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Top-Ten 2007

Pierre Larochelle, MD, PhD, FRCPC

IRCM, CHUM, Université de Montréal

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Déclaration d’intérêts

Subventions : Pfizer, BI, Astra-Zeneca, Novartis,Sanofi-Aventis

Comité Aviseur: Pfizer, Merck,BI, Novartis

Conférencier: Novartis, Pfizer, Merck, BMS, BI

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Top Ten 2007

10-Meta –analyse IECA-ARA sur protéinurie

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Meta-analysis: Effect of monotherapy and combination therapy with inhibitors of the renin-

angiotensin system on proteinuria in renal diseaseKunz R et al Annals Intern Med 2008:148:30-48

Objectif: Déterminer l’effet des ARA versus traitements alternatifs incluant IECA sur la protéinurie.

Déterminer l’effet des ARA comparé a un traitement combiné ARA-IECA

49 études de 6181 patients .Comparaisons a 1-4 mois et de 5-12 mois - 12 études avec placebo - 9 études avec CCB - 23 études avec IECA - 16 études IECA-ARA

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Meta-analysis: Effect of monotherapy and combination therapy with inhibitors of the renin-angiotensin system on

proteinuria in renal diseaseKunz R et al Annals Intern Med 2008;148:30-48

ARA réduisent la protéinurie plus que placebo et CCB Placebo 0.57 (95% 0.47-0.68) 1-4 mois 0.69 (95% 0.62-0.77) 5-12 mois CCB 0.66 (95% 0.63-0.69) 1-4 mois 0.62 (95% 0.55-0.70) 5-12 mois

ARA et IECA réduisent protéinurie a un degré similaire ARB + IECA réduisent la protéinurie plus que chaque

agent pris séparément ARB versus ARB-IECA O.75 (0.68-0.85) IECA versus ARB-IECA 0.78 (0.72-0.84)

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Meta-analysis: Effect of monotherapy and combination therapy with inhibitors of the renin-angiotensin system on

proteinuria in renal diseaseKunz R et al Annals Intern Med 2008 ; 148:30-48

Meta-analyse avec une grande population (n=6181) mais plusieurs études diverses (N=48)

Pas d’information sur les doses d’IECA et ARA utilisées. Le bénéfice pourrait être similaire si la dose de l’un ou de l’autre avait été doublé

Peu de connaissances des effets a long terme de cette combinaison chez les patients avec atteinte rénale en particulier l’hyperkaliémie et la progression de la maladie rénale

Etudes a long terme a faire sur l’utilité de la combinaison IECA-ARA. ONTARGET ne s’adresse pas spécifiquement a cette population

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Valsartan in a Japanese populationwith hypertension and other cardiovascular disease (Jikei Heart Study):a

randomised, open label, blinded endpoint morbidity-mortality study

Machizuki S et al Lancet 2007 ;369:1431-1439 Etude prospective randomisée ouverte (PROBE)

avec randomisation a valsartan + traitement usuel versus traitement usuel sans ARB Objectif primaire: mortalité et morbidité CV

o ACV et ICTo IM, admission pour IC, angine, anévrysme

disséquant,creatX2 ou dyalise. (premier évènemento Objectif secondaire: Tous les évènements qui sont

primaires (seconds évènements) Population de patients hypertendus, coronairiens,

insuffisance cardiaque ou une combinaison de ces 3 maladies déjà sous traitement médical

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Valsartan in a Japanese populationwith hypertension and other cardiovascular disease (Jikei Heart Study):a

randomised, open label, blinded endpoint morbidity-mortality study

Machizuki S et al Lancet 2007 ;369:1431-1439

- N= 3081 des hopitaux de l’université Jikei de Tokyo avec suivi de 3 ans pour voir une différence de 20% entre les groupes.- Etude cessée de facon prématurée par le DMSB parce que le groupe traitement avait atteint cette différence (92 versus 149)- Médication a la fin de l’étude

