Intérêts et limites des investigations biologiques
Exploration des thrombophilies en 2010
Mlle J âgée de 28 ans présente une thrombose de la Péronière droite.
Pas de Thrombose veineuse dans la famille
Le seul facteur favorisant retrouvé est la prise d’Adépal
Demandez vous un bilan à la recherche d’une thrombophilie?
Panorama de la maladie thromboembolique
IncidenceTVP:1,2EP:0,6
Age moyen de la maladie: 60 +/- 20 ansIncidence de récidive (METV idiopathique):
5 à 7%
Facteurs de risque Niveaux de risque relatif
Antécédents de thrombose veineuse
16-35
Chirurgie 6-22
Cancer 6
Grossesse et post-partum 4-14
Immobilisation : alitement, plâtre…
13
Thrombophilies 2-50
Contraception estro-progestative 3-4
Traitement hormonal substitutif de la ménopause par voie orale et autres traitements hormonaux (Tamoxifène, Raloxifène…)
3-4
Obésité 2-4
Long Voyage 2-4
Varices, groupe non-0 2-4
Dr Plu-Bureau; Journée de l’Hôtel Dieu 2009
Explorer les thrombophilies biologiques Identification d’un facteur de risque
biologique de thrombose: quel bénéfice pour la démarche clinique ?
SFMV - GEHT 2008
Contribution à la survenue d’un épisode thrombotique veineux ?
Récidive thrombotique: Valeur informative des explorations
Modification de la prise en charge dans le cas d’antécédent de METV dans des circonstances thrombogènes ?
Thromboses superficielles et distales Intérêts des explorations ?
Intérêt des enquêtes familiales pour les sujets asymptomatiques des sujets apparentés à des patients thrombophiles ?
La Hollande: des pratiques contrastées
Diapositive Pr G Pernod
Contribution d’un facteur de risque biologique à la maladie thromboembolique veineuse
« La présence d’un FBR ne semble pas avoir d’impact après 60 ans » (niveau 2)Recommandation n°1
En cas de premier épisode de TVP proximale et /ou EP survenant après 60 ans, il est recommandé de ne pas effectuer de recherche de FBR (grade B)
« La présence d’un FBR (voir plusieurs), en dehors du SAPL n’est pas une explication suffisante par elle même pour le développement d’une METV » (niveau 2)
La présence d’un FRB est probablement la condition nécessaire mais pas suffisante pour le déclenchement
d’une thrombose (hormis SAPL)
Recommandations n°7 & 8Thromboses veineuses superficielles et distales
« Aucune donnée n’est disponible à ce jour permettant d’adapter une éventuelle thérapeutique des thromboses veineuses superficielles à la connaissance d’un facteur de risque biologique ». La recherche d’un FBR n’est pas recommandée chez les patients présentant une TVS (grade C)
« En l’absence de donnée claire sur la nécessité de traitement anticoagulant dans cette localisation, la recherche d’un FBR n’est pas recommandée chez les patients présentant un premier épisode de TVP distale » (grade C)Exception:
Patients lupiques, thromboses récidivantes (≥ 2) avec 1er épisode survenu avant 60 ans
Mlle L TVP sous Adépal
Vous demandez un bilan de thrombophilie : - Quelles sont les formalités à respecter ?
- Cette prescription est - elle conforme aux recommandations actuelles ?
- Quel bilan demandez vous ? - A quel moment ?
Les maladies hématologiques thrombogènes
Thrombophilies constitutionnelles
Thrombophilies Acquises
Déficit des anticogulants naturels AntithrombineProtéine C - Protéine S
Excès constitutionnel de Facteur VIII
Mutation du gène du facteur V (Leiden)
Mutation du gène de la prothombine
DysfibrinogénémieHémoglobinopathie
(βThalassémie Hétérozygote)
Syndrome des antiphospholipides
Hémoglobinurie nocturne paroxystique
Syndrome myéloprolifératif (Mutation de la kinase JAK2)
Maladie métabolique:Homocystéinurie
Recommandation n°4
Quel bilan réaliser ?
