ASSOCIATION DES PRATICIENS DE GENETIQUE MOLECULAIRE … · 2019. 2. 25. · ASSOCIATION DES...

ASSOCIATION DES PRATICIENS DE GENETIQUE MOLECULAIRE (ANPGM)

Thrombopénies constitutionnelles Référence : ANPGM_129 Numéro de version : 1 /18

1

Pour les versions révisées :

- Date de 1ère mise en application : - Numéro de l’ancienne version du document : ANPGM_ - Date de révision : 05.05.2017

Nom Hôpital Date

Rédacteur(s) Dr Anne VINCENOT

CHU Robert Debré, Paris

07.03.2017

Vérificateur(s) Filière MHEMO

Pr Marie Christine ALESSI

CHU La Timone, Marseille

14.03.2017

Approbateur(s)

Pour le CA de l’ANPGM : Benoit ARVEILER Cécile ACQUAVIVA Anne-Sophie LEBRE Pascale SAUGIER-VEBER

CHU Bordeaux CHU Lyon CHU Reims CHU Rouen

05.05.2017



2

SOMMAIRE

Tabledesmatières 1. Introduction brève décrivant la maladie ou groupe de maladies et le diagnostic clinique .............. 32. Quelques points clés : ...................................................................................................................... 4• Mode de transmission ........................................................................................................................ 4• Code OMIM de la maladie ................................................................................................................ 4• Noms et références des gènes ............................................................................................................ 4• Structure des gènes, des ARN messagers, des protéines ................................................................... 43. Pathologie moléculaire ..................................................................................................................... 64. Corrélations génotype-phénotype .................................................................................................... 65- Méthodes de diagnostic moléculaire, intégrant la description des panels de gènes étudiés en séquençage à moyen débit (par exemple sous forme de tableau), ainsi que les sensibilités diagnostiques de ces outils en fonction du contexte clinique Recommandations techniques le cas échéant ................................................................................................................................................. 96- Arbre(s) décisionnel(s) pour la prise en charge en diagnostic d’un échantillon, selon les différents contextes cliniques, par exemple : diagnostic, diagnostic présymptomatique, étude chez les apparentés, diagnostic prénatal. ........................................................................................................... 96.1. Cas princeps : ................................................................................................................................ 96.1.1 Stratégie diagnostique moléculaire ............................................................................................. 96.1.2 Tests fonctionnels ..................................................................................................................... 117- Eventuelles recommandations sur le rendu des résultats, notamment en termes d’interprétation et de conseil génétique, dans le contexte spécifique de la maladie ou du groupe de maladies ............. 128-Cotation des analyses selon le RIHN ............................................................................................. 129- Références bibliographiques .......................................................................................................... 12Annexe 1 : Liste des laboratoires réalisant l’analyse (par ordre alphabétique) ................................. 17Figure 1 : Niveau d’action des différents gènes impliqués dans les thrombopénies constitutionnelles .............................................................................................................................. 18



3

1. Introduction brève décrivant la maladie ou groupe de maladies et le diagnostic clinique

Les thrombopénies (diminution du taux plaquettaire < 150 G/l) sont retrouvées dans de nombreuses situations physiologiques (grossesse, …) ou pathologiques. Elles sont le plus souvent acquises (médicamenteuses, immunologiques, infectieuses, néoplasiques….) et l'aspect du myélogramme permet généralement de différencier une origine centrale (moelle pauvre en mégacaryocytes (Mk)) ou périphérique (moelle riche en Mk). Les thrombopénies d’origine constitutionnelle (TC) sont des pathologies hétérogènes, dont les causes sont très rares par rapport aux causes acquises, puisqu’elles sont estimées à moins de 5% des cas de thrombopénies isolées après exclusion des thrombopénies médicamenteuses [1]. Malgré leur origine centrale, puisque tous les gènes identifiés jusqu'à présent sont impliqués dans une étape de la mégacaryocytopoïèse ou de l’étape finale de production plaquettaire (figure 1), le myélogramme n'est pas toujours informatif : en effet, de nombreux types de thrombopénies constitutionnelles sont caractérisés par un myélogramme normal, les seules entités pouvant être évoquées à l’analyse du myélogramme étant les thrombopénies liées à des mutations touchant les étapes précoces de la mégacaryocytopoïèse : voie de la thrombopoïétine et facteurs de transcription (figure 1). Cette difficulté à différencier une TC d’un thrombopénie acquise en particulier immunologique a fréquemment amené le corps médical à poser un diagnostic erroné de thrombopénie auto-immune, dont l'absence de réponse au traitement conventionnel (Ig polyvalentes, corticoïdes, rituximab, ) a pu conduire jusqu'à une splénectomie souvent inutile. Certaines entités de TC sont caractérisées par un phénotype syndromique extra-hématologique, pouvant orienter le diagnostic : l’association thrombopénie-surdité-cataracte-néphropathie dans le syndrome MYH9, l’association thrombopénie-malformations osseuses dans le syndrome TAR etc….. (cf paragraphe suivant 3. Pathologie moléculaire). Le syndrome hémorragique est variable, fonction de la profondeur de la thrombopénie. Dans certaines entités, la TC peut s'accompagner de thrombopathie, qui majore la symptomatologie hémorragique. Enfin, comme évoqué ci-dessus, certaines entités sont caractérisées par un aspect cytologique particulier des Mk médullaires : absence de Mk dans l’amégacaryocytose congénitale, Mk immatures de petite taille et hypoploïdes dans les TC liées aux mutations de RUNX1/AML1, GFI1B, ETV6 ANKRD26 et NBEAL2. Plusieurs classifications des différentes TC sont utilisées et sont complémentaires : - une classification « clinique » fondée sur l'existence de syndromes cliniques autre que la thrombopénie : dysmorphies, surdité, néphropathie, anomalies du squelette, de la vue, susceptibilité aux infections, aux leucémies, thrombopathie associée, .…. Néanmoins, certains symptômes cliniques pouvant apparaître tardivement au cours de la vie, cette classification est peu pertinente - une classification « biologique », basée sur la taille et la morphologie des plaquettes (plaquettes de taille normale, de taille augmentée ou diminuée, anomalies des granules). Cette classification est beaucoup utilisée ; cependant, le Volume Moyen Plaquettaire (VMP) rendu par les automates de cytologie n'est pas toujours fiable, variant selon l'automate utilisé. Par ailleurs, l'étude de la taille des plaquettes sur frottis sanguin de différents types de TC, réalisée par Noris et al [2], montre de



