Pierre Gressens
Développement du SNC
Glutamate
• Récepteurs
- NMDA (N-méthyl-D-aspartate)
- AMPA (alpha-3-amino-OH-5-méthyl-4-isoxazole)
- kaïnate (GluR 5, 6, 7 & KA 1, 2)
- métabotropiques : couplés protéine G (mGlu 1-8)
• Transporteurs (surtout gliaux)
Récepteurs NMDA
• hétéromériques, différentes sous-unités
=> canal perméable sodium & calcium
• NR-1 (indispensable pour récepteur actif),
épissage altérnatif => 8 variants
• NR2A, B, C, D
• ontogenèse spécifique aux différentes sous-unités
Zhong et al., J Neurochem 1995
Récepteurs NMDA
sensibilité du récepteur aux co-facteurs = fonction type
sous-unités (surtout NR2)
Husi et al., Nat Neurosci 2000Sheng & Lee, Nat Neurosci 2000
glutamate
Mg
Ca
11
3
2
dépolarisation membrannaire
Récepteur N-méthyl-D-aspartateRécepteur N-méthyl-D-aspartate
4
facteurs trophiques
présynaptique
postsynaptique
(? GABA)
Récepteurs AMPA
• différentes sous-unités (GluR 1, 2, 3, 4)
• perméable sodium et calcium
• imperméable au calcium si Glu R2 édité
• profil ontogénique spécifique
diminution postnatale du Glu R2 hippocampe
• modulation allost réc AMPA hippoc => BDNF
Lauterborn et al., J Neurosci 2000
Dopamine (I)
• cortex : fibres DA @ 7 sem post-concept, souplaque pdt 4 sem, puis invasion corticale
Verney, 1999
Dopamine (II)
• récepteurs D1, 2, 3, 4 , 5 (groupes D1 et D2)
• noyaux accumbens & caudé, D1, D2, D4 :
postnatale puis @ puberté
• autres régions : patron adulte progressif
Dopamine (III)
• réc D3 (type D2) :
- adulte : noyau accumbens, cortex limbique
- dvlpt : zones germinatives (transitoire), aires limbiques,
« barrels » (transitoire)
• réc D2 :
- quasi toutes aires dopaminergiques
- accélère expression corticale parvalbumine + aborisation
dendritique (effet bloqué par antago NMDA)
Peptide vasoactif intestinal (VIP)
• neuropeptide 28 aa ; SNP, SNC
• famille de peptides (glucagon, secrétine, PACAP, …)
• récepteurs : PACAP / VPAC 1 / VPAC 2
• facteur trophique / neuromodulateur (énergie)
• induit production de BDNF et autres facteurs trophiques
• origine maternelle développement cérébral précoce
Facteurs de croissance
• neurotrophines : NGF, BDNF, NT3, NT4/5
• IGFs, FGFs, EGF-TGF, …
• ontogenèse spécifique des ligands et récepteurs
• expression discrète et cibles spécifiques
(BDNF : spécificité pour fibres sérotoninergiques)
mise en place au cours du développement cérébral
des systèmes NT de type adulte
vs
rôle(s) des NT au cours du développement cérébral
NEOCORTEX (1)NEOCORTEX (1)
• Neuronal proliferation : 5-20 W
• Neuronal migration : 10-24 W
• Programmed cell death : T3 - postnatal
• Neuritogenesis-pruning : T3 - postnatal
• Synaptogenesis-stabilization : T3 - adolescence (1st & 2nd years)
• gliogenesis : 8 W - postnatal (24-28 W)
• myelination : 30 W - postnatal
• angiogenesis : 8 W - postnatal
NEOCORTEX (2)NEOCORTEX (2)
M
G0
S
G2G1
migration
ventricule latéral
zone germinative
zone intermédiaire
Classification des MCPH (2/07)MCPH1 8p22-pter Microcéphaline Réparation ADN
MCPH2 19q13.1-13.2 ?
MCPH3 9q34 CDK5RAP2 Centrosome
MCPH4 15q15-q21 ?
MCPH5 1q31 ASPM Centrosome
MCPH6 13q12.2 CENPJ Centrosome
MRX9 Xq12-q21.31 ?