Antithrombine, Protéine C, Protéine S, Facteur V Leiden, Mutation du gène de la prothrombine
Marqueurs du syndrome des anti-phospholipides
HomocystéinémieMETV chez l’enfant, l’adulte
jeuneFacteur VIII
Marqueur de thrombose incertainLa présence d’un facteur de risque de thrombose
peut renforcer la décision d’un traitement de longue durée dès le premier épisode
Recommandation n° 5« En dehors des concentrations des
Protéines C et S, l’exploration sera envisagée même pendant le traitement AVK, si les résultats de celle-ci sont susceptibles d’influencer la durée du traitement (accord professionnel) »
Mlle L TVP sous Adépal
Le bilan met en évidence une mutation hétérozygote du Facteur
V Leiden :- Quel est le surrisque de récidive
de TVP lié à cette anomalie?- Demandez vous une enquête familiale; dans l’affirmative chez
quels membres de la famille?
Contribution à la survenue d’un épisode thromboembolique
% dans la
population
générale
Incidence METV pour
10 patients- années
Risque relatif
Déficit en Antithrombine
0,02 1,7 5-8
Déficit en protéine S
0,03 0,7 5-8
Déficit en protéine C
0,2 0,7 5-8
Mutation du gène de la prothrombine (Hétérozygote)
2(Europe)
0,11 2
Mutation du facteur V Leiden (Hétérozygote)
4,8(Caucasi
ens)
0,10 2-4
Génotype Odd Ratio
Aucune anomalie 1
Mutation du gène de la prothrombineFacteur V LeidenDéficit Protéine C, Protéine S
Hétérozygote
HétérozygoteHétérozygote
3 – 5
5 – 10
5 - 10
Déficit en AntithrombineFacteur V Leiden + autre anomalieFacteur V Leiden
HétérozygoteDouble
HétérozygoteHomozygote
10 – 40
10 – 40
50 - 80
Déficit PC ou PS
Déficit en Antithrombine
Double Hétérozygote composite ou HomozygoteHomozygote
100
Létal
FRB Témoins
Mb Inférie
ur
Mb Supérie
ur
Cérébrale
Portale
Rétine
N = 120 (%)
N = 292 (%)
N = 99 (%)
N = 51 (%)
N = 42 (%)
N = 68 (%)
Facteur V
Leiden
Facteur II
Protéine C
Protéine S
Anti-thrombi
ne
8
0
2/80 (2,5%)1 (0,8)
0
79 (27,1)
13/171 (7,6)
8 (2,7)
9 (3,1)
5 (1,7)
25 (25,3)
4/55 (7,3)
2 (2)
2 (2)
1 (1)
7 (25,3)
2/28 (7,2)
1 (2)1 (2)
1 (2)
6 (14,3)
1/23 (4,3)
3 (7,1)
2 (4,8)
2 (4, 8)
3(4,4)
1/40 (2,5)
0
0
0
Prévalence des thrombophilies selon le site anatomique
(Am J Hematol 2002; 70; 126-32)
La Résistance à la Protéine C Activée
Inefficacité relative de
l’inactivation du facteur V
Plasmatique par la protéine C
Constitutionnelle
AcquiseGrossesseSyndrome des antiphospholipides
Hématologie. Vol. 7, n° 4, 2001 : 287-296
Résistance à la Protéine C
activée
Sites de clivage du facteur V par la
Protéine C activée-Arginine 306, 506,
679, 994Résistance à la
protéine C activée:Mutation Arginine (506) / Glutamine: Facteur V Leiden
Mlle L TVP sous Adépal
Le bilan met en évidence une mutation hétérozygote du Facteur
V Leiden :- Quel est le surrisque de récidive
de TVP lié à cette anomalie?- Demandez vous une enquête familiale; dans l’affirmative chez
quels membres de la famille?