V Usuel ACEI 29% 58% CCB 67% 95% ARB 95% 0% Diur 6% 17% BB 20% 22%

-TA au début 139/81 mmhg et a la fin de l’étude 132/76.7 mmhg et identique. Dose moyenne de Valsartan 75 mg

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Valsartan in a Japanese populationwith hypertension and other cardiovascular disease (Jikei Heart Study):a

randomised, open label, blinded endpoint morbidity-mortality study

Machizuki S et al Lancet 2007 ;369:1431-1439Conclusion des auteurs:L’addition d’un ARB valsartan a un traitement standard comparé a un traitement standard, chez des patients japonais avec maladies cardiovasculaires réduit l’incidence d’évènements combinés CV,cérébrovasculaires et vasculaires

Limitations-Peu d’évènements-PROBE- Ne protège pas contre le biais d’admission-Ensemble de maladies CV incluant post-IM,IC,HTA-ICT,et admission pour angine ou Ins Card comme critère et objectif-Pas diffférence d’infarctus et mortalité-29% IECA+ARB versus 58% seulement IECA

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8- Etude ROAD 9- Etude JIKEI 10-Meta –analyse IECA-ARA sur protéinurie

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Renoprotection of optimal antiproteinuric doses (ROAD) study: A randomized controlled study of benazepril and

losartan in chronic renal insufficiencyHou FF et al. J Am Soc Neprol 18: 1889-1898:2007

Étude PROBE faite dans un centre en Chine N= 360 Patients avec une creatinine entre 132 et 442 umol./L,

maladie rénale non-diabétique et protéinurie > 1 Gm et pas de maladie CV dans l’année précedente

Objectif: Creatinine X2, I Rénale terminale,décès Secondaires: protéinurie,FRG,

Suivi de 3 ans Randomisation

1- Benazepril 10 mg 2- Benazepril 40 mg 3- Losartan 50 mg (Titration) 4- Losartan 200mg (Titration)

Antihypertenseurs pour BP <130/80 mmhg (BB,BCC,diuretiques,CNS)

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Renoprotection of optimal antiproteinuric doses (ROAD) study: A randomized controlled study of benazepril and

losartan in chronic renal insufficiencyHou FF et al. J Am Soc Neprol 18: 1889-1898:2007

Une augmentation de la dose des IECA ou ARA contribue à réduire la protéinurie

TA bien controllée

Étude PROBE faite dans un centre en Chine Pas de titration forçée Hyperkalliémie (10 versus 6)

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7- Spironolactone in resistant hypertension(ASCOT) 8- Etude ROAD 9- Etude JIKEI 10-Meta –analyse IECA-ARA sur protéinurie

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Effect of spironolactone on blood pressure in subjects with resistant hypertension

Chapman N et al (ASCOT) Hypertension 2007;:839-845

Publication secondaire de l’étude ASCOT (Lancet 2005)

ASCOT : Amlodipine+perindopril versus atenolol+BFZ. . Doxazosin comme troisiéme médicament

Ajout de spironolactone (4ème médication) pour 1441 patients considérés comme résistants aux traitements avec exclusion des cas d’hyperaldostéronisme et ins cardiaque

Suivi moyen initial de 3.2 ans pre spironolactone et 1.3 ans post-spironolactone.

Dose moyenne de départ de 25 mg et de suivi 35 et 41 mg

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Effect of spironolactone on blood pressure in subjects with resistant hypertension

Chapman N et al (ASCOT) Hypertension 2007;:839-845

Pre Post TAS 156.9 ± 18 135.1±18.8 TAD 85.3±11.5 75.8±10.7

Age moyen 63 ans

Effets secondaires : Gynécomastie (6%) Labo:

K – Augmentation moyenne de 0, 4 mmol. (55 > 5.5 mmol et 19 > 6.0mmol)

Creatinine - Augmentaion de 13 umol/L

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Effect of spironolactone on blood pressure in subjects with resistant hypertension

Chapman N et al (ASCOT) Hypertension 2007;:839-845

Réduction importante de TA surtout comme 4ème agent antihypertenseur.

