Décembre 2012 Pharmacologie générale: 3. Les principaux "2d messagers" 1
Pharmacologie générale: 3. Les principaux « 2d messagers »
Paul M. Tulkens, Dr Med. Lic. Sc. Biomed.
Faculté de pharmacie et sciences biomédicalesFaculté de médecine et de médecine dentaire
Université catholique de LouvainBruxelles, Belgique
Université d'Abomey-CalaviCotonou, Bénin
Le plan général est repris du cours de Pharmacologie générale du Professeur M.P. Mingeot
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Messager Source Quelques EffetsAMPc Adenylate cyclase Active les protéines kinases
Régule les canaux ioniquesGMPc Guanylate cyclase Active les protéines kinases
Régule des canaux ioniquesRégule des phosphodiestérases
Ca 2+ Canaux ioniques du RE et de la membrane plasmique
Active des protéines kinasesActive des protéines à fonctions modulées par le calcium
IP3 Action de PLC sur PI Active les canaux calciquesDAG Action de PLC sur PI Active la protéine kinase CAcide phosphatidique
Action de PLD Active les canaux calciquesInhibe l’adénylate cyclase
Céramide Action de PLC sur SM Active les protéines kinasesNO NO synthase Active la guanylate cyclase
Stimule la relaxation des muscles lissesADP-ribose c ADP-ribose synthase Active les canaux calciques
Les principaux 2d messagers
Décembre 2012 Pharmacologie générale: 3. Les principaux "2d messagers" 3
Pharmacologie, Landry et Gies, Ed Dunod (2003)
AMP cyclique: formation-degradation
Décembre 2012 Pharmacologie générale: 3. Les principaux "2d messagers" 4Simmonds 1999 TiPS 20: 66-73
Adenylate cyclase: plusieurs isoformes
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Effets de l’AMP cyclique
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Activation of cAMP and gene transcription
cAMP
InactivePKA
ActivatedPKA
AC
Transcription
Translation
InactiveCREB
Activated, phosphorylatedCREB Nucleus
Cell membrane
CBP
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Messager Source Quelques EffetsAMPc Adenylate cyclase Active les protéines kinases
Régule les canaux ioniques
GMPc Guanylate cyclase Active les protéines kinasesRégule des canaux ioniquesRégule des phosphodiestérases
Ca 2+ Canaux ioniques du RE et de la membrane plasmique
Active des protéines kinasesActive des protéines à fonctions modulées par le calcium
IP3 Action de PLC sur PI Active les canaux calciques
DAG Action de PLC sur PI Active la protéine kinase C
Acide phosphatidique Action de PLD Active les canaux calciquesInhibe l’adénylate cyclase
Céramide Action de PLC sur SM Active les protéines kinases
NO NO synthase Active la guanylate cyclaseStimule la relaxation des muscles lisses
ADP-ribose c ADP-ribose synthase Active les canaux calciques
Les principaux 2d messagers
Décembre 2012 Pharmacologie générale: 3. Les principaux "2d messagers" 8From Pharmacologie, Landry et Gies, Ed Dunod (2009)
GMP cyclique: formation - degradation
Décembre 2012 Pharmacologie générale: 3. Les principaux "2d messagers" 9From Pharmacologie, Landry et Gies, Ed Dunod (2009)
• PDE: phosphodiesterases
• PKG: protéines kinases dépendantes du GMPcyclique
• CNG: cyclic nucleotide- gated channels
ANP, BNP et CNP: peptides natiurétiques
Guanylines: peptides endogènes
GMP cyclique: cibles
Décembre 2012 Pharmacologie générale: 3. Les principaux "2d messagers" 10From Pharmacologie, Landry et Gies, Ed Dunod (2009; pg 109)
GMP cyclique: induction d’une relaxation dans les cellules musculaires lisses
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From Pharmacologie, Landry et Gies, