Prise en charge des complicationsmétaboliques chez les patients infectés

par le VIH

Christophe Piketty, MD, PhDService d’Immunologie CliniqueHôpital Européen Georges PompidouParis, France

Les facteurs de risque de maladiecardiovasculaire chez les patients

infectés par le VIH

*Syndrome métabolique.

Risque de MCV

Diabète

Lipides*

Antécédentsfamiliaux Obésité abdominale*

Hypertension*

Tabagisme

Hyperglycémie

Résistanceà l'insuline*

Inactivité, régime

Infection VIH

Âge

Sexe

cART

Friis-Moller N, et al. AIDS 2003

Prévalence des facteurs de risquecardiaque chez une cohorte de

patients infectés par le VIH : D:A:D

IMC, indice de masse corporelle ; HC, hypercholestérolémie.

Antécédentsfamiliaux

de CP

Anté-

cédentsde CP

Tabagisme IMC> 30 mg/m2

HTA Diabètesucré

HC Taux élevésde

triglycérides

0

10

20

30

40

50

60

%d

ela

co

ho

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pré

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nt

un

fac

teu

rd

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sq

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mo

me

nt

de

l'in

clu

sio

n

23 437 patients provenant de 11 cohortes dans 21pays (Europe, US et Australie)

D:A:D : Incidence de l'IDM avecexposition sur le traitement ARV

combiné

DAD study group. N Engl J Med 2007.

Exposition à l'ART (années)

0

2

4

6

8

Incid

en

ce

de

l'ID

Msu

r1000

pati

en

ts-a

nn

ée 10

Aucune < 1 1-2 2-3 3-4 4-5 5-6 > 6

RR par année de traitement ARVGlobal : 1,17

Hommes : 1,14Femmes : 1,38

La durée du traitement antirétroviral combiné est associéeà une légère augmentation des incidents de MCV

D:A:D: exposition récente et cumuléeaux ARV et risque d’IDM

Worm SW, et al. JID 2010

# P-A: 138,109 74,407 29,676 95,320 152,009 53,300 39,157# IDM: 523 331 148 40 554 221 139

1.9

1.5

1.2

1.0

0.8

0.6ZDV ddI ddC d4T 3TC ABC TDF

# P-A: 68,469 56,529 37,136 44,657 61,855 58,946# IDM: 298 197 150 221 228 221

IDV NFV LPV/RTV SQV NVP EFV

IP INNTIs1.2

1.13

1.0

1.1

0.9

1.9

1.5

1.2

1.0

0.8

0.6

*Actuelle ou dans les 6 derniers mois.

INTIs

Risque coronarien et exposition à l’abacavir :

Costagliola D, IAS 2009

ÉtudeNombre

IDMType d'étude Événements CV Effet de l'ABC ?

D:A:D(1) 580Cohorte

observationnelleRecueil prospectif,

événements prédéfinisOui

FHDH(2) 19Étude

cas-témoins

Enregistrementprospectif, validation

rétrospective

Oui1ère année

d'exposition

SMART(3) 19ECR*, analyses

observationnellesRecueil prospectif,

événements prédéfinisOui

STEAL(4) 3 ECR* Prospectif Oui

Essais GSK(5) 11 12 ECR*Exploration base dedonnées a posteriori

Non

ALLRT ACTGA5001(6) 27 5 ECR*

Exploration base dedonnées a posteriori

Non

HEAT (7) 0 ECR* Prospectif Non

Totalité ou majorité des patients déjà sous ARV à l'introduction d'ABC

Totalité ou majorité des patients naïfs d'ARV à l'introduction d'ABC

* Essai clinique randomisé

(1) Lundren JD et al, CROI 2009, (2) Lang S et al, CROI 2009, (3) SMART, AIDS 2008, (4) Carr A et al, CROI 2009,

(5) Cutrell A et al, IAC 2008, (6) Benson C et al, CROI 2009, (7) McComsey G et al, CROI 2009

Cohorte Veteran Affairs :Association IDM et maladie rénale

chronique

Les patients ayant une maladie rénale chronique recevaient plus fréquemment deABC vs TDF