4

nombreuses zones de recouvrement entre les différentes entités, en limitant ainsi l’intérêt à quelques entités très caractéristiques. - une classification « physio-pathologique », en fonction de l'étape de la mégacaryocytopoïèse dans laquelle le gène d’intérêt est impliqué : elle permet de regrouper entre elles les différentes entités de TC qui agissent au même niveau, avec certaines caractéristiques proches (taille des plaquettes, susceptibilité aux hémopathies, dysmorphies, …). Cette classification apporte peu d’aide pratique. Une TC peut être suspectée en cas de :

- découverte tôt dans l’enfance - un taux plaquettaire diminué, asymptomatique, stable sur plusieurs années - la présence d’autres cas de thrombopénies dans la famille - une résistante aux traitements : Ig polyvalentes, corticoïdes, rituximab, …splénectomie - une diathèse hémorragique non proportionnelle au taux de plaquettes, évoquant une

thrombopathie associée - une association à un phénotype clinique évocateur de certains types de TC : absence de

radius, retard mental, insuffisance rénale, perte auditive, cataracte, hémopathies dans la famille

Le diagnostic moléculaire des TC permet : - un diagnostic certain, avec diminution de l'errance diagnostique, en particulier diminution du risque de confusion avec une thrombopénie auto-immune. - une meilleure prise en charge du patient, à la fois sur la conduite à tenir vis à vis de la gestion de la thrombopénie et/ou du syndrome hémorragique, mais également vis à vis d'un syndrome clinique d'apparition tardive (risque d'hémopathie, prévention néphropathie, …) - une prise en charge de dépistage et de prévention vis à vis des apparentés

2. Quelques points clés : • Mode de transmission • Code OMIM de la maladie • Noms et références des gènes • Structure des gènes, des ARN messagers, des protéines

Les thrombopénies constitutionnelles regroupent de nombreuses entités rares différentes. Tous les modes de transmission génétique peuvent être observés : lié à l’X, autosomique : récessif, autosomique dominant ou dominant de novo. A l'heure actuelle, une trentaine de gènes a été impliquée dans l'étiologie des TC, et plusieurs nouveaux gènes sont découverts chaque année. La base de données OMIM, répertorie à l’heure actuelle 33 pathologies/phénotypes associés aux « TC » :



5

Référence OMIM Nom Pathologie Gène impliqué

# 124900. DEAFNESS, AUTOSOMAL DOMINANT 1; DFNA1 DIAPH1 # 210250. SITOSTEROLEMIA ABCG5, ABCG8 # 300049. # 300049. PERIVENTRICULAR NODULAR HETEROTOPIA 1; PVNH1 FLNA # 309000. LOWE OCULOCEREBRORENAL SYNDROME; OCRL OCRL # 615193 BLEEDING DISORDER, PLATELET-TYPE, 15; BDPLT15 ACTN1 #139090 GRAY PLATELET SYNDROME; GPS NBEAL2 #147750 IVIC SYNDROME SALL4

#153670 BERNARD-SOULIER SYNDROME, TYPE A2, AUTOSOMAL DOMINANT; BSSA2

GB1BA, GP1BB

#177820 PSEUDO-VON WILLEBRAND DISEASE; VWDP GP1BA #185070 STORMORKEN SYNDROME; STRMK STIM1

#187800 BLEEDING DISORDER, PLATELET-TYPE, 16; BDPLT16 ITGA2B, ITGB3

#187900 BLEEDING DISORDER, PLATELET-TYPE, 17; BDPLT17 GFI1B #188000 THROMBOCYTOPENIA 2; THC2 ANKRD26 #188025 THROMBOCYTOPENIA, PARIS-TROUSSEAU TYPE; TCPT FLI1

