Pharmacovilancedes vaccins
A.JacquetDirection des thérapies innovantes, des produits issus
du corps humains et des vaccins
CIFV – Val-de-Grâce Paris, 11/03/2014
2Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé
Pharmacovigilance (PV)
La pharmacovigilance a pour objet la surveillance, l’évaluation, la prévention et la gestion du risque d’effet indésirable (EI) résultant de l’utilisation des médicaments et produits mentionnés à l’article L 5121-1
Signalement ou notification Recueil puis évaluation Mise en place de mesures
La pharmacovigilance permet donc, de préciser le profil de sécurité d’emploi d’un médicament dans les conditions réelles de son utilisation
En France, les vaccins sont considérés comme des médicaments malgré leurs spécificités Aucune vaccinovigilance spécifique
3Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé
Quelques dates pour une amélioration de la gestion du risque médicamenteux (Cadre légal)
1973 – Création des premiers centres régionaux de PV (6 CRPV) Arrêté Déc 76 – Création d’une Commission technique PV Décret Juil 82 – Organisation d’un système PV (réseau CRPV) Décret Mai 84
Obligation de notification EI grave/inattendu Création CTPV et CNPV
Décret Mars 95 – Extension de l’obligation aux pharmaciens Arrêté Avr 2005 – Bonnes pratiques PV Décret Juin 2011 – Patients et asso. agréées de patients Décret Nov 2012 – Révisions des dispositions relatives à la PV
4Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé
Vers une PV des vaccins « irréprochable »: Pourquoi?
Développement clinique: EI rare (<1/1 000) indétectable
Spécificités des vaccins/autres médicaments Indication à titre préventif (sujets « sains) Population-cible qualifiée de « sensible »: nourrissons, enfants
(adhésion des parents), personnes âgées Bénéfice individuel différé pour un risque immédiat Protection individuelle mais également collective
Evaluation du lien de causalité difficile Controverses au sujet de leur profil de sécurité d’emploi (polémiques
perte de confiance)
5Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé
Différents types d’effet indésirable
Effet indésirable Réaction nocive et non voulue à un médicament ou d’un produit de
santé
Effet indésirable grave Hospitalisation ou prolongation de l’hospitalisation Mise en jeu du pronostic vital Invalidité ou incapacité importante ou durable Anomalie ou malformation congénitale Décès
Effet indésirable inattendu Effet dont la nature, la sévérité ou l’évolution ne correspond pas aux
informations contenues dans le RCP
6Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé
Acteurs du système national PV
Notificateurs Professionnels de santé Patients et associations agréées de patients
Structures de recueil des notifications Réseau national de 31 centres régionaux de PV (CRPV) Départements PV des laboratoires pharmaceutiques
Structures de coordination du système PV et d’évaluation du risque (avis, propositions et/ou mise en place de mesures) ANSM
Direction de la surveillance/ Direction produits Comité Technique PV (CTPV) Commission de suivi B/R
7Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé
Notification
Déclarer quoi? Tout EI suspecté d’être lié à un médicament ou à un produit, dont il a
connaissance Qui doit déclarer?