– 12.3% vs 7.2%; P < .0001

La maladie rénale chronique (DFG < 60 mL/min/1.73 m²) était associée à IDM et AVCaprès ajustement sur le dernier traitement ARV

– HR pour IDM: 3.16 (IC 95% : 2.35-4.26)

– HR pour AVC: 2.27 (IC 95% : 1.88-2.74)

DFG estimé,mL/min/1.73 m2

IDM AVC

Taux pour1000 Pt-années

HR nonajusté

P Taux pour1000 Pt-années

HR nonajusté

P

< 60 11.33 3.85 < .0001 30.58 2.95 .002

60-89 3.89 1.33 .048 12.57 1.28 < .0001

≥ 90 2.92 Ref -- 9.74 Ref --

Bedimo R, et al. IAS 2009.

Cohorte VA :pas d’association ABC et IDM

Événements pendant la période d’observation

– 278 IDMs; taux: 3.69 pour 1000 pt-années (IC 95% : 3.28-4.15)

– 868 AVCs; taux: 11.68 per 1000 pt-années (IC 95% : 10.93-12.48)

Bedimo R, et al. IAS 2009.

Non ajusté

Ajusté sur DFG

Ajusté sur

les FDR

HR

d’ID

Mp

ar

an

née

d’e

xp

osit

ion

1.8

1.6

1.4

1.2

1.0

0.8

1.27

1.09

1.44

1.23

1.02

1.39

1.18

0.99

1.29

P = .056 .113 .191 .146 .702 .866 < .0001 < .0001 .002

cART avec ABC

(3881 Pt-années)

cART avec autres INTIs

(25,077 Pt-années)

Mono/Bi ARVs

(6642 Pt-années)

Essai SMART :Evénements cardiovasculaires associés à

interruption du cART La stratégie d'épargne thérapeutique guidée par les CD4 est associée à une

progression significativement plus grande de la maladie ou des décès d’originecardiovasculaire comparé à une suppression virologique continue :

HR : 1,6 (IC 95 % : 1,0-2,5; P = 0,05)

El-Sadr W, et al. N Engl J Med 2006.

Risque coronarien et VIH

N exposés1 151

N cas IDM exposés278

OR (IC 95 %)

Facteurs de risquecardiovasculaire*01 ou 2> 3

173710268

5166107

116,8 (5,9-48,4)

49,4 (16,4-149,0)

CV VIH**< 50 c/ml> 50 c/ml

573578

121157

11,6 (1,1-2,1)

Rapport CD4/CD8**> 1< 1

1351 016

19259

11,8 (1,0-3,0)

* Homme > 50 ans ou femme > 60 ans, tabagisme actif/arrêté depuis < 3 ans, ATCD familiaux d'accidentcoronarien, HTA, hypercholestérolémie, diabète et usage de cocaïne/drogue i.v.

** Dernière valeur avant l'IDM

Facteurs de risque d'IDM dans l'Facteurs de risque d'IDM dans l'éétude FHDH, ANRS CO4tude FHDH, ANRS CO4

Costagliola D, IAS 2009

Troubles lipides et infection VIH L'infection par le VIH provoque une dyslipidémie.

– Baisse du cholestérol.

– Baisse des taux de cholestérol total (CT), de cholestérol deslipoprotéines de faible densité (LDL-C), et de cholestérol deslipoprotéines de forte densité (HDL-C).

– Hausse des triglycérides (TG).

Le traitement du VIH augmente les taux de CT et LDL-C.

– Pas de hausse du taux de HDL-C comme supposé.

Effets variables des antirétroviraux (et classes d'antirétroviraux)spécifiques sur les lipides.

