Comment diminuer la pression antibiotique ?
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Rémy Gauzit
Unité de réanimation Ollier
CHU Cochin - Paris V
Optimisation de l’antibiothérapie
en réanimation
Immunité
Génétique
Résistance
Pharmacodynamie Bactériostase/Bactéricidie
Site infecté
Pharmacocinétique
Toxicité
Patient
[C] Antibiotique Bactérie
Buts de l’optimisation thérapeutique
• Constat : des résistances, peu de nouvelles molécules.
• 3 facteurs interconnectés : patient-bactérie-ATB.
• 1 Seul modifiable : ATB
Comment mieux utiliser les ATB …?
Population bactérienne « hétérogène » : - sensible … mais CMI variables
La sensibilité des micro-organismes suit une
fonction continue (potentiellement) complexe
0
50
100
150
200
250
300
Fre
qu
ency
(n
)
MIC (µg/ml)
Staph aureus (458)
Oxa S Staph aureus (97)
Oxa R staph aureus (50)
16
12
8
8
32
64
25
6
51
2
0,0
01
0,0
15
0,1
2
1
2
4
0,0
6
0,2
5 0,5
0,0
3
0,0
02
0,0
04
0,0
08
Trovafloxacine vs Staphyloccocus aureus (n=458)
S I R
Et quelle dose
pour ceux ci ??
Même dose ??
Comment mieux utiliser les ATB …?
Population bactérienne « hétérogène » : - sensible … mais CMI variables - effet inoculum, - population S, mais présence de mutants-R qui sous traitement
Patients « hétérogènes »:
- expression de susceptibilité génétique infection - immunodépression - site infecté variable, tableaux évolutifs dans le temps - délai de mise en route du traitement AB
Mêmes schémas posologiques et thérapeutique
pour tous quelque soit les situations
Apprentis et sorciers
Pharmacocinétique/pharmacodynamie
• Pharmacocinétique
Ce que l’hôte fait avec le médicament….
- absorption Cmax
- métabolisme AUC
- élimination demi-vie
• Pharmacodynamie
Ce que le médicament fait au micro-organisme….
- effets directs vitesse de bactéricidie
- effets post-exposition EPA…
- sélection / induction résistance
Optimisation des paramètres PK/PD
ASC
C max
Cmin
CMI
T > CMI (h)
temps
concentrations Paramètres PK/PD corrélés
avec l’activité in vivo des ATB
Cmax/CMI
ASC 24h/CMI
Temps de contact à C > CMI [T (%24h) >CMI]
Bacterial killing : concentration-dependent vs-independent
Time-kill curves of Pseudomonas aeruginosa ATCC 27 27853 with exposures to
tobramycin, ciprofloxacin and ticarcillin at 0.25 to 64-times MIC R. Garraffo Nov 1999
1/4 CMI
16 CMI 4 CMI
64 CMI
2
3
4
5
6
7
8
9
Time (h)
Lo
g1
0 c
fu/m
L
1 CMI
Contrôle
0 2 4 6 0 2 4 6 0 2 4 6
Tobramycin Ciprofloxacin Ticarcillin
8
Concentration de prévention et fenêtre de sélection de mutants-R
Drlica Rev Med Microbiol 2004
Eradication des premiers mutants
Activité antibactérienne +
sélection des premiers mutants
Inefficacité anti-bactérienne
FSM
Optimisation Pk/Pd
Réanimation, hématologie : conditions défavorables
• Risque d’infections avec souches de sensibilité
• Patients « particuliers » - sepsis, choc, ventilation mécanique, oedèmes
- dysfonction rénale, hépatique, hypo albuminémie - interactions médicamenteuses…
Optimisation Pk/Pd
• Diffusion tissulaire altérée • Modifications Pk
- Vd (x 2 à 4) Cmax diminuée
- demie-vie (x 2 à 3) Crésiduelle augmentée
- clearance rénale si sepsis ou si ins rénale
Risque de sous dosage
Réanimation, hématologie : conditions défavorables
• Risque d’infections avec souches de sensibilité
• Patients « particuliers » - sepsis, choc, ventilation mécanique, oedèmes
- dysfonction rénale, hépatique, hypo albuminémie - interactions médicamenteuses…
Variabilités +++
- inter patients - intra patient au cours du temps, suivant l’évolution clinique
Mars 2009
C max (µg/mL)
C min (µg/mL)
ASC 0-24h
(µg/mL/h)
Cl (ml/kg/min)
T>10µg/mL
(%)
ASC 0-24>10µg/mL
Médiane 77 9 369 0.26 79 92
Min 53 5 171 0.11 13 43
Max 106 30 955 0.68 100 239
Age (Years)
IMC (kg/m2)
Albumine (g/L)
Cl cr (mL/min)
Médiane 49 23 19 184
Min 20 16 11 71
Max 75 27 33 255
Variabilités Pk et réanimation
Barbot A et al. Intensive Care Med 2003;29:1528
Teicoplanine 6 mg/kg/48 h puis 6 mg/kg/j test à J4
X 2 X 6 X 6 X 6 X 8 X 5
N=12
. . .