K – Augmentation moyenne de 0, 4 mmol. (55 > 5.5 mmol et 19 > 6.0mmol) .

Creatinine - Augmentation de 13 umol/L Gynécomastie chez 6%

Pas de controle de placebo mais apres 3 ans de protocole Biais de sélection Probablement plus de cas d’hyperaldostéronisme non

diagnostiqués Pas de notion de sous groupe (IECA)

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6- Étude VALIDD 7- Spironolactone in resistant hypertension(ASCOT) 8- Etude ROAD 9- Etude JIKEI 10-Meta –analyse IECA-ARA sur protéinurie

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Effects of angiotensin receptor blockade and anthypertensive drugs on diastolic dysfunction in

patients with hypertension and diastolic dysfunction : a randomised trial (Étude VALIDD)

Salomon S et al Lancet 2007:369: 2079-2087 Objectif: Chez des patients hypertendus avec dysfonction

diastolique, les inhibiteurs du système rénine-angiotensine pourront améliorer la fonction diastolique plus que les autres antihypertenseurs (38 semaines)

Inclusion: HTA> 140 ou > 90 mmhg et dysfonction diastolique

Protocole Randomisé Double Insu – Traitement standard + valsartan 160mg augmenté a 320 mg Versus traitement standard+ placebo

Dans les 2 cas addition de diurétiques,BB ou CCB, Alpha bloqueurs pour obtenir TA < 135 et< 80 mmhg

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Effects of angiotensin receptor blockade and anthypertensive drugs on diastolic dysfunction in

patients with hypertension and diastolic dysfunction : a randomised trial(Étude VALIDD)

SalomonS et al Lancet 2007:369: 2079-2087

o N = 384 de 41 centres

o TA Valsartan Placebo 143/85 - 130/78 144/87 -

134/81 Δ 12.8/7.1 Δ 9.7/5.5

97% des sujets ont obtenu TA à cible Plus de diurétiques et de BCC dans le placebo

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Effects of angiotensin receptor blockade and anthypertensive drugs on diastolic dysfunction in

patients with hypertension and diastolic dysfunction : a randomised trial (Étude VALIDD)

SalomonS et al Lancet 2007:369: 2079-2087

Pas de différence dans l’amélioration de la fonction diastolique des 2 groupes . Amélioration cependant légère mais significative avec une réduction de TA de plus de 9 mmhg

Plus d’amélioration de la valeur de base à celle de 38 semaines qu’entre les deux groupes

Réduire la TA est l’objectif importantLimitations:

Impact clinique de leurs résultats est à déterminer Association de plusieurs médicaments

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5- HTA masquée 6- Étude VALIDD 7- Spironolactone in resistant hypertension(ASCOT) 8- Etude ROAD 9- Etude JIKEI 10-Meta –analyse IECA-ARA sur protéinurie

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Pronostic superiority of daytime ambulatory blood pressure in four populations: a meta-analysis of 7030

individualsHansen TW J Hypertension 2007;25:1554-1564

Objectifs: Evaluer la valeur prédictive des TA systoliques et diastoliques mesurées de façon conventionnelle ou ambulatoire diurne

Meta-analyse de 7030 sujets – 56.2±14 ans dans 4 pays avec suivi de 9.5 ans.

Développement d’une base de données d’études de populations de 4 pays . Études étaient inclues si les données de base étaient disponibles et si le suivi incluait des données de mortalité-morbidité .