#231200 BERNARD-SOULIER SYNDROME; BSS GP1BA, GP1BB, GP9

#274000 THROMBOCYTOPENIA-ABSENT RADIUS SYNDROME; TAR RBM8A

#300367 THROMBOCYTOPENIA, X-LINKED, WITH OR WITHOUT DYSERYTHROPOIETIC ANEMIA; XLTDA GATA1

#301000 WISKOTT-ALDRICH SYNDROME; WAS WAS #313900 THROMBOCYTOPENIA 1; THC1 WAS #314050 THROMBOCYTOPENIA WITH BETA-THALASSEMIA, X-LINKED; XLTT GATA1

#600208 MACROTHROMBOCYTOPENIA AND PROGRESSIVE SENSORINEURAL DEAFNESS MYH9

#601399 PLATELET DISORDER, FAMILIAL, WITH ASSOCIATED MYELOID MALIGNANCY; FPDMM RUNX1

#604498 AMEGAKARYOCYTIC THROMBOCYTOPENIA, CONGENITAL; CAMT MPL

#605432 RADIOULNAR SYNOSTOSIS WITH AMEGAKARYOCYTIC THROMBOCYTOPENIA 1; RUSAT1 HOXA11

#612004 THROMBOCYTOPENIA 4; THC4 CYCS

#613112 MACROTHROMBOCYTOPENIA, AUTOSOMAL DOMINANT, TUBB1-RELATED TUBB1

#613554 VON WILLEBRAND DISEASE, TYPE 2; VWD2 vWF #616216 THROMBOCYTOPENIA 5; THC5 ETV6 #616738 RADIOULNAR SYNOSTOSIS WITH AMEGAKARYOCYTIC MECOM



6

THROMBOCYTOPENIA 2; RUSAT2

#616937 THROMBOCYTOPENIA 6; THC6 SRC # 147791. JACOBSEN SYNDROME; JBS DÉLÉTION 11Q24 #188400 DIGEORGE SYNDROME; DGS DELETION 22q11 #192430 VELOCARDIOFACIAL SYNDROME DELETION 22q11 Hormis quelques syndromes clinico-biologiques très évocateurs d'un gène en particulier (amégacaryocytose congénitale pour le gène MPL, RBM8A/délétion 1q21.1 pour le syndrome TAR, association surdité ± cataracte ± néphropathie ± inclusions basophiles intraleucocytaires pour le syndrome MYH9, absence d'expression du complexe GPIb-IX-V plaquettaire pour le syndrome de Bernard Soulier…), il est difficile d'orienter la recherche étiologique vers un gène en particulier uniquement en fonction des caractéristiques cliniques et du phénotype plaquettaire. C'est pourquoi la technologie Next Generation Sequencing (NGS) est particulièrement intéressante dans le séquençage des différents gènes impliqués dans les TC, dont une revue exhaustive de la littérature permet de proposer une liste de 36 gènes, impliqués dans l'étiologie des TC. Ce panel de gènes (cf paragraphe 4) permettra d'établir un diagnostic dans 50 à 60% des cas de TC.

3. Pathologie moléculaire La plupart des gènes responsables des thrombopénies constitutionnelles sont impliqués jusqu'à présent dans une étape de la mégacaryocytopoïèse ou de la production plaquettaire finale, certaines entités n’ayant pas encore un mécanisme physiopathologique exactement défini (figure 1). L'étude de la physiopathologie des variants a ainsi permis une meilleure compréhension du mécanisme complexe de différenciation et maturation que subit la cellule souche hématopoïétique pour se transformer en mégacaryocyte, capable au stade ultime d'émettre des proplaquettes dans les sinus médullaires, libérant des plaquettes en quantité et de qualité suffisantes.

4. Corrélations génotype-phénotype Les TC sont des pathologies très hétérogènes, en termes de génétique et de phénotype : la profondeur de la thrombopénie est variable, tout comme la taille et l’aspect des plaquettes. Certaines entités sont asymptomatiques, tandis que d’autres s’accompagnent de syndrome hémorragique, en relation avec des anomalies de fonctionnement plaquettaire, et que d’autres encore sont syndromiques (dysmorphies, cataracte, surdité, néphropathie, ….). Le tableau ci-dessous résume les gènes impliqués jusqu’à présent dans l’étiologie des TC, le mode de transmission associé, la taille des plaquettes, le phénotype décrit et la référence issue de la littérature.



7

Gène Mode transmission

Taille des plaquettes

Phénotype associé à la thrombopénie Références

ABCG5Récessif Très

augmentée Phytostérolémie + xanthomatose + anémie hémolytique + stomatocytes [3]

ABCG8

ACTN1 Dominant Augmentée Absence [4, 5] ANKRD26 Dominant Normale Hémopathies [6, 7] C6orf25 Récessif Augmentée Anémie + Dysérythropoïèse [8]

CYCS Dominant Normale ou diminuée Absence [9]

DIAPH1 Dominant Normale à augmentée Surdité (syndrome DAFN1) [10]

ETV6 Dominant Normale Hémopathies [11, 12, 13]

FLI1 Dominant Augmentée Défaut granules denses Syndrome hémorragique [14, 15, 16]

FLNA Dominant lié à l’X Augmentée +/- Hétérétopie périventriculaire

+/- Syndrome hémorragique [17]

