UNIVERSITE SIDI MOHAMMED BEN ABDELLAHFACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE
FES
Année Thèse N° /2015 037 15
UNIVERSITE SIDI MOHAMMEDBEN ABDELLAH
FES
LE SYNDROME DE WOLFRAMParticularités épidémiologiques, cliniques et génétiques
chez l'enfant : Etude rétrospective à l'unité de diabétologiede l'hôpital d'enfants de Rabat
THESEPRESENTEE ET SOUTENUE PUBLIQUEMENT LE 26/02/2015
PAR
Née 02/12/1989 à NADORMlle. SABBAR GHIZLANE
POUR L'OBTENTION DU DOCTORAT EN MEDECINEMOTS-CLES :
Wolfram - Epidémiologie - Particularités cliniques - Génétique
JURYM ........................................................
de Pédiatrieme IMANE ZINEB...........................................................
agrégé de PédiatrieMme .................................................
agrégé de Pédiatrie.............................................................
agrégé de Génétiqueme ...........................................
agrégé de Pédiatrie
. HIDA MOUSTAPHAProfesseur
M .Professeur
. ABOURAZZAK SANAProfesseur
M. OULDIM KARIMProfesseur
M . SOUILMI FATIMAZOHRAProfesseur
JUGES
PRESIDENT
RAPPORTEUR
Le syndrome de Wolfram Thèse N° 037 /15
Mme. SABBAR GHIZLANE 1
PLAN Introduction : .....................................................................................................
Matériel et méthodes : .........................................................................................
- patients......................................................................................................
- méthodes ...................................................................................................
- observations ..............................................................................................
analyse des données et résultats : ......................................................................
I) Epidémiologie : .....................................................................................
1) fréquence...........................................................................................
2) âge de début du diabète sucré ...........................................................
3) âge de début .....................................................
4) âge de début de .....................................
5) âge de début du diabète insipide ........................................................
6) âge de début des anomalies urologiques ............................................
7) sexe des patients ...............................................................................
8) terrain génétique ...............................................................................
II) Antécédents : .........................................................................................
III) Données cliniques : ................................................................................
.........................................................................
2) Diabète sucré ......................................................................................
3) Atrophie optique .................................................................................
4) Surdité ................................................................................................
5) Diabète insipide ..................................................................................
6) Anomalies urologiques ........................................................................
IV) Paraclinique: .........................................................................................
1) Hémoglobine Glyquée ........................................................................
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Mme. SABBAR GHIZLANE 2
2) microalbuminurie de 24h ....................................................................
3) Etude Génétique ..................................................................................
4) radiologie ...........................................................................................
V) Evolution :..............................................................................................
1) Anomalies de croissance .....................................................................
2) retard psychomoteur et troubles cognitifs ...........................................
3) Complications .....................................................................................
Discussion ..........................................................................................................
-1) définition .....................................................................................
- 2) épidémiologie ..............................................................................
- 3) physiopathologie ..........................................................................
- 4) description clinique : ....................................................................
a) le diabète sucré .......................................................................
b) atrophie optique ....................................................................
c) la surdité de perception ...........................................................
d) le diabète insipide ...................................................................
e) les troubles urologiques .........................................................
f) les troubles neurologiques .......................................................
g) autres anomalies .....................................................................
i) cas particuliers .........................................................................
- 5) paraclinique : ...............................................................................
a) bilans biologiques : ..................................................................
- dans le cadre du diabète sucré ..............................................
- dans le cadre du diabète insipide ..........................................
- dans le cadre des troubles urologiques .................................
b) bilans radiologiques : ................................................................
- dans le cadre des troubles urologiques .................................
Le syndrome de Wolfram Thèse N° 037 /15
Mme. SABBAR GHIZLANE 3
- ....................
neurologique. .......................................................................
c) explorations neurophysiologiques : ...........................................
- champ visuel ........................................................................
- PEV ......................................................................................
- audiogramme ........................................................................
- EEG .......................................................................................
- 6) étude génétique ..........................................................................
- 7) diagnostic positif ..........................................................................
- 8) Prise en charge : ...........................................................................
a) diabète sucré .....................................................................
b) atrophie optique ..............................................................
c) surdité ...............................................................................
d) diabète insipide .................................................................
e) troubles urologiques .........................................................
f) troubles neurologiques ......................................................
g) conseil génétique .............................................................
h) nouveautés thérapeutiques ................................................
Conclusion .......................................................................................................
Résumés ...........................................................................................................
Annexe : ............................................................................................................
- ............................................................................................
Liste des tableaux, des figures et des graphiques.................................................
Abréviations ......................................................................................................
Bibliographie ....................................................................................................
Le syndrome de Wolfram Thèse N° 037 /15
Mme. SABBAR GHIZLANE 4
INTRODUCTION
Le syndrome de Wolfram Thèse N° 037 /15
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Le syndrome de wolfram (DIDMOAD) est une maladie génétique rare et sévère,
insulinodépendant, une atrophie
optique, un diabète insipide, une s manifestations
neurodégénératives sont possibles [1, 2, 4].
Notre travail consiste à faire le point sur les particularités épidémiologiques,
cliniques ous y rapportons 10 cas
atteints de ce syndrome qui ont été diagnostiqués
Tous les patients sont issus de mariages consanguins du premier et deuxième
degré et ils ont tous présenté un diabète insulinodépendant depuis la petite
enfance. par la suite, e
de Wolfram qui a été grace à la collaboration avec
un laboratoire français [Cécile Julier UMR-S958 Inserm Faculté de Médecine Villemin
à Paris] .
rétrospective concernant dix patients ayant le syndrome de Wolfram,
de diabétologie pédiatrique au CHU Ibn Sina Rabat-Salé entre 1998 et 2014 , avec
les résultats, puis dans le second chapitre : discussion, on va rapporter les données
de la littérature tout en les comparant avec notre étude. Ensuite on terminera par
recommandations et les perspectives envisageables.
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MATERIELS ET METHODES
Le syndrome de Wolfram Thèse N° 037 /15
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I) Patients : Nous rapportons dans notre étude, 10 patients atteints du Syndrome de
Wolfram diagnostiqués et suivis é de diabétologie pédiatrique
s à Rabat.
C dont le 1er dossier a été colligé en 1998.
Nous avons inclu dans notre étude tous les cas qui ont été confirmés et
hospitalisés dans notre service pour une complication en rapport avec les multiples
atteintes entrant dans le cadre de ce Syndrome : acidocétose diabétique, syndrome
polyuro- idant à établir le diagnostic positif.
II) Méthodes : rétrospective a été faite en recueillant les données à partir du
registre du service de Pédiatrie P2, et des dossiers cliniques des malades, et en
utilisant la base de donnée : Free-Diab, qui est une base de donnée informatisée des
enfants diabétiques depuis 2002, puis on a rapporté sur des
les différents paramètres anamnestiques, cliniques, paracliniques et évolutifs en
rapport avec le syndrome : Annexe.
identité
consanguinité
âge de début du diabète sucré
âge
âge de début de du diabète insipide
âge
âge de début des complications urologiques
équilibre glycémique
autres anomalies associées
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OBSERVATIONS
Le syndrome de Wolfram Thèse N° 037 /15
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OBSERVATION 1 :
I
ème degré, première ratrie de trois,
: les patientes 3 et 8.
âge de 9 ans (en 1990)
pour un diabète sucré révélé par une décompensation acidocétosique, la patiente a
été tra
et on a prescrit chez elle des verres de correction.
de diabète sucré et atrophie optique on a pensé au
,
chromosome 4 ce qui a confirmé le diagnostic du syndrome.
La patiente avait un diabète dé 1C à 9%
Elle est actuellement mariée et mère de deux enfants.
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OBSERVATION 2 : Il s née le 09/06/1996, 1ère
ème
diabétique : la patiente 5.
âge de deu
hôpital s de Rabat pour un diabète sucré révélé par une acidocétose
diabétique pour laquelle elle a été hospitalisée pendant dix jours et mise sous
insuline rapide et NPH : un schéma conventionnel à deux injections, avec des cours
thérapeutique et diététique pour les parents sur le diabète.
2002), elle a présenté
ayant nécessité un examen ophtalmologique avec et un champ visuel
ce qui a mis en évidence une pâleur papillaire bilatérale.
âge de sept ans (en 2003), elle a commencé à présenter des infections
urinaires à répétition nécessitant des hospitalisations pour la mise en
traitement antibiotique par voie parentérale. Les explorations radiologiques : une
échographie rénovésicale
bilatérale avec une vessie neurogène.
cystostomie pour la vessie
neurologique.
Durant la même année elle a présenté encore une infection urinaire avec à
niveau du rein gauche, traitée par
antibiothérapie.
Devant cette triade : diabète insulinodépendant, atrophie optique et atteinte
urologique, on a évoqué le diagnostic du syndrome de Wolfram.
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Mme. SABBAR GHIZLANE 11
la patiente a été hospitalisée pour fermeture de
la cystostomie, elle se plaignait fièvre : une
échographie réalisée a montré des cavités rénales à contenu échogène, un
épaississement des parois des deux uretères plus marquée à droite,
pyonéphrose : la patiente a été traitée par des antibiotiques.
ne hypoacousie, e une surdité de
perception bilatérale a été objectivée par un examen ORL avec audiogramme.
être grâce à la collaboration avec le
laboratoire français sus-cité, et elle a objectivé une mutation de délétion du gène
WFS1 touchant les deux allèles.
Par ailleurs, la patiente présente un retard de croissance à 4 déviations
standards, et pubertaire, et des troubles cognitifs qui ont entrainé un retard scolaire
avec arrêt de la scolarité (en 2012).
elle a présenté des crises convulsives généralisées,
sans rapport avec l à raison de quatre crises par semaine avec un
examen neurologique normal. Un EEG réalisé a objectivé une épilepsie généralisée
idiopathique pour laquelle elle a été mise sous valproate de sodium.
La patiente avait un diabète
commencé à présenter un déséquilibré glycémique A1C de
10%
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OBSERVATION 3 : L.S, de sexe féminin, née le 11/01/1995, 2ème
mariage consanguin du 2ème degré rs
diabétiques : les patientes 1 et 8, deux tantes paternelles diabétiques type I,
décédées dans un tableau de DAC , et deux oncles maternels diabétiques type II,
décédés.