HTA définie comme 140/90 mmhg conventionel et 130/80 et 135/85 mmhg pour HTA ambulatoire

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Pronostic superiority of daytime ambulatory blood pressure in four populations: a meta-analysis of 7030

individuals(IDACO)Hansen TW J Hypertension 2007;25:1554-1564

MAPA de beaucoup supérieure la TA conventionnelle pour prédire les évènements cardiovasculaires

Les risques de HTA isolée de bureau et de l’HTA masquée étaient intermédiaires à la normotension et à l’hypertension

Le risque de l’HTA isolée de clinique était moindre que l’HTA véritable

Limites: 4 cohortesUne seule mesure au bureau pour le diagnostic HTAMAPA non standardiséPas d’ajustement pour le traitement

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Top Ten 2007

4- HTA masquée et SNA 5- HTA masquée 6- Étude VALIDD 7- Spironolactone in resistant hypertension(ASCOT) 8- Etude ROAD 9- Etude JIKEI 10-Meta –analyse IECA-ARA sur protéinurie

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Neurogenic abnormalitiles in masked hypertension

Grassi G et al Hypertension 2007;50:537-542

Objectif:Mesure l’activité du systéme sympathique chez des patients avec HTA masquée, sarrault blanc, hypertension et normotension

Études de l’activité du système nerveux autonome mesurée par (MSNA) soit l’activité enregistrée par l’activité post ganglionaire sympathique efférente musculaire. Activité mesurée par une microélectrode dans le nerf péroné

Activité da la modulation baroréflexe enregisrée apres injection de phenylephrine

MAPA Clinique NT = 20 117/72 122/78 HTA= 18 136/84 159/85 Masquée=18 130/82 128/82 HTA isolée de clinique=18 120/75 145/91

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Neurogenic abnormalitiles in masked hypertension

Grassi G et al Hypertension 2007;50:537-542

HTA masquée est associée avec une augmentation de l’activité du systéme sympathique

HTA isolée de la clinique a aussi une augmentation de l’activité sympathique

Pas d’explications pour les différences de TA en présence d’une activité sympathique similaire

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Top Ten 2007

3- Meta-analyse BPLTTC (IECA-ARA) 4- HTA masquée et SNA 5- HTA masquée 6- Étude VALIDD 7- Spironolactone in resistant hypertension(ASCOT) 8- Etude ROAD 9- Etude JIKEI 10-Meta –analyse IECA-ARA sur protéinurie

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Blood Pressure-dependent and independent effects of agents that inhibit the renin-angiotensinsystem

Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ CollaborationJ Hypertens 2007;25:951-958

Meta-analyse : 17 études avec IECA (N=101,626)

9 études avec ARA (n=45,212)

Évènements : Age moyen de 65 ans et 61% d’hommes ACV = 6419 MCAS= 9048 IC = 7199

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Blood Pressure-dependent and independent effects of agents that inhibit the renin-angiotensinsystem

Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ CollaborationJ Hypertens 2007;25:951-958

CONCLUSION;Pour les protocoles d’IECA et ARA, le dégré de réduction de la TA était directement associé a la réduction du risque d’ACV, de maladie coronairienne et d’insuffisance cardiaque.

Pour la maladie coronaire, l’analyse indiquait que les IECA conféraient une protection au dela de la réduction de la TA mais pas pour les ARA

Effet de TA Effet indépendant (chaque 5 mmhg) (0

mmhg de TA) IECA ARB IECA ARB

Réduction des ACV 19% 26% -2 % 1% Réduction des MCAS 16% 17% 9% - 8% Réduction des IC 27% 12% 5 %

17%

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Blood Pressure-dependent and independent effects of agents that inhibit the renin-angiotensinsystem

Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ CollaborationJ Hypertens 2007;25:951-958

Limitations des méta-analyses qui confirment des résultats antérieurs ( la TA est un déterminant majeur de l’effet des antihypertenseurs)

Pas d’évidence d’un effet négatif des ARA sur la maladie CV. Les observations d’un effet des IECA au dela de la TA ne s’est pas confirmé ni réfuté par les études de comparaison IECA-ARA post-infarctus