Enquêtes familiales
Dépistages chez les sujets asymptomatiques apparentés à des sujets ayant des
antécédents de METV
- Evaluation du risque chez un sujet apparenté direct d’un porteur d’une anomalie biologique- Femme en âge de procréer asymptomatique - Impact sur la contraception orale oestro-progestative et de la grossesse- Chirurgie à risque élevé
Enquête familiale
Dépistage de facteurs de
risque biologique chez les sujets
asymptomatiques
Proposition: prendre en considération les sujets apparentés: au moins deux cas familiaux de
sujets ayant des antécédents de maladie thromboembolique veineuse
de premier degré (enfant, parents, fratrie)
« Ceci confère aux apparentés asymptomatiques un risque majoré de thrombose en dehors de toute mise en évidence de facteur biologique de risque »
(Niveau 2)
Liste des Anomalies biologiques préconisées à explorer chez les
apparentés (Grade C)
Déficit en antithrombine (grade B) (Discutable pour la mutation de type IIb HBS)
Déficits en protéine C; S
Mutation à l’état homozygote du facteur V Leiden et gène de la prothrombine
Mutation à l’état homozygote du facteur V Leiden et gène de la prothrombine, Double Hétérozygote
Enquête familiale
Enquêtes familiales (apparenté direct porteur d’un facteur de risque biologique)Recommandation n°10
Recommandation n°11
Statut biologique du cas index inconnu: l’exploration des sujets asymptomatiques de premier degré n’est pas recommandé
Excepté si le cas index est décédé ou perdu de vue (accord professionnel)
En cas d’étude familiale il est proposé de rechercher chez les apparentés le facteur de risque biologique (FRB) présent chez le cas indexAbsence du FRB chez les
sujets apparentés: arrêt des explorations
Absence du FRB chez les sujets apparentés: bilan complet
Mme T a présenté 2 épisodes D’embolie pulmonaire:
Mère décédée d’une EP en post partum à 30 ans, bilan biologique de thrombophilie
négatif
Cette patiente présente des varices non systématisées nécessitant un traitement sclérosant :
Que proposez vous ?- L’abstention- Un traitement sclérosant + 1 injection
d’HBPM ou de Fondaparinux le jour de la séance?
- Un traitement sclérosant + 1 injection d’HBPM ou de Fondaparinux le jour de la séance et les 6 jours suivants?
Mme Rej, 31 ans, enceinte de 5 mois, porteuse d’une mutation hétérozygote du F
V, traitée par du Lovenox 40 et une contention de Classe 2, sans SF veineux vient
vous consulter. - ATCD : Thrombophlébite Ilio- Fémorale
gauche compliquée d’une TH de la VCI, à 19 ans dans les suites d’une appendicectomie. - Echo- Doppler : Syndrôme obstructif
Iliaque Gauche.
Faites vous une modification des prescriptions concernant la grossesse et le
post Partum?
Mme Rej, 31 ans, enceinte de 5 mois, porteuse d’une mutation hétérozygote du F
V, traitée par du Lovenox . ATCD de thrombose Cave et ilio- fémoro- Poplitée
après une appendicectomie
Augmentation de la force de contention : classe 3
- Lovénox 60 en remplacement du Lovenox 40;
- Poursuite du Lovénox 60 6 semaines en post partum
Facteur Biologique thrombogène et Récidive
thrombotique
« Le risque de récidive conféré par les facteurs
biologiques de risque est modéré comparé au caractère
idiopathique de la maladie thromboembolique veineuse »
Risque de récidive absent
(Niveau 1)
Risque de récidive augmenté(Niveau 2)
Facteur V Leiden
HétérozygoteMutation G
20210 A hétérozygote
de la prothrombine
CertainSyndrome des antiphospholipides
Probable Mutations homozygotes du facteur V Leiden et du G20210A du gène de la prothrombineAnomalies « combinées »Doubles hétérozygotes (mutation facteurs II et V)Déficit en inhibiteur
Facteur Biologique thrombogène et Récidive thrombotique
Grossesse Oui (mais données contradictoires)
Contraception oraleChirurgieThérapeutique hormonale substitutive
Non(Niveau 2)
Impact de la connaissance d’un facteur biologique de risque chez un patient ayant
déjà présenté une maladie thromboembolique veineuse sur la conduite
en cas d’exposition future à une circonstance à risque thromboembolique ?
(4 situations ont été évaluées)
Mme T a présenté 2 épisodes D’embolie pulmonaire:
- En Post partum à 27 ans - Après des scléroses à 46 ans à
Montpellier
ATCD familiaux :-Mère décédée d’une EP en post partum à 30
ans- Père ayant présenté une TVP à 50 ans
Bilan biologique de thrombophilie négatif
Existe- il une thrombophilie?
Mme T a présenté 2 épisodes D’embolie pulmonaire:
Mère décédée d’une EP en post partum à 30 ans, bilan biologique de thrombophilie
négatif
Existe- il une thrombophilie?
Oui
Notion de Thrombophilie clinique +++
Récepteur endothélial pour la protéine C(EPCR)
Localisation: Gros vaisseaux: veine cave, aorte, coronaires; vaisseaux pulmonairesfaible représentation sur le réseau capillaire
Homocystéinémie et thrombose
L’homocysténémie modérée est elle un facteur de risque de thrombose
veineuse ?
NB: Hyper-Homocystéinémie modérée: 15 à 30 μmol/l
Homocystinurie
Manifestations Squelettiques
Atteinte oculaire et neurologique
CyphoscolioseVertèbres aplatiesEpiphyses et
métaphyses élargies
OstéoporoseHyperlaxité
ligamentaire: rare
Myopie sévèreEctopie du cristallinRetard mentalEpilepsieAccident vasculaire
cérébral ischémique
Troubles psychiatriques
Homocystéinurie
Manifestations thrombotiques
Thromboses artérielles; veineuses
Corrélation du risque thrombotique/homocystéinémie circulanteHomocysténémie
> 100 μmo/l
Maladie Métabolique génétique
Déficit en βCystationine Synthétase
Le plus souvent, diagnostic pendant l’enfance
Homocystéine
Cystéine
Méthionine
CystationineβSynthase
(vitamine B6)
S-adénosy
lMéthioni
ne
S-adénosylHomocyst
éine
5 - 10 METHYLENE
THF
5-Methyl-THF-
Homocysteine Methyl-
TransferaseVit B12
TETRAHYDROFOLATE
5 - METHYL – THF
REMÉTHYLATION
TRANSULFURATION
MTHFR*
Vit B6
*5-10 Méthylène Tétrahydrofolate réductase
Homocystéinémie et thrombose
L’hyperhomocystéinémie modérée est t-elle un facteur de risque de thrombose veineuse ?Risque de thrombose moyen: OR = 1.27 (1.01 – 1,59)Hématologie 2010
Hyper Homocysténémie
modérée
Vieillissement MénopauseInsuffisance rénale chroniqueTabagismeIatrogène: -Anticonvulsivants-Méthotrexate-Cyclosporine
Existe-t-il un lien entre la mutation C677T du gène de la MTHFR et le risque thromboembolique veineux ?
Les patients homozygotes pou l’allèle T ont une homocysténémie majorée de 25% (2.6 µmo/l) par
rapport aux patients non mutés
Risque relatif de thrombose : OR = 1,20 IC 95% (1,08
– 1,32) – JTH 2005
La mutation du gène de la MTHFR (Haplotype TT) n’est pas un facteur de risque indépendant de maladie thromboembolique veineuse
Homocystéine modérée
et Thrombose
den Heijer, M. et al. Blood 2007;109:139-144
VITRO « The Vitamins and thrombosisStudy »
METV: Thromboses veineuses proximales / EP idiopathiques.Exclusion cancer, grossesse –
post partum, immobilisationComparaison patients
hyper-homocystéinémie (n = 360)versus
normocystéinémie(n = 341)Suivi 24 mois
Récurrence TVP symptomatique / EP . Placebo versus Supplémentation Vitaminique
Copyright ©2007 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.
den Heijer, M. et al. Blood 2007;109:139-144
Figure 2 Recurrent thrombosis cumulative incidence
Courbe discontinue: patients non traité
Courbe « continue »:
Patients traités
(Folate: 5 mg,Vitamine B6: 50 mg;
Vitamine B12: 0,4 mg)
Hyper-homocystéi
-némieMulti-
vitaminesN = 177
Hyper-homocystéi
-némiePlaceboN = 183
Normo-cystéiné
mieMulti-
vitaminesN= 176
Normo-cystéiném
ie
PlaceboN = 165
TVP/EP/ EP + TVP (%)
67/24/8 69/22/9 55/34/11 61/31/8
Homocystéinémieμmol/l
(moyenne)
IC 95%
15
14,3 - 16
15,9
14,9 - 17
9
8,7 – 9,3
9
8,7 – 9,3
Evaluation à 3 mois
Homocystéinémieμmol/l(moyenne)
IC 95
8,5
8,1 – 8,9
15,6
4,5 – 16,8
6,5
6,2 – 6,7
9,7
9,4 – 10,1
GroupeHyper-homocysténémie
Groupe Normo-cysténémie
OR – IC 95%
0,84% (0,56 – 1,26) 0,58 (0,31 – 1,07)
Etude VITRORésultats
Après exclusion des récidives précoces (Groupe Hyper-
homocysténémie): OR = 0,76
Homocystéinurie de révélation tardive
Homme 50 ans : Surpoids; Tabagisme
TVS sur terrain variqueux; Pontage fémoro-poplitéthrombosé
Anévrysmes multiples; Subluxation des critallins
Marqueurs de la thrombophilie (-)
Homocysténurie: 190 μmol/lDéficit en
CystationineβSynthase
Sœur du patient; 41 ans
Thrombose de la veine splénique
Ischémie aigüe (membres inférieurs)
Homocystéinémie: 116 μmol/Déficit en
CystationineβSynthase
Exclusion systématique de l’homocystéinémie en l’absence de point
d’appel clinique des bilans de thromboses ?