MCPHA DNC
Others…
Les protéines MCPH en relation avec le fuseau mitotique
ASPM
CDK5RAP2
CENPJ
Bond et al 2005 Nat Genet. MCPH3 (CDK5RAP2) & MCPH6 (CENPJ)
T0 Ctrl VIPSecretin
10-11M 10-7M10-9M
VIP effects on whole cultured E9 embryos
E9.5 : Tunel staining
Ctrl VIP
Gressens et al., Eur J Neurosci 1998
M
G0
S
G2G1
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
cycle G1 S G2 M
Controls VIP
E9.5 : cumulative BRDU pulses
Gressens et al., Eur J Neurosci 1998
VIP mRNA RT-PCR
Spong et al., Endocrinology 1999
Spong et al., Endocrinology 1999
E9.5 : VIP & CD3-epsilon T cell receptor IHC
E9.5 : 125I-VIP autoradiography
Gressens et al., Eur J Neurosci 1998
E9.5 : 125I-VIP autoradiography
astrocyteVIP
neuronal survival
- cytokines - growth factors - protease inhibitors
cAMP
Ca++
release
mitosis
Servoss et al., Endocrinology 2001
IGF-1 effects on whole cultured E9 embryos
Servoss et al., Endocrinology 2001
IGF-1 effects on whole cultured E9 embryos
IGF-1
decidual T lymphocytes
VIP glial cells
proliferation
I
II
III
IV
V
VI
WM
GZ
PPZ
GZ GZ GZ
SP
I
VI
V
SP
I
VI
V
I
SP
IIIIV
VI
V
IV
II
III
IZ IZ IZIZ
1 2 3 4
Neuronal migration pathwaysNeuronal migration pathways
1
2
3
GZ
IZ
CP
ML
1. Protomap
2. Clonal Dispersion
3. Interneurons
GE
Rakic, Science 1982
Kriegstein & Noctor, TINS 2005
Somal translocationLocomotion
Nadarajah et al., Nature Neurosciences 2001
Leading edge extension
Microfilament polymerization
Nucleokinesis
Microtubules network
Tanaka et al. J Cell Biol 2004
Tsai & Gleeson, Neuron 2005
Tsai & Gleeson, Neuron 2005
0
5
10
15
20
25
30
35
0.1 mM 0.5 mM 1 mM 1.8 mM 5 mM
Calcium & neuronal migration
Komuro & Rakic, 92
Ca++
Dis
t an
c e (
µm
)
Shibata et al., J Neurosci 1997
0
5
10
15
20
25
30
0 µM 1 µM 10 µM 50 µM 100 µM
NMDA inhibition & neuronal migration
Komuro & Rakic, 93
D-AP5
Dis
t an
c e (
µm
)
Behar et al., 96
Mort neuronale programméeMort neuronale programmée
• 50-60 % neurones initialement produits
• postmigratoire? dans la zone germinative (70% ?)
• rôles ?- compétition pour facteurs trophiques- élimination cellules anles- diversité neuronale par élimination redondance
Apoptosis or programmed cell deathApoptosis or programmed cell death
Death genes
Protective genesInternal signals
External signals
death comitment death program phagocytosis
degradation
signaux développementaux agressions environnementales
signaux de survie
promoteurs de survie
inhibiteurs de protéases activateurs de protéases
inducteurs de mort
signaux de mort
APOPTOSE
facteurs trophiques TNF-alpha, p53, c-myc
Bcl-2 Bax
caspases (CPP32, ICE)
Ikonomidou et al., Science 1999 & 2000
Neurites
• surproduction-élagage
- connexions callosales
- connexions intracorticales « feedback »
- projections corticofuges
• pré-déterminées
- connexions intracorticales « feedforward »
Croissance des neurites
• Programmes génétiques
• Chémoattraction et chémorépulsion
• Neurotransmetteurs et facteurs trophiques
• Matrice extracellulaire
• Axones pionniers
NT & croissance axonale
• Ach inhibiteur
• glutamate - AMPA inhibiteur
- NMDA promoteur
• GABA >< effet AMPA
• sérotonine inhibiteur
• DA inhibiteur
• somatostatine promoteur
Persistance / régressionaxonale
Survie neuronale Programmes génétiques
Activité électrique Facteurs trophique& neurotransmetteurs
Zheng et Purves, PNAS 1995
Changeux, 1985
glutamate
Mg
Ca
11
3
2
dépolarisation membrannaire
Récepteur N-méthyl-D-aspartateRécepteur N-méthyl-D-aspartate
4
facteurs trophiques
présynaptique
postsynaptique
(? GABA)
Bourgeois, Acta Paediatr 1997
Johnston, 2003
Molnar & Isaac, 2002
NF1, tuberous sclerosis … thyroid deficiency, Rett, Coffin-Lowry, Rubinstein-Taybi
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