. .
.
. .
. .
.
. .
.
. .
. VD = 0.02 AP II + 0.14 (r = 0.70 ; p < 0.001)
MARIK Anaesth Intens Care, 1993
.
. .
.
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0 4 8 12 16 20 24
Score APACHE II
Vd
(l/
kg)
VD de l’AMK : proportionnel à la gravité
Pk chez les patients de réanimation
Comparaison du Vd et de la t1/2
patients de réanimation vs volontaires sains
Vd (l) t1/2 (h)
Ceftazidime Patients de réanimation 56,9 4,8
Volontaires sains 13,6 1,8
Pipéracilline Patients de réanimationa 40,7 246
Volontaires sains 9,6 63
Gentamicine Patients de réanimationb 25,0 3,6
Volontaires sains 17,5 2,9
Garrafo R Réanimation 2005;14:264–75
a au cours d’un choc septique. b patients sous ventilation mécanique (trigger)
Et chez l’obèse…
• Prophylaxie : posologie x 2 (Actualisation SFAR 2010)
• Curatif : peu de données dans la littérature
quasi absence en réanimation
• Quelques données sur : céfépime, ertapénème,
pipéra/tazocilline, daptomycine
Nagel JL ICAAC 2013 K-169 Tieu LL ICAAC 2013 K-176
Chen M AAC 2006 ; 50 : 1222 Rich B Obes Surg 2012 ; 22 : 465
Newman D Ann Pharmacother 2007 ; 41 : 1734
• Posologies utilisées le plus souvent insuffisantes
pour atteindre les objectifs Pd ou Pk/Pd
• Absence de données « valides » sur outcome
Et chez l’obèse…
• Prophylaxie : posologie x 2 (Actualisation SFAR 2010)
• Curatif : peu de données dans la littérature
quasi absence en réanimation
• Quelques données sur : céfépime, ertapénème,
pipéra/tazocilline, daptomycine
Nagel JL ICAAC 2013 K-169 Tieu LL ICAAC 2013 K-176
Chen M AAC 2006 ; 50 : 1222 Rich B Obes Surg 2012 ; 22 : 465
Newman D Ann Pharmacother 2007 ; 41 : 1734
• Posologies utilisées le plus souvent insuffisantes
pour atteindre les objectifs Pd ou Pk/Pd
• Absence de données « valides » sur outcome
• Poids actuel
Poids idéal
Poids corrigé (poids idéal + 0,3-0,5 x surcharge pondérale)
Absence de formule de correction validée ?
Hites M AAC 2013 ; 57 : 708
• Pas de différences des paramètres PK entre les 2
groupes
• Concentrations plasmatiques ATB :
- dispersion +++, plus marquées chez les obèses
- pas de différence significative entre les 2 groupes
• Etude cas/témoins : BMI ≥ 30 vs BMI < 25
Appariement : molécule (céfépime, pipéra/tazo,
meropénème), SOFA, clearance rénale ou EER, âge, sexe
• Analyse PK
• Mesure des concentrations plasmatiques
Hites M AAC 2013 ; 57 : 708
• Pas de différences des paramètres PK entre les 2
groupes
• Concentrations plasmatiques ATB :
- dispersion +++, plus marquées chez les obèses
- pas de différence significative entre les 2 groupes
• Etude cas/témoins : BMI ≥ 30 vs BMI < 25
Appariement : molécule (céfépime, pipéra/tazo,
meropénème), SOFA, clearance rénale ou EER, âge, sexe
• Analyse PK
• Mesure des concentrations plasmatiques
• Modifications Pk du sepsis >> celles de l’obésité
• Nécessité suivi thérapeutique de routine
La référence en
matière de
désinformation
sur les antibiotiques
15es JNI, Bordeaux
du 11 au 13 juin 2014
Stratégies de réduction de l’utilisation des
antibiotiques à visée curative en réanimation
1. Comment suivre le lien existant entre la résistance des
bactéries et la consommation des antibiotiques en
réanimation ?