FYB Récessif Diminuée Syndrome hémorragique [18]

GATA-1 Récessif lié à l’X Augmentée Anémie + Dysérythropoïèse [19]

GFI1B Dominant Augmentée +/- présence plaquettes dégranulées [20]

GP1BA

Récessif Augmentée Syndrome hémorragique (BSS) [21]

Dominant Augmentée Syndrome hémorragique +/- (BSS hétérozygote) [22-26]

Dominant Augmentée Diminution facteur von Willebrand (Maladie de WF plaquettaire) [27]

GP1BBRécessif

Augmentée Syndrome hémorragique (BSS) [21]

Dominant Syndrome hémorragique +/- (BSS hétérozygote) [28, 29]

GP9 Récessif Augmentée Syndrome hémorragique (BSS) [21] HOXA11 Dominant ? Syndrome malformatif (RUSAT) [30] ITGA2B Dominant Augmentée Absence [31-33]



8

ITGB3 Dominant Augmentée Absence [34, 35] MECOM Dominant ? Syndrome malformatif (RUSAT) [36]

MPL Récessif Normale ou diminuée

Pancytopénie +/- (amégacaryocytose congénitale) [37]

MYH9 Dominant Augmentée Syndrome MYH9 : Cataracte, Surdité, Néphropathie [38]

NBEAL2 Récessif Augmentée Syndrome des plaquettes grises [39, 40]

OCRL1 Récessif lié à l’X ? Syndrome de Lowe [41]

PRKACG Récessif Augmentée Syndrome hémorragique [42] RBM8A Récessif Normale Syndrome malformatif : TAR [43,44] RUNX1/AML1 Dominant Normale Hémopathies [45] SALL4 Dominant ? Syndrome IVIC [46] SLFN14 Dominant Augmentée Syndrome hémorragique [47]

SRC Dominant Variable Myélofibrose Déficit en granules a [48]

STIM1 Dominant Variable Syndrome de Stomorken/ syndrome plaquettaire de York Anomalies des fonctions plaquettaires

[49]

TPM4 Dominant Augmentée Absence [50] TRPM7 Dominant Augmentée Absence [51] TUBB1 Dominant Augmentée Absence [52]

VWFexon28 Dominant Augmentée RIPA augmentée (Maladie Willebrand 2B) [53]

WAS Récessif lié à l’X Diminuée Absence ou

Déficit immunitaire, eczéma [54]

BSS : syndrome Bernard Soulier Les variants décrits dans la littérature concernent des mutations situées dans les parties codantes des gènes (exons) ou modifiant l’épissage des ARN messagers pour la totalité des gènes, hormis pour le gène de l’ankyrine ANKRD26, pour lequel les mutations décrites sont situées au niveau d’une séquence régulatrice située en 5’UTR [6, 7]. Par ailleurs, certains cas particuliers, qui sont pratiquement toujours des formes syndromiques, nécessitent une analyse caryotypique/FISH :

- le syndrome de DiGeorges/velocardiofacial syndrome (Délétion 22q11) [55]



9

- le syndrome de Jacobsen/thrombopénie de Paris/Trousseau (Délétion 11q24) [56] - le TAR syndrome (RBM8A/Microdélétion 1q21.1) [57]

5- Méthodes de diagnostic moléculaire, intégrant la description des panels de gènes étudiés en séquençage à moyen débit (par exemple sous forme de tableau), ainsi que les sensibilités diagnostiques de ces outils en fonction du contexte clinique Recommandations techniques le cas échéant Jusqu’au développement du NGS, l’analyse des gènes des TC étaient réalisée en Sanger selon le phénotype clinico-biologique et pour un panel restreint de gènes. La grande hétérogénéité génotypique des TC rend l’approche en panel de gènes par NGS intéressante : elle permet une exploration des différents gènes responsables des TC en une analyse, au lieu d’analyses successives en cascade avec des délais plus longs et des coûts plus élevés. 6- Arbre(s) décisionnel(s) pour la prise en charge en diagnostic d’un échantillon, selon les différents contextes cliniques, par exemple : diagnostic, diagnostic présymptomatique, étude chez les apparentés, diagnostic prénatal. Prévoir un arbre spécifique pour le diagnostic prénatal 6.1. Cas princeps : 6.1.1 Stratégie diagnostique moléculaire La stratégie diagnostique peut être résumée par le diagramme suivant



10

Thrombopénie avec phénotype caractéristique

Analyse NGS

Analyse exon 28 vWF /GP1BA

Délétion 22q11, Délétion 11q24, Microdeletion 1q21.1, RBM8, SALL4, HOXA11, MECOM, STIM1

Thrombopénie sans phénotype caractéristique

RIPA

Analyse Fli1(FISH/séquençage)

Analyse GP1BA, GP1BB, GP9 (GPIb) ou ITGA2B, ITGB3 (GPIIbIIIa)

Diminution expression en cytométrie flux de GPIb-IX-V ou GPIIbIIIa

Analyse des 8 exons les plus fréquemment mutés de MYH9

Présence de plaquettes géantes + inclusions basophiles (en cytologie ou IF)