âge de quatre ans (en 1999), elle a été hospitalisée pour la 1ère fois pour un
diabète sucré se révélant par une cétose diabétique. La patiente a été traitée par le
-lente à raison de deux
injections par jour, et éducation sur le
diabète.
(en 2002) la patiente a présenté
visuelle, un examen ophtalmologique avec un ont étés demandés, et ils
étaient
Le diagnostic du syndrome de Wolfram
présentait une hypoacousie bilatérale en rapport avec une surdité de perception.
âge de douze ans (en 2007) un examen
bilatérale.
La patiente était bien équilibre sous le schéma conventi ine
rapide et NPH à 1UI/kg/jour. Sa moyenne HbA1C est à 7%.
: une mutation du gène WFS1
appuyant le diagnostic du syndrome de Wolfram.
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OBSERVATION 4: I fant E.Y, de sexe masculin, né le 24 /10 /1997, 3ème
er degré.
Ayant comme antécédent un frère aîné diabétique sous insuline.
Hospitalisé pour la 1ère fois en 2000), pour un diabète
sucré révélé par une acidocétose diabétique. Il a été traité par insuline, avec une
éducation sur le diabète. Le patient a présenté une nette amélioration de sa
symptomatologie et un bon équilibre glycémique HGA1 : 6% sous le schéma
conventionnel fait de mélange d rapide avec la NPH.
(en 2008) il a commencé à présenter une polyurie
nocturne à raison de 4-5l (160 ml/kg/jour) avec des hypoglycémies arrivant
hospitalisation. Un bilan fait a objectivé :
- un diabète insipide : suite à la réalisation du test de restriction hydrique.
-une échographie réno-vesicale a mis en évidence une vessie neurogène et
une discrète dilatation des voies excrétrices gauches « vessie de lutte à paroi fine et
irrégulière »
On a évoqué devant la triade : diabète sucré, diabète insipide et une
vessie neurogène le syndrome de Wolfram.
(en 2011),
visuelle, un examen ophtalmologique a montré une acuité visuelle à 3/10 avec au
atrophie papillaire bilatérale. même
année a montré une mutation au niveau du gène WFS1, en faveur du syndrome de
Wolfram.
aussi été marquée par un bon équilibre glycémique avec une
A1C à 7% sous 1,6UI/Kg/jour une détérioration de la
de Bricker pour drainage des urines en 2014.
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OBSERVATION 5 : Z.I, née le 13/03/1998, 2ème
mariage consanguin du 1er degré.
ayant aussi le syndrome de Wolfram : patiente2.
La patiente a été hospitalisée pour la 1ère fois en 2003)
pour un diabète sucré révélé par une cétose diabétique.
en 2004), elle a urinaires
et traitée par antibiothérapie intraveineuse.
e huit ans (en 2006), elle a présenté une baisse
un examen ont mis en évidence un début
optique.
(en 2009),
avec à
udiogramme une surdité de perception.
Devant la triade: diabète insulinodépendant, atrophie optique et surdité, le
syndrome de Wolfram a été évoqué, et on a pu compléter par une étude génétique
qui a confirmé le diagnostic en objectivant une mutation homozygote du gène WFS1.
en 2010), dans le cadre de
dépistage de trouble urologique a montré une hydronéphrose modérée au niveau
du rein gauche, et une dilatation isolée et modérée du rein droit, avec un UCG
normal.
A âge de quinze ans (en 2013),
age.
ophtalmologique a mis en évidence une atrophie optique avec une acuité à 1/10
corrigée par des lunettes de correction.
La patiente avait un diabète déséquilibré A1C à 11%
sous 2UI/Kg/jour , et un retard staturo-pondéral et pubertaire.
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OBSERVATION 6 : I J. R, de sexe féminin, née en 1992, 4ème
huit er degré. Ayant comme antécédent un père
diabétique type 2.
La patiente a été hospitalisée pour la âge de onze ans (en 2003),
pour un diabète sucré révélé par une cétose diabétique. La patiente a été traitée par
le schéma conventionnel à raison de deux injections par
jour.
Au cours de la même année, la patiente a présenté une polyurie et une
polydipsie massive malgré un bon équilibre glycémique, pour lesquelles elle a été
striction hydrique qui a mis en évidence un
diabète insipide associé. La patiente a été mise alors sous desmopressine par voie
nasale. Elle a aussi bénéficié phie rénale qui a objectivé une UHN
bilatérale sur des méga uretères avec une mégavessie et un résidu post mictionnel.
D association du diabète sucré, Urologique,
le syndrome de Wolfram a été suspecté, un audiogramme alors a été réalisé à la
, il était sans particularités.
âge de seize ans (en 2008), elle a présenté un à
3/10 au niveau des deux yeux,
bilatérale, et un champ visuel sans particularité
âge de dix huit ans (en 2010), elle a commencé à faire plusieurs épisodes
répétition traitées par antibiothérapie.
Elle a arrêté la desmopressine par manque de moyens, et on a proposé chez
elle un autosondage pour sa vessie neurogène avec le résidu post mictionnel.
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dix neuf ans (en 2011), elle a présenté une insuffisance rénale et
elle a été ainsi programmée pour des séances de dialyse.
WFS1 confirmant ainsi notre diagnostic.
La patiente avait un diabète déséquilibré sous 2UI/Kg/jour , avec
A1C à 9%.
2014), elle est décédée au CHU Ibn Sina aux
urgences adultes (pas de documents).
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OBSERVATION 7 : E.A, né le 18/04/1996, 2ème
mariage consanguin du 1er degré. Ayant comme antécédent un retard psychomoteur
avec une dysmorphie faciale découverte .
Hospitalisé pour la 1ère fois en 2003) pour un diabète sucré
révélé par une hyperglycémie. Le patient a été traité par schéma conventionnel
à raison de deux injections par jour, et il a bénéficié des
thérapeutique et diététique sur le diabète. nze ans (en 2007), le patient a commencé a présenter des épisodes
en 2008), il a installé une énurésie secondaire avec un
important retentissement scolaire.
en 2010) de restriction hydrique
devant la polyurie ce qui a montré un diabète insipide. Il a aussi présenté une
de perception. Au cours de la même
nt un examen
ophtalmologique qui a mis en évidence une atrophie optique.
du diabète , la surdité de perception et le diabète
insipide, on a évoqué le syndrome de Wolfram, le patient a bénéficié ainsi
échographie rénale pour
UHN bilatérale, on a complété alors par une étude génétique qui a montré la
mutation du gène WFS1confirmant ainsi notre diagnostic. Le patient avait un diabète
déséquilibré A1C à 8%.
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OBSERVATION 8 : L.A, de sexe féminin, née le 13/07/1997, 3ème
fratrie de trois ème degré. Ayant comme
antécédents deux atteintes du syndrome de Wolfram : les patientes1 et 3,
deux tantes paternelles diabétiques type 1, décédées dans un tableau de DAC et
deux oncles maternels diabétiques type 1, décédés.
Hospitalisée pour la 1ère fois en 2004) pour un diabète
sucré révélé par une cétose diabétique, et traité comme un diabète type I par le
suline rapide avec la NPH en deux injections par
diététique et thérapeutique sur le
diabète.
bon équilibre glycémique sous 1,4
avec une HbA1C à 6,5%.
âge de quatorze ans (en 2011), la patiente a commencé à installer une
examen ophtalmologique avec un champ visuel et un
ont montré une atrophie optique bilatérale.
Au cours de la même année, elle a présenté une baisse de
examen ORL avec un audiogramme ont montré une surdité de perception.
perception le syndrome de Wolfram a été a mis en
évidence la mutation du gène WFS1.
en 2014), au cours de la consultation, la patiente a
rapporté la notion de polyurie avec une polydipsie en rapport avec un diabète
insipide qui a été confirmé par le test de restriction hydrique.
On a mis alors la patiente sous desmopressine par voie nasale.
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OBSERVATION 9 : T. R, de sexe féminin, née le 29/03/04, 2ème fratrie
de quatre, er degré. Ayant comme antécédent
une type 1.
La patiente a été hospitalisée pour la 1ère fois (en 2007)
pour un diabète sucré, révélé par une acidocétose diabétique, elle a été traitée
comme une diabétique type 1
rapide et NPH avec deux injections par jour
le diabète.
e on a constaté chez la patiente un retard
staturo-pondéral à -2 déviations standards.
Les explorations radiologiques ont montré une cardiomégalie ETT :
CIA ostium secondum 16,7mm.
A âge de quatre ans (en2008), elle a commencé à faire des hypoglycémies
nocturnes associées à un syndrome polyuro-polydipsique, on a réalisé alors chez
elle :
qui a mis en évidence un diabète insipide.
Un UCG normal.
hyper signal post hypophysaire
La patiente a été mise alors sous desmopressine par voie nasale.
Au cours de la même année, elle a rapporté une baisse de examen
ophtalmologique avec un champ visuel ont montré une AV à 5/10, une amblyopie de
avec un scotome surtout du champ visuel inférieur et une pâleur
papillaire très accentuée.
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diagnostic du syndrome de Wolfram a été évoqué et on a réalisé chez la patiente une
étude génétique qui a été en faveur de la mutation du gène WFS1.
du suivi, durant la même
année,
bilatérale.
Notre patiente avait un bon équilibre glycémique sous 1,2 UI/Kg/jour
avec HbA1C à 7,3%
en 2012) on a refai hypothalamo-hypophysaire,
cette dernière a montré :
Une atrophie vermienne rentrant dans le cadre du syndrome de Wolfram.
Le diabète de notre patiente est devenu déséquilibré en 2013-2014 avec une
A1C à 9% un retard scolaire à
cause des troubles cognitifs
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OBSERVATION 10 : .K, de sexe masculin, né le 29/06/ 2000, 2ème
fratrie du 1er degré.
insuline suivi à Khmissat, et présente visuelle avec des
lunettes de c
âge de onze ans (depuis2011) non suivi. Il a comme antécédents familiaux le grand
père paternel, trois oncles paternels et deux cousins maternels diabétiques sous
ADO.