Obligation légale de déclarer au réseau des 31 CRPV pour: Médecin Chirurgien-dentiste Sage-femme Pharmacien
Aucune obligation légale de déclarer au réseau des 31 CRPV pour: Les autres catégories de professionnels de santé Les patients et les associations agréées de patients
Comment déclarer? Formulaires de déclaration disponibles par simple demande au CRPV
ou sur le site de l’ANSM (http://ansm.sante.fr)
8Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé
Réseau national de 31 CRPV - Localisation
6
SERVICES DE PROXIMITE
6
9Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé
Réseau national des 31 CRPV - Missions
Recueil, évaluation (documentation médicale, imputabilité) et enregistrement des notifications dans la « Base nationale de PV »
Information et formations des professionnels de santé
Enquête PV (expertise)
Etudes de pharmaco-épidémiologie
10Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé
Evolution des notifications spontanées saisies dans la BNPV (toutes classes confondues)
0
5 000
10 000
15 000
20 000
25 000
30 000
35 000
40 000
45 000
2008 2009 2010 2011 2012 2013
Total casTotal cas graves
11Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé
Evaluation - Méthode standard d’imputabilité
Critères chronologique (lien temporel, coïncidence temporelle), séméiologique et bibliographique
Facteurs confondants Délai d’apparition, ATCD médicaux, pathologie sous-jacente,
coadministration, facteurs étiologiques,…
Différents degrés d’imputabilité Exclue, douteuse, plausible, vraisemblable et très vraisemblable
12Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé
Système national PV – Circuit des notifications
NOTIFICATION SPONTANEE SOUS-NOTIFICATION INEVITABLE
NOTIFICATEURS
RESEAU CRPV
LABORATOIRESPHARMACEUTIQUES
ANSMDIRECTION DE LASURVEILLANCE
EI SUSPECTED’ETRE LIE AUMEDICAMENT
BASE NATIONALEPV
EI SUSPECTED’ETRE LIE AUMEDICAMENT
UNIQUEMENT EI GRAVE FRANCE
OBLIGATION LEGALE
13Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé
Direction de la surveillance (ANSM) – Missions nationales
Coordination des missions attribuées aux différents acteurs du système national de PV
Transmission aux laboratoires pharmaceutiques des EI graves notifiés aux CRPV
Evaluation centralisée des potentiels « signaux » recueillis par le système national de PV via son Comité Technique PV (CTPV)
Prise de décisions au sujet des actions à mettre en œuvre et à coordonner en vue d’améliorer la sécurité et le bon usage des produits de santé
Veille au respect des procédures de surveillance initiées sur le territoire (suivi ou enquête PV, plan de gestion des risques, plan de minimisation du risque,…)
14Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé
Plan de gestion des risques (PGR) – EU 2005
Composantes d’un PGR: Mesures de PV renforcée (sollicitation à la notification) Etudes complémentaires, si nécessaire Plan de minimisation des risques
Objectifs d’un PGR: Caractériser et quantifier les risques d’un médicament Surveiller le bon usage du médicament dans les conditions réelles de
son utilisation
Critères justifiant un PGR: Toute nouvelle substance active Toute demande d’extension Tout problème de sécurité d’emploi post-AMM
15Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé
Comité Technique PV (CTPV) - ANSM
Composition Représentant de chaque CRPV
Réunion mensuelle Missions
Analyse des cas marquants d’EI notifiés aux CRPV et proposition, le cas échéant, de mesures d’investigations complémentaires et de suivi d’un potentiel signal identifié
Coordination des enquêtes officielles, suivis nationaux et évaluation des résultats obtenus
Veille des données PV publiées Avis sur les mesures à entreprendre afin de prévenir, minimiser ou faire
cesser les risques liés à l’utilisation des médicaments et produits mentionnés à l’article L 5121-1
Sélection et préparation des dossiers PV nécessitant une soumission pour avis à la Commission de suivi B/R de l’ANSM
16Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé
Commission de Suivi B/R - ANSM
Composition 14 membres nommés par le DG pour 3 ans renouvelable 1 fois
Réunion à la demande du DG chaque fois que l’instruction d’un dossier nécessite un avis collégial complémentaire à l’évaluation interne