Amégacaryocytose congénitale

Analyse MPL

Anomalies osseuses, cardiaques, musculaires, retard mental… (Syndromes de Di Georges, Jacobsen, TAR, IVIC, RUSAT, Stormorken)

Exploration non informative

Présence de plaquettes géantes + macroplaquettes + gros granules alpha



11

6.1.2 Tests fonctionnels Lors de l’identification d’une mutation non connue pour un cas index, se pose la question du caractère délétère de cette mutation. Les logiciels de prédiction in silico permettent une approche de la pathogénicité de cette mutation, que seuls des tests fonctionnels permettront d’affirmer. Un certain nombre de tests fonctionnels peuvent être d’ores et déjà proposés, fonction du variant identifié. 6.2. Apparentés Lors de l’identification d’une mutation d’un gène pour un cas index, la recherche de la mutation causale peut être réalisée chez les apparentés. Elle permet de confirmer le caractère familial ou parfois de novo de la mutation. L’analyse de ségrégation de la mutation peut être également très informatif pour déterminer le caractère possiblement délétère du variant, surtout si ce variant est non répertorié comme pathogène dans les bases de données. Seul(s) le(s) exon(s) retrouvé(s) muté(s) chez le cas index sont séquencés chez les apparentés (sauf si le phénotype est très différent). 6.3. Diagnostic prénatal Le diagnostic prénatal ou préimplantatoire peut être proposé au cas par cas lors du conseil génétique pour des familles porteuses de mutations dont la pathogénicité ne fait aucun doute et sous réserve de l’accord du CPDPN.

Inclusions basophiles en cytologie ou IF

Absence GPIb/IX ou diminution #50% en cytométrie GP1BA, GP1BB, GP9

MYH9

RUNX1 et FlI1 Expression MYH10 intraplaquettaire

Expression CD34 plaquettaire GFI1B

ETV6 Augmentation cellules souches circulantes CD34+ Absence d’élévation du MYH10

FLNA Sous population de plaquettes sans FLNA (IF)

TUBB1 Bande marginale désorganisée (IF)



12

7- Eventuelles recommandations sur le rendu des résultats, notamment en termes d’interprétation et de conseil génétique, dans le contexte spécifique de la maladie ou du groupe de maladies Le rendu des résultats doit suivre les recommandations de l’ANPGM pour le NGS. 8-Cotation des analyses selon le RIHN La cotation des analyses est faite selon le forfait N352 (>100kb, RIHN : 8170) pour le séquençage total des gènes des thrombopénies constitutionnelles (total des exons codants + 25 bases pour les jonctions intron-exon : 840 kb). 9- Références bibliographiques [1] Cines DB, Bussel JB, McMillan RB, Zehnder JL. Congenital and acquired thrombocytopenia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2004:390-406. [2] Noris P, Biino G, Pecci A, Civaschi E, Savoia A, et al. Platelet diameters in inherited thrombocytopenias: analysis of 376 patients with all known disorders. Blood. 2014;124:e4-e10. doi: 10.1182/blood-2014-03-564328.

[3] Berge KE, Tian H, Graf GA, Yu L, Grishin NV, Schultz J, et al. Accumulation of dietary cholesterol in sitosterolemia caused by mutations in adjacent ABC transporters. Science 2000;290:1771–5 [4] Kunishima S, Okuno Y, Yoshida K, Shiraishi Y, Sanada M, Muramatsu H, et al. ACTN1 mutations cause congenital macrothrombocytopenia. Am J Hum Genet2013;92:431–8. [5] Guéguen P, Rouault K, Chen JM, Raguénès O, Fichou Y, Hardy E, et al. A missense mutation in the alpha-actinin 1 gene (ACTN1) is the cause of autosomal dominant macrothrombocytopenia in a large French family. PLoS One2013;8:e74728.

[6] Noris P, Perrotta S, Seri M, Pecci A, Gnan C, Loffredo G, et al. Mutations in ANKRD26 are responsible for a frequent form of inherited thrombocytopenia:analysis of 78 patients from 21 families. Blood 2011;117:6673–80. [7] Noris P, Favier R, Alessi MC, Geddis AE, Kunishima S, Heller PG et al. ANKRD26-related thrombocytopenia and myeloid malignancies. Blood. 2013 Sep 12;122(11):1987-9 [8] Melhem M, Abu-Farha M, Antony D, Al Madhoun A, Bacchelli C, Alkaya Fl, et al. Novel G6B gene variant causes familial autosomal recessive thrombocytopenia and anemia. Eur J Haematol. 2016 Oct 15. doi: 10.1111/ejh.12819

[9] Morison IM, Cramer Bordé EM, Cheesman EJ, Cheong PL, Holyoake AJ, FichelsonS, et al. A mutation of human cytochrome C enhances the intrinsic apoptotic pathway but causes only thrombocytopenia. Nat Genet 2008;40:387–9. [10] Neuhaus C, Lang-Roth R, Zimmermann U, Heller R, Eisenberger T, Weikert M, et al. Extension of the clinical and molecular phenotype of DIAPH1-associated autosomal dominant hearing loss (DFNA1). Clin Genet. 2016. doi: 10.1111/cge.12915