Effets lipidiques des INTIs :Dyslipidémie avec le d4T ou ZDV

versus TDF

1. Pozniak AL, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 20062. Gallant JE, et al. JAMA. 2004

GS 934 : Extension sur 96 semaines[1]

ZDV/3TC + EFV vs TDF + FTC + EFVGS 903 :GS 903 : DonnDonnééeses sur 144sur 144 semainessemaines[2][2]

d4Td4T + 3TC + EFV+ 3TC + EFV vsvs TDF + 3TC + EFVTDF + 3TC + EFV

Vari

ati

on

mo

yen

ne

par

rap

po

rtà

l'in

clu

sio

n(m

g/d

l) P < ,001

P = ,067

P = ,022

P = ,115

ZDV/3TC

TDF + FTC

d4T

TDF

P < ,001

P < ,001P = ,003

P < ,001

0

20

40

60

80

100

120

140

160

CT LDL-C HDL-C TGCT LDL-C HDL-C TG0

5

10

15

20

25

30

35

40

van Leth F, et al. PLoS Med. 2004.

Étude 2NN

– Analyse prospective despatients naïfs

– Profils lipidiques

Traitements randomisés

– EFV (n = 289)

– NVP (n = 417)

– Tous les patients ont reçuun schéma 3TC + d4T

Effets lipidiques des INNTIs :Efavirenz versus Névirapine

*P < ,05 vs nevirapine.†P < ,001 vs nevirapine.

†

†

*

-10

0

10

20

30

40

50

60

CT LDL-C HDL-C TG RapportCT : HDL-C

Vari

ati

on

mo

yen

ne

par

rap

po

rtà

l'in

clu

sio

n(%

)

EFV

NVP

Inhibiteurs de protéase etdyslipidémie

Les IP sont associés avec la dyslipidémie.

– 20 à 40 % des patients sous IP présentent une hausse significative des taux de CTet TG.

– La hausse moyenne du taux de CT est de 30 mg/dl (0,78 mmol/l).

Les effets des IP spécifiques sur les taux des TG plasmatiques et ducholestérol diffèrent.

– Le RTV a l'effet le plus puissant, en particulier sur le taux des TG.

– Certains IP (atazanavir) ont un effet lipidique plus faible.

– Dans leur ensemble, les études IP antérieures n'ont démontré aucun effet positif

des IP sur les taux de HDL-C.

– Des études plus récentes suggèrent une hausse du taux de cholestérol HDLgrâce à l'utilisation de nouveaux IP.

Dube MP, et al. Clin Infect Dis. 2003.

BMS-045 : essai randomisé sur des patients avec 2 échecsthérapeutiques par HAART

*Taux à jeun.†P < ,0001 vs LPV/RTV.

ATV/RTV LPV/RTV

CT HDL-CLDL-C* TG*

-8†

6

-7

2

-10

1

-4 †

30

-15

-5

5

15

25

35

Vari

ati

on

mo

yen

ne

dep

uis

l’in

clu

sio

nà

lasem

ain

e48

(%)

Effets métaboliques des IP :LPV/RTV versus ATV/RTV

Johnson M, et al. AIDS. 2005.

BMS-034 : essai randomisé sur des patients naïfs de traitement

– ATV 400 mg + CBV (n=404) ; EVF + CBV (n=401)

P < ,0001, ATV versus EFV à la semaine 48 pour chaque paramètre lipidique.

Effets métaboliques des IP :ATV versus EFV

Squires K, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2004.

6

5

4

3

2

1Mo

ye

nn

e(m

g/d

l)

0

Mo

ye

nn

e(m

mo

l/l)

ATV EFV ATV EFV ATV EFV0

40

80

120

160

200

240

130 mg/dl

200 mg/dl

40 mg/dl

À l’inclusion Semaine 48

CT LDL-C HDL-C

+2 % +21 % +1 % +18 %% moyenD

+13 % +24 %

Squires K, et al. IAS 2009.

Essai ARIES : ATV/R ou ATV enmaintenance

ATV (n = 210)

ATV/RTV (n = 209)TC 200 mg/dL

LDL 130 mg/dL

HDL 40 mg/dL

TG 150 mg/dL

NCEPGuidelines

Med

ian

Co

ncen

trati

on

(mg

/dL

)

200

160

120

80

40

0BL Wk 36 Wk 84 Wk 36 Wk 84 Wk 36 Wk 84BL BL BL Wk 36 Wk 84

Etude ARTEN : résultats lipides S48NVP + TVD (n=376) vs ATV/r + TVD (n=193)