Le patient a été hospitalisé (en 2013) pour un diabète
déséquilibré avec énurésie secondaire. L a été modifié,
et on a fait des séances thérapeutique et diététique
parents sur le diabète.
complété par :
- un et un champ visuel qui ont
objectivé une atrophie optique bilatérale, avec des papilles pâles de contenu
nette.
-un examen ORL avec audiogramme ce qui a permis de mettre en évidence
une surdité de perception bilatérale.
Une étude génétique a aussi été demandée dont le résultat est en cours.
âge de quatorze ans (en 2014) le patient a été ramené par ses parents aux
urgences pédiatriques pour des céphalées, une hypotonie, une polypnée et des
vomissements post prandiaux.
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un enfant obnubilé déshydraté polypnéique et
hypertendu.
Un bilan réalisé aux urgences a révélé une DAC avec une insuffisance rénale.
Une échographie rénale réalisée d a montré une
UHN bi hospitalisation du patient en service de
néphrologie pédiatrique pour des séances de dialyse.
Le patient a un diabète dé la
moyenne de son HbA1c à 11%.
Les tableaux 1 et 2 résument tous nos patients.
Mm
e. S
ABBA
R GH
IZLA
NE
2
3
Tabl
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1 : r
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1 à
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1 3
5
F F
F 33
ans
19
ans
16
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9 an
s
4 an
s 5
ans
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egré
2
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ré
2 d
egré
Diab
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sucr
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IZLA
NE
2
4
Le syndrome de Wolfram
Mme. SABBAR GHIZLANE 25
ANALYSE DES DONNEES ET RESULTATS
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Mme. SABBAR GHIZLANE 26
I) Epidémiologie :
1) fréquence du syndrome :
Parmi les hospitalisations effectuées , pendant la
période de notre étude qui Décembre 2014, 10 cas de
syndrome de Wolfram ont été diagnostiqués et suivis, ce qui nous donne une
fréquence de 0,28%.
2) Age du début du diabète sucré :
Tous nos patients présentent un diabète sucré. moyen du début est
de 5,8 ans avec des extrêmes de 2 ans et 11 ans. Graphique1.
Graphique 1: âge des patients au moment du diagnostic du diabète sucré.
Le syndrome de Wolfram
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3) Age de début :
Tous nos patients prés âge moyen du début
est de 10,9 ans avec des extrêmes de 3 et 16 ans. Graphique2.
Graphique 2 : âge des patients au début .
Le syndrome de Wolfram
Mme. SABBAR GHIZLANE 28
4) Age de début :
Dans notre étude, 7 patients sur 10 présentent é
auditive en rapport avec une surdité de perception,
début de 10,14 ans et des extrêmes de 4 et 14ans. Graphique3.
Graphique 3: âge de début :
Le syndrome de Wolfram
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5) Age de début du diabète insipide :
5 patients sur 10, dans notre étude, présentent un diabète insipide, avec une
ns, et des extrêmes 4 et 17 ans. Graphique 4.
Graphique 4: âge de début du diabète insipide :
Le syndrome de Wolfram
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6) âge de début des anomalies urologiques :
Six sur dix de nos patients présentent âge
moyen de survenu de ces anomalies est de
et 14 ans. Graphique 5.
graphique 3: âge de début des anomalies urologiques :
7) Sexe des patients :
Nos patients se répartissent en 7 filles et 3 garçons avec un sexe ratio de
2,33. Graphique 6.
Le syndrome de Wolfram
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Graphique 4 : répartition des patients selon le sexe
8) Terrain génétique :
Le mariage est consanguin chez les 10 patients, avec une consanguinité de
1er degré chez 5 patients (observations 4, 6, 7, 9, 10) et de 2ème degré chez 5
patients (observations 1, 2, 3, 5, 8).
Le syndrome de Wolfram
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II) antécédents : Toutes les grossesses étaient suivies et menées à terme.
sept de nos patients, soit 70%, ont des antécédents familiaux de
diabète insulinodépendant.
Patiente 1 : les patientes 3 et 8 deux
tantes paternelles et deux oncles maternels diabétiques type 1.
Patiente 2 : la patiente 5
Patiente 3 s diabétiques : Les patientes 1 et 8, deux tantes
paternelles et deux oncles maternels diabétiques type 1.
Patient 4 : un frère ainé diabétique.
Patient 5
patiente 2.
Patiente 8 : deux ues sous insuline, ayant le syndrome de
Wolfram : les patientes 1 et 3, deux tantes paternelles et deux
oncles maternels diabétiques type 1.
Patiente 9
- deux de nos patients, soit 20 %, ont des antécédents familiaux de
diabète type 2.
Patiente 6 : le père diabétique type 2 sous insuline.
Patient 10 : Le grand père paternel, trois oncles paternels et deux cousins
maternels diabétiques sous ADO. Graphique 7.
Le syndrome de Wolfram
Mme. SABBAR GHIZLANE 33
Graphique 5 : les antécédents familiaux de diabète chez nos patients.
Le syndrome de Wolfram
Mme. SABBAR GHIZLANE 34
III) Donnée cliniques :
1) motif de la première hospitalisation :
Chez 90% de nos patients, le motif de la 1ère hospitalisation était la prise en
cré se révélant par une cétose ou une acidocétose
diabétique, sauf pour le patient 10 qui était connu diabétique, et qui a été
hospitalisé pour un déséquilibre glycémique.
2) Diabète sucré :
Tous nos patients avaient un diabète sucré comme la première manifestation
clinique du syndrome de Wolfram, avec un bilan auto-immun négatif : Ac anti-
TPO et Ac anti-GAD.
Ils ont été mis sous sch NPH à 2
injections ine
glyquée et de la microalbuminurie de 24 heures, en insistant sur une bonne
éducation diététique sur le diabète, sa prise en charge thérapeutique et ses
complications aigues : hypoglycémie et hyperglycémie avec cétose.
:
-un bon équilibre glycémique chez les patients : 3, 4 et 8
- : 4, 6 ,7 et 9
- des décompensations acidocétosiques chez la patiente 6 ayant nécessité
plusieurs hospitalisations.
Le syndrome de Wolfram
Mme. SABBAR GHIZLANE 35
3) Atrophie optique :
Tous nos patients ont présenté une atrophie optique à des âges variables
allant de 3 à 16 ans.
Cette atrophie se manifestait par une baisse prog
lui-même soit par ses
examen ophtalmologique associé à et un champ visuel
met en évidence une pâleur papillaire bilatérale.
Le patient 10 avait déjà une ba avant son
Hospitalisation, , avec une correction par des lunettes, et il
On a prescrit chez tous les patients des verres de correction.
4) la surdité de perception :
Sept de nos patients présentent une surdité de perception :
Les patients 2, 3, 5, 7, 8, 9 et 10. Chez cinq de ces patients la surdité est
apparue au cours de la 2ème
appareillage chez la patiente 5 à cause du retentissement scolaire.
5) le diabète insipide :
Le diabète insipide est présent chez cinq de nos patients : 4, 6, 7, 8 et 9,
ème décennie chez les patients 4, 6, 7
et 8.
t manifesté par une polyurie arrivant parfois
5l/jour (160ml/Kg/jour) : le patient 4.
Le syndrome de Wolfram
Mme. SABBAR GHIZLANE 36
On a réalisé chez ces patients un test de restriction hydrique dont les
résultats confirmaient le diabète insipide. On a aussi réalisé une IRM cérébrale chez
la patiente 9, qui a montré un hypersignal post hypophysaire appuyant le
diagnostic .
On a mis alors ces patients sous antidiurétique à action centrale,
Par voie nasale ou orale, ce qui a permis la régression de la symptomatologie
urinaire.
6) Anomalies urologiques : Six :
la patiente 2 à
répétition, des pyonéphroses, une insuffisance rénale, une uretéro-
hydronéphrose bilatérale et une vessie neurogène, elle a été mise sous
antibiothérapie et autosondage.
Le patient 4
dilatation des voies excrétrices gauches,
réalisé chez lui une vessie de Bricker pour drainage des urines suite à
La patiente 5 âge de 6 ans,
âge de 12 ans une uretérohydronéphrose bilatérale.
La patiente 6
des méga uretères secondaires, une mégavessie avec un résidu post
elle a fait plusieurs épisodes
urinaires.
Le patient 7
Le patient 10
bilatérale et une vessie de lutte.
Le syndrome de Wolfram
Mme. SABBAR GHIZLANE 37
IV) Paraclinique :
1) - Hémoglobine glyquée :
Tous nos patients ont bénéficié d leur diabète sucré par
la réalisation DCA 2000 au service. Les
. Tableau 3 :
Tableau 3 : bA1C chez nos patients
Patients La moyenne de l'HBA1C
Patiente 1 9% Patiente 2 10% Patient 3 7% Patient 4 7% Patiente 5 9% Patient 6 9% Patient 7 8%
Patiente 8 6,50% Patiente 9 9% Patient 10 11%
On a alors juste 3 de nos 10 patients qui sont équilibrés : patients 3,4 et 8.
2) -microalbuminurie de 24h :
Tous nos patients ont réalisé des microalbuminurie de 24h dans le cadre du
bilan dégénératif concomitantes à des ECBU stériles, et elles sont toutes négatives.
Aucun de nos patients ne présente une néphropathie diabétique
Le syndrome de Wolfram
Mme. SABBAR GHIZLANE 38
3) -Etude génétique :
, réalisée en 2011,
devant la suspicion du syndrome de Wolfram, en collaboration avec le laboratoire
français [Cécile Julier UMR-S958 Inserm Faculté de Médecine Villemin à Paris] qui a
permis la confirmation de ce syndrome comme le montre le tableau 4 . Par contre
s 9 et 10 est en cours de réalisation.
Mm
e. S
ABBA
R GH
IZLA
NE
3
9
Tabl
eau
4 : R
ésul
tats
des
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des
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p.S4
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2851
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c.13
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G
Le syndrome de Wolfram Thèse N° 037 /15
Mme. SABBAR GHIZLANE 40
4) Radiologique :
-vésicale a été réalisée chez les patients 1, 3, 4, 5, 6 et 9,
ce qui a permis de poser le diagnostic des anomalies urinaires sus citées.