Attente de ONTARGET

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2-ADVANCE 3- Meta-analyse BPLTTC (IECA-ARA) 4- HTA masquée et SNA 5- HTA masquée 6- Étude VALIDD 7- Spironolactone in resistant hypertension(ASCOT) 8- Etude ROAD 9- Etude JIKEI 10-Meta –analyse IECA-ARA sur protéinurie

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Effect of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular

outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the Advance trial):a randomised controlled trial

Advance collaborative group. Lancet 2007;370:829-840)

Protocole randomisé double-insu avec placebo chez 11,140 patients diabétiques type 2 normotendus ou hypertendus. Design factoriel qui évalue dans la même population le traitement intensif du diabète par glicazide-MR versus traitement usuel (dec 2007)

Randomisation a un placebo ou perindopril-indapamide Objectifs primaires

Evenements macrovasculaires majeurs:Mortalité CV,IM,ACV

Evenements microvasculaires majeurs: nephropathie de novo, qui se dégrade ,dyalise ou retinopathie proliferative

Objectfs secondairesMort CV, SCA incluant IM silencieux,angioplastie,chirurgieIns cardiaque,ACV,MCA,neuropathie,problémes visuels,démence etc

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Effect of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular

outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the Advance trial):a randomised controlled trial

Advance collaborative group. Lancet 2007;370:829-840)

L’utilisation d’un IECA avec un diurétique et d’une réduction de la TA de 140/77 a 135/75 (5/2 mmhg) chez un groupe de patients DB type II a été associée1-Une réduction significative

-d’un ensemble d’évènements macro et microvasculaires majeurs (16.8 a 15.3 %)

-de la mortalité CV et totale-des évènements Coronairiens totaux

2- Une réduction non-significative -des évènements macrovasculaires et

microvasculaires majeurs-une réduction non significative des évènements coronairiens majeurs

3- Pas de réduction des évènements cérébrovasculaires et rétiniens4- Réduction du nombre de nouveaux cas de dyalise

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Top Ten 2007

1- Chocolat et coronaires 2-ADVANCE 3- Meta-analyse BPLTTC (IECA-ARA) 4- HTA masquée et SNA 5- HTA masquée 6- Étude VALIDD 7- Spironolactone in resistant hypertension(ASCOT) 8- Etude ROAD 9- Etude JIKEI 10-Meta –analyse IECA-ARA sur protéinurie

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Dark Chocolate Improves Coronary Vasomotion and Reduces Platelet Reactivity

Flammer AJ et al Circulation.2007;116:2376-2382

Le chocolat noir a des propriétés puissantes d’antioxydant

Étude double-insu randomisée controllée d’un chocolat noir riche en flavonoid(70%) et d’un chocolat sans flavonoid sur l’activité endothéliale coronaire et l’activité antiplaquettaire

Population: 22 patients en attente de transplantation cardiaque et cédulés pour une coronarographie

2 heures post chocolat: Cold Pressor Test et injection IC de 100 ug nitroglycérine

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Dark Chocolate Improves Coronary Vasomotion and Reduces Platelet Reactivity

Flammer AJ et al Circulation.2007;116:2376-2382

Diamètre coronaire a augmenté après chocolat 2.36±0.51 à 2.51±0.59mm (p<0.01) 2.23±0.54 à 2.20±0.57mm (NS) controle

Vasomotlilé coronaire post Cold Pressor Test+4.5±11.4% post chocolat-4.6±10.7% post controle

Réduction de la réactivité plaquettaire

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1- Chocolat et coronaires 2-ADVANCE 3- Meta-analyse BPLTTC (IECA-ARA) 4- HTA masquée et SNA 5- HTA masquée 6- Étude VALIDD 7- Spironolactone in resistant hypertension(ASCOT) 8- Etude ROAD 9- Etude JIKEI 10-Meta –analyse IECA-ARA sur protéinurie