Profil lipidique plus favorable avec NVP vs ATV/r

Podzamczer D, EACS 2009

•153

NVP ATV/r

38,8 39

48,542,9

•0

10

20

30

40

50

J0 S48

HD

L-c

(mg

/dl)

J0 S48

131,6 132,5131,4

159,7

0

50

100

150

200

Tri

gly

céri

des

(mg

/dl)

J0 S48 J0 S48

91,6 88,8

106,399,4

0

20

40

60

80

100

120

40

LD

L-c

(mg

/dl)

J0 S48 J0 S48

155,7 153,8

180 173,8

0

50

100

150

200

Critères NCEP

Ch

olto

tal(m

g/d

l)

J0 S48 J0 S48

Valeur moyenne des lipides (LOCF)

-0,24

0,13

-0,3

-0,2

-0,1

0

0,1

0,2

Modification moyenne à S48

du rapport Chol T/HDL-c

0,18

0,08

0,02 0,02

00,02

0,06

0,1

0,14

0,180,2

ApoA1 ApoB

ns

p < 0,0001

g/l

Modification moyenne à S48

de Apo A1 et Apo B

Diabète et insulinorésistancechez les patients infectés par le VIH

Brown TT, et al. AIDS 2005; Saves M, et al. Clin Infect Dis 2002

Données extraites de l'étude MACS (Multicenter AIDS Cohort Study) : tauxde développement de prédiabète et de diabète plus élevé chez les hommesinfectés par le VIH et recevant un traitement antirétroviral que chez leshommes VIH négatifs.

– Sur 627 sujets masculins évalués, 71 étaient prédiabétiques et 28 étaientdiabétiques.

– Chez les hommes infectés par le VIH sous traitement, le risque par rapportaux hommes séronégatifs est :

– 1,4 fois plus élevé pour le prédiabète,

– 1,8 fois plus élevé pour le diabète.

Prévalence (APROCO-COPILOTE) chez des patients traités par IP à 12 et 20mois :

– Intolérance au glucose 17 %,

– Diabète de 4 à 8%.

Facteurs de risque : obésité abdominale, inactivité, âge, dysplipidémie,génétique, infection à VIH (lipoatrophie périphérique, IP, infection par leVHC).

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

Va

ria

tio

nd

uta

ux

d’é

lim

ina

tio

nd

ug

luc

os

es

tim

ulé

pa

rl'in

su

lin

ep

ar

rap

po

rta

up

lac

eb

o(%

)

< -1

- 24

P = NS

P = ,008

n = 30 n = 30

ATV400 mg

LPV/RTV400/100 mg

Impact sur la sensibilité à l'insuline :LPV/RTV et ATV intensifiés et non

intensifiés

P = ,023-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

Vari

ati

on

du

tau

xd

’élim

inati

on

du

glu

co

se

sti

mu

lép

ar

l'in

su

lin

e,

Jo

ur

10

(%)

- 9

- 25

P = ,132

P < ,001

n = 23 n = 24

ATV/RTV300/100 mg

LPV/RTV400/100 mg

Étude sur l'ATV intensifié chez levolontaire sain pendant 10 jours [1]

Étude sur l'ATV non intensifié chez levolontaire sain pendant 5 jours [2]

1. Noor MA, et al. AIDS 2006.2. Noor MA, et al. AIDS. 2004.

Lipodystrophie Prévalence variable selon les études (définition) :

– 65% après 12 à 20 mois de traitement et 73% après 4 ans dans lacohorte APROCO

– Baisse importante de la prévalence dans les pays du Nord (abandon dela D4T, nouvelles molécules)

Facteurs de risque :

– Traitement antirétroviral

– Durée d’exposition aux INTIs et particulièrement les analogues de lathymidine (d4T > ZDV)

– Utilisation d'IP

– Facteurs individuels

– Âge

– Facteurs de la maladie VIH

– Durée de la maladie

– Faible numération CD4+ à l’instauration des ARV

GS 903 et GS 934 : effetsdifférentiels des INTIs sur la masse

graisseuse totale

Gallant JE, et al. JAMA 2004Pozniak AL, et al. J Acquir Immun Defic Syndr 2006

*P < ,001

n = 128 115n = 134 117

TDF + 3TC + EFV

d4T + 3TC + EFV

Masse

gra

isseu

se

mo

yen

ne

(kg

)

