Inserm
Réseau épidémiologie génétique
CHU coordonnateur : CHRU de Brest
Coordination : Claude FEREC, Emmanuelle GENIN & Karen ROUAULT
Lundis du GIRCI – 14 décembre 2015
Inserm
Lundis du GIRCi – 14 décembre 2015
1 – Génétique, épidémiologie génétique et nouvelles technologies
2 – Réseau épidémiologie génétique
3 – Exploration génétique dans les maladies complexes
Exemple de la maladie d’Alzheimer
4 – Apport de l’épidémiologie génétique
Point de vue d’un clinicien
Réseau épidémiologie génétique
Inserm
Lundis du GIRCi – 14 décembre 2015
1 – Génétique, épidémiologie génétique et nouvelles technologies
2 – Réseau épidémiologie génétique
3 – Exploration génétique dans les maladies complexes
Exemple de la maladie d’Alzheimer
4 – Apport de l’épidémiologie génétique
Point de vue d’un clinicien
Réseau épidémiologie génétique
Inserm
Epidémiologie génétique
EpidémiologieDistribution des maladies dans les populations
Génétique des populationsDistribution des gènes dans les populations
Génétique Transmission des traits au cours des générations
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Stratégies d’étude
Manolio TA et al. Nature 2009, 461 : 747-753
Inserm
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Choix de la stratégie d’étude
1985
2003
2005
2006
Etude d’un marqueur par gène
Etude de tous les marqueurs d’un gène
Etude de régions ou systèmes de gènes
Etude du génome complet (GWAS)
2009 Etude des variants rares
Variants FréquentsHapMap
Variants RaresSéquençage
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Etudes d’association pangénomique
Genome-wide association studies
(GWAS)
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Etude GWAS
Maladies cardiovasculaires
Etudes GWAS
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Etudes GWAS
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Etudes GWAS
http://genome.gov/gwastudies
InsermHéritabilité manquante
Missing heritability
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Héritabilité manquante
� Définition
� Héritabilité : Part de la variance observée dans un trait phéno-typique qui est expliquée par les facteurs génétiques
� Héritabilité manquante : Part de la variance observée dans un trait phénotypique qui reste inexpliquée
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Héritabilité manquante
� Taille humaine
� 3 études GWAS : identification de 54 loci ⇒ 4 % de la variabilité observée dans la taille moyenne des sujets
� Taille de parents ⇒ 50 % de la variabilité observée dans la taille moyenne des sujets
� Autres exemples
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Héritabilité manquante
� A quoi est due cette héritabilité manquante ?
� Variants communs avec des effets encore plus faibles (⇒augmenter la taille des études)
� Variants rares (fréq < 5%)
� Variations de structure (CNVs)
� Interactions G*G et G*E
� Mécanismes épigénétiques
InsermEtude des variants rares
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Etude des variants rares
Comparaison variants rares / fréquents
Nat Reviews Cancer 2010, 10 : 353
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Conclusion
McCarthy, M. I. et al. Genome-wide association studies for complex traits: consensus, uncertainty and challenges. Nature Reviews Genetics 9, 356-369.
InsermEpidémiologie génétique
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Epidémiologie génétique
� Discipline visant à étudier le déterminisme génétique des maladies
� Objectifs
� Démontrer l’existence une composante génétique
� Analyser cette composante génétique� Déterminer le mode de transmission� Identifier les facteurs génétiques sous-jacents � Déceler l’existence d’interactions entre les ≠ facteurs
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Epidémiologie génétique
� Défi = étude du déterminisme des maladies multifactorielles
� Maladies fréquentes impliquant des facteurs de suscep-tibilitégénétique et des facteurs environnementaux
� Modèle génétique inconnu
� Quelques exemples
� Cancers, maladies cardio-vasculaires, maladies neuro-dégénératives, maladies infectieuses, diabète, asthme
Gène Facteur de risque génétique
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Epidémiologie génétique
Effet
Fréquencesalléliques
Maladie monogénique
Maladie multifactorielle
Mutation rare avec effet fort⇒ Différence importante entre atteints et non atteints
Polymorphismes fréquents avec effet modéré⇒ Différence moins marquée entre atteints et non atteints