Homme 26 ans sans antécédents thrombotiques
Thrombophlébite cérébrale (sinus latéral)Pas d’anomalie oculaire, osseuse, neuro-
psychiatriqueBiologie
Facteur V Leiden hétérozygoteMutation de la MTHFR à l’état
hétérozygoteHomocystéinémie: 252 μmol/l
Déficit en CystationineβSynthase
« Un train peut en
cacher un autre »
Mme G née en 51, traitée par Préviscan vient vous consulter pour la 1ère fois à l’âge de 59
ans.ATCD : 4 épisodes thrombo – emboliques
veineux dont le premier en 78 (à 27ans) en Post partum (2ème G) avec récidive en 81. EP en 83, mise en place d’un clip cave (Pr Cormier)
pour un SD de Cockett peu important.La mère de la patiente a présenté une TVP en
post partum.Demandez- vous un bilan à la recherche d’une
thrombophilie?
Recommandation n°3
En cas de premier épisode de TVP et /ou EP survenant avant 60 ans
En cas de METV non provoquée, il est recommandé d’effectuer une recherche de FBR (grade C)
En cas de METV survenu dans des circonstances déclenchantes majeures et en l’absence de famille informative, la recherche de FBR ne doit pas être systématique (grade C)
Recommandation n° 2: METV et facteur déclenchant
La détermination du caractère provoqué d’une METV est un critère majeur d’appréciation du risque de récidive indépendamment de la la connaissance
d’éventuels FBR (grade A)
En dehors de ces situations, le caractère idiopathique de la thrombose est retenu
Mme G ,ATCD : 4 épisodes thrombo – emboliques veineux dont le premier en 78 (à 27ans) en Post partum (2ème G avec récidive en 81. EP en 83, mise en place d’un clip cave
Le bilan de thrombophilie effectué à Lariboisière montre une anticardiolipine à 44 UGPL en Ig G L’anticoagulation associée à un taux élevé du
complexe facteur VIII facteur Willebrand ne permet pas de diagnostiquer s’il existe un effet
anticoagulant circulant.
Quelle attitude adoptez vous par rapport au Préviscan et à la surveillance de la
thrombophilie?
Anticorps antiphospholipides et thrombose
Critères diagnostics (Sydney 2007)
Anticorps antiphospholipidesAnticorps anti β2 GP1ProthrombineInduction d’une résistance à la protéine C activéeActivation des plaquettes et probablement des cellules
endothéliales
Domaine V: liaison aux phospholipides membranaires
Domaine I: Liaison aux anticorps
β2 GP1
Syndrome des AntiphospholipidesLes critères de Sydney (2007)
Critères cliniquesThrombose artérielle, veineuse, capillaire
quelque soit le siège validée par un examen de référence
Manifestations ObstétricalesMort fœtale à partir de la 10ième semaine de
gestation (fœtus morphologiquement normal)Une ou plusieurs naissances prématurées (fœtus
normal) en rapport avec une éclampsie ou une insuffisance placentaire
Au moins 3 Avortements spontanés avant la 10ième SA sans cause hormonale, anatomique, chromosomique paternelle et/ou maternelle
Syndrome des Antiphospholipides: Les critères de Sydney (2007)
Critères biologiquesLupus anticoagulant* établi avec une
méthodologie recommandée par l’ISTHAnticorps Anticadiolipines*: IgG ou IgM,
titre > 40 U GPL ou >99e percentileAnticorps antiβ2 GP1*: IgG ou IgM, titre >
40 U GPL ou >99e percentile*confirmation à 12 semaines d’intervalle
Dénomination
Méthodologie
Interprétation
Valeur prédictive
(Thrombose veineuse)
Anticorpsantiprothromb
inase
CoagulationSelon l’ISTH
Test qualitatif
Test positif: risque de
thrombose x 6
Anticardiolipines
ELISA(Standardis
ation)
IgG ou IgM, titre > 40 U GPL ou >99e
percentile
Test positif: risque de
thrombose x 2
Anticorps anti β2 GP1
ELISA(Standardis
ation)
IgG ou IgM, titre > 40 U GPL ou >99e
percentile
Valeur prédictive mal définie
Syndrome des Antiphospholipides: Interprétation des tests biologiques
SAPL: profils biologiquesDénomination Profil biologique
Catégorie I Tous les types d’anticorps présents
Catégorie IIa Lupus anticoagulant isolément présent
Catégorie IIb Anticorps anticardiolipinesisolément présent
Catégorie IIc Anticorps anti β2 GP1 isolément présent
Mme R a présenté en 94, à 39 ans, une thrombose des veines jumelles Internes gauches spontanée sous Adépal. A noter en 82 une grossesse sans
problème (sans prophylaxie antithrombo-embolique) et un éveinage des Grandes Saphènes en 94. Notion de TVP chez la mère de la patiente
en post Partum.L a patiente vient vous consulter pour le traitement
sclérosant des varices non systématisées. Que faites vous?