2. Quelles données microbiologiques et comment les utiliser
pour un moindre usage des antibiotiques ?
3. Comment choisir l’antibiothérapie pour limiter la
consommation des antibiotiques ?
4. Comment optimiser l’administration des antibiotiques ?
5. Comment réévaluer(désescalade) et diminuer la durée des
traitements antibiotiques ?
22
RFE SRLF/SFAR/SPILF Juin 14
15es JNI, Bordeaux
du 11 au 13 juin 2014
Take home messages
• Importance de l’épidémiologie
• Limiter les antibiothérapies indues:
– Collaboration cliniciens-microbiologistes « de pointe »
– Savoir (parfois) attendre,
– Ne pas multiplier les associations.
• Éviter les carbapénèmes et les fluoroquinolones
• Réévaluation toujours
• Raccourcir la durée des traitements souvent
• Approche pluridisciplinaire
►74 recommandations
► 47 recommandations avec accord fort (63,5%)
15es JNI, Bordeaux
du 11 au 13 juin 2014
3. Quand et comment diminuer l’utilisation des carbapénèmes ?
En traitement probabiliste, d’une infection bactérienne
communautaire, il ne faut pas prescrire de carbapénème
Un carbapénème peut être éventuellement considéré chez les
patients qui présentent :
un sepsis sévère ou choc septique
ET
un antécédent connu de colonisation/infection à
entérobactérie- BLSE, ou à P. aeruginosa résistant à la
ceftazidime, sur un prélèvement de moins de 3 mois, quel que
soit le site.
Accord fort
Accord faible
15es JNI, Bordeaux
du 11 au 13 juin 2014
3. Quand et comment diminuer l’utilisation des carbapénèmes ?
Infection associée aux soins/nosocomiale, pas de carbapénème en
probabiliste sauf si au moins 2 facteurs parmi :
• traitement antérieur par C3G, FQ (dont monodose) ou TZP dans les 3
mois
• portage EBLSE, ou d’un P. aeruginosa caz-R, sur un prélèvement de
moins de 3 mois, quel que soit le site
• hospitalisation à l’étranger dans les 12 mois
• patient d’EHPAD médicalisé ou SLD avec sonde U à demeure et/ou
gastrostomie
• épidémie BMR en cours avec carbapénème comme seule option
thérapeutique Accord fort
• Nécessité +++ de redéfinir :