Une IRM hypothalamo-hypophysaire a montré un hyper signal post
hypophysaire chez la
patiente 9.
Une deuxième IRM hypothalamo-hypophysaire a été réalisée chez la patiente
9
Wolfram.
V) Evolution :
1) des anomalies de croissance :
Un retard staturo-pondéral a été trouvé chez les patients : 2, 5 et 9
moins quatre déviations standrad.
2) Retard psychomoteur et troubles cognitifs :
Quatre de nos patients présentent un retard scolaire avec des troubles cognitifs :
2, 5, 7 et 9, avec arrêt de la scolarisation chez la patiente 2.
3) Complications :
quelques uns de nos patients a été marquée par certaines
complications :
une insuffisance rénale néce sie de Bricker chez
le patient 4.
Le syndrome de Wolfram Thèse N° 037 /15
Mme. SABBAR GHIZLANE 41
la patiente 6
de 19ans. Puis le décès de la patiente après avoir été admise aux urgences
par faute
de documents hospitaliers.
arrêt de scolarisation chez la patiente 2 à cause des troubles cognitifs.
Le syndrome de Wolfram Thèse N° 037 /15
Mme. SABBAR GHIZLANE 42
DISCUSSION
Le syndrome de Wolfram Thèse N° 037 /15
Mme. SABBAR GHIZLANE 43
1) Définition : Le Syndrome de Wolfram également dit DIDMOAD , acronyme de Diabetes
Insipidus , Diabetes Mellitus , Optic Atrophy et Deafness , est une maladie
génétique autosomique récessive rare et grave du fait des multiples handicaps
qu moyen de décès de 30 ans [2, 3].
Elle est due à la mutation du gène WFS1 situé sur le bras cout du chromosome
4 (4p16.1) qui code pour la wolframine : une protéine transmembranaire ubiquitaire
localisée dans le réticulum endoplasmique [4, 5, 6, 8].
de Wolfram type 2, qui est une mutation de novo du gène CISD2 [13, 14, 29].
système nerveux central et le système endocrinien, étalé sur les trois premières
décennies de la vie, occasionnant un tableau syndromique complexe fait de
,
cours de son évolution comme un diabète insipide
(DI) ,une surdité neurosensorielle ,et des signes urologiques [8] .
sont assez fréquentes au cours de ce syndrome
telles que les atteintes neuropsychiatriques 9, 10].
2) Epidémiologie : La fréquence du Syndrome de Wolfram au Nord Est de Sicile dans une
est de 1/55000
habitants, qui est un chiffre élevé par rapport aux études faites dans la
Grande Bretagne : 1/770000, et a , et proche
Le syndrome de Wolfram Thèse N° 037 /15
Mme. SABBAR GHIZLANE 44
de la fréquence rapportée en Amérique du Nord : 1/100000 habitants
[12, 13, 14, 29, 53].
Malgré le risque de surestimation de la part des centres de recherche
pour la prévalence des maladies rares, on peut conclure à partir des
études,
Wol es de
données épidémiologiques [12, 13, 14, 15].
dans les pays à taux de consanguinité
élevée comme le Liban : 1/68000 [5, 9, 16, 51, 56, 58].
pathologie chez un sexe particulier mais selon les différentes
publications sur ce syndrome qui ont précisé le sexe de leurs patients on
a pu avoir les résultats suivants : tableau 5.
Le syndrome de Wolfram Thèse N° 037 /15
Mme. SABBAR GHIZLANE 45
Tableau 5 : les différentes publications déterminant le sexe des patients
Pays de la publication Sexe masculin Sexe féminin Sexe/ratio
Italie/Sicile [12] 6 6
France/Nice [9] 11 11
Allemagne [17] 1 0
France/Nancy [6] - 2
Chine [18] - 1
Maroc/Rabat [19] 2 1
Italie/Naples [13] - 1
Jordanie [20] - 3
Iran/Téhéran [21]
2
Brésil [22] 12 15
Japon [23] 1 -
Danemark [24] 3 7
Allemagne/Munich [25] 6 3
Grande Bretagne [26] 18 12
Italie/Genova [16] 5 3
Brésil [22] 12 15
Polond/Warsaw [27] 1 4
Notre étude 3 7
Total 82 96 1,17
Le syndrome de Wolfram Thèse N° 037 /15
Mme. SABBAR GHIZLANE 46
Le résultat obtenu, permet alors de co
prédominance chez le sexe féminin : le ratio fille/garçon : 1,1 par rapport à la
nette prédominance chez le sexe féminin dans notre étude avec un sexe ratio de
2,33.
3) Physiopathologie : Il est important de connaitre que le syndrome de Wolfram est, en grande
mécanismes
correcteurs du stress du réticulum endoplasmique, en relation avec la disparition
des cellules bêta-pancréatiques [28].
Ce mécanisme est mis en jeu dans certains diabètes monogéniques, dont le
DT2 et, peut-
empêcher la perte progressive du capital insulino-sécréteur dans le diabète de
type 1 (DT1).
Ce mécanisme fait intervenir la wolframine qui est une glycoprotéine
hydrophobe de 100 KDa, faite de 890 acides aminés, de neuf segments
transmembranaires traversant la membrane du réticulum endoplasmique et de
deux extrémités hydrophiles : la N-terminale située dans le cytoplasme, et la C-
terminale située dans la lumière du réticulum endoplasmique. Figure 1 [29].
Le syndrome de Wolfram Thèse N° 037 /15
Mme. SABBAR GHIZLANE 47
Figure 1: la wolframine . ER : réticulum endoplasmique [29]
Le syndrome de Wolfram Thèse N° 037 /15
Mme. SABBAR GHIZLANE 48
Elle est localisée exclusivement dans le réticulum endoplasmique des
cellules, où elle partici ce qui est un argument
contre les anciennes hypothèses disant que le syndrome de Wolfram est une
maladie mitochondriale [6, 8].
Sa répartition tissulaire est relativement ubiquitaire, mais elle est surtout
présente dans le système nerveux central et la cellule bêta pancréatique [7, 8].
Une étude faite par Hofmann et al sur ion de cette protéine dans
les différentes lignées cellulaires en utilisant des anticorps dirigés contre ses deux
de souris, a démontré que la wolframine existe en grandes quantités au niveau du
pancréas, le cerveau et le muscle, et en faibles quantités au niveau du foie ,les
reins et la rate [8].
Elle est un élément important dans la réponse physiologique de la cellule au
stress du réticulum endoplasmique, ce dernier est lié à une mauvaise conformation
des protéines synthétisées, et il est causé dans la cellule bêta pancréatique :
soit par une sur-demande de synth une
hyperproduction de protéine amyloïde,
soit par des mutations du gène de la proinsuline, particulièrement dans
les zones de clivage,
soit par une agression extérieure (acides gras libres à longues chaîne,
cytokine Pro-inflammatoire
.
pour unfolded protein response) : est un mode de réponse binaire
de la durée du stress, oriente la cellule, soit vers la
.
Le syndrome de Wolfram Thèse N° 037 /15
Mme. SABBAR GHIZLANE 49
Dans le cas de stress modéré et/ou transitoire, il va favoriser des
phénomènes de réparation (diminution de la synthèse protéique, sécrétion de
protéines chaperones, sécrétion de protéine ERAD pour (Endoplasmic Reticulum
Associated protein Degradation) dégradant les protéines mal conformées [2].
Cela se fait grâce à trois effecteurs principaux qui le constituent :
la protéine kinase IRE-1 (pour Inositol Requiring Enzyme 1), qui contrôle
indirectement la synthèse de protéines chaperones et de protéines
ERAD ;
la protéine kinase PERK (pour protein kinase RNA-like endoplasmic
reticulum kinase), qui contrôle la diminution des synthèses protéiques.
le facteur de transcription ATF6 (pour Activating Transcription Factor6)
qui joue Figure2.
Le syndrome de Wolfram Thèse N° 037 /15
Mme. SABBAR GHIZLANE 50
Figure 2. Schéma réunissant les divers facteurs impliqués dans le stress du réticulum
endoplasmique et dans la réponse UPR (pour ) [2].
Le syndrome de Wolfram Thèse N° 037 /15
Mme. SABBAR GHIZLANE 51
un rôle modérateur de la réponse adaptative au stress. Elle évite ainsi le
basculement vers les phénomènes pro-apoptotiques en maintenant
limites ou son
dysfonctionnement aboutissent à une apoptose plus importante de ces cellules
expliquant la survenue du diabète [6,11].
Un autre rôle a été dévolu à la wolframine, en migrant du réticulum
endoplasmique vers la membrane plasmique, elle er à la cadmoduline
-like
peptide-1(GLP-1) [30].
Ainsi, les patients présentant un déficit quantitatif et/ou qualitatif de
wolframine cumulent deux raisons de développer un diabète :
- -sécrétion ;
-et, surtout, une incapacité à contrôler le stress du réticulum
endoplasmique, qui conduit irrémédiablement à la perte du capital insulino-
certaines formes de diabètes monogéniques, comme le syndrome de Wolcott-
Rallison (mutations dans le gène EIF2AK3 codant PERK) ou les diabètes néonataux
par muta ].
Un mécanisme voisin a également été incriminé pour expliquer, au moins en
partie, les phénomènes de gluco-lipo-
que certains SNP de WFS1 font partie des gènes de prédisposition à cette affection
[10, 30]. La participation de ces phénomènes dans la pathogénie du DT1 est
également possible [31].
Le syndrome de Wolfram Thèse N° 037 /15
Mme. SABBAR GHIZLANE 52
dans ce cas la protéine responsable est une protéine à doigts de zinc du ERIS pour
Endoplasmic Reticulum Intermembrane Small. Cette protéine se localise au niveau
du pancréas, le cerveau et les plaquettes et joue un rôle important dans
aussi bien que la wolframine sans aucune interaction d
[15, 20, 32,33, 62]. du
réticulum endoplasmique provoque un stress au niveau de cet organite ce qui va
donner une accumulation des protéines mal repliées. Par conséquent on aura la
une situation de stress,
4) Description clinique : Le syndrome de Wolfram appelé également DIDMOAD (Diabetes Insipidus ,
Diabetes Mellitus , Optic Atrophy et Deafness ) est caractérisé par la constitution
complexe touchant de très nombreux organes et responsable de handicaps
sévères et multiples.