Le bilan à la recherche d’une thrombophilie montre un déficit en Protéine S à 52% en
activité Quelle attitude adoptez vous concernant les
scléroses?
Scléroses avec HBPM ou Fondaparinux à dose prophylactique : 1 injection à J0 soit injections de J0 à J6
Mme T présente à 32 ans en post partum une thrombose de la grande Saphène
jambière droite qui est variqueuse. Notion de thrombose veineuse chez la mère de la patiente à l’âge de 16 ans.Demandez vous
un bilan à la recherche d’une thrombophilie ?
Mme S présente à 21 ans, en 99, une thrombose du tronc jumelle droit (Diane 35 + tendinitte surcharge pondérale, pas de varice). Pas de notion de thrombose veineuse dans la famille.Le Traitement anticoagulant arrive à son terme.Demandez vous un bilan à la recherche d’une thrombophilie?
La protéine S (Seattle): Carte d’identitéSynthèse Hépatocytes; Mégacaryocytes;
Cellules cérébrales; Cellules de Leydig
Physiologie Transportée par la C4 « binding protéin
Mode d’action Cofacteur de la protéine C
Déficits:Etiologies
Insuffisance hépatique;Déficit en vitamines K; Grossesse; Inflammation (C4BPβ+); Œstrogène; DiabèteImmun: association purpura fulminans et varicelleAssociation au Lupus ? Déficit constitutionnel
Valeurs de référence
65 – 140%Recouvrement entre les taux des déficits hétérozygotes et les taux « normaux » (40 à 65%)
Paramètre Avantage Inconvénient
Protéine S Activité
Reproduction in vitro la plus fidèle du processus naturel
Interférence: excès de facteur VIII, de prothrombine, d’une résistance à la protéine C activée
Protéine S Antigène libre
Dosage fiable; pas d’interférence
Ne prend pas en compte l’activité biologique de la protéine
Protéine S Antigène total
Dosage fiable; prend en compte l’ensemble de la réserve de la protéine S
Ne prend pas en compte l’activité biologique de la protéine
Déficits constitutionnels en Protéine S
Type de Déficit
Protéine S Activité
Protéine S antigène
libre
Protéine SAntigène
total
Type I
Type II
Type III
Basse
Diminuée
Diminuée
Basse
Diminuée
Normale
Basse
Normale
Normale
Mme T présente à 32 ans en post partum une thrombose de la grande Saphène
jambière droite qui est variqueuse. Notion de thrombose veineuse chez la mère de la
patiente à l’âge de 16 ans.Demandez vous un bilan à la recherche d’une thrombophilie ?
Le bilan montre un déficit en Protéine S à 42 % en activité
Importance des ATCD familiaux +++ : - Les rechercher devant toute thrombose
veineuse profonde ou superficielle (même sur veine variqueuse).
Mme S présente à 21 ans, en 99, une thrombose du tronc jumelle droit (Diane 35 + tendinitte surcharge pondérale, pas de varice). Pas de
notion de thrombose veineuse dans la famille.Le Traitement anticoagulant arrive à son
terme.Demandez vous un bilan à la recherche d’une thrombophilie?
