UE Métabolisme Energétique P Ferré2007-2008

Jacqueline Capeau

Signalisation insuline en physiologie etpathologie

Métabolisme énergétique en situation post-prandiale nesont stockés que dans le tissu adipeux

Les trois tissus cibles de l’homme sont le foie, le tissu adipeux et les muscles

Glycogénogenèse

(foie et muscles)

L’insuline exerce des effets pléïotropiques en se liant sur sonrécepteur spécifique

Représentation schématique du récepteur de l’insuline

2 2

1 1

Cys CysS

S

SS S S

Domaines de liaisonde l’insuline

Exon 11 (site d’épissage alternatif)

Tyr-953Tyr-960

Lys-1018Tyr-1146Tyr-1150Tyr-1151

Tyr-1316Tyr-1322

M otif NPEY juxtamembranaire

Site de liaison de l’ATP

Boucle régulatrice

Domaine C-terminal

Domaine transmembranaire

Sous-Unités

Sous-Unités

Liaison dLiaison d’’une molune moléécule dcule d’’insuline sur un rinsuline sur un réécepteurcepteur

Site-2

Site-1

2 2

1

1

Rôle du domaine de liaison sur l’activité tyrosine kinase durécepteur

Récepteur normal Récepteur normal

liaison de l’insuline -

Activité tyrosine kinase -

Activation du transport -

Liaison de l’insuline +

Activité tyrosine kinase +

Activation du transport +

Liaison de l’insuline -

Activité tyrosine kinase +

Activation du transport +

- insuline- insuline + insuline+ insuline ±± insuline insuline

Récepteur délété

d’une grande partie dela sous-unité

activité tyrosine kinase +

L’activation du RI requiert un rapprochement des sous-unités et et unetransphosphorylation des su pour pouvoir phosphoryler des protéines substrats

La famille des protéines IRS

Tanigushi Nat

Mol Cell Biol, 2006

Le récepteur de l’insuline est reconnu par les protéines IRS surune Tyr-P et phosphoryle sur Tyr les protéines IRS

La protéine IRS-1 interagit à son extrémité N-terminale avec la membrane (domaine PH) et avec le récepteur de l’insuline au niveau juxtamembranaire (domaine PTB).Le domaine tyrosine kinase du récepteur phosphoryle des résidus Tyr de IRS-1 qui agissent comme des sites d’ancrage de plusieurs protéines à domaine SH2

NPEY-P

Y

Y

Y

Y

PTB

PH IRS-1

PhospholipidesMembrane plasmique

Domainetyrosinekinase

Sous-unité du récepteur de l’insuline

Pl 3-kinase

Grb-2

Shp-2

Nck

Protéines à domaine SH2

p

p

p

p

Activation de l’activité tyrosine kinase du récepteur et transphosphorylationMécanisme d’activation de la phosphatidylinositol-3 kinase par l’insuline etactivation de la PKB et des PKC par phosphorylation séquentielle par les

PDK

3 3 3 3YYYY

PKB

3 3 3 3P

IRSSH2

SH2SH3

PI 3-kinaseYP

YP

YP

p110 PDK

phosphatidyl dependant kinases

SH2

SH2SH3

PI 3-kinase

p110IRS

Y

Y

YPTBPKCPKC

3P PKB -P PKCPKC

P

YP

YPYPYP

PP P

PDK

L’insuline stimule le transport du glucose par des voiesdépendantes et indépendantes de la PI3-kinase régulant le

mouvement des vésicules contenant les Glut4

AS160AS160

Microtubules

RabRab

AS160 non P inhibe Rab (Rab-GDP)AS160-P par PKB est inhibé et Rab-GTP permet la mobilisation des vésicules GLUT4

APSAPS

Les principalesvoies de la

signalisationpar l’insuline :voies MAPK et

PI3K

Les protéines IRS jouent des rôles différents etcomplémentaires dans la signalisation insuline