13

[11] Noetzli L, Lo RW, Lee-Sherick AB, Callaghan M, Noris P, Savoia A, et al. Germline mutations in ETV6 are associated with thrombocytopenia, red cell macrocytosis and predisposition to lymphoblastic leukemia. Nat Genet 2015;47:535–8. [12] Zhang MY, Churpek JE, Keel SB, Walsh T, Lee MK, Loeb KR, et al. Germ line ETV6 mutations in familial thrombocytopenia and hematologic malignancy. Nat Genet 2015;47:180–5. [13] Poggi M, Canault M, Favier M, Turro E, Saultier P, Ghalloussi D et al. Germline variants in ETV6 underlie reduced platelet formation, platelet dysfunction and increased levels of circulating CD34+ progenitors. Haematologica. 2017, 102:282-294. doi: 10.3324/haematol.2016.147694.

[14] Stockley J, Morgan NV, Bem D, Lowe GC, Lordkipanidzé M, Dawood B, et al. Enrichment of FLI1 and RUNX1 mutations in families with excessive bleeding and platelet dense granule secretion defects. Blood 2013;122:4090–3. [15] Stevenson WS, Rabbolini DJ, Beutler L, Chen Q, Gabrielli S, Mackay et al. Paris-Trousseau thrombocytopenia is phenocopied by the autosomal recessive inheritance of a DNA-binding domain mutation in FLI1. Blood 2015;126:2027-30.

[16] Saultier P, Vidal L, Canault M, Bernot D, Falaise C, Pouymayou C, et al. Macrothrombocytopenia and dense granule deficiency associated with FLI1 variants: ultrastructural and pathogenic features. Haematologica. 2017 (sous presse) [17] Nurden P, Debili N, Coupry I, Bryckaert M, Youlyouz-Marfak I, Solé G, et al. Thrombocytopenia resulting from mutations in filamin A can be expressed as an isolated syndrome. Blood 2011;118:5928–37.

[18] Hamamy H, Makrythanasis P, Al-Allawi N, Muhsin AA and Antonarakis SE. Recessive thrombocytopenia likely due to a homozygous pathogenic variant in the FYB gene:case report. BMC Medical Genetics 2014, 15:135. [19] Freson K, Devriendt K, Matthijs G, Van Hoof A, De Vos R, Thys C, et al. Platelet characteristics in patients with X-linked macrothrombocytopenia because of a novel GATA1 mutation. Blood 2001;98:85–92

[20] Stevenson WS, Morel-Kopp MC, Chen Q, Liang HP, Bromhead CJ, Wright S et al. GFI1B mutation causes a bleeding disorder with abnormal platelet function. J Thromb Haemost 2013;11:2039–47. [21] Savoia A, Kunishima S, De Rocco D, Zieger B, Rand ML, Pujol-Moix N, et al. Spectrum of the mutations in Bernard-Soulier syndrome. Hum Mutat. 2014 Sep;35(9):1033-45. doi: 10.1002/humu.22607.

[22] Savoia A, Balduini CL, Savino M, Noris P, Del Vecchio M, Perrotta S, et al. Autosomal dominant macrothrombocytopenia in Italy is most frequently a type of heterozygous Bernard-Soulier syndrome. Blood 2001;97:1330–5. [23] Miller JL, Lyle VA, Cunningham D. Mutation of leucine-57 to phenylalanine in a platelet glycoprotein Ib alpha leucine tandem repeat occurring in patients with an autosomal dominant



14

variant of Bernard-Soulier disease. Blood1992;79:439–46. [24] Kunishima S, Imai T, Hamaguchi M, Saito H. Novel heterozygous missense mutation in the second leucine-rich repeat of GPIb alpha affects GPIb/IX/V expression and results in macrothrombocytopenia in a patient initially misdiagnosed with idiopathic thrombocytopenic purpura. Eur J Haematol 2006;76:348–55. [25] Ali S, Shetty S, Ghosh K. A novel mutation in GP1BA gene leads to mono-allelic Bernard Soulier syndrome form of macrothrombocytopenia. Blood Coagul Fibrinolysis. 2017;28:94-95. [26] Vettore S, Scandellari R, Moro S, Lombardi AM, Scapin M, Randi ML and Fabris F. Novel point mutation in a leucine-rich repeat of the GPIba chain of the platelet von Willebrand factor receptor, GPIb/IX/V, resulting in an inherited dominant form of Bernard-Soulier syndrome affecting two unrelated families: the N41H variant. Haematologica. 2008 Nov;93(11):1743-7. doi: 10.3324/haematol.12830.

[27] Othman M. Platelet-type Von Willebrand disease: three decades in the life of a rare bleeding disorder. Blood Rev. 2011 Jul;25(4):147-53. doi: 10.1016/j.blre.2011.03.003. Epub 2011 Apr 15.

[28] Kunishima S, Naoe T, Kamiya T, Saito H. Novel heterozygous missense mutation in the platelet glycoprotein Ib beta gene associated with isolated giant platelet disorder. Am J Hematol. 2001;68:249-55.