Antibiothérapie préalable
Antécédents d’hospitalisation
dans le but d’améliorer leurs valeurs prédictives
d’infection à BMR
15es JNI, Bordeaux
du 11 au 13 juin 2014
3. Quand et comment diminuer l’utilisation des carbapénèmes ?
Après documentation bactériologique, il faut rechercher
une alternative aux carbapénèmes en fonction du site
infecté et après discussion entre microbiologistes et
cliniciens
Accord fort
Epidémiologie des carbapénémases en
France – Bilan septembre 2014
• Spectre très large, pression de sélection sur flores
commensales
• perméabilité membranaire, efflux, carbapénémases
Armand-Lefèvre L AAC 2013
Emergence de souches carbapénèmes-R
Réanimations CHU Bichat
• Etude cas/témoin • 36 pts ayant acquis colonisation intestinal à BGN pénèmes-R
• Le dépistage systématique des BLSE peut conduire
à une surconsommation de carbapénèmes
Prinapori R Am J Infect Control 2013; 41 : 259
• De l’ordre de 10 % des patients colonisés à BLSE,
vont faire une infection à BLSE
Razazi K ICM 2012; 38 : 1769
15es JNI, Bordeaux
du 11 au 13 juin 2014
3. Quand et comment diminuer l’utilisation des fluoroquinolones ?
► Il ne faut pas prescrire en probabiliste de FQ en monothérapie dans les infections nosocomiales sévères. (Accord fort) ► Il ne faut pas prescrire de FQ sur les souches d’entérobactéries ayant acquis une résistance de 1er niveau (résistance à l’acide nalidixique et/ou acide pipémidique). (Accord fort) ►Dans le choc septique, en cas d’association avec une bétalactamine, il faut préférer les aminosides plutôt qu’une FQ y compris chez l’insuffisant rénal. (Accord faible)
JAC 2010;65: 1725
JAC 2010;65: 1725
Probabilités d’atteindre AUC/CMI > 250
stratifiées sur la CMI
(Monte Carlo 5000 pts)
Avec 400 mg/8 h : objectif atteint
dans < 50 % des cas si CMI = 0,25
P.aeruginosa :
CMI 50% : 0,25 mg
CMI 90% = 2 mg/l
Nécessité de mesurer la CMI
(le plus souvent non fait)
Association indispensable
15es JNI, Bordeaux
du 11 au 13 juin 2014
3. Comment choisir l’antibiothérapie pour limiter la consommation des
antibiotiques ?
► Il ne faut pas prescrire en probabiliste de FQ en monothérapie dans les infections nosocomiales sévères. (Accord fort) ► Il ne faut pas prescrire de FQ sur les souches d’entérobactéries ayant acquis une résistance de 1er niveau (résistance à l’acide nalidixique et/ou acide pipémidique). (Accord fort) ►Dans le choc septique, en cas d’association avec une bétalactamine, il faut préférer les aminosides plutôt qu’une FQ y compris chez l’insuffisant rénal. (Accord faible)
15es JNI, Bordeaux
du 11 au 13 juin 2014
3. Quand et comment diminuer l’utilisation des antibiotiques anti-SMR ?
• Prendre en compte la possibilité de SARM si infection sévère :
o patients hémodialysés chroniques
o patients porteurs de plaies chroniques
o cathéter de longue durée
o patients de long séjour
o patients hospitalisés dans l’année et connus porteurs de
SARM
• Infection à SARM avec CMI > 1 mg/l : si pas d’amélioration à
J3, il faut probablement alternative à la vancomycine
Accord fort
Accord fort
0
10
20
30
40
50
60
CMI 0,5 CMI 1,0 CMI 1,5 CMI 2
% Echec
Relation CMI/échec clinique
Moise-Broder CID 2004
87 patients infectés à SARM
Brown J AAC 2012 ; 56 :634
• Revue rétrospective 2006-2008
• 68 bactériémies à SARM
Objectifs Pk/Pd pour la vancomycine
AUC/CMI > 400
Rybak ICCAC 1997
Drew ICAAC 2004
Jeffres Chest 2006
Moise-Broder Pharmacokinet 2004
Hidayat Arch Intern Med 2006
Probability of achieving AUC/MIC ≥400 for vancomycin
regimens of varying intensity when Cmin were
between 15 and 20 mg/L
Patel N, et al. CID 2011;52:969-74
MIC value (mg/L
Pe
rce
nt
Vanco/infections sévères – mode d’emploi
Pas de souci si CMI < 1
Si CMI > 1: Trouver autre chose !
Pneumopathie :
Liu et al. Clin Infect Dis 2011
Vanco/infections sévères – mode d’emploi
Pas de souci si CMI < 1
Si CMI > 1: Trouver autre chose !
Pneumopathie : linézolide
Liu et al. Clin Infect Dis 2011
Vanco/infections sévères – mode d’emploi
Pas de souci si CMI < 1
Si CMI > 1: Trouver autre chose !
Pneumopathie : linézolide
Bactériémie, endocardite, os :
Liu et al. Clin Infect Dis 2011
Vanco/infections sévères – mode d’emploi
Pas de souci si CMI < 1
Si CMI > 1: Trouver autre chose !
Pneumopathie : linézolide
Bactériémie, endocardite, os : daptomycine
Fortes doses (8 à12 mg/kg/j) = AB C dépendant
En association (rifampicine, genta??)