Tanigushi Nat

Mol Cell Biol, 2006

Les protéines PKB/Akt contrôlent les voies dumétabolisme

Les récepteurs de l’insuline et des IGF ont une structuresemblable et utilisent des voies de signalisation identiques

• L’insuline se lie avec un haute affinité sur le récepteur de l ’insuline (RI)et avec une faible affinité sur le récepteur IGF de type 1 (R-IGF 1)

• L’IGF1 et l’IGF2 exercent leur effet métabolique et mitogénique en seliant sur le R-IGF 1, cousin germain du RI

• L’IGF1 et l ’IGF2 sont dégradés dans les lysosomes après liaison sur lerécepteur IFG de type 2, récepteur Mannose-6-P

• L’insuline est une hormone surtout métabolique alors que les IGF sontdes facteurs mitogéniques. Ceci est du principalement au fait que leurstissus cibles sont différents

Famille insuline/IGF1/IGF2

YP

YPYPYP

YP

YPYPYP

YP

YPYPYP

YP

YPYPYP

YP

YPYPYP

IRb IRaIRa

IGF1r

IRb

IGF1rIGF1r

M6Pr

InsulineInsuline IGF1IGF1IGF1 IGF2IGF2

Métabolisme et croissance somatique

DégradationIGF2

Internalisation de l’insuline et de son récepteur par la voied’endocytose médiée par récepteur

Membraneplasmatique

petitesvésicules

endosomesprécoces

endosomestardifs

2 min

5 min

10 min

recyclagedes

récepteurs

dégradation des récepteurs et de l’insuline

récepteur de l’insuline

insuline

Tyr960: NPEY

Signal d ’endocytose

RRéégulation du signal insuline par les gulation du signal insuline par les phosphotyrosine-phosphotyrosine-phosphatases phosphatases ((PTPasesPTPases))

p Yp Yp Y

YYY

PTPase

Pi

IRS-1 p Y IRS-1 Y

Forme active Forme inactive

PTPase 1B

LAR

phosphotyrosine-phosphatases

IRS1 contrôle la réponse à l’insuline

Tanigushi Nat

Mol Cell Biol, 2006

960 Tyr-P307 Ser-P

JNK

960 Tyr-P

PI3KMAPK

Action de l’insuline

Ser-P

TNF

PHPTB

IRS

PH

PTB

IRS

PKC

Acides graslibres

AcylCoADiacylglycérol

IKK

Mécanismes de la résistance à l’insuline

960 Tyr-P307 Ser-P JNK

Action de l’insuline

PHPTB

IRS

Stress du réticulum endoplasmique et résistance à l’insuline

P P

P P

IRE1

PERK

RE

ObésitéStress métaboliqueHyperG, HyperIns

Induction stressdu RE

Diminution de la synthèse de proinsuline

Chaperones chimiques: phénylbutyric acid

Les protéines SOCS peuvent participer à l’insulino-résistance

Rui, J Biol Chem 2002

Senn J Biol Chem 2003

Les réseaux de signalisation : nœuds critiques de la signalisationinsuline

Tanigushi Nat

Mol Cell Biol, 2006

Métabolisme énergétique à distance des repas :

Le tissu adipeux : fonctions métaboliques et endocrines

La leptine et l’adiponectine favorisent l’oxydation des acides gras auniveau des muscles et du foie

La résistance à l’insuline : définition et évaluation

• Définition : diminution de la réponse à l ’insuline– En pratique : soit réponse biologique normale requérant une quantité

d’insuline élevée (normoglycémie au prix d’un hyperinsulinisme).– Soit réponse biologique insuffisante pour l’insulinémie (intolérance au glucose

ou diabète avec des insulinémies élevées).