[29] Sivapalaratnam S, Westbury SK, Stephens JC , Greene D, Downes K, Kelly AM, et al. Rare variants in GP1BB are responsible for autosomal dominant macrothrombocytopenia. Blood. 2017;129:520-524. doi: 10.1182/blood-2016-08-732248. Epub 2016 Nov 14. [30] Thompson AA, Nguyen LT. Amegakaryocytic thrombocytopenia and radio-ulnar synostosis are associated with HOXA11 mutation. Nat Genet2000;26:397–8. [31] Peyruchaud O, Nurden AT, Milet S, Macchi L, Pannochia A, Bray PF, et al. R to Q amino acid substitution in the GFFKR sequence of the cytoplasmic domain of the integrin IIb subunit in a patient with a Glanzmann’s thrombasthenia-like syndrome. Blood 1998;92:4178–87. [32] Kunishima S, Kashiwagi H, Otsu M, Takayama N, Eto K, Onodera M, et al. Heterozygous ITGA2B R995W mutation inducing constitutive activation of the alphaIIbbeta3 receptor affects proplatelet formation and causes congenital macrothrombocytopenia. Blood 2011;117:5479–84.

[33] Kashiwagi H, Kunishima S, Kiyomizu K, Amano Y, Shimada H, Morishita M et al. Demonstration of novel gain-of-function mutations of αIIbβ3: association with macrothrombocytopenia and glanzmann thrombasthenia-like phenotype. Mol Genet Genomic Med. 2013 Jul;1(2):77-86. doi: 10.1002/mgg3.9. Epub 2013 Apr 22.

[34] Ghevaert C, Salsmann A, Watkins NA, Schaffner-Reckinger E, Rankin A, Garner SF, et al. A nonsynonymous SNP in the ITGB3 gene disrupts the conserved membrane-proximal cytoplasmic salt bridge in the alphaIIbbeta3 integrin and cosegregates dominantly with abnormal proplatelet formation and macro-thrombocytopenia. Blood 2008;111:3407–14.



15

[35] Gresele P, Falcinelli E, Giannini S, D’Adamo P, D’Eustacchio A, Corazzi T, et al. Dominant inheritance of a novel integrin beta3 mutation associated with a hereditary macrothrombocytopenia and platelet dysfunction in two Italian families. Haematologica 2009;94:663–9. [36] Niihori T, Ouchi-Uchiyama M, Sasahara Y, Kaneko T, Hashii Y, Irie M, et al .Mutations in MECOM, Encoding Oncoprotein EVI1, Cause Radioulnar Synostosis with Amegakaryocytic Thrombocytopenia. Am J Hum Genet. 2015;97:848-54. doi: 10.1016/j.ajhg.2015.10.010.

[37] Ihara K, Ishii E, Eguchi M, Takada H, Suminoe A, Good RA, et al. Identification of mutations in the c-mpl gene in congenital amegakaryocytic thrombocytopenia.Proc Natl Acad Sci U S A 1999;96:3132–6. [38] Seri M, Cusano R, Gangarossa S, Caridi G, Bordo D, Lo Nigro C, et al. Mutations in MYH9 result in the May-Hegglin anomaly, and Fechtner and Sebastian syndromes. The May-Heggllin/Fechtner Syndrome Consortium. Nat Genet2000;26:103–5.

[39] Gunay-Aygun M, Falik-Zaccai TC, Vilboux T, Zivony-Elboum Y, Gumruk F, Cetin M, et al. NBEAL2 is mutated in gray platelet syndrome and is required for biogenesis of platelet alpha granules. Nat Genet 2011;43:732–4. [40] Kahr WH, Hinckley J, Li L, Schwertz H, Christensen H, Rowley JW, et al. Mutations in NBEAL2, encoding a BEACH protein, cause gray platelet syndrome. NatGenet 2011;43:738–40. [41] Attree O, Olivos IM, Okabe I, Bailey LC, Nelson DL, Lewis RA et al. The Lowe's oculocerebrorenal syndrome gene encodes a protein highly homologous to inositol polyphosphate-5-phosphatase. Nature. 1992; 358:239-42.

[42] Manchev VT, Hilpert M, Berrou E, Elaib Z, Aouba A, Boukour S, et al. A new form of macrothrombocytopenia induced by a germ line mutation in the PRKACG gene. Blood 2014;124:2554–63. [43] Albers CA, Paul DS, Schulze H, Freson K, Stephens JC, Smethurst PA, et al. Compound inheritance of a low-frequency regulatory SNP and a rare null mutation in exon-junction complex subunit RBM8A causes TAR syndrome. Nat Genet 2012;44:435–9 [S1-2].

[44] Gimelli S, Lerone M, Vaccari C, Puliti A, Gimelli G. Thrombocytopenia-absent radius (TAR) syndrome due to compound inheritance for a 1q21.1 microdeletion and a low-frequency noncoding RBM8A SNP: a new familial case. Mol Cytogenet. 2015 Nov 5;8:87. doi: 10.1186/s13039-015-0188-6.

[45] Song WJ, Sullivan MG, Legare RD, Hutchings S, Tan X, Kufrin D, et al. Haploinsufficiency of CBFA2 causes familial thrombocytopenia with propensity to develop acute myelogenous leukaemia. Nat Genet. 1999;23(2):166�75.