Vérifier CMI daptomycine
Stop statines, CPK 1/semaine
Monitorer de près
Clinique, négativation hémocultures
Chirurgie ‘facile’
Liu et al. Clin Infect Dis 2011
AAC 2011; 55: 2704
Simulation Monte Carlo à partir de vancomicinémies
chez 206 pts en sepsis sévère/choc septique
pour obtenir une concentration cible de 20 mg/l
Effet dose de charge
AAC 2011; 55: 2704
Simulation Monte Carlo à partir de vancomicinémies
chez 206 pts en sepsis sévère/choc septique
pour obtenir une concentration cible de 20 mg/l
Pour cl. créat à 100 ml/min/1,73 m2
Effet dose de charge Effet posologie/24 h après dose de charge de 35 mg/kg
C’est quoi les urgences ATB ?
15es JNI, Bordeaux
du 11 au 13 juin 2014
46
4. Comment optimiser l’administration de antibiotiques?
• Suspicion de PAC sévère, il faut probablement avant toute ATB envisager d’autres diagnostics dans un délai maximal de 4
heures après, évitant ainsi toute prescription inutile
Accord faible
15es JNI, Bordeaux
du 11 au 13 juin 2014
47
4. Comment optimiser l’administration de antibiotiques?
• Il faut probablement mesurer la concentration résiduelle de
certaines bêta-lactamines en cas d’administration discontinue ou prolongée (efficacité et de toxicité)
Accord faible
Plaidoyer pour les dosages
Intérêt des dosages pour la surveillance de l’antibiothérapie
• Leur but est de permettre :
Contrôle de l’efficacité optimale par respect des
paramètres PK/PD propres à chaque classe ATB
- Cmax/CMI : pic
- AUC/CMI, %T > CMI : résiduelle
Réduction du risque d’émergence de mutants-R
Plus que contrôle du risque toxique
• Importance +++ si infections sévères (inoculum+++,
site) et/ou bactéries ayant des CMI élevées
• Pipera-tazo 66mg/kg en dose de charge
puis 200 mg/kg en continu/24h
• Multi-national DALI PK study
• 68 ICUs in 10 countries throughout Europe
• Point-prevalence PK study
• Actual or EUCAST MIC values
Roberts JA CID 2014; 58 : 1072
Roberts JA CID 2014; 58 : 1072
• Appears to be a relationship between drug
exposure and outcome for beta-lactams
• Vd – commonly 2 x healthy volunteers
• CL – highly variable – in >25% of patients is
double that seen in healthy volunteers
• Beta-lactams
20% of patients don’t achieve 50% fT>MIC
50% don’t achieve 50% fT>4xMIC
• Vancomycin
55% of patients don’t achieve AUC/MIC 400
15es JNI, Bordeaux
du 11 au 13 juin 2014
53
4. Comment optimiser l’administration de antibiotiques?
• Infections sévères en réanimation (surtout si CMI élevées), il
faut probablement administrer ceftazidime, céfépime,
pipéracilline/tazobactam, méropénème (???) en 3 ou 4 h
Accord fort
• BPCO post colectomie G pour néo
• 3ème épisode de PAVM à P. aeruginosa
• Traitements antérieurs dans les 4 dernières semaines
- Pip/tazo
- Méropénème + AMK
LBA : nbx leuco
BGN au direct
Quel traitement ?
Céfépime 2g en 30 min x 3
+
AMK 30 mg/kg x 1
P. aeruginosa
J14 LBA J33 LBA
Germe P aeruginosa P aeruginosa
Ticar/Pipé S R
Tazo S R
Cefta S R
Céfépime S I
Imipéneme R R
Tobra S S
Amiklin S S
Cipro S R
Coli E-test : S
Fosfo R R
Rifampicine S S
Case hyperproduite ± pénicillinase
Résistance non enzymatique à l’imipénème
Antibiothérapie ?
CMI céfépime : 12
Céfépime 8 g en continu
Amiklin 30 mg/Kg x1
Dosage
- Céfépime
pic : 136 mg/l
résiduelle : 18 mg/l
- AMK
pic (1ére dose) : 60 mg/l
résiduelle (3éme dose) : 1,8 mg/l
Dosage céfépime 51 mg/l
Objectifs Pk/Pd pour une bêta-lactamine T-dépendante
C résiduelle 4 à 5 X CMI
Céfépime en continu ?
Georges B Int J Clin Pharmacol 2005; 43: 360 • 50 VAP ou bactériémies à BGN
2g /12h vs bolus de 2g + 4g en continu
Si CMI = 4 mg/l (breakpoint français)
Céfépime en continu ?