Environnement
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Stratégies d’étude
� Deux méthodes pour identifier les gènes de prédisposition aux maladies multifactorielles
� Etude d’association (Association study)
� Etude de liaison génétique (Linkage analysis)
Risque de maladie
Facteur génétique
Méthode des lod-scoresMéthode des paires de germains atteints
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Stratégies d’étude
� Deux méthodes pour identifier les gènes de prédisposition aux maladies multifactorielles
� Etude d’association (Association study)
� Etude de liaison génétique (Linkage analysis)
Etudier l’association entre un facteur génétique et la maladie étudiée
Analyser le taux de recombinaison entre les allèles de deux loci afin de déterminer s’ils sont liés, et si oui, à quelle distance
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Stratégies d’étude
� Deux stratégies
� Etude systématique de l’ensemble du génome
� Etude ciblée sur une région ou un gène
⇒ Criblage complet du génome
⇒ Gènes candidats
⇒ Région d’intérêt
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Stratégies d’étude
� Deux stratégies
� Etude systématique de l’ensemble du génome
� Etude ciblée sur une région ou un gène
Utilisation de puces/kits contenant une grande densité de marqueurs génétiques dispersés le long du génome
Sélection du minimum de marqueurs apportant le maximum d’information sur l’implication de la région
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Stratégies d’étude
� Etudes à grande échelle
� Projet de séquençage du génome humain (HapMap*)
� Identification de milliers de marqueurs génétiques
� Automatisation des techniques de génotypage
* A haplotype map of the human genome Nature - 27 déc. 2005
Quelques exemples de puces
Affymetrix Gene Chip : 1 000 000 SNPsAffymetrixArray 5.0 : 920 000 marqueurs (dont CNVs)Illumina 550 Duo Genotyping : 550 000 SNPs + 98 000 CNVs
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� Marqueurs génétiques
� RFLPs (Restriction Fragment Length Polymorphisms)
� STRs (Short Tandem Repeat) = Microsatellites
� SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms)
� CNVs (Copy Number Variations)
Stratégies d’étude
Inserm
Etudes d’association
Inserm
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Etudes d’association
Association
Génotypelocus marqueur(observé)
Déséquilibre de liaison
Génotypelocus maladie(déduit)
Phénotype(observé)
Etude d’association
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Etudes d’association
� Types d’étude
� Etudes d’association cas-témoins
� Etudes d’associations avec témoins intra-familiaux (TDT)
� Stratégies
� Etude marqueur par marqueur
� Etude haplotypique
� Etude des interactions gène-environnement
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Analyses de liaison génétique
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Analyses de liaison génétique
Liaison
Génotypelocus marqueur(observé)
Distance génétique
Génotypelocus maladie(déduit)
Phénotype(observé)
Analyse de liaison
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Analyses de liaison génétique
� Analyse de liaison paramétrique � Analyse « Model dependant »
� Spécification du modèle génétique
� Analyse de liaison non paramétrique � Analyse « Model free »
� Pas de spécification du modèle génétique
⇒ Méthode des lod-scores
⇒ Méthode des paires de germains atteints
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Conclusion
� Epidémiologie génétique
� Discipline en plein essor
� Utilisant des outils modernes
� Nécessitant des compétences spécialisées
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1 – Génétique, épidémiologie génétique et nouvelles technologies
2 – Réseau épidémiologie génétique
3 – Exploration génétique dans les maladies complexes
Exemple de la maladie d’Alzheimer
4 – Apport de l’épidémiologie génétique
Point de vue d’un clinicien
Réseau épidémiologie génétique
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Réseau épidémiologie génétique
� Missions� Apporter une expertise et une aide méthodologique aux projets de
recherche clinique intégrant une dimension génétique
� Renforcer les compétences méthodologiques du réseau
� Accroitre la visibilité et la notoriété du réseau
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Réseau épidémiologie génétique
� Expertise� Soutien méthodologique aux projets de recherche clinique
intégrant une dimension génétique� Analyse de données génétiques : étude d’association cas-témoins,