Wolfram et Wegener, regroupant un diabète sucré, une atrophie optique, un
MOAD a par la
respectivement dans
le diabète insipide moins courants : 66,26%, ce qui montre que un tiers des
patients qui ont le syndrome de Wolfram ne présentent pas la tétrade clinique
Le syndrome de Wolfram Thèse N° 037 /15
Mme. SABBAR GHIZLANE 53
classique [19, 29
manifestations telles que les troubles urinaires et neurologiques pourtant présents
es cas dans certaines séries [4, 42].
une atrophie optique bilatérale ayant dé
er le diagnostic de ce syndrome [4]. Figure 3.
Figure 3 : Représentation de la répartition des âges de découvertes des diverses
manifestations du syndrome de Wolfram dans la cohorte française. [4]
Le syndrome de Wolfram Thèse N° 037 /15
Mme. SABBAR GHIZLANE 54
points où celle-
représente les données historiques pour les manifestations neurologiques issues
du travail de Tim Barett [4] (emprunté à Chaussenot [36]) La différence entre
les deux courbes « neuro » montre que le diagnostic de certaines manifestations
-ci sont recherchées
systématiquement.
La première manifestation clinique est, en général, le diabète sucré (âge
médian de survenue: vers 6 ans), suivi
ans). Les autres manifestations surviennent plus tardivement: les anomalies du
tractus urinaire vers 12 ans, le diabète insipide vers 15 ans, les complications
neurologiques vers 15 ans et la surdité vers 16 ans
la figure 3 montre
iste une grande diversité interindividuelle dans
La comparaison de plusieurs études montre également que la
connaissance du syndrome de Wolfram et une recherche systématique des
manifestations attendues, modifient singulièrement les âges de découvertes de
celles- [2].
de mutation non plus de ,
mais du gène , codant la protéine ERIS (pour
). Cette forme, beaucoup plus rare que la précédente,
est légèrement différente dans son expression clinique [37, 59, 62, 64].
Le syndrome de Wolfram Thèse N° 037 /15
Mme. SABBAR GHIZLANE 55
a) le diabète sucré:
Il est quasiment toujours la première manifestation clinique, 98,21% des
patients étudiés dans la revue de la littérature de De Haredi et al comprenant 392
cas, présentent un diabète sucré [29].
Il débute dans la petite enfance avec un âge moyen de six ans dans la
littérature par rapport à 5,8 ans dans notre étude [4,38, 39, 40, 53, 55].
points au DT1 dans sa présentation et son traitement, et qui est rapporté à la
dégénérescence progressive des cellules bêta du pancréas. Effectivement, dans
notre étude, tous les patients ont été pris en charge initialement comme des
diabétiques type 1.
rapidement
insulinodépendant, sans signe de réaction auto-immune décelable : Les auto-
anticorps habituellement associés au DT1 :anti-GAD, anti-IA-2, anti-insuline et
anti-Zn T-8 [Zn T-8 est un transporteur participant à la sortie du cation], sont
négatifs. Dans notre étude on a trouvé des difficultés pour réaliser ces anti-
insuline et anti Zn T- -TPO et anti-GAD.
En outre, on ne retrouve pas dans les séries publiées
S il existe alors des différences avec le DT1, celles-ci sont mineures : Le
diabète commence légèrement plus tôt, et moins souvent par un incident
cétosique [41], et les hypoglycémies sont plus fréquentes que dans le DT1. Dans
notre étude, quatre de nos patients ont présenté des hypoglycémies surtout
nocturne : les patients 4, 6, 7 et 9.
Le syndrome de Wolfram Thèse N° 037 /15
Mme. SABBAR GHIZLANE 56
Enfin, il est vraisemblable que la sécrétion insulinique résiduelle et/ou la
moins exposés aux complications de microangiopathie que les sujets DT1 [35, 42].
b :
manifestation majeure, elle est présente chez 82,14% des
patients ayant le syndrome de Wolfram selon ,
45,59].
al dans la deuxième
décennie [19, 38].
Dans notre étude, tous les patients présentent une atrophie optique avec un
âge moyen de début de 10,9 ans.
La lésion typique est représentée par une atrophie optique. Elle est bilatérale
et évolue progressivement. D
vision des couleurs, puis un rétrécissement du champ visuel et une baisse de
ont
Figures 4 et5.
Le syndrome de Wolfram Thèse N° 037 /15
Mme. SABBAR GHIZLANE 57
Figure 4 qui a le
syndrome de Wolfram [6].
Figure 5: auche chez une patiente âgée de 15 ans et qui a
le syndrome de Wolfram [6].
Le syndrome de Wolfram Thèse N° 037 /15
Mme. SABBAR GHIZLANE 58
La cataracte pourrait être aussi une manifestation précoce de syndrome de
Wolfram dans certaines familles [43].
dique, en
particulier une rétinopathie pigmentaire, un nystagmus, un glaucome et bien sûr
une rétinopathie diabétique [38].
Toutes ces manifestations sont absentes chez nos patients.
c) la surdité de perception:
sentée par une surdité
neurosensorielle bilatérale et symétrique
Elle touche environ 48,21 % des patients, et apparaît le plus souvent au cours
de la deuxième décennie. Le diagnostic positif es [2,
29].
Dans notre étude, elle est présente chez sept sur dix patients avec une
moyenne âge de début de 10,14 ans.
Cette mani due à une neuropathie auditive mais
plutôt à
nombreuses cellules expriment . Une atteinte vestibulaire est
également possible surtout si le contingent « basses fréquences » est également
atteint [11, 44].
Au début, les hautes fréquences sont les plus concernées, donc le patient ne
se rend pas compte de son déficit et cela mène au retard diagnostic [18].
Un appareillage auditif est nécessaire dans environ 25 % des cas. Ça a été
réalisé chez la patiente 5 vue le retentissement scolaire de la surdité chez elle.
Le syndrome de Wolfram Thèse N° 037 /15
Mme. SABBAR GHIZLANE 59
d) le diabète insipide :
traitement par les analogues de la vasopressine. Il est présent chez 37,76% des
al.
Il :souvent dans la deuxième et troisième
décennie, et inconstante [4].
Cinq de nos patients, soit la moitié, présentent un diabète insipide avec une
de 10,8 ans.
Le diagnostic en est souvent difficile, du fait de la concomitance de la
polyurie osmotique liée au diabète sucré. Il peut parfois se manifester par une
énurésie.
e injection de desmopressine
confirmera
Ce diabète pourrait être lié à des anomalies du lobe postérieur de
erie par résonance magnétique,
en évidences par des études neuroradiologiques [34].
Chez la patiente
centrale du diabète insipide.
Le syndrome de Wolfram Thèse N° 037 /15
Mme. SABBAR GHIZLANE 60
e) les troubles urologiques :
Par sa fréquence,
des éléments majeurs du syndrome de Wolfram. Elle est présente chez 19,39% des
93% des cas d l [ 4,29, 45, 61].
Dans notre étude elle est aussi fortement présente, chez six sur dix patients,
soit 60% des patients avec de 11,5 ans.
L
complications uro-nép
retentissement sur la qualité de vie, lié à des symptômes du bas appareil urinaire,
éprouvé par les patients [16].
rétentioniste, ce qui a été analysé dans la seule étude vidéo-urodynamique
de Tegkül et al, qui mettait en évidence des atteintes aussi diverses que des
hyperactivités ou des hypoactivités détrusoriennes et des dyssynergies
vésicosphinctériennes , avec fréquemment (78% des cas) une dilatation plus ou
moins importante du haut appareil [45].
incomplètement élucidée. Ceux ci ne sont la conséquence, ni de la neuropathie
diabétique, ni de phénomènes obstructifs, comme cela avait été un moment
supposé
incriminée [4, 19, 47].
Le syndrome de Wolfram Thèse N° 037 /15
Mme. SABBAR GHIZLANE 61
La symptomatologie clinique peut être diverse, faite de polyurie, de rétention
urinaires
aiguë [4, 52].
En effet trois des six patients ayant les troubles urologiques ont présenté
une insuffisance rénale a
cker chez le troisième.
Il est important aussi de rechercher des malformations urinaires associées,
qui peuvent aggraver de manière importante la symptomatologi volution
[19].
La responsabilité de la polyurie prolongée conséquence du diabète insipide a
son rôle semble être tout à fait accessoire, en effet les troubles perdurent toujours
t urinaire. La présence et la durée des autres
dysfonction vésicale suggérant son origine primaire neurodégénérative [19, 61].
t de vue anatomopathologique, il existe une dénervation
progressive de la paroi vésicale avec une perte marquée de fibres sensitives
été réalisé chez aucun de nos patients [61].
f) les troubles neurologiques :
Les troubles neurologiques ont longtemps été sous estimés : Ils sont
fréquents, puisque Chaussenot , dans la série française, en détecte les signes
dans 45 % des cas.
Ils sont également très variés : Dans plus de la moitié des cas avec
manifestations rale et/ou cérébelleuse : ataxie
Le syndrome de Wolfram Thèse N° 037 /15
Mme. SABBAR GHIZLANE 62
cérébelleuse, dysarthrie, dysphagie, perte du réflexe nauséeux, nystagmus,
myoclonies, déficit
périphériques est également possible [2, 34, 36].
atteinte cognitive et de comitialité est également observé
dans certains cas (épilepsie généralisée ou partielle) [2, 5, 6].
Dans notre série, une seule patiente : la patiente 2, a présenté une épilepsie
idiopathique traitée par le Valproate de sodium à de
nos patients ont présenté des troubles cognitifs : les patients : 2, 5, 7 et 9.
Une dysautonomie végétative est parfois présente, se manifestant par une
hypotension orthostatique, ainsi que de
détresses respiratoires causes de certains décès [17, 19].
