 2005; 43: 360 • 50 VAP ou bactériémies à BGN

2g /12h vs bolus de 2g + 4g en continu

Si CMI = 4 mg/l (breakpoint français)

T > CMI = 72 % T > CMI = 100 %

Efficacité clinique idem

Page 60: Comment diminuer la pression antibiotique ?

2g /8h

1g /12h

6g cont

4g cont

2g cont

2006; 58:987

Alors que cible n’est que 65 % T > CMI

Page 61: Comment diminuer la pression antibiotique ?

- PAVM et bactériémies à P.aeruginosa

- Comparaison de 2 régimes d’administration

sur 2 périodes:

- 2g en 30 mn toutes les 8h

- 2g en 4h toutes les 8h

AAC juillet 2013

Page 62: Comment diminuer la pression antibiotique ?

Raverdy V JAC 2013 ; 68 : 1179

• Incompatible with :

β-lactams (temocillin, piperacillin/tazobactam, ceftazidime, imipenem, cefepime and flucloxacillin

moxifloxacin, but not with ciprofloxacin

aminoglycosides and macrolides

propofol, valproic acid, phenytoin, theophylline, methylprednisolone and furosemide

• Compatible with :

ketamine, sufentanil, midazolam, morphine,

nicardipine, urapidil

dopamine, dobutamine and adrenaline

Page 63: Comment diminuer la pression antibiotique ?

http://www.stabilis.org http://www.stabilis.org http://www.stabilis.org

Page 64: Comment diminuer la pression antibiotique ?

http://www.stabilis.org

ceftazidime

Page 65: Comment diminuer la pression antibiotique ?

ceftazidime

élastomère

Attention +++ - Stabilité : 3 déterminants (dilution, température, temps) - Incompatibilité, interactions : ligne « dédiée »

Page 66: Comment diminuer la pression antibiotique ?

• Disparition fièvre en 3 jours

• LBA de contrôle après 5 j de traitement : stérile

• Poursuite ATB :

- AMK jusqu’à J43 (10 j) (surveillance +++ des dosages)

- Céfépime jusqu’à J48 (15 j)

Dosage après 5 j : 54 mg/l (pas de convulsions)

J45 : extubation

J50 : transfert en pneumo

Page 67: Comment diminuer la pression antibiotique ?

Optimisation Pk/Pd : en pratique

• DUJ :

• Administration continue

Vanco 20-30 mg/kg puis 30 mg/kg/j (cl> 50 ml/min)

Ceftazidime 15 mg/kg puis 100 mg/kg/j

Cefepime 2 g puis 4-6 g/j

• Administration prolongée

Pipéracilline/tazobactam 4 g en 4 heures x 3-4/j

Linézolide 300 mg puis 900 mg à J1, 1200 mg à J2

• Carbapénèmes ?????

Autres molécules ??

aminosides

Page 68: Comment diminuer la pression antibiotique ?

Falagas ME CID 2013

• 14 études, 1 229 pts

Seulement 3 études contrôlées randomisées

• Carbapénèmes

6 études, 302 pts

1 seule étude contrôlée randomisée (20 PAVM)

PAVM 189

PAC 50

Pneumonie sévère 42

Bactériémie 71

Page 69: Comment diminuer la pression antibiotique ?

Guérison clinique

Falagas ME CID 2013

Page 70: Comment diminuer la pression antibiotique ?

Guérison clinique

Falagas ME CID 2013

Mortalité

Page 71: Comment diminuer la pression antibiotique ?

Guérison clinique

Falagas ME CID 2013

Mortalité

Alors que dans la conclusion il est écrit :

« The available evidence… suggests that extented or

continuous infusion of carbapénems… was asociated

with lower mortality… » ???

Page 72: Comment diminuer la pression antibiotique ?

Carbapénèmes vraiment

T - dépendants ?

• Bactéricidie (perte de 3 log10 en 2 à 6h) plus

rapide et supérieure à celle des autre ß-

lactamines

• effet avec des doses

• EPA (8 à 10 h in vivo sur P. aeruginosa)

• Dans 2 modèles animaux : le coéfficient de

corrélation efficacité/temps est 60-70 %

(autres ß-lactamines : coef > 95 %)

• Modèle de bactéricidie dynamique

o doripénème : équivalence perfusion 1 h vs 4 h

o vitesse de bactéricidie méropéme

perfusion 30 min > 2 h > 4 h Andes IDSA 2003, Louie IDSA 20007

Egushi ICAAC 2007, Mitropoulos ICAAC 2008

Andes ICAAC 2008, Muller-Serieys ICAAC 2008

Page 73: Comment diminuer la pression antibiotique ?

Carbapénèmes vraiment

T - dépendants ?