analyse de liaison génétique, stratégie NGS, …
� Appels d’offres : stratégie et design d’étude, méthodologie, rédaction de protocole …
� En 2014-2015 : conseils méthodologiques apportés à 10 projets de recherche clinique dans le Grand Ouest� Thématiques de recherche : rhumatologie, cardiologie, neurologie,
hématologie, orthopédie, cancérologie …
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Réseau épidémiologie génétique
� Expertise� Implication du réseau dans des PHRC
� FIT Génétique (2009) – Pr Francis COUTURAUD (CHRU Brest)� Recherche de nouvelles mutations génétiques prédisposant à un risque
accru de maladies veineuses thrombo-emboliques idiopathiques
� GENETHIP (2011) – Pr Bertrand FENOLL (CHRU Brest)� Recherche des facteurs génétiques impliqués dans la luxation congénitale
de hanche par séquençage d’exome
� MEDIAGENE (2012) – Dr Irène FRACHON (CHRU Brest)� Recherche des facteurs génétiques impliqués dans la susceptibilité
individuelle à développer une valvulopathie lors d’une exposition médicamenteuse au benfluorex (Mediator®)
� GenDEFI (2012) – Dr Elisabeth PASQUIER (CHRU Brest)� Déterminants Génétiques des Fausses Couches Spontanées Répétées
Inexpliquées : étude cas-témoins
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Réseau épidémiologie génétique
� Expertise� Implication du réseau dans des PHRC
� GENEQUEST (2013) – Dr CORNEC-LE GALL Emilie (CHRU Brest)� Caractérisation clinique et moléculaire des patiens PKD1 et PKD2
négatifs atteints de polykystose rénale autosomique dominante
� HUGODIMS (2013) – Pr Stéphane BEZIEAU (CHU Nantes)� Projet interrégional du Grand Ouest pour l’exploration par approche
exome des causes moléculaires de déficience intellectuelle sévère isolée ou syndromique
� Réseau de professionnels pour le développement d’outils structurants – AO GIRCI GO� Réseau GENKYST (2013) – Pr Yannick LE MEUR (CHRU Brest)
� Réseau REGOVAR (2015) – Pr Dominique BONNEAU (CHU Angers)
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Réseau épidémiologie génétique
� Expertise� French Exome Project (Emmanuelle GENIN – Brest)
� Objectifs� Décrire la structure génétique de la population
française
� Développer une base de données de variants génétiques ouverte à la communauté scientifique
→ Cette initiative pourra servir de référence pour les autres projets de séquençage d’exomes menés en France
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Réseau épidémiologie génétique
� Expertise� Constat : aucune sollicitation lors des appels d’offre PHRC-I et N
en 2014-2015
� 27 lettres d’intention sélectionnées par la CES dans le cadre du PHRC-I 2015 transmises au réseau en vue de proposer une relecture aux porteurs de projet
� Aucun contact établi� La génétique n’est plus une discipline financée par les PHRC
� 1 dossier mentionnant la génétique comme thématique tertiaire
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Réseau épidémiologie génétique
� Structuration� Deux correspondants dans chaque CHU de l’inter-région
Jean MOSSERMarie DE TAYRAC
Stéphane BEZIEAUChristian DINA
Alain KITZISBrigitte VANNIER
Annick TOUTAINFrédéric LAUMONNIER
Dominique BONNEAUVincent PROCACCIO
Virginie SCOTETEmmanuel NOWAK
Claude FERECEmmanuelle GENINKaren ROUAULT
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Réseau épidémiologie génétique
� Structuration� Liste de méthodologistes en épidémiologie génétique pouvant
apporter de l’aide aux porteurs de projets de recherche clinique dans le Grand Ouest
� Evolution du réseau vers la bioinformatique� Pas de personnel dédié à l’analyse bioinformatique des données dans
chaque CHU de l’inter-région
� Peu d’échanges entre les généticiens du Grand Ouest et les plateformes nationales de séquençage
� Nouveau recensement des compétences méthodologiques prévu en 2016
� Collaboration avec le réseau « Biostatistiques - Data management - Conseils Méthodologiques »
Inserm
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Réseau épidémiologie génétique
� Prochaine rencontre : juin 2016 au Croisic (44)
� Organisation conjointe avec le séminaire
des généticiens du Grand Ouest
� Modalités d’échange� Réunions annuelles
� 4ème rencontre organisée à Tours le 9 janvier 2015
� 63 participants dont 24 cliniciens du Grand Ouest
� 12 interventions : 9 projets de recherche clinique de l’inter-région, 2 réseaux d’investigateurs financés par le GIRCI (HUGOPEREN et UP-CNV) et la cellule EME
� Programme & diaporamas disponibles sur le site du GIRCI GO