Les patients présentant des manifestations neurologiques sont plus à risque
que les autres de complications métaboliques aigües du diabète : hypoglycémie
grave, ou acidocétose.
atrophie cérébrale généralisée prédominant sur le tronc cérébral et le cervelet, et
s chez la patiente 9 chez qui cette imagerie a mis en évidence une
atrophie vermienne [17, 54, 57,63].
g) Autres manifestations :
-
citées, mais qui sont importantes car elles peuvent mettre en jeu le pronostic vital
du patient, et doivent, alors, être recherchées :
Le syndrome de Wolfram Thèse N° 037 /15
Mme. SABBAR GHIZLANE 63
pas rares au cours du syndrome de Wolfram et peuvent mener au suicide.
Ils sont liés soit à einte neurodégénérative ou une conséquence des
atteintes systémiques [33, 34].
constipation
La fonction de reproduction peut également être atteinte :
hypogonadisme chez le retard pubertaire en rapport avec un
[2, 6, 11,34, 50].
h) cas particuliers :
- syndrome de Wolfram type 2 :
rome de Wolfram causé par la mutation de novo du gène
CISD2, dit syndrome de Wolfram type 2.
Il a été décrit pour la première fois chez trois familles jordaniennes par
Ajlouni et al en 2002 [20].
Le premier cas caucasien a été décrit en 2014 par Mozillo et al [13].
Cette forme de syndrome de Wolfram est caractérisée pa
diabète sucré
jordanienne. Pour u à un âge moyen de 17 ans.
aussi présente dans les deux études avec une moyenne
[13, 20, 62].
Le syndrome de Wolfram Thèse N° 037 /15
Mme. SABBAR GHIZLANE 64
La particularité de cette f
diabète insipide, les troubles urologiques et psychiatriques
collagène (adénosine phosphate) pouvant mener à des hémorragies
digestives hautes, selon ude jordanienne : Tableau 6. [46].
- les « Wolfram-like syndromes » :
Certaines formes atténuées de syndrome de Wolfram avec un mode de
transmission autosomique dominante ont été décrites. Une mutation du gène
peut être responsable de syndromes associant un diabète (ou intolérance au
glucose), une atrophie optique et une surdité neurosensorielle, à des degrés divers
selon les pédigrées et les individus, car la pénétrance du syndrome est incomplète
[43, 48].
Plus récemment, une forme de diabète non syndromique à transmission
autosomique dominante a été décrite [9].
Enfin, on rappellera que des mutations de à transmission autosomique
orielles
congénitales non syndromiques portant sur les fréquences basses [13, 49].
Le syndrome de Wolfram Thèse N° 037 /15
Mme. SABBAR GHIZLANE 65
Tableau 6 : les points communs et différents entre : le syndrome de Wolfram type
1 et type 2 dans les deux études jordanienne (la 3ème colonne) et italienne (la
4ème colonne) [13].
Le syndrome de Wolfram Thèse N° 037 /15
Mme. SABBAR GHIZLANE 66
5) Paraclinique :
a) bilans biologiques :
dans le cadre du Diabète sucré :
-immunité est demandé pour préciser le type de diabète :
type 1 ou monogénique ce qui est le cas dans le syndrome de Wolfram :
le bilan thyroïdien Ac anti-TPO, Ac anti GAD.
est réalisée tous les trois mois pour la surveillance du diabète.
la microalbuminurie de 24heurs est demandée pour rechercher une
atteinte rénale dans le cadre des complications du diabète [2, 18].
dans le cadre du diabète insipide :
Le test de restriction hydrique est réalisé chez les patients ayant un
syndrome polyuro-polydipsique à la rec 9,
19]
:
Une urée avec une créatinémie sanguine sont demandées pour évaluer la
fonction rénale, avec la mesure de la clairance de la créatinine.
Une microalbuminurie de 24 heures est demandée à la recherch
néphropathie diabétique.
en cas de brûlures mictionnelles, des coliques néphrétiques fébriles ou
gique des
urines est demandé [19, 52, 61]
Le syndrome de Wolfram Thèse N° 037 /15
Mme. SABBAR GHIZLANE 67
b) bilans radiologiques :
- :
nes ou une
: un
arbre urinaire sans préparation :figure 6, une UIV, une échographie réno- vésicale
[19] .
Figure 6 : urétéro-hydronéphrose bilatérale chez un patient qui a le syndrome de
Wolfram [19]
Le syndrome de Wolfram Thèse N° 037 /15
Mme. SABBAR GHIZLANE 68
- :
Une imagerie par résonance magnétique objective une atrophie surtout au
niveau du tronc cérébral et du mésencéphale responsable des troubles
neurologique.
le diabète insipide pourrait être lié à des anomalies du lobe postérieur de
e à
ce qui est le cas chez la patiente 9, ou
neuroradiologiques [4, 17,].
C) les explorations neurophysiologiques :
- le champ visuel :
Réalisé syst
mettre en évidence des anomalies du champs visuel :figure 7, entrant dans le cadre
27, 34] .
Il a montré chez la patiente 9 un scotome du champ visuel inférieur.
- le potentiel visuel évoqué :
Met en évidence des anomalies morphologiques dans le cadre de
du nerf optique [27].
Le syndrome de Wolfram Thèse N° 037 /15
Mme. SABBAR GHIZLANE 69
Figure 7:le champ visuel chez une patiente atteinte du syndrome de Wolfram
mettant en évidence un scotome centrale des yeux : droit (A) et gauche (B) [6].
Le syndrome de Wolfram Thèse N° 037 /15
Mme. SABBAR GHIZLANE 70
- :
de mettre en évidence la surdité de perception dans le syndrome de Wolfram [66].
Il a objectivé chez sept de nos patients une surdité de perception.
Figure 8 :
Figure 8 : audiogramme chez une patiente atteinte du syndrome de Wolfram
objectivant une surdité de perception bilatérale : A : droite, B
gauche [27].
Le syndrome de Wolfram Thèse N° 037 /15
Mme. SABBAR GHIZLANE 71
- :
Il a objectivé chez
la patiente 2 une épilepsie généralisée idiopathique.
6) Génétique du syndrome de Wolfram : La forme commune du syndrome de Wolfram est liée à des mutations du
gène WFS1.
Il existe une forme beaucoup plus exceptionnelle du syndrome de Wolfram :
WFS2, dont le gène responsable est le CISD2, situé en 4q22-24 et code pour une
protéine (pour Endoplasmic Reticulum Intermembrane Small protein).
Cette forme a été décrite chez trois familles jordaniennes, ayants le syndrome de
Wolfram, par Ajlouni et all en 2002 [6, 15, 20, 37].
La transmission est autosomique récessive. Théoriquement, le sujet atteint
est soit homozygote pour la mutation (cas le plus fréquent en cas de
consanguinité), soit il présente une hétérozygotie composite (pédigrées sans
consanguinité). Dans la série française rapportée par Vialettes et al en 2013, chez
53 patients sur 59 (90 %), deux allèles mutés ont été retrouvés (dont 20
homozygoties). Dans trois cas, un seul allèle était muté, suggérant un autre
réarrangement qui aurait pu passer inaperçu. Enfin, dans 3 cas, aucune mutation
1 et CISD2 [2].
Il existe un certain degré de relation génotype-phénotype selon la
fonctionnalité de la mutation. Ainsi, chez les sujets présentant deux mutations
inactivatrices optique sont
significativement deux mutations
« faux-sens » [2, 6, 38].
Le syndrome de Wolfram Thèse N° 037 /15
Mme. SABBAR GHIZLANE 72
du diabète insipide dans la revue de la littérature réalisée par De Heredia et al, et
da
à celui trouvé dans la mutation du gène WFS1 [2, 20, 29, 62].
1) les mutations du gène WFS1 :
Le gène WFS1 est situé sur le bras court du chromosome 4 : 4p16, et se
trouve au niveau des cellules du cerveau, le foie, les reins, la rate, et au niveau des
cellules bêta pancréatiques sans se trouver au niveau du pancréas exocrine.
Il est composé de huit exons dont le premier ne code pas et il mesure 33,4
Kbp [13, 21].
ubiquitaire de ce gène, la différence de cette expression
est significative entre les tissus à taux élevé (les cellules bêta pancréatiques et le
cerveau) et ceux à taux bas (le sang et les reins).
Ce gène code pour la wolframine, donc Les mutations qui le touchent
réticulum endoplasmique ce qui va mener à des troubles de production et de
s mutations sont très nombreuses et réparties sur
[21, 60].
Une revue de la littérature faite par Heredia et all en 2013, portant sur 337 cas, a
aléatoire le long de la protéine. Elles se concentrent surtout au niveau des
domaines transmembranaires qui constituent une région importante pour la
glycosylation, qui assure la stabilité de la protéine, et la dégradation. On a noté
aussi la concentration de certaines mutations au niveau de deux autres régions qui
Le syndrome de Wolfram Thèse N° 037 /15
Mme. SABBAR GHIZLANE 73
-terminale qui contient les acides aminés du 94 à 237, et au
niveau des derniers acides aminés : figure 9.
Ces mutations ont été classées en trois types selon le retentissement
:
-la mutation type I une déplétion
de la protéine du WFS1 par activation de la dégradation des ARNm non sens :
NMD (pour nonsense-mediated decay), incluant les mutations non-sens et les
mutations de décalage qui produisent les codons stop. On aura alors une absence
de la wolframine. Et bien que les mutations qui mènent à des codons stop dits
prématurés, qui apparaissent avant le début du dernier exon (exon 8 pour le
WFS1),
-la mutation type II : présente chez 55,61% des patients, cette mutation
provoque une dégradation complète de la protéine du WFS1, elle inclut toutes les
mutations faux-sens sauf celles qui se localisent entre les acides aminés 671 et
700.
- la mutation type III : présente chez 38,20% des patients, elle mène à la
-sens, les mutations de
-
sens localisées au niveau des acides aminés de 671 à 700 : [29, 60].
Le syndrome de Wolfram Thèse N° 037 /15
Mme. SABBAR GHIZLANE 74
Figure 9 : la distribution des mutations au niveau du WFS.
Les couleurs indiquent le type de mutations et leurs positions sur les acides
aminés: le bleu pour le type I, le rouge pour le type II, le vert pour le type III, le
cyan pour II ou III et le jaune pour I ou II [29].