[46] Paradisi I, Arias S. IVIC syndrome is caused by a c.2607delA mutation in the SALL4 locus. Am J Med Genet A 2007;143:326–32.

[47] Fletcher SJ, Johnson B, Lowe GC, Bem D, Drake S, Lordkipanidzé M, et al. SLFN14 mutations underlie thrombocytopenia with excessive bleeding and platelet secretion defects. J Clin



16

Invest. 2015 Sep;125(9):3600-5. doi: 10.1172/JCI80347. [48] Turro E, Greene D, Wijgaerts A, Thys C, Lentaigne C, Bariana TK, et al. A dominant gain-of-function mutation in universal tyrosine kinase SRC causes thrombocytopenia, myelofibrosis, bleeding, and bone pathologies. Sci Transl Med. 2016 Mar 2;8(328):328ra30. doi: 10.1126/scitranslmed.aad7666. [49] Misceo D, Holmgren A, Louch WE, Holme PA, Mizobuchi M, Morales RJ et al. A dominant STIM1 mutation causes Stormorken syndrome. Hum Mutat 2014;35:556–64 [50] Pleines I, Woods J, Chappaz S, Kew V, Foad N, Ballester-Beltrán J et al. Mutations in tropomyosin 4 underlie a rare form of human macrothrombocytopenia. J Clin Invest. 2017 Jan 30. pii: 86154. doi: 10.1172/JCI86154.

[51] Stritt S, Nurden P, Favier R, Favier M, Ferioli S, Gotru SK, et al. Defects in TRPM7 channel function deregulate thrombopoiesis through altered cellular Mg2+ homeostasis and cytoskeletal architecture. Nat Commun. 2016 Mar 29;7:11097. doi: 10.1038/ncomms11097. [52] Kunishima S, Kobayashi R, Itoh TJ, Hamaguchi M, Saito H. Mutation of the beta1-tubulin gene associated with congenital macrothrombocytopenia affecting microtubule assembly. Blood 2009;113:458–61

[53] Meyer D, Fressinaud E, Gaucher C, Lavergne JM, Hilbert L, Ribba AS, et al. Gene defects in 150 unrelated French cases with type 2 von Willebrand disease: from the patient to the gene. INSERM Network on Molecular Abnormalities in von Willebrand Disease. Thromb Haemost 1997;78:451–6.

[54] Zhu Q, Zhang M, Blaese RM, Derry JM, Junker A, Francke U, et al. The Wiskott-Aldrich syndrome and X-linked congenital thrombocytopenia are caused by mutations of the same gene. Blood 1995;86:3797–804. [55] Conley ME, Beckwith JB, Mancer JF, Tenckhoff L. The spectrum of the DiGeorge syndrome. J Pediatr 1979;94:883–90. [56] Favier R, Douay L, Esteva B, Portnoi MF, Gaulard P, Lecompte T, et al. A novel genetic thrombocytopenia (Paris-Trousseau) associated with platelet inclusions, dysmegakaryopoiesis and chromosome deletion AT 11q23. C R Acad SciIII 1993;316:698–701.

[57] Klopocki E, Schulze H, Strauss G, Ott CE, Hall J, Trotier F, et al. Complex inheritance pattern resembling autosomal recessive inheritance involving a microdeletion in thrombocytopenia-absent radius syndrome. Am J Hum Genet2007;80:232–40.


TITRE DU DOCUMENT Référence : ANPGM_00X Numéro de version : X /18

17

Annexe 1 : Liste des laboratoires réalisant l’analyse (par ordre alphabétique)

CHU Responsables Brest Dr Paul GUEGUEN Marseille – Timone Pr Marie Christine ALESSI Paris –Robert Debré Dr Anne VINCENOT


TITRE DU DOCUMENT Référence : ANPGM_00X Numéro de version : X /18

18

Figure 1 : Niveau d’action des différents gènes impliqués dans les thrombopénies constitutionnelles

Cellule-souche Mkimmature Mkmature Formation

proplaquettes

MPLp GATA1n HOXA11ê RUNX1êMECOMê FLI1ê ANKRD26r ETV6ê RBM8Ap GFI1Bê SALL4r C6orf25p

Facteursde transcription

Voie Thrombopoïétine Synthèse

desgranules

NBEAL2p

Régulation cytosquelette

MYH9ê WASn ACTN1r FLNA¨ TUBB1ê DIAPH1êPRKACGpTMP4ê

Expression GP

GP1BAêp GP1BBêp GP9p ITGA2Bê ITGB3ê VWFê FYBp

Voiesnondéfinies

CYCSr SRCê SLFN14ê STIM1ê TRPM7êOCRL1n

pRécessif rDominant nRécessifliéàl’X ¨Dominantliéàl’X

Modes transmission

Autres ABCG5/ABCG8p

Syndromeextra-hématologique

Grande del/dup

FLI1ê

GP1BA/GP1BBê

ASSOCIATION DES PRATICIENS DE GENETIQUE MOLECULAIRE … · 2019. 2. 25. · ASSOCIATION DES...

Documents

Transcript of ASSOCIATION DES PRATICIENS DE GENETIQUE MOLECULAIRE … · 2019. 2. 25. · ASSOCIATION DES...