http://www.girci-go.org/RESEAUX_GIRCI/epidemiologie_genetique.html
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Réseau épidémiologie génétique
� Promotion� Mise en valeur de l’expertise scientifique du réseau
� Courrier d’information destiné aux cliniciens de l’inter-région, à diffuser lors des campagnes PHRC-I et N afin de valoriser l’offre de services proposée
� Intervention du réseau dans le Grand Ouest� Exemple : journée « Méthodologie » du réseau « Biostatistiques - Data
management - Conseils Méthodologiques » (18 juin 2015 – Nantes)
� « Lundis du GIRCI »
Inserm
Lundis du GIRCi – 14 décembre 2015
1 – Génétique, épidémiologie génétique et nouvelles technologies
2 – Réseau épidémiologie génétique
3 – Exploration génétique dans les maladies complexes
Exemple de la maladie d’Alzheimer
4 – Apport de l’épidémiologie génétique
Point de vue d’un clinicien
Réseau épidémiologie génétique
Inserm
Explorations génétiques dans les maladies complexes :
exemple de la maladie d’Alzheimer
Emmanuelle GéninInserm UMR1078 Brest
Réseau épidémiologie génétique
Inserm
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Facteurs génétiques impliqués dans les maladies humaines
Manolio et al. Nature 2009
Inserm
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La maladie d’Alzheimer
� Maladie neuro-dégénérative décrite en 1906 par A. Alzheimer
� Présentation de la maladie après 65 ans sauf dans ~4% des cas: Early Onset Alzheimer Disease
� Deux types de lésions dans le système nerveux central
Neurofibrillary tangles
Hyperphosphorylated tau
Intraneuronal
Neuronal death
Correlates with symptoms
Senile plaques
Aggregated Aβ peptide
Extracellular
Do not correlate
With symptoms
Inserm
Lundis du GIRCi – 14 décembre 2015
Etude des EOAD
� Des formes familiales
� Une sous-entité mendélienne à transmission autosomique dominante: ADEOAD
Tiré de Campion et al., M/S, 1996
Inserm
Lundis du GIRCi – 14 décembre 2015
Les années 1990 ou la quête du gène de la maladie d’Alzheimer
� Etudes de liaison génétique: � Liaison sur le chromosome 21
(St George-Hyslop et al., Science 1987)
� Liaison sur le chromosome 14 (Schellenberg et al., Science 1992; St George-Hyslop et al., Nat Genet 1992)
� Liaison sur le chromosome 1 (Levy-Lahad et al. Science 1995)
� Mise en évidence des gènes impliqués� APP sur le chromosome 21 (27 mutations différentes)
� PSEN1 sur le chromosome 14 (190 mutations)
� PSEN2 sur le chromosome 1 (23 mutations)
Inserm
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Neuronal death
Aβ overproduction or
Aβ42/Aβ40 modification
Aβ aggregation
Alteration of Tau phosphorylation
APP mutations PSEN1/2 mutations
Formes autosomiques dominantes
APP duplications
Development of targeted
therapies
La cascade amyloïde
D’après Gaël Nicolas, Service de Génétique, CHU Rouen, Inserm U1079
Inserm
Lundis du GIRCi – 14 décembre 2015
La recherche des facteurs génétiques de susceptibilité« common disease – common variants »
Manolio et al. Nature 2009
APPAPP
PSEN2PSEN2
PSEN1PSEN1
Inserm
Lundis du GIRCi – 14 décembre 2015
La recherche des facteurs génétiques de susceptibilité« common disease – common variants »
Manolio et al. Nature 2009
APPAPP
PSEN2PSEN2
PSEN1PSEN1APOEAPOE
Saunders et al., Neurology, 1997
Inserm
Lundis du GIRCi – 14 décembre 2015
εεεε4εεεε4
2%εεεε3εεεε4
21%
εεεε2εεεε4
3%
εεεε4εεεε4
17%
εεεε3εεεε4
41%
εεεε2εεεε4
1%
Others
74%
Others
41%
Population
Générale
Population
Générale PatientsPatients
Distribution des génotypes APOE
NH2 COOH
1 317130 176
T T APOEε2
T C APOEε3
C C APOEε4
εεεε4+ 24%
εεεε4+ 59%
Inserm
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Un risque pour les ε4ε4 multiplié par 14 par rapport aux ε3ε3
APOE 34, OR: 3.63
APOE 44, OR: 14.49
Génin et al., Molecular Psychiatry 2011
Inserm
Lundis du GIRCi – 14 décembre 2015
Génin et al., Molecular Psychiatry 2011
APOE : un gène majeur
Lifetime risk based on Paquid incidence rates
Hommes Femmes
10.22%16.66%
Un risque cumulé à 85 ans du même ordre de grandeur que le risque
de développer un cancer du sein pour des porteurs de mutations de BRCA1
Inserm
Lundis du GIRCi – 14 décembre 2015
The Genomewide Association Study
Manolio TA. N Engl J Med 2010;363:166-176
Inserm
Lundis du GIRCi – 14 décembre 2015
Meta-analysis of 74,046 individuals identifies 11 new susceptibility loci for Alzheimer’s disease
Lambert et al., Nature Genetics, 2014
OR: 4 to 11
OR: 1.22
Inserm
Lundis du GIRCi – 14 décembre 2015