Georges B Int J Clin Pharmacol 2005; 43: 360 • 50 VAP ou bactériémies à BGN
2g /12h vs bolus de 2g + 4g en continu
Si CMI = 4 mg/l (breakpoint français)
T > CMI = 72 % T > CMI = 100 %
Efficacité clinique idem
2g /8h
1g /12h
6g cont
4g cont
2g cont
2006; 58:987
Alors que cible n’est que 65 % T > CMI
- PAVM et bactériémies à P.aeruginosa
- Comparaison de 2 régimes d’administration
sur 2 périodes:
- 2g en 30 mn toutes les 8h
- 2g en 4h toutes les 8h
AAC juillet 2013
Raverdy V JAC 2013 ; 68 : 1179
• Incompatible with :
β-lactams (temocillin, piperacillin/tazobactam, ceftazidime, imipenem, cefepime and flucloxacillin
moxifloxacin, but not with ciprofloxacin
aminoglycosides and macrolides
propofol, valproic acid, phenytoin, theophylline, methylprednisolone and furosemide
• Compatible with :
ketamine, sufentanil, midazolam, morphine,
nicardipine, urapidil
dopamine, dobutamine and adrenaline
http://www.stabilis.org http://www.stabilis.org http://www.stabilis.org
http://www.stabilis.org
ceftazidime
ceftazidime
élastomère
Attention +++ - Stabilité : 3 déterminants (dilution, température, temps) - Incompatibilité, interactions : ligne « dédiée »
• Disparition fièvre en 3 jours
• LBA de contrôle après 5 j de traitement : stérile
• Poursuite ATB :
- AMK jusqu’à J43 (10 j) (surveillance +++ des dosages)
- Céfépime jusqu’à J48 (15 j)
Dosage après 5 j : 54 mg/l (pas de convulsions)
J45 : extubation
J50 : transfert en pneumo
Optimisation Pk/Pd : en pratique
• DUJ :
• Administration continue
Vanco 20-30 mg/kg puis 30 mg/kg/j (cl> 50 ml/min)
Ceftazidime 15 mg/kg puis 100 mg/kg/j
Cefepime 2 g puis 4-6 g/j
• Administration prolongée
Pipéracilline/tazobactam 4 g en 4 heures x 3-4/j
Linézolide 300 mg puis 900 mg à J1, 1200 mg à J2
• Carbapénèmes ?????
Autres molécules ??
aminosides
Falagas ME CID 2013
• 14 études, 1 229 pts
Seulement 3 études contrôlées randomisées
• Carbapénèmes
6 études, 302 pts
1 seule étude contrôlée randomisée (20 PAVM)
PAVM 189
PAC 50
Pneumonie sévère 42
Bactériémie 71
Guérison clinique
Falagas ME CID 2013
Guérison clinique
Falagas ME CID 2013
Mortalité
Guérison clinique
Falagas ME CID 2013
Mortalité
Alors que dans la conclusion il est écrit :
« The available evidence… suggests that extented or
continuous infusion of carbapénems… was asociated
with lower mortality… » ???
Carbapénèmes vraiment
T - dépendants ?
• Bactéricidie (perte de 3 log10 en 2 à 6h) plus
rapide et supérieure à celle des autre ß-
lactamines
• effet avec des doses
• EPA (8 à 10 h in vivo sur P. aeruginosa)
• Dans 2 modèles animaux : le coéfficient de
corrélation efficacité/temps est 60-70 %
(autres ß-lactamines : coef > 95 %)
• Modèle de bactéricidie dynamique
o doripénème : équivalence perfusion 1 h vs 4 h
o vitesse de bactéricidie méropéme
perfusion 30 min > 2 h > 4 h Andes IDSA 2003, Louie IDSA 20007
Egushi ICAAC 2007, Mitropoulos ICAAC 2008
Andes ICAAC 2008, Muller-Serieys ICAAC 2008
Carbapénèmes vraiment
T - dépendants ?
Petitjean O, Gauzit R
In : Infectiologie en réanimation. Collection de la SRLF, Ed M Wolff et P Carbonneau ;
éditions Springer-Verlag France ; 83-104, 2013
• A Cmax équivalente : perf 30 min ou 1 h à priori
équivalente à perf prolongée
• A Cmax/CMI identique l’effet obtenu est le même
quel que soit le niveau de % T> CMI
• EPA prolongé in vivo
Modèle de type concentration dominant
Carbapénèmes vraiment
T - dépendants ?