Missions Réévaluation B/R Modifications substantielles d’un RCP Suivi national PV Elaboration ou mise à jour de certains PGR Modifications de conditions de prescription ou de délivrance Certains arrêts de commercialisation
17Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé
Système national PV – En résumé
Système DECENTRALISE pour le recueil des notifications par le réseau national des 31 CRPV
Système CENTRALISE au niveau de l’ANSM pour:
Le recueil et l’évaluation des potentiels signaux identifiés par les CRPV et/ou les laboratoires pharmaceutiques
La prise de décisions par rapport à un risque identifié La communication sur le risque identifié
18Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé
Système européen PV – Jan 1995
Système DECENTRALISE pour le recueil des notifications par le réseau national des 28 Etats-Membres de l’UE
Système CENTRALISE au niveau de l’EMA (Londres):
Recueil et l’évaluation des potentiels signaux identifiés par les Etats-Membres et/ou les laboratoires pharmaceutiques
Prise de décisions par rapport à un risque identifié La communication sur le risque identifié
Eudravigilance (Base Européenne PV, EI graves) Groupes de travail PV:
Comité des médicaments à usage humain (CHMP) Comité pour l’évaluation des risques en matière de PV
(PRAC=CTPV)
19Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé
Système européen PV – Rapprochement des dispositions réglementaires
Procédures d’enregistrement des médicaments
Centralisée (28 Etats-Membres, Rapporteur et Co-Rapporteur) Reconnaissance Mutuelle et Procédure décentralisée (quelques Etats-
Membres, RMS) Groupe de coordination de l’EMA (CMDh) Nationale Groupe de coordination de l’EMA (CMDh)
Procédures d’évaluation du profil de sécurité d’emploi des médicaments (Guidelines européens)
L’UNION FAIT LA FORCES, MAIS…D’INCONTOURNABLES CONTRAINTES
20Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé
Système européen PV – Obligations des Etats-Membres (Direction de la surveillance pour la France)
Etablir leur système national PV
Transmettre leurs EIG aux laboratoires pharmaceutiques et à l’EMA (Eudravigilance)
Informer les Etats-Membres, les laboratoires pharmaceutiques et l’EMA de toutes mesures prises sur leur territoire par rapport à un signal identifié (Rapporteur, Co-Rapporteur ou RMS)
Participer et collaborer aux travaux du PRAC et du CHMP
Veiller à l’application des décisions de la Commission Européenne
21Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé
Système Européen PV - Eudravigilance
Base Européenne des données PV
Principaux objectifs:
Transmission électronique d’observations individuelles PV Amélioration des échanges d’informations entre les différents acteurs du système Européen PV
Détection de signaux
22Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé
Système Européen PV – Eudravigilance/2
NOTIFICATEURS
RESEAU CRPV
LABORATOIRESPHARMACEUTIQUES
ANSMDIRECTION DE LASURVEILLANCE
EMA
EI GRAVES FR
EI GRAVES FR
23Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé
Système Européen PV – Obligations des laboratoires pharmaceutiques
Transmission à Eudravigilance de:
Tout EI grave dans un délai de 15 jours Tout EI non grave dans un délai de 90 jours (Horizon 2015)
Soumission à chaque Etats-Membres de rapports périodiques de synthèse PV (PSURs, PBRERs)
Données internationales d’exposition Bilan international PV
Soumission d’un PGR dans chaque dossier déposé aux autorités de santé pour une demande d’AMM
24Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé
Ex – Evolution des procédures de suivis renforcés PV
2002 – Campagne vaccinale contre les IIM de sérogroupe C (Puy-de-Dôme, Sud-Ouest) Sollicitation à la notification des médecins et patients via un formulaire de
déclaration simplifiée 2006/2009 – Campagne vaccinale contre les IIM de sérogroupe B
(Seine-maritime, Somme) Sollicitation à la notification des médecins et patients via un formulaire de
déclaration simplifiée (enveloppe-T) 2009 – Campagne vaccinale nationale contre la pandémie grippale
A/H1N1 Télédéclaration des cas graves (site ANSM), Bulletins PV hedomadaires
2013/2014 - Campagne vaccinale contre les IIM de sérogroupe B (Seine-maritime, Somme) Sollicitation à la notification des médecins et patients via un formulaire de