La recherche des facteurs génétiques de susceptibilité« common disease – common variants »
Manolio et al. Nature 2009
APPAPP
PSEN2PSEN2
PSEN1PSEN1
APOE
OR 4 to 11
APOE
OR 4 to 11
BIN1, PICALM, CLU, ABCA7, …
ORs 0,77 to 1,22
Inserm
Lundis du GIRCi – 14 décembre 2015
Un nouveau paradigme : « common disease, multiple rare variants »
� Technologies de séquençage haut-débit
� Possibilité de découverte de nouveaux variants
� Des variants rares avec des effets plus forts que les variants fréquents identifiés dans les GWAS
� Une hétérogénéité allélique forte
� Etude à l’échelle du gène et plus à l’échelle du variant
� Recherche de gènes avec des enrichissement différents en variants chez malades et témoins
Inserm
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Cases Controls
-EOAD (i.e. age at onset ≤ 65 years )-Stringent diagnostic criteria (paraclinic, CSF biomarkers)-Enriched in familial cases (42.3%)-Enriched in very young patients (52.9% ≤55 years)
484 cases
Selection of cases and controls for exome sequencing
Inserm
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The French Exome Project (FREX)
� A reference panel of « healthy »individuals from 6 different regions in France
� Exomes of 600 individualsFrance Génomique AO 2013� Nord-Pas-de-Calais (JC Lambert)
� Normandie (D. Campion)
� Bretagne (Finistère)
� Pays de la Loire (R. Redon et C. Dina)
� Aquitaine (JF Dartigues)
� Bourgogne (3C Dijon)
Inserm
Lundis du GIRCi – 14 décembre 2015
Cases Controls
-EOAD (i.e. age at onset ≤ 65 years )-Stringent diagnostic criteria (paraclinic, CSF biomarkers)-Enriched in familial cases (42.3%)-Enriched in very young patients (52.9% ≤55 years)
484 cases
Selection of cases and controls for exome sequencing
-Most of them from the French Exome Project -Ethnically matched-60% aged > 50 years, no cognitive impairment (MMSE)
498 controls
Same capture kits, mean depth of coverage: ~120x, Same bioinformatic pipeline (BWA-GATK BP- Picard)
� Sex� heterozygosity rates� DNA contamination
Whole exome sequencing
Quality checks: � population stratification
� Relatedness� Variant missingness
Multiple variant calling
Inserm
Lundis du GIRCi – 14 décembre 2015
Total disruptive + missense strictly damaging:Familial = 20/25 (80%)
�20/205 familial cases versus 6/498 controls:OR = 8.86 [3.35-27.31]
p=3.8.10-7
Total disruptive + missense strictly damaging :Familial = 20/25 (80%)
�20/205 familial cases versus 6/498 controls:OR = 8.86 [3.35-27.31]
p=3.8.10-7
Association of the 20,000 genes with the disease
All cases Familial cases
Nicolas et al., Molecular Psychiatry 2015
SORL1 disruptive and strictly damaging variants: a major risk factor for familial EOAD
Inserm
Lundis du GIRCi – 14 décembre 2015
La génétique de la maladie d’Alzheimer
APPAPP
PSEN2PSEN2
PSEN1PSEN1APOEAPOE
BIN1, PICALM, CLU, ABCA7, …
ORs 0,77 to 1,22
Inserm
Lundis du GIRCi – 14 décembre 2015
1 – Génétique, épidémiologie génétique et nouvelles technologies
2 – Réseau épidémiologie génétique
3 – Exploration génétique dans les maladies complexes
Exemple de la maladie d’Alzheimer
4 – Apport de l’épidémiologie génétique
Point de vue d’un clinicien
Réseau épidémiologie génétique
Apport de l’épidémiologie génétique
Point de vue du clinicien
Francis CouturaudEA3878, GETBO, IFR148, CIC INSERM 1412
GIRC Thrombose, F-CRIN INNOVTEDépartement de médecine interne et
pneumologieCHU Cavale Blanche, Brest
GÉNÉRALITÉS
• Maladie veineuse thrombo-embolique (MVTE): fréquente (1/1000 par an) et grave (mortalité 10%)
• MVTE: une maladie multi-factorielle– Facteurs cliniques (acquis): chirurgie, cancer,
immobilisation, exposition hormonale….– Facteurs biologiques (surtout héréditaires)
• Interactions gène-environnement et gène-gène et environnement-environnement: – addition– multiplication
Rosendaal, Lancet 1999, MacCallum P, BMJ 2014
HISTORIQUE DES THROMBOPHILIES
Phénotype clinique:- MVTE sans facteur déclenchant, récidivante, - jeune, - histoire familiale
Découverte des thrombophilies (héréditaires):
Perte de fonction: rares1965 : déficit antithrombine (1%)1980 : déficits protéine C, S, dysfibrinogénémies ( 1-2%)
Gain de fonction: fréquents1994 : Mutation Leiden sur le facteur V (20%)
Concept de MVTE génétique démontré1995 : Mutation G20210A du gène de la prothrombine (5%)
Années 2000 : divers SNPs sans conséquencesMultigénisme - seuil
THROMBOPHILIE HÉRÉDITAIRE
découverte à l’occasion d’une MVTE
2 CONSÉQUENCES POTENTIELLES :
Pour le patient atteint de MVTE
���� Risque accru de récidive ?