Le bilan est effectué:Mise en évidence d’un déficit en évidence d’un
déficit en Antithrombine
La coagulation: Conception
actuelle
Phase d’Amorçage- Lésion vasculaire- Monocytes / Macrophages
activés- Plaque d’athérome- Lésion tumorale
thrombogène- SAPL- Hémolyse (HPN)- Déficit constitutionnel des
anticoagulants naturels- Maladies métaboliques
congénitales thrombogènesHomocytéinurieDysfibrinogénémie
IIa
FT - VII
II
Va
Xa
Ca
PCa
VIIa
IXa
XaVIII
IX
XI
XII
Fibrinogène Fibrine
IIaXa
XIa
HéparineHBPM
Pentassaccharide
AT
HÉMOSTASE: LA RÉGULATION
Le trinôme Thrombomoduline-
ProtéineC-Protéine S
La coagulation plasmatique
Limites de la
Modélisation in vitro
Nombreux niveaux de régulationMécanismes de rétro-
inhibition / rétro- activationAbstraction des
composantes endothéliales et plaquettaires
Explorations biologiques des facteurs de l’hémostase unitaire
Valeur informative de la quantification plasmatique des protéines régulatrice de
l’hémostase
L’exploration biologique retrace une facette des systèmes biologiques
Pas d’étalon universel
Recouvrement entre déficits frustres et valeurs de références de « normalité »
Pénétrance variable
Principe: mesure de l’activité enzymatique
Expression des résultatsPourcentage par rapport
à un étalon
Interprétation: fondée sur la loi normale de Gauss
Expression phénotypique des déficits
Synthèse
La détermination du caractère provoqué est un critère majeur dans l’appréciation du risque de récidive
en dehors de toute connaissance d’éventuels facteurs biologiques de
risque(grade A)
Synthèse
Quel bilan prescrire:Antithrombine
Protéine CProtéine S
FibrinogèneFacteur VIII
Marqueurs du syndrome des antiphospholipidesMutation des gènes des facteurs II et V
HomocystéinémieSujet jeune +/- symptomatologie neurologique
oculaire
Thrombophilie
constitutionnelle:
Fréquence
Thrombophilie
constitutionnelle:
Gravité
« Echelle de Richter de la thrombophilie »
Risque faible à modéré:Mutation
du facteur V Leiden et du gène de
la prothrombine à l’état hétérozygo
teMajoration du taux du facteur VIII
Risque intermédia
ire:Déficit en Protéine C
et S
Risque important à
sévère:Déficit
hétérozygote en
antithrombine
Anomalies compositesFacteur V
Leiden homozygot
e
Létal:Déficit
homozygote en
antithrombine,
protéines C et S
Mutation de Jak 2 (V617F) et thromboses veineuses
Hémopathies et mutations de Jak2
Syndrome myéloprolifératif latent et mutation de Jak 2
Polyglobulie de Vasquez95%
Thrombocytémie essentielle50 à 70%
Myélofibrose primitive50%
Leucémie myélomonocytaire chronique
Anémie réfractaire sidéroblastique avec thrombocytose
Thrombose veineuse en territoire splanchnique; TVP/EP; NFS normale
Similitudes fréquentes avec une thrombocytémie essentielle dont la thrombocytose est masquée par l’hyperslpénisme (lié à l’hypertension portale)
Auteur Proportion de
patients avec
Ddimères positifs
(%)
Taux annuel de récidive
thrombotique; patients avec
Ddimères positifs
%; IC 95%
Taux annuel de récidive
thrombotique; pateints avec
Ddimères négatifs
%; IC 95%
Palaretti 2002Eichinger 2003Palaretti 2006Shrisvastava 2006Verhorsvek 2008Baglin 2008Poli 2008Moyenne
49,365,736,733,3556440
49,2
7,3 (4,3 – 10,3)4,5 (3,4 – 10,3)10,9 (5,9- 15,9)11,3 (0,0 – 24,1)14,4 (7,7 – 21,1)8,8 (5,2 – 12,2)
10,8 (5,6 – 15,9)8,9 (5,8 – 11,9)
2,8 (1,0 – 4,5)3 (1,5 – 4,4)
4,4 (2,6 – 6,1)3,7 (0,0 – 8,7)3,8 (0,1 – 7,6)4,8 (1,5 – 8,1)3,8 (1,4 – 6,1)
3,5 (2,7 – 4,3)
Risque de récidive thromboembolique annuel à la suite d’un événement « idiopathique » selon
le dosage des DDimères
IBS 2010
Risque de récidive thrombotique: influence des thrombophilies
Non démontré: Facteur V Leiden Hétérozygote; Mutation du gène de la Prothrombine à l’état hétérozygote
Certain: syndrome des antiphospholipides
Vraisemblable: déficit en antithrombine*
Possible: Déficit en Protéine C; S; : Facteur V Leiden; Mutation du gène de la Prothrombine à l’état homozygote*
* Anomalies rares; faible niveau de preuves des études