déclaration simplifiée (enveloppe-T), Carnet de vaccination électronique
25Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé
Ex – PGR des vaccins anti-HPV (Gardasil, Cervarix)
PGR Européen (études de cohorte, étude cas-témoins, registre des grossesses)
PGR National Suivi renforcé PV (CRPV Bordeaux) Registre des grossesses (CRPV Lyon) Groupe Référent d’Experts (cliniciens, épidémiologistes) Etudes de cohorte (CNAMTS) et cas-témoins (PGRx)
21/11/2011 - Commission Nationale PV B/R positif Poursuite de la surveillance des maladies auto-immunes (MAI)
26Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé
Ex – Plan de minimisation du risque d’abcès & BCG SSI
Jan 2006 – BCG SSI: unique vaccin BCG disponible en France
Fév 2006: notifications d’abcès locaux Enquête PV (CRPV St Etienne) Mésusage dans plus d’1/4 des cas rapportés (flacon multidoses)
Avr 2006: Plan de minimisation du risque d’abcès local Aiguille plus courte (biseau court) Autocollant sur conditionnement (posologies, voie ID,…) DDL + Brochure technique de reconstitution
25/11/2008 - Commission Nationale PV taux de notifications d’abcès locaux
27Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé
Systèmes PV spécifiques aux vaccins
VAERS (Vaccine adverse event reporting system) – USA http://www.vaers.hhs.gov
IMPACT – Réseau Canadien http://www.phac-aspc.gc.ca
28Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé
Perte de confiance/ vaccination
Craintes infondées des professionnels de santé et du grand public au sujet de la sécurité des vaccins
Associations de patients/Ligues anti-vaccinales REVAHB sur le risque de SEP après vaccination anti-VHB E3M sur le risque de Myofasciite à macrophages et vaccins
contenant un adjuvant aluminique
ROR et Autisme (UK)
Vaccin antigrippal et Guillain-Barré (USA)
Thiomersal, adjuvants (squalène,…)
29Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé
Perte de confiance/vaccination – Comment l’expliquer?
Le vaccin est « victime » de son succés (variole, poliomyélite,…)
Méconnaissance du corps médical et du grand public au sujet de la gravité de certaines maladies infectieuses (taux de mortalité et de morbidité)
Focus du corps médical et du grand public sur la moindre réaction indésirable grave Médiatisation
30Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé
Bénéfice de la vaccination (Exemple – Poliomyélite)
31Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé
B/R positif (Exemple- vaccin ROR et rougeole)
32Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé
Conclusions et perspectives
En matière de tolérance, le niveau d’exigence demandé aux vaccins est très élevé/ à celui des autres médicaments
PGR systématique pout tout nouveau vaccin amplement justifié taux de sous-notifications par différentes stratégies (directive UE,
2010) EI suspectés d’être liés à la vaccination, quelle que soit sa gravité Patients = acteur PV Transmission électronique des cas PV Télédéclaration (CVE)
Efforts des différentes autorités de santé en terme de communication sur le B/R des vaccins adhésion de la population au calendrier vaccinal
33Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé
Pour en savoir plus…..
Site de l’ANSM: http://ansm.sante.fr
Site de l’EMA: http://www.ema.europa.eu
Guide des vaccinations, ED. 2012 (http://www.sante.gouv.fr)
Jacquet A et al. Danger et risques des vaccins: mythes et réalités. ADSP Juin 2010; 71:38-40
Weil-Olivier C et al. Les vaccins sous haute surveillance. Archives de pédiatrie 2006; 13:646-52
Autret-Leca E et al. Pharmacovigilance des vaccins. Archives de pédiatrie 2006; 13:175-180
Avertissement• Lien d’intérêt : personnel salarié de l’ANSM (opérateur de l’Etat).• La présente intervention s’inscrit dans un strict respect d’indépendance et
d’impartialité de l’ANSM vis-à-vis des autres intervenants.• Toute utilisation du matériel présenté, doit être soumise à l'approbation
préalable de l’ANSM.
Warning• Link of interest: employee of ANSM (State operator).• This speech is made under strict compliance with the independence and
impartiality of ANSM as regards other speakers.• Any further use of this material must be submitted to ANSM prior approval.
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