Le syndrome de Wolfram Thèse N° 037 /15
Mme. SABBAR GHIZLANE 75
en deux groupes:
groupe 1 a classe génotypique où la wolframine
e : Australie, le Danemark, la France, Iran, le Liban,
Espagne et le Royaume-Uni.
groupe 2
Allemagne, Italie, les pays bas, et la Pologne [29].
Dans notre étude on a eu les r tude génétique chez huit
patients confirmant chez eux la mutation homozygote du gène WFS1. Ces études
bonne exploration de ce syndrome au Maroc.
2) les mutations du gène CISD2 :
le gène CISD2 est situé au niveau sur la bras long du chromosome 4 : 4q22-
24, il code pour une petite protéine à doigts de zinc d ERIS (pour Endoplasmic
Reticulum Intermembrane Small) sion
cellulaire au niveau du pancréas, le cerveau et les plaquettes, et joue un rôle
endoplasmique.
-2S est
les acides aminés 99 (Cys) et 112 (Gly) [50].
Le triplet qui code pour les acides aminés de la position 102 à 106 du
polypeptide représente la région qui subit la délétion, ce qui va donner une
protéine non fonctionnelle à cause de la perte du domaine du doigt de zinc [13].
Le syndrome de Wolfram Thèse N° 037 /15
Mme. SABBAR GHIZLANE 76
7) diagnostic positif :
diagnostic
moléculaire sont étonnamment tardifs dans la série française :
respectivement 10 ans (extrêmes : 4-43 ans) et 24 ans (extrêmes :5-55 ans). Ces
chiffres
le diagnostic du syndrome de Wolfram. Le diagnostic syndromique
repose sur des éléments qui divergent avec le tableau classique du DT1, comme
une association inhabituelle avec une atrophie optique, une surdité, des
manifestations neurologiques ou un diabète insipide [2, 53, 57, 63].
-immunité doit également élever le niveau
On se méfiera
également des cas où il existe des mariages consanguins dans la famille. Certaine
une enquête au Liban, où le syndrome de Wolfram est apparu exagérément
fréquent dans certaines communautés [51].
Enfin, il existe des cas où le diagnostic est fait très précocement lors de
atteint.
Selon un projet européen de recommandations sur le syndrome de
Wolfram ( ), le diagnostic de ce syndrome
repose sur une série de critères. Tableau7 :
pour les cas compatibles avec une transmission autosomique
récessive, le syndrome de Wolfram est évident lorsque trois critères
Le syndrome de Wolfram Thèse N° 037 /15
Mme. SABBAR GHIZLANE 77
majeurs, ou deux critères majeurs associés à deux critères mineurs,
sont réunis ;
un critère majeur et deux critères mineurs ;
ère majeur et un
critère mineur sont présents.
parler de «
intolérance au glucose), atrophie optique et surdité neurosensorielle, est associé à
un critère mineur [7].
Le syndrome de Wolfram Thèse N° 037 /15
Mme. SABBAR GHIZLANE 78
Tableau 7 : Projet européen de recommandation sur le syndrome de Wolfram. [7]
Dans notre étude, et en se basant sur ces critères, on a pu conclure que le
diagnostic du syndrome de Wolfram est évident chez tous nos patients, comme le
résume le tableau 8 :
Le syndrome de Wolfram Thèse N° 037 /15
Mme. SABBAR GHIZLANE 79
Tableau 8 : les différents critères diagnostics du syndrome de Wolfram chez les
patients de notre étude : CM : critères majeurs, Cm : critères mineurs
Critères majeurs Critères mineurs Total des critères
Patient 1 DS, AO, 2 allèles mutés sur WFS1 ------ 3 CM
Patient 2 DS, AO Surdité, UHN,
épilepsie, troubles cognitifs
2 CM et 4 Cm
Patient 3 DS, AO, 2 allèles mutés sur
: patiente1
Surdité - 4 CM et 1 Cm
Patient 4 DS, AO, 2 allèles mutés sur WFS1 DI, vessie neurogène 3 CM et 2 Cm
Patient 5 DS, AO, 2 allèles mutés sur WFS1, ATCD chez la s :
patiente 2
Surdité, hydronéphrose 4 CM et 2 Cm
Patient 6 DS, AO DI, UHN 2 CM et 2 Cm
Patient 7 DS, AO, 2 allèles mutés sur WFS1
DI, surdité, UHN, troubles cognitifs 3 CM et 4 Cm
Patient 8 DS, AO, ATCD du syndrome
: patientes 1 et 3, 2 allèles mutés sur WFS1
Surdité, DI 4 CM et 2 Cm
Patient 9 DS, AO, 2 allèles mutés sur WFS1
DI, surdité, troubles cognitifs 3 CM et 3 Cm
Patient 10 DS, AO Surdité, UHN 2 CM et 2 Cm
Le syndrome de Wolfram Thèse N° 037 /15
Mme. SABBAR GHIZLANE 80
Prise en charge : [2, 9, 19, 42, 66, 68]
syndrome de Wolfram et de leurs familles est particulièrement difficile. Ceci est lié
à la sévérité du tableau clinique, à sa constitution inéluctable, au caractère diffus
des atteintes nécessitant une approche multidisciplinaire et, enfin, à la rareté du
syndrome qui fait que nul clinicien ou centre quelle que soit sa spécialité sera
Le diabétologue est le plus souvent obligé de jouer le rôle de coordinateur
de cette prise en charge. des raisons pour lesquelles il ne peut pas se
désintéresser de cette maladie, dite « orpheline ».
a) prise en charge du diabète [69, 70] :
La prise en charge du diabète est relativement peu différente de celle du
DT1, teurs pour
non-voyants
Elle est basée ainsi sur une insulinothérapie modifiée selon les besoins du
patient avec une surveillance tous les trois mois , et
chaque année de la microalbuminrie de 24h
Les différents type utilisée sont :
les analogues rapides :
la rapide,
les mélanges de rapide et
Ultralente
Le syndrome de Wolfram Thèse N° 037 /15
Mme. SABBAR GHIZLANE 81
Il existe différents protocoles thérapeutiques :
Schéma conventionnel à deux injections :
Ce schéma est le plus souvent employé.
repas du matin (Environ deux tiers de la dose quotidienne) et du soir (un
tiers de la dose quotidienne)
Schéma à trois injections :
Composé insuline rapide injectée au stylo ou à la seringue au petit
déjeuner et au déjeuner) et insulines rapide et lente injectées à la seringue
âge de 10 à 12 ans, surtout en cas de
besoin de grand
Schéma à 4 injections :
Prescrit souv , consiste à 3 injections
d pide au stylo au petit déjeuner, le déjeuner et au
diner, et une injection au stylo, le soir au coucher d
Pompe à insuline sous-cutanée
Dans la prise en charge du diabète, on insiste sur les mesures hygiéno-
:
La compréhension des mécanismes du diabète,
ipulation du
lecteur glycémique,
urinaires supérieur à 2,5g/l, et la conduite à
tenir en cas de positivité,
La conduit
Le syndrome de Wolfram Thèse N° 037 /15
Mme. SABBAR GHIZLANE 82
-
traitement instauré ou en cas de panne de la pompe,
de
traitement choisi : préparation de la cartouche, de la tubulure
Le dépistage précoce des diverses atteintes supprime certaines souffrances
ou gênes et permet, en outre, de mettre en place des mesures conservatoires.
b :
Sur le plan oculaire, il faut envisager chaque année une consultation
examen du fond d , champ visuel
et, éventuellement, tomographie à cohérence optique (
, OCT). La prise en charge pourra comporter le traiteme
cataracte, la prescription de verres grossissants ou de systèmes numérisés
sont également parfois nécessaires.
c) prise en charge de la surdité :
ait être pratiqué tous les 2 ans. Un appareillage auditif
peut être proposé en cas de besoin.
d) prise en charge du diabète insipide :
nsultation. En cas de doute, on
Si celui-ci confirme le diagnostic, un traitement par desmopressine sera introduit.
Le syndrome de Wolfram Thèse N° 037 /15
Mme. SABBAR GHIZLANE 83
Le suivi du diabète insipide avéré ne se distingue pas de celui des formes
e) prise en charge des troubles urologiques :
A côté des gestes urgents parfois indispensables (néphrostomie,
des manifestations retrouvées et des données obtenues lors des bilans
urodynamiques.
Dans les situations de grandes vessies atones, le traitement fait appel aux
différents procédés de vidange vésicale : sonde à demeure ou auto-sondage
intermittent. Mais malgré les préca
route fréquente de traitements antibiotiques,
sucré va fragiliser le terrain en facilitant les colonisations bactériennes. Des
résultats satisfaisants peuvent néanmoins être escomptés.
es cas de vessie hypertonique
avec tonicité sphinctérienne normale, au traitement anticholinergique.
entre vessie hypertonique et dysynergie sphinctérienne,
le traitement est plus délicat. Une rééducation vésicale peut être tentée ainsi que
association anticholinergiques et myorelaxants.
f) prise en charge des manifestations neurologiques :
Un examen neurologique spécialisé doit être réalisé chaque année chez les
patients asymptomatiques, et tous les 6 mois chez les patients présentant déjà une
Le syndrome de Wolfram Thèse N° 037 /15
Mme. SABBAR GHIZLANE 84
scores classiques ( [SARA], ou
[ICARS]).
Le traitement par les anti épileptiques est instauré en cas de besoin.
g) conseil génétique :
Le syndrome de Wolfram a un mode de transmission autosomique récessif.
Chacun des parents porte un gène de WFS1 sain.
Le conseil génétique doit être fait chez toute famille où la mutation a été
concernant la maladie, son évolution, les complications possibles, la transmission,
.
h) nouveautés thérapeutique [67] :
Une étude a été récemment réalisée dans le cadre de la recherche
scientifique dans le but de trouver un traitement pour le syndrome de Wolfram et
qui
Elle a comme principe de transformer les cellules pancréatiques chez un
porteur du syndrome, en cellules souches pluripotentes 4
phényl butyrat acid qui va corriger les anomalies de repliement, ce qui permet de
le passage
nouveaux symptômes avec le temps
Le syndrome de Wolfram Thèse N° 037 /15
Mme. SABBAR GHIZLANE 85
CONCLUSION
Le syndrome de Wolfram Thèse N° 037 /15
Mme. SABBAR GHIZLANE 86
Le syndrome de Wolfram est une pathologie génétique autosomique
réticulum endoplasmique des cellules du système neuro-endocrinien, responsable
provoque la survenue dans le temps, de
multiples manifestations à savoir un diabète insulinodépendant confondu dans son
début avec le diabète de type 1, une atrophie optique, une surdité, un diabète
ions moins fréquentes
psychiatriques et endocriniennes.