Petitjean O, Gauzit R

In : Infectiologie en réanimation. Collection de la SRLF, Ed M Wolff et P Carbonneau ;

éditions Springer-Verlag France ; 83-104, 2013

• A Cmax équivalente : perf 30 min ou 1 h à priori

équivalente à perf prolongée

• A Cmax/CMI identique l’effet obtenu est le même

quel que soit le niveau de % T> CMI

• EPA prolongé in vivo

Modèle de type concentration dominant

Page 74: Comment diminuer la pression antibiotique ?

Carbapénèmes vraiment

T - dépendants ?

• Carbapénèmes à la fois T et C dépendant

• En jouant sur le mode d’administration, on favorise

le caractère T ou C-dépendant de l’activité

Caractéristiques des AB concentration-dépendants

Page 75: Comment diminuer la pression antibiotique ?

En pratique…?

• Préférer perf courte si patient avec VD pour diminuer les risques de sous-dosages

• Tout gain d’effet passe par de la posologie/j

+ que par un changement de mode d’administration (+++ pour prévention émergence de mutants-R)

o harmonisation RCP (2011)

méropénème : 2 g x 3/24 h

pour tout patient grave

si suspicion P. aeruginosa ou Acinetobacter

imipénème (2010): 1 g x 4 pour tout patient grave

o Doripénème : efficacité 1 g x 3 en 1 h vs 4 h

Page 76: Comment diminuer la pression antibiotique ?

Colistine : activité microbiologique

• Bactéricidie très rapide, conc. dépendante

• Pk/PD : AUC/CMI et Cmax/CMI

• EPA (?) :

- peu marqué voire inéxistant sur K. pneumoniae

- prolongé (in vivo +++) sur P. aeruginosa

Acinetobacter spp

• Effet inoculum : net pour P. aeruginosa

• Taux de mutation élevé 10-6- 10-7

Page 77: Comment diminuer la pression antibiotique ?

Colistine : activité microbiologique

• Bactéricidie initiale très rapide avec diminution

des UFC/ml après 5 min d’exposition

• Puis, une repousse survient…

Li AAC 2006

Page 78: Comment diminuer la pression antibiotique ?

Colistine : activité microbiologique

… puis, une repousse survient :

- les bactéries survivantes ont une CMI

- cette de CMI est stable dans le temps Poudyal JAC 2008

• Mécanisme ?

- induction de résistance

- sélection d’une sous-population

• Phénomène non détectable par les tests standards

Mesure de la sensibilité : mesure CMI ou E-test

Pas de monothérapie…si possible

Page 79: Comment diminuer la pression antibiotique ?

Colistine : activité microbiologique

• Bactéricidie très rapide, conc. dépendante

• Pk/PD : Cmax/CMI

ou plutôt AUC/CMI (Durdhani AAC 2010)

• EPA (?) :

- peu marqué voire inéxistant sur K. pneumoniae

- prolongé (in vivo +++) sur P. aeruginosa

Acinetobacter spp

• Effet inoculum : net pour P. aeruginosa

• Taux de mutation élevé 10-6- 10-7

Li JAC 2001, Gunderson AAC 2003

Dudhani ICAAC 2007, Bergen JAC 2008

Bulitta AAC 2010

Page 80: Comment diminuer la pression antibiotique ?

Août 2009

Page 81: Comment diminuer la pression antibiotique ?

Août 2009

CMI 50 K. pneumoniae

Page 82: Comment diminuer la pression antibiotique ?

Août 2009

CMI 50 Acinetobacter

CMI 50 K. pneumoniae

Page 83: Comment diminuer la pression antibiotique ?

Août 2009

Breakpoint entérob, acinéto

CMI 50 P. aeruginosa

CMI 50 Acinetobacter

CMI 50 K. pneumoniae

Page 84: Comment diminuer la pression antibiotique ?

Août 2009

Breakpoint entérob, acinéto

CMI 50 P. aeruginosa

CMI 50 Acinetobacter

CMI 50 K. pneumoniae

Dose de charge 9 MUI

Puis 4,5 MUI x 2/24h

Page 85: Comment diminuer la pression antibiotique ?

15es JNI, Bordeaux

du 11 au 13 juin 2014

85

5. Comment réévaluer et diminuer la durée des traitements antibiotiques ?

• Il faut une réévaluer de l‘ATB chez tous les patients de

réanimation au plus tard à 48-72h et faire une désescalade

en fonction de la situation clinique et des données

microbiologiques Accord fort

Page 86: Comment diminuer la pression antibiotique ?