���� Allonger la durée de traitement ?
Pour les apparentés au premier degré
���� Détecter les sujets à risque ?
���� Pour quelle prévention ?
Etude « PADIS-EP »: étude randomisée contrôlée en double aveugle comparant 6 mois versus 2 ans de traitement
anticoagulant après une embolie pulmonaire non provoquée
Couturaud F et al, JAMA 2015;314:31–40
OR P
A 18 MOIS
TOTAL 0,23 (0,09 – 0,55) 0,001
Avec thrombophilie 0,09 (0,01 – 0,75)0,25
Sans thrombophilie 0,33 (0,12 – 0,91)
A 42 MOIS
TOTAL 0,74 (0,47 – 1,17 0,20
Avec thrombophilie 0,49 (0,22 – 1,11)0,17
Sans thrombophilie 0,98 (0,49 – 1,73)
Etude « PADIS-EP »: étude randomisée contrôlée en double aveugle comparant 6 mois versus 2 ans de traitement
anticoagulant après une embolie pulmonaire non provoquée
Couturaud F et al, JAMA 2015;314:31–40
OR P
A 18 MOIS
TOTAL 0,23 (0,09 – 0,55) 0,001
Avec thrombophilie 0,09 (0,01 – 0,75)0,25
Sans thrombophilie 0,33 (0,12 – 0,91)
A 42 MOIS
TOTAL 0,74 (0,47 – 1,17 0,20
Avec thrombophilie 0,49 (0,22 – 1,11)0,17
Sans thrombophilie 0,98 (0,49 – 1,73)
THROMBOPHILIES: Facteur V LeidenMutation G20210A prothrombineFacteur VIII élevéDéficit en antithrombineAntiphospholipides
Etude « PADIS-EP »: impact des thrombophilies sur
le risque de récidive (uni- et multivarié)
OR (95% CI) p
Thrombophilia (total) 1.44 (0.85-2.42) 0.18
Major Thrombophilia 1.75 (0.64-4.82) 0.28
PLAS (99th percentile) 2.42 (0.59-9.93) 0.22
Antithrombin Deficiency 2.07 (0.51-8.49) 0.31
FVL het. + G20210A het. 2.39 (0.33-17.4) 0.39
FVL homozygous No recurrence 0.98
Minor Thrombophilia 1.30 (0.75-2.28) 0.35
FVL heterozygous 0.62 (0.23-1.71) 0.36
G20210A heterozygous 1.52 (0.65-3.53) 0.33
Elevated FVIII (90th percentile)* 2.28 (1.22-4.27) 0.01
Couturaud et al. ISTH, June 2015
*Multivariate: 0.97 (0.42-2.24) 0.95
Synthèse “PADIS”
Après un premier épisode d’EP non provoqué initialement traité 6
mois:
•Risque de récidive élevé
���� Pas d’impact d’un traitement anticoagulant prolongé mais
limité
•Pas d’impact de la présence d’une thrombophilie sur la récidive
���� Durée de traitement non modifiée selon thrombophilies
Ceci suggère que chez les patients n’ayant pas de thrombophilie détectable ont probablement une
thrombophilie non connue à ce jour
161 MVTE
T +
322 MBF
T +
CAS INDEX MEMBRES DE FAMILLE AU 1er DEGRÉ
MVTE
14 %
MVTE
5 %231 MBF
T -
→→→→ Risque familial lié au FVL (multivarié)
OR (FVL hétérozygote) = 2,1 [1,1 - 4,0] p = 0,029
OR (FVL homozygote) = 15,9 [6,2 - 41,0] p < 0,01
RISQUE INTRA-FAMILIAL DE MVTEFacteur V Leiden (F. Couturaud, Thromb Haemost 2006)
T = thrombophilie = FVL MBF : membre de famille au 1er degré
0
0,5
1
1,5
2
2,5
16-29 30-44 45-59 60-74 > 75
Intervalles par tranches d'âge
Inci
denc
e/pe
rson
ne/a
nnée
FVL positif
FVL negatif
RISQUE INTRA-FAMILIAL DE MVTEFacteur V Leiden (F. Couturaud, Thromb Haemost 2006)
0
0,5
1
1,5
2
2,5
16-29 30-44 45-59 60-74 > 75
Intervalles par tranches d'âge
Inci
denc
e/pe
rson
ne/a
nnée
FVL positif
FVL negatif
Avant 40 ans: incidence de 1 à 3/1000
≠ Population générale < 40 ans:incidence 1/10000