• Carbapénèmes à la fois T et C dépendant
• En jouant sur le mode d’administration, on favorise
le caractère T ou C-dépendant de l’activité
Caractéristiques des AB concentration-dépendants
En pratique…?
• Préférer perf courte si patient avec VD pour diminuer les risques de sous-dosages
• Tout gain d’effet passe par de la posologie/j
+ que par un changement de mode d’administration (+++ pour prévention émergence de mutants-R)
o harmonisation RCP (2011)
méropénème : 2 g x 3/24 h
pour tout patient grave
si suspicion P. aeruginosa ou Acinetobacter
imipénème (2010): 1 g x 4 pour tout patient grave
o Doripénème : efficacité 1 g x 3 en 1 h vs 4 h
Colistine : activité microbiologique
• Bactéricidie très rapide, conc. dépendante
• Pk/PD : AUC/CMI et Cmax/CMI
• EPA (?) :
- peu marqué voire inéxistant sur K. pneumoniae
- prolongé (in vivo +++) sur P. aeruginosa
Acinetobacter spp
• Effet inoculum : net pour P. aeruginosa
• Taux de mutation élevé 10-6- 10-7
Colistine : activité microbiologique
• Bactéricidie initiale très rapide avec diminution
des UFC/ml après 5 min d’exposition
• Puis, une repousse survient…
Li AAC 2006
Colistine : activité microbiologique
… puis, une repousse survient :
- les bactéries survivantes ont une CMI
- cette de CMI est stable dans le temps Poudyal JAC 2008
• Mécanisme ?
- induction de résistance
- sélection d’une sous-population
• Phénomène non détectable par les tests standards
Mesure de la sensibilité : mesure CMI ou E-test
Pas de monothérapie…si possible
Colistine : activité microbiologique
• Bactéricidie très rapide, conc. dépendante
• Pk/PD : Cmax/CMI
ou plutôt AUC/CMI (Durdhani AAC 2010)
• EPA (?) :