8,6*

4,5

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

48 96 144

5,0

7,9*

Semaine

Étude 903

8,1†‡

0

2

4

6

8

0

*P = ,034

†P < ,001 §P = ,001

0

2

4

6

8

Semaine

0

2

4

6

8

TDF + FTC + EFV

ZDV/3TC + EFV

Masse

gra

isseu

se

tota

le(k

g)

Étude 934

n = 51 49n = 49 44

48 96

10

12

6,0* 5,5†§

7,4*

‡P = ,01

DEXA, absorptiométrie biphotonique à rayons X.

Adhésion au traitement HAARTdiminuée par le développement des

variations de la masse grasse corporelle

Guaraldi G, et al. HIV Clin Trials. 2003

N = 83 patients sous traitement cART avec changementsmorphologiques auto-rapportés

– Adhésion auto-rapportée en diminution dans le temps

Temps écoulé depuis les altérations morphologiques auto-rapportés

Ra

pp

ort

d'a

dh

és

ion

de

sp

ati

en

tsa

utr

ait

em

en

t(%

)

10092

8275

0

20

40

60

80

100

120

0-6 mois 6-12 mois 12-24 mois > 24 mois

Conduite à tenir chez les patients à risque cardiovasculaire :

Sevrage tabagique

Règles hygiéno-diététiques dont exercice physique régulier

Administration d’aspirine à faible dose (75-325 mg/j) en prévention primaire chez lespatients à haut risque

Traitement de l’HTA : mêmes recommandations que dans la population générale

Traitement d’une dyslipidémie : objectif LDL-Chol < 1,9g/L chez les patients sansfacteur de risque

Modification ARV si possible

- IP/r moins lipidotoxique comme ATV/r ou SQV/r

- INNTI (préférer névirapine)

- Raltégravir ou Maraviroc : peu ou pas d’effets métaboliques ? Besoin d’évaluation

Hyper-LDL cholestérol : statine (pravastatine ; rosuvastatine ; fluvastatine)

Hypertriglycéridémie > 4 g/l : fibrate ou huile de poisson

Diabète : glycémie à jeun (valeur seuil à 1 g/l), dosage de l’HbA1c (objectif < 6,5 %),régime, adaptation du traitement ARV, metformine, glitazones

Prise en charge du risque cardiovasculaire etPrise en charge du risque cardiovasculaire etdes troubles mdes troubles méétaboliquestaboliques

Acide nicotinique* LDL , TG (20-50%), HDL (10-25%) Effets indésirables : bouffées congestives,

hyperglycémie, hyperuricémie, troubles GIsupérieure, hépatotoxicité.

Séquestrants de l'acide biliaire* LDL (15-25%), TG , HDL Effets indésirables : troubles GI/constipation,

diminution de l'absorption des autresmédicaments.

Traitements hypolipémiants

Fibrates LDL (10-20%), TG (30-50%), HDL Effets indésirables : dyspepsie, calculs

biliaires, myopathie.

Statines LDL (20-60%), TG (10-30%), HDL Effets indésirables : myopathie,

augmentation des enzymes hépatiques

Ezétimibe LDL (15-20%), TG , HDL Effets indésirables : augmentation des

enzymes hépatiques, diarrhée

Acides gras Omega 3 LDL , TG , HDL Effets indésirables : troubles gastro-

intestinaux, goût

*Faible acceptation par le patient.

Agents hypolipidémiants et IP :interactions médicamenteuses

Fibrates

Fluvastatine

Pravastatine*

Rosuvastatine

Ezétimibe

Huile de poisson

Utiliser avec prudenceStatine + fibrate

Niacine

AtorvastatineLovastatine

SimvastatineContre-indiqué

Faible potentield'interaction

D:A:D Study: Smoking CessationReduces Risk of CVD in HIV-

Infected Patients Cessation of tobacco smoking reduced risk of MI, coronary heart disease,

and CVD in HIV-infected patients

– No association of time since smoking cessation and mortality risk

Petoumenos K, et al. CROI 2010.