RISQUE INTRA-FAMILIAL DE MVTEFacteur V Leiden (F. Couturaud, Thromb Haemost 2006)
Thrombophilie héréditaire fréquente :
-peu discriminante au sein d’une même famille
-Même si négative, risque > à la population générale
106 MVTE non provoquées
T +
CAS INDEX MEMBRES DE FAMILLE AU 1er DEGRÉ
272 MVTE non provoquées
T -
1250 MBFMVTE
5 %
502 MBFMVTE
8 %
T = thrombophilie (FVL / PGM) MBF : membre de famille au 1er degré
RISQUE INTER-FAMILIAL: PHRC « FIT »(F. Couturaud et al., Chest 2009, Blood 2014)
106 MVTE non provoquées
T +
CAS INDEX MEMBRES DE FAMILLE AU 1er DEGRÉ
272 MVTE non provoquées
T -
1250 MBFMVTE
5 %
502 MBFMVTE
8 %
Cas Index OR multivarié p
- THROMBOPHILIE 1,5 [0,9- 2,3] 0,09
- AGE (en quartiles)
16 - 44 ans 3,3 (1,7-6,4) 0,0005
45 - 60 ans 1,8 (0,9-3,4) 0,09
61 - 71 ans 1,9 (1,0-3,5) 0,062
> 71 ans 1,0 (référence)
T = thrombophilie (FVL / PGM) MBF : membre de famille au 1er degré
RISQUE INTER-FAMILIAL: PHRC « FIT »(F. Couturaud et al., Chest 2009, Blood 2014)
106 MVTE non provoquées
T +
CAS INDEX MEMBRES DE FAMILLE AU 1er DEGRÉ
272 MVTE non provoquées
T -
1250 MBFMVTE
5 %
502 MBFMVTE
8 %
Cas Index OR multivarié p
- THROMBOPHILIE 1,5 [0,9- 2,3] 0,09
- AGE (en quartiles)
16 - 44 ans 3,3 (1,7-6,4) 0,0005
45 - 60 ans 1,8 (0,9-3,4) 0,09
61 - 71 ans 1,9 (1,0-3,5) 0,062
> 71 ans 1,0 (référence)
Est-ce vrai si le cas index a une MVTE provoquée ?
T = thrombophilie (FVL / PGM) MBF : membre de famille au 1er degré
RISQUE INTER-FAMILIAL: PHRC « FIT »(F. Couturaud et al., Chest 2009, Blood 2014)
106 MVTE non provoquées
T +
CAS INDEX MEMBRES DE FAMILLE AU 1er DEGRÉ
272 MVTE non provoquées
T -
1250 MBFMVTE
5 %
502 MBFMVTE
8 %
T = thrombophilie (FVL / PGM) MBF : membre de famille au 1er degré
RISQUE INTER-FAMILIAL: PHRC « FIT »(F. Couturaud et al., Chest 2009, Blood 2014)
106 MVTE non provoquées
T +
CAS INDEX MEMBRES DE FAMILLE AU 1er DEGRÉ
272 MVTE non provoquées
T -
1250 MBFMVTE
5 %
502 MBFMVTE
8 %
20 MVTE provoquées
T +
118 MVTE provoquées
T -742 MBF
MVTE
2,6 %
123 MBFMVTE
1,6 %
T = thrombophilie (FVL / PGM) MBF : membre de famille au 1er degré
RISQUE INTER-FAMILIAL: PHRC « FIT »(F. Couturaud et al., Chest 2009, Blood 2014)
106 MVTE non provoquées
T +
CAS INDEX MEMBRES DE FAMILLE AU 1er DEGRÉ
272 MVTE non provoquées
T -
1250 MBFMVTE
5 %
502 MBFMVTE
8 %
20 MVTE provoquées
T +
118 MVTE provoquées
T -742 MBF
MVTE
2,6 %
123 MBFMVTE
1,6 %
6 %
2 %
MVTE
Non provoquées
106 MVTE non provoquées
T +
272 MVTE non provoquées
T -
MVTE
provoquées
T = thrombophilie (FVL / PGM) MBF : membre de famille au 1er degré
RISQUE INTER-FAMILIAL: PHRC « FIT »(F. Couturaud et al., Chest 2009, Blood 2014)
Synthèse « Familles »
Chez les membres de famille au 1 er degré de patients ayant une MVTE, le risque de MVTE est 3 à 4 fois plu s élevé :
• si le cas index a eu une MVTE avant 45 ans (comparéà plus de 70 ans)
• si le cas index a eu une MVTE non provoquée (comparée à provoquée)
• si au moins 2 membres de familles ont eu une MVTE
• Non lié à la présence d’une thrombophilie héréditaire
A priori valable pour les 2ème et 3ème degré *