15es JNI, Bordeaux

du 11 au 13 juin 2014

86

5. Comment réévaluer et diminuer la durée des traitements antibiotiques ?

►Lorsquel’antibiothérapieinitialeestadaptée,pourunepneumonieassociéeàlaventilationchezlespatientsnonimmunodéprimés,ilfautlimiterladuréetotaledel’antibiothérapieà8joursquelle(s)quesoi(en)tla(les)bactérie(s)responsable(s).(Accordfaible)►Endehorsdesituationscliniquesparticulières,ilfautprobablementlimiterà5-7joursletraitementpouruneinfectioncommunautaire.(Accordfort)

►Endehorsd’unebactériémieàS.aureus,oud’unebactériémiecompliquéedemétastasesinfectieuses,ilfautprobablementlimiterà5-7joursletraitementd’unebactériémieliéeaucathétersileshémoculturessenégativentdanslestroispremiersjoursdutraitementetquelecathéteraétéretiré.(Accordfort)►Ilfautprobablementmettreenplaceuneconcertationpluridisciplinaireafind’améliorerl’adéquationdesantibiothérapies,d'augmenterletauxdedésescaladeetdelimiterleurconsommation.(Accordfort)

►Ilfautprobablementmettreenplacedesprotocolesd’antibiothérapiepouraméliorerlepronostic des patients et pour limiter l’émergence de résistances aux antibiotiques.(Accordfort)

Page 87: Comment diminuer la pression antibiotique ?

1.0

Pro

bab

ilit

é d

e s

urv

ie

jours / début du traitement

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

0 10 20 30 40 50 60

15 jours (204 patients)

8 jours (197 patients)

Log-rank, P=0.65

PAVM : traitement 8 j vs 15 j

Si récidive : moins de BMR dans le groupe 8 j 42 VS 62 % (p = 0.04)

Novembre 2003

Page 88: Comment diminuer la pression antibiotique ?

Riccio LM Surg infect 2014

Page 89: Comment diminuer la pression antibiotique ?

Hranjec T Lancet Infect Dis 2012

Page 90: Comment diminuer la pression antibiotique ?

La PCT vous apporte-t-elle vraiment un plus dans votre

pratique quotidienne?

Ne sait pas Peut être

Page 91: Comment diminuer la pression antibiotique ?

PCT en réanimation : que tirer de la

littérature (avant 2013) ?

• Effectifs : 27 à 110 pts, sauf 630 pts (ProRATA)

Moins de 1 000 pts au total…

• Pts avec ATB antérieure le plus souvent exclus

Pts « naifs » admis pour infection >> pts avec IN

• 75% des pts sont « médical » à l’admission (réponse cytokinique # pts med et pts chir …)

• Différents algorithmes d’utilisation de la PCT

• Degré de compliance médiocre aux algorithmes (ProRATA : 53% de non suivi) : trop rigide ??

• ATB du groupe contrôle FIXE (10-14 j)

Pas « la vraie vie » biais +++ en faveur PCT

• PCT n’est pas un bon marqueur diagnostique :

sensibilité variant de 41 à 78% et spécificité de 39

à 100%

• PCT plus un score clinique (CPIS): pas mieux

(sensibilité augmente mais spécificité baisse)

• PCT cinétique: un peu mieux

Page 92: Comment diminuer la pression antibiotique ?

PCT en réanimation : que tirer de la

littérature (avant 2013) ?

• Effectifs : 27 à 110 pts, sauf 630 pts (ProRATA)

Moins de 1 000 pts au total…

• Pts avec ATB antérieure le plus souvent exclus

Pts « naifs » admis pour infection >> pts avec IN

• 75% des pts sont « médical » à l’admission (réponse cytokinique # pts med et pts chir …)

• Différents algorithmes d’utilisation de la PCT

• Degré de compliance médiocre aux algorithmes (ProRATA : 53% de non suivi) : trop rigide ??

• ATB du groupe contrôle FIXE (10-14 j)

Pas « la vraie vie » biais +++ en faveur PCT

Page 93: Comment diminuer la pression antibiotique ?

• Suspicion IN : données insuffisantes pour

recommander de débuter une ATB sur :

- un seuil de PCT

- une cinétique de la PCT

Quenot JP Ann Inten Care 2013 ; 3: 21

• Arrêt ATB si à partir de J3

- PCT ≤ 0.5ng/ml

- ou diminution > 80% de la valeur maxi mesurée

- ATB au minimum 5 jours pour septicémie

Page 94: Comment diminuer la pression antibiotique ?

Shehabi Y AJRCCM 2014; 190 : 1102

PCT Standard care p

Time to AB cessation 9 d 11 d 0.58

AB free days at day 28 20 d 17 0.18

ICU lengh of stay 6 6 0.87

ICU mortality 11 % 8 % 0.28

Day 90 all cause mortality 18 % 16 % 0.60

• Multicenter, prospective, single-blind, randomized,

controlled trial

• 400 ICU patients with suspected bacterial

infection/sepsis, expected to receive antibiotics

Page 95: Comment diminuer la pression antibiotique ?

Shehabi Y AJRCCM 2014; 190 : 1102

• No difference in the PCT decline over time

between pts with positive versus negative culture

• Baseline PCT plasma levels were similar among

survivors and nonsurvivors

• Conclusion: « …The use of an antibiotic

prescription strategy based on a PCT algorithm

with cut-off value of 0.1 ng/ml did not result in a

significant reduction of time to antibiotic

cessation, antibiotic-free days, or overall

antibiotic exposure when compared with

standard care. »