Dans la présente étude, portée sur 10 cas atteints de ce syndrome,
étologie au service de pédiatrie P2 à
s à Rabat, nous mettons le point sur la consanguinité fréquente
troubles urologiques qui retentissent sur la qualité de vie par les infections urinaire
Tous nos patients ont un ensemble de critères qui confirment le diagnostic,
et sont suivis de façon régulière à la consultation pour mettre le point sur leur
cadre de
ce syndrome. [2, 4, 46]
Le syndrome de Wolfram Thèse N° 037 /15
Mme. SABBAR GHIZLANE 87
RESUMES
Le syndrome de Wolfram Thèse N° 037 /15
Mme. SABBAR GHIZLANE 88
RESUME Le Syndrome de Wolfram également dit DIDMOAD, acronyme de Diabetes
Insipidus , Diabetes Mellitus , Optic Atrophy et Deafness , est une maladie
génétique autosomique récessive rare et grave du fait des multiples handicaps
ccasionne, avec un âge moyen de décès de 30 ans [2, 3]. Selon les
syndrome chez le sexe féminin, et il est plus fréquent chez les enfants issus de
mariages consanguins.
Cette pathologie est due à la mutation du gène WFS1 qui code pour la
wolframine, et qui se situe au niveau des cellules pancréatiques [4, 5, 6,]. Il existe
aussi une autre forme beaucoup moins fréquente appelée le syndrome de Wolfram
type 2.
rodégénératif progressif prédominant dans le
système nerveux central et le système endocrinien, occasionnant un tableau
syndromique complexe fait de diabète insulinodépendant (DID) et une atrophie
au cours de son évolution
comme un diabète insipide (DI) , une surdité neurosensorielle ,et des troubles
urologiques [8] .
sont assez fréquentes au cours de ce syndrome
telles que les atteintes neuropsychiatriques
Notre travail consiste à faire le point sur les particularités épidémiologiques,
dans lequel nous rapportons 10 patients atteints de ce syndrome, qui ont été
diagnostiqués et
Le syndrome de Wolfram Thèse N° 037 /15
Mme. SABBAR GHIZLANE 89
consanguins et ils ont tous présenté un diabète insulinodépendant dans la petite
des autres symptômes
dans le
insipide présent chez 50% des
A la fin nous avons insis
multidisciplinaire unissant endocrinologue, pédiatre, ophtalmologue, ORL,
bonne prise en charge et accompagner le patient et sa famille dans le suivi au long
cours.
Le syndrome de Wolfram Thèse N° 037 /15
Mme. SABBAR GHIZLANE 90
ABSTRACT The Wolfram Syndrome also said DIDMOAD, acronym for Diabetes Insipidus,
Diabetes Mellitus, Optic Atrophy, and Deafness is a rare and serious autosomal
recessive genetic disease due to the multiple disadvantages entailed by it, with an
average age of death of 30 years [2,3]. According to multiple published studies,
this syndrome mainly affects females, and it is more common among the children
of consanguineous marriages.
This disease is caused by mutations in the gene WFS1 which codes for the
wolframin, and which is located at the level of pancreatic cells [4, 5, 6]. The disease
can manifest itself through a less common form called Wolfram type 2 syndrome.
This disease can be seen as a progressive neurodegenerative process
predominant in the central nervous and the endocrine systems. It causes a
complex syndromic table made of diabetes mellitus and optic atrophy before the
age of 15, followed by other attacks during its evolution such as a diabetes
insipidus (DI), neurosensorial deafness, and urological disorders [8].
Other events are quite common during this syndrome such as
neuropsychiatric damage and hypogonadism [9,10].
The goal of our study is to highlight the epidemiological, clinical and genetic
features of this syndrome among children. It is a retrospective study in which we
report 10 cases that have been diagnosed and followed by the unity of diabetes in
paediatric P2, in Children's Hospital, Rabat. Those patients are born from
consanguineous marriages and they all presented a diabetes mellitus during their
childhood with a median age of 5.8 years. The emergence of other symptoms at
the time allowed evoking the Wolfram syndrome that has been confirmed by
Le syndrome de Wolfram Thèse N° 037 /15
Mme. SABBAR GHIZLANE 91
genetic studies. Thus, we got that the optic atrophy is present in all patients with
an age average of 10.9 years, deafness is present in 70% of patients with an
average age of 10.14, 50% of patients suffer from diabetes insipidus with an
average age of 10.8 and 60% of patients have urological disorders with a mean age
of 11.5 years.
As a conclusion, we insisted on the need of a multidisciplinary intervention
made up of endocrinologist, pediatrician, ophthalmologist, otorhinolaryngologist,
nephrologist, Urologist, geneticist, psychiatric and surgeon in order to support and
accompany both the patient and his family in long term follow-up.
Le syndrome de Wolfram Thèse N° 037 /15
Mme. SABBAR GHIZLANE 92
.
Le syndrome de Wolfram Thèse N° 037 /15
Mme. SABBAR GHIZLANE 93
LISTE DES TABLEAUX,
DES FIGURES
ET DES GRAPHIQUES
Le syndrome de Wolfram Thèse N° 037 /15
Mme. SABBAR GHIZLANE 94
Liste des graphiques : Graphique 1: âge des patients au moment du diagnostic du diabète sucré. ....... 26
Graphique 2 ......................... 27
Graphique 3:âge de début du diabète insipide : ............................................... 29
: ............................. 28
graphique 5: âge de début des anomalies urologiques : .................................... 30
graphique 6 : répartition des patients selon le sexe .......................................... 31
Graphique 7 : les antécédents familiaux de diabète chez nos patients. .............. 33
Le syndrome de Wolfram Thèse N° 037 /15
Mme. SABBAR GHIZLANE 95
Liste des tableaux : Tableau 1 : résumé des patients de 1 à 5. .......................................................... 23
Tableau 2: résumé des patients 6 à 10. .............................................................. 24
Tableau 3 bA1C chez nos patients........................................ 37
Tableau 4 : Résultats des études génétiques chez nos patients : ......................... 39
Tableau 5 : les différentes publications déterminant le sexe des patients ............ 45
Tableau 6 : les points communs et différents entre : le syndrome de Wolfram type
1 et type 2 dans les deux études jordanienne (la 3ème colonne) et italienne
(la 4ème colonne) [13]. ............................................................................... 65
Tableau 7 : Projet européen de recommandation sur le syndrome de Wolfram .... 78
Tableau 8 : les différents critères diagnostics du syndrome de Wolfram chez les
patients de notre étude : CM : critères majeurs, Cm : critères mineurs ......... 79
Le syndrome de Wolfram Thèse N° 037 /15
Mme. SABBAR GHIZLANE 96
Liste des figures : Figure 1: la wolframine . ER : réticulum endoplasmique ....................................... 47
Figure 2. Schéma réunissant les divers facteurs impliqués dans le stress du
réticulum endoplasmique et dans la réponse UPR (pour
) . ............................................................................................... 50
Figure 3 : Représentation de la répartition des âges de découvertes des diverses
manifestations du syndrome de Wolfram dans la cohorte française. ........... 53
Figure 4 ne patiente âgée de 15 ans et qui a le
syndrome de Wolfram [6]. ......................................................................... 57
syndrome de Wolfram [6]. ......................................................................... 57
Figure 6 :
.................................................................................................... 67
Figure 7:le champ visuel chez une patiente atteinte du syndrome de Wolfram
mettant en évidence un scotome centrale des yeux : droit (A) et gauche (B)
................................................................................................................ 69
Figure 8
objectivant une surdité de perception bilatérale : A :
................................................................................. 70
Figure 9 : la distribution des mutations au niveau du WFS. .................................... 74
Le syndrome de Wolfram Thèse N° 037 /15
Mme. SABBAR GHIZLANE 97
Abréviations : - AO : atrophie optique
- ADO : antidiabétique oral
- ADN : acide désoxyribonuléique
- Ac : anticorps
- AC 8 : adénylate cyclase 8
- Anti-GAD : anti-glutamic acid decarboxylase
- Anti-TPO : antcorps anti thyroperoxydase
- ATF6 : activating transcription factor 6
- AMP : adenosine monophosphate
- ATCD : antécédent
- anti- IA-2 : anti-insulinoma antigen- 2
- CV : champ visual
- chr : chromosome
- CMH
- cys : cysteine
- DAC : décompensation acidocétosique
- DT1 : diabète type 1
- DT2 : diabète type 2
- DI : diabète insipide
- del : délétion
Le syndrome de Wolfram Thèse N° 037 /15
Mme. SABBAR GHIZLANE 98
- DID : diabète insulinodépendant
- DIDMOAD : diabetes insipidus , diabetes mellitus, optic atrophy et
deafness
- EEG : électroencéphalogramme
- PEV : potentiel évoqué visuel
- ER : endoplasmic reticulum
- ERAD : endoplasmic reticulum associated protein degradation
-ERIS : endoplasmic reticulum intermembrane small protein
- ETT : échographie transthoracique
- GLP-1 : glucagon like peptide -1
- gly : glycine
- HbA1c : hemoglobine glyquée
- ICARS :
- Kg : kilogramme
- ml : millilitre
- IRE-2 : Inositol Requiring Enzyme 1
- IRM : imagerie par résonance magnétique
-Kbp : kilo base pairs
- KDa : kilodalton
- ORL : oto-rino-laryngologie
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- PERK : protein kinase RNA-like endoplasmic reticulum kinase
- RNA : ribonucleic acid
- SARA :
- SD : syndrome
- SNP : single nucléotide polymorphisme
- UHN : urétérohydornéphrose
- UPR : unfolded protein response
- UCG : urétrocystographie
- UI : unité international
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