* Zöller B. et al. Thromb Haemost 2013
Synthèse « Familles »
Chez les membres de famille au 1 er degré de patients ayant une MVTE, le risque de MVTE est 3 à 4 fois plu s élevé :
• si le cas index a eu une MVTE avant 45 ans (comparéà plus de 70 ans)
• si le cas index a eu une MVTE non provoquée (comparée à provoquée)
• si au moins 2 membres de familles ont eu une MVTE
• Non lié à la présence d’une thrombophilie héréditaire
A priori valable pour les 2ème et 3ème degré *
* Zöller B. et al. Thromb Haemost 2013
Phénotype à haut risque thrombotique
Probable thrombophilie héréditaire
non connue à ce jour
ETUDE FIT GENETIQUE : Recherche de nouvelles thrombophilies héréditaires (extension FIT)
PHRC régional 2009
Multicentrique international : G.E.T.B.O., EA 3878, Mc Master (Ontario, Pr C. Kearon), INSERM 1078 (Pr Férec, laboratoire génétique)
Investigateur principal : F CouturaudPromoteur : CHU de BrestEffectif : 30 familles informatives
Cas Index T-
(Mx+)
Mb. Famille 1er degré
P- (Mx+)
Mb. Famille 1er degré
P- (Mx-)
Mx : nouvelle mutation
ETUDE FIT GENETIQUE : Recherche de nouvelles thrombophilies héréditaires (extension FIT)
PHRC régional 2009
Multicentrique international : G.E.T.B.O., EA 3878, Mc Master (Ontario, Pr C. Kearon), INSERM 1078 (Pr Férec, laboratoire génétique)
Investigateur principal : F CouturaudPromoteur : CHU de BrestEffectif : 30 familles informatives
Cas Index T-
(Mx+)
Mb. Famille 1er degré
P- (Mx+)
Mb. Famille 1er degré
P- (Mx-)
Mb. Famille 1er, 2ème, 3ème et 4ème degré
Mx : nouvelle mutation
ETUDE FIT GENETIQUE : Recherche de nouvelles thrombophilies héréditaires (extension FIT)
PHRC régional 2009
Multicentrique international : G.E.T.B.O., EA 3878, Mc Master (Ontario, Pr C. Kearon), INSERM 1078 (Pr Férec, laboratoire génétique)
Investigateur principal : F CouturaudPromoteur : CHU de BrestEffectif : 30 familles informatives
Cas Index T-
(Mx+)
Mb. Famille 1er degré
P- (Mx+)
Mb. Famille 1er degré
P- (Mx-)
Mb. Famille 1er, 2ème, 3ème et 4ème degré
Mx : nouvelle mutation
Génération Thrombine
WES
ETUDE FIT GENETIQUE : Recherche de nouvelles thrombophilies héréditaires (extension FIT)
PHRC régional 2009
Multicentrique international : G.E.T.B.O., EA 3878, Mc Master (Ontario, Pr C. Kearon), INSERM 1078 (Pr Férec, laboratoire génétique)
Investigateur principal : F CouturaudPromoteur : CHU de BrestEffectif : 30 familles informatives
Cas Index T-
(Mx+)
Mb. Famille 1er degré
P- (Mx+)
Mb. Famille 1er degré
P- (Mx-)
Mb. Famille 1er, 2ème, 3ème et 4ème degré
Étude de liaison Test de déséquilibre de
transmission
Étude d’association
Mx : nouvelle mutation
Génération Thrombine
WES
Etape de validation clinique:Fréquence et effet de ces nouvelles thrombophilies
ETUDE CAS TÉMOINS EDITH (PHRC 2004):
4000 cas avec MVTE2000 témoins sans MVTE
���� étude de la fréquence et effet dans la population
ETUDE FIT (PHRC 2001 ET 2007):
2800 membres de famille au 1 er degré de 500 patients avec MVTE���� impact dans les familles
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