*Adjusted for: age, cohort, calendar yr, antiretroviral treatment, family history of CVD, diabetes,time-updated lipids and blood pressure assessments.

Never Smoked Previous Current

Baseline Smoking

< 1 yr 1-2 yrs 2-3 yrs 3+ yrs

Stopped Smoking During Follow-up

5

RR

of

MI*

1

0.5

1.73

3.403.73

3.00 2.622.07

Effet moindre des hypolipémiants chez lespatients infectés par le VIH

Silverberg MJ et al., Ann Intern Med 2009.

-28,4

-23,6(p < 0,001)

-26,4(p = 0,181)

-25,9(p = 0,076)

-29,6(p = 0,57)

-25,6(p = 0,001)

-28,3

-19,2(p = 0,38)

-19,9

StatinesPravaAtorvaLovaSimva

VIH+ VIH+ VIH+ VIH+ VIH-VIH+ VIH-VIH+ VIH-

StatinesHypolipémiants

VIH+ VIH-

Gemfibrozil Patients infectés par le VIH

Patients non infectés par le VIH

-41,2(p < 0,001) -44,2

(p < 0,001)

-52,1

-59,3

0

-10

-20

-30

-40

-50

-60

-70

0

-10

-20

-30

-40Va

ria

tio

nd

uL

DL

-ch

ole

sté

rol(

%)

Va

ria

tio

nd

es

trig

lycé

rid

es

(%) VIH+ VIH-

Hypolipémiants

Effets métaboliques du passaged'un IP à ABC, NVP ou EFV :

Sous-étude NEFA

Fisac C, et al. AIDS. 2005

Sous-étude NEFA : n = 29 passage à ABC, n = 32 passage àEFV, n = 29 passage à NVP

*P <,001 vs incl.†P <,01 vs incl.‡P <,05 vs incl.

ABC EFV NVP

Vari

ati

on

mo

yen

ne

dep

uis

l'in

clu

sio

nau

mo

is24

(mm

ol/l)

CT C non HDL HDL-C TG

*†

†

‡

*

-1

-0,8

-0,6

-0,4

-0,2

0

0,2

0,4

SWAN : effets lipidiques du passaged'un traitement IP/RTV à un

traitement basé sur ATV*

Gatell J, et al. Clin Infect Dis 2007.

*ATV non intensifié, excepté ATV/RTV utilisé chez les patients recevant aussi du TDF.

(n = 278)

(n = 141)

Prise en charge de la lipodystrophie La lipoatrophie est réversible mais uniquement de façon partielle et

lente.

Les interventions pharmacologiques visant à traiter la lipodystrophiesemblent peu ou pas efficaces.

– Thiazolidinediones [Rosiglitazone (-), pioglitazone (+)]

– Uridine

– Pravastatine

– GH, GH-RF (tesamoreline)

Interventions réparatrices.

– Coleman, acide polylactique, gel de polyacrylamides

Le passage à un schéma incluant un ou plusieurs antirétroviraux estune stratégie viable pour réduire ou prévenir les toxicités sanssacrifier l'efficacité.

L'abandon des analogues de la thymidine ou leur suppression est unestratégie ayant démontré une restauration partielle de la graissesous-cutanée.

Moyle GJ, et al. AIDS. 2006.

Étude RAVE : variation de la massegraisseuse après passage de d4T ou

ZDV à ABC ou TDF

DEXA, absorptiométrie biphotonique à rayons X.

Semaine

Vari

ati

on

mo

yen

ne

de

lam

asse

gra

isseu

se

par

DE

XA

(g) P = ,0001

Masse graisseuse moyenne à l'inclusion, g

TDF : 3000 (1200-3900) n = 52

ABC : 2900 (1000-10 800) n = 53

Pas de différence significative entre groupesde la variation de masse graisseuse à la sem. 48.

P = ,01

143

329

206

483

0

100

200

300

400

500

600

24 48

Passage à TDF Passage à ABC

Variation de la distribution desgraisses dans l’essai MONOI

Valantin MA. CROI 2010.