- peu marqué voire inéxistant sur K. pneumoniae
- prolongé (in vivo +++) sur P. aeruginosa
Acinetobacter spp
• Effet inoculum : net pour P. aeruginosa
• Taux de mutation élevé 10-6- 10-7
Li JAC 2001, Gunderson AAC 2003
Dudhani ICAAC 2007, Bergen JAC 2008
Bulitta AAC 2010
Août 2009
Août 2009
CMI 50 K. pneumoniae
Août 2009
CMI 50 Acinetobacter
CMI 50 K. pneumoniae
Août 2009
Breakpoint entérob, acinéto
CMI 50 P. aeruginosa
CMI 50 Acinetobacter
CMI 50 K. pneumoniae
Août 2009
Breakpoint entérob, acinéto
CMI 50 P. aeruginosa
CMI 50 Acinetobacter
CMI 50 K. pneumoniae
Dose de charge 9 MUI
Puis 4,5 MUI x 2/24h
15es JNI, Bordeaux
du 11 au 13 juin 2014
85
5. Comment réévaluer et diminuer la durée des traitements antibiotiques ?
• Il faut une réévaluer de l‘ATB chez tous les patients de
réanimation au plus tard à 48-72h et faire une désescalade
en fonction de la situation clinique et des données
microbiologiques Accord fort
15es JNI, Bordeaux
du 11 au 13 juin 2014
86
5. Comment réévaluer et diminuer la durée des traitements antibiotiques ?
►Lorsquel’antibiothérapieinitialeestadaptée,pourunepneumonieassociéeàlaventilationchezlespatientsnonimmunodéprimés,ilfautlimiterladuréetotaledel’antibiothérapieà8joursquelle(s)quesoi(en)tla(les)bactérie(s)responsable(s).(Accordfaible)►Endehorsdesituationscliniquesparticulières,ilfautprobablementlimiterà5-7joursletraitementpouruneinfectioncommunautaire.(Accordfort)
►Endehorsd’unebactériémieàS.aureus,oud’unebactériémiecompliquéedemétastasesinfectieuses,ilfautprobablementlimiterà5-7joursletraitementd’unebactériémieliéeaucathétersileshémoculturessenégativentdanslestroispremiersjoursdutraitementetquelecathéteraétéretiré.(Accordfort)►Ilfautprobablementmettreenplaceuneconcertationpluridisciplinaireafind’améliorerl’adéquationdesantibiothérapies,d'augmenterletauxdedésescaladeetdelimiterleurconsommation.(Accordfort)
►Ilfautprobablementmettreenplacedesprotocolesd’antibiothérapiepouraméliorerlepronostic des patients et pour limiter l’émergence de résistances aux antibiotiques.(Accordfort)
1.0
Pro
bab
ilit
é d
e s
urv
ie
jours / début du traitement
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
0 10 20 30 40 50 60
15 jours (204 patients)
8 jours (197 patients)
Log-rank, P=0.65
PAVM : traitement 8 j vs 15 j
Si récidive : moins de BMR dans le groupe 8 j 42 VS 62 % (p = 0.04)
Novembre 2003
Riccio LM Surg infect 2014
Hranjec T Lancet Infect Dis 2012
La PCT vous apporte-t-elle vraiment un plus dans votre
pratique quotidienne?
Ne sait pas Peut être
PCT en réanimation : que tirer de la
littérature (avant 2013) ?
• Effectifs : 27 à 110 pts, sauf 630 pts (ProRATA)
Moins de 1 000 pts au total…
• Pts avec ATB antérieure le plus souvent exclus
Pts « naifs » admis pour infection >> pts avec IN
• 75% des pts sont « médical » à l’admission (réponse cytokinique # pts med et pts chir …)
• Différents algorithmes d’utilisation de la PCT
• Degré de compliance médiocre aux algorithmes (ProRATA : 53% de non suivi) : trop rigide ??
• ATB du groupe contrôle FIXE (10-14 j)
Pas « la vraie vie » biais +++ en faveur PCT
• PCT n’est pas un bon marqueur diagnostique :
sensibilité variant de 41 à 78% et spécificité de 39
à 100%
• PCT plus un score clinique (CPIS): pas mieux
(sensibilité augmente mais spécificité baisse)
• PCT cinétique: un peu mieux
PCT en réanimation : que tirer de la
littérature (avant 2013) ?
• Effectifs : 27 à 110 pts, sauf 630 pts (ProRATA)
Moins de 1 000 pts au total…
• Pts avec ATB antérieure le plus souvent exclus
Pts « naifs » admis pour infection >> pts avec IN
• 75% des pts sont « médical » à l’admission (réponse cytokinique # pts med et pts chir …)
• Différents algorithmes d’utilisation de la PCT
• Degré de compliance médiocre aux algorithmes (ProRATA : 53% de non suivi) : trop rigide ??
• ATB du groupe contrôle FIXE (10-14 j)
Pas « la vraie vie » biais +++ en faveur PCT
• Suspicion IN : données insuffisantes pour
recommander de débuter une ATB sur :
- un seuil de PCT
- une cinétique de la PCT
Quenot JP Ann Inten Care 2013 ; 3: 21
• Arrêt ATB si à partir de J3
- PCT ≤ 0.5ng/ml
- ou diminution > 80% de la valeur maxi mesurée
- ATB au minimum 5 jours pour septicémie
Shehabi Y AJRCCM 2014; 190 : 1102
PCT Standard care p
Time to AB cessation 9 d 11 d 0.58
AB free days at day 28 20 d 17 0.18
ICU lengh of stay 6 6 0.87
ICU mortality 11 % 8 % 0.28
Day 90 all cause mortality 18 % 16 % 0.60
• Multicenter, prospective, single-blind, randomized,
controlled trial
• 400 ICU patients with suspected bacterial
infection/sepsis, expected to receive antibiotics
Shehabi Y AJRCCM 2014; 190 : 1102
• No difference in the PCT decline over time
between pts with positive versus negative culture
• Baseline PCT plasma levels were similar among
survivors and nonsurvivors
• Conclusion: « …The use of an antibiotic
prescription strategy based on a PCT algorithm
with cut-off value of 0.1 ng/ml did not result in a
significant reduction of time to antibiotic
cessation, antibiotic-free days, or overall
antibiotic exposure when compared with
standard care. »