Auteur
Seuil Ddimè
res(ng/ml)
Délai Sensibilité( %)
IC 95%
Spécificité
( %)IC 95%
VPP %IC
95%
VPN %
IC 95%
Palaretti2002
Palaretti2003
Eichinger
2003
Palaretti2006
500
500
250
250
J0 – 3 mois
1 mois
3 semaines
1 mois
82 (48 – 89)
62 (48 – 75)
80 (70 – 87)
42(29 – 58)
40 (31 – 49)
66 (61 – 70)
36 (32 – 41)
78(73 – 81)
10 (5 – 19)
16(12 – 22)
16 (13 – 20)
15(10 – 22)
96 (87 – 100)
94(91- 96)
92 (88 – 95)
94(91 – 96)
-Patients avec Ddimères élevés: le risque de récidive thrombotique annuel semble majoré mais de façon insuffisante pour préconiser un traitement au long cours- Patients avec Ddimères négatifs: le risque de récidive thrombotique annuel est proche du taux des complications hémorragiques (SIB 2010)
Enquête familiale et contraception orale
Type de déficit RemarquesDéficit en
antithrombine (grade B)
Contre indication à l’usage d’oestro-
progestatif en cas de confirmation du
déficit en antithrombine
Déficit en protéine C; S (grade C)
Discutable pour la protéine S
Mutation homozygote du facteur Leiden /
gène de la prothrombine ou
mutation hétérozygote
composite (grade C)
Recommandation discutable en cas
d’exposition préalable prolongée aux oestro-
progestatifs car la plupart des METV
surviennent dans les 6 à 12 mois après l’introduction de la
contraception
Recommandation
n°12:explorations
préalables à la prescription
d’une contraception orale oestro-progestive
Etude familiale en prévision de grossesse
Patiente asymptomati
que avec antécédents familiaux de METV en âge de procréer
Déficit en antithrombine Déficit en protéine C; SMutation homozygote du
facteur Leiden / gène de la prothrombine ou mutation hétérozygote composite (Grade B)
Mutation hétérozygote du facteur Leiden / gène de la prothrombine: « discutable »
Enquête familiale et prescription de thérapeutique hormonale substitutive
Patiente asymptomatiqu
e avec antécédents familiaux de
METV
Investigation non recommandéeAccord professionnel
Etude familiale avant chirurgie à risque
thrombotique élevé
Pas données fiables pour préconiser un
dépistage des sujets asymptomatiques
Merci de votre attention
BibliographieSyndrome des Antiphospholipides. Classification actuelles et
indications thérapeutiques. Médecine Thérapeutiques. Vol 13; n°2; mars-avril 2007
Les déficits congénitaux en protéine S: difficultés diagnostics; Revue de Médecine Interne 57 (2009) 483-487
Faut-il se préoccuper de l’homocystéinémie des patients atteints de maladie veineuse thromboembolique. La revue de médecine Interne 28 (2007) 517 – 519
Homocystéine et et maladie thromboembolique: la fin d’une belle histoire ?. STV 2010; 22; n°3: 144 – 9
Homocysteinelowering by B vitamins and the secondaryprevention of deepveinthrombosis and pulmonaryembolism: a randomized, placebo-controlled, double-blind trial; BLOOD, Vol 109; n°1
Durée du traitement anticoagulant dans la maladie thromboembolique veineuse: utilité du dosage des D-dimères; Immuno-analyse et biologie spécialisée (2010) 25, 147-1
Les mutations de JAK2 dans les syndromes myéloprolifératifs en 20Hématologie. Vol. 14, n° 5, septembre-octobre 2008 : 368-377
Bibliographie
Les facteurs de risque dans le cadre de la maladie thromboembolique veineuse; Recommandations professionnelles; STV; 2009; 21; n° spécial; 5-11
Occlusions veineuses rétiniennes; La revue de Médecine Interne 31; 434-439; 201
Conséquences thérapeutiques de la mise en évidence d’une thrombophilie. La Revue de Médecine Interne; vol 29; n°6; 486-490; 2008
Evaluation de la thrombophylaxie dans un service de Médecine Interne; revue de médecine interne 31 (2010) 406-410
Le récepteur endothélial à la protéine C (EPCR) : un récepteur à l'interface entre coagulation et système inflammatoire; Hématologie. Vol 7, Numéro 6, 418-28, 2001
Increasinglevels of free thyroxine as a risk factor for a firstvenousthrombosis: a case-controlstudy; BLOOD, 2010 VOL 115, n°22
Bibliographie
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