• Evaluation en pratique :– Hyperinsulinémie en regard de la glycémie– Tests simples : HOMA et dérivés (glycémie et insulinémie à jeun)– Tests dynamiques

• En clinique, la résistance à l’insuline est évaluée par l’effet de l’insulinesur la glycémie

La résistance à l’insuline : principales situations cliniques

• Situations physiologiques– Puberté– Grossesse– Vieillissement

• Résistance modérée :– HTA– cirrhose– Syndrome des ovaires polykystiques– Diabète de type 2– Obésité androïde– Syndrome métabolique

• Résistance sévère :– Syndromes de résistance sévère à l’insuline sans lipodystrophie– Syndromes de résistance sévère à l’insuline avec lipodystrophie

Anomalies du métabolisme glucido-lipidiquedans le diabète, l’obésité, le syndrome métabolique et chez les patients

lipodystrophiques

Physiopathologie Physiopathologie de la de la lipodystrophielipodystrophieRRôôle majeur le majeur des des molmoléécules thcules théérapeutiquesrapeutiques

INTIsINTIsd4T>ZDVd4T>ZDV

IPsIPs

Atteinte mitochondrialeAtteinte mitochondriale

DysfonctionadipocytaireDysfonctionadipocytaire

Lipoatrophie sous-cutanée

Lipoatrophie sous-cutanée

Facteurs liés à l’hôte

choix thérapeutiques

Facteurs liFacteurs liéés s àà ll’’hhôôtete

choix thchoix théérapeutiquesrapeutiques

Résistance à l’insulineRésistance à l’insuline

DyslipidémieDyslipidémie

Accumularion de tissuadipeux viscéral

Accumularion de tissuadipeux viscéral

D’après S Mallal ICAAC

Différenciation adipocytaireCellules souchesCellules souches

multipotentesmultipotentes

mméésenchymateusessenchymateuses

adipoblastesadipoblastes

prprééadipocytesadipocytes

adipocytesadipocytes

engagementengagement

expansion expansion

clonaleclonale

maturation maturation

terminaleterminale

C/EBPß/

SREBP-1PPAR

C/EBP

ggèènes ciblesnes cibles

adipocytairesadipocytaires

FAS,aP2FAS,aP2……

Lignée 3T3-F442A

Lignée 3T3-L1

TDZ

RRéécepteurcepteur

insulineinsuline

IRS 1/2PI3K

Métabolisme

Akt/PKB ERK 1/2

Différenciation

Voies de signalisation del’insuline

Survie

d

d

d

mtDNA mtDNA depletiondepletion

Polymerase

NRTIs

Adipose tissue

toxicityfat

wasting

Certains INTIs peuvent altCertains INTIs peuvent altéérer rer les les fonctionsfonctionsmitochondriales mitochondriales : inhibition de la : inhibition de la polympolyméérase rase gammagamma

Adipose Cell

Nolan WK on LD, 2004

IP INTI

Différenciation

Production de cytokines

Insulino-résistance

Dysfonction mitochondriale

Apoptose

Lipoatrophie

TNF

IL-6

Action dAction dééllééttèère synergique des deux classes thre synergique des deux classes théérapeutiquesrapeutiques

sur le tissu adipeuxsur le tissu adipeux

Macrophages

Lymphocytes

Certains IP Certains INTI

Atteinte

adipocytaire

Lipoatrophie

Adiponectine

Acides gras

libres

RRôôle du tissu adipeux le du tissu adipeux lipodystrophique lipodystrophique dans les troublesdans les troublesmméétaboliquestaboliques

?

TNF

IL-6

Insulino-résistance hépatique

et musculaire

Troubles métaboliques

Risque CV

Risque hépatique

Syndrome métabolique ou syndrome d’insulino-résistance

• Phénotype androïde avec inflation du tissu adipeux

viscéral

• HTA

• Insulino-résistance

• Troubles de la tolérance au glucose ou diabète

insulino-résistant

• Dyslipidémie

• Stéatose

• Sédentarité, déséquilibre alimentaire

• Risque cardio-vasculaire majeur

Physiopathologie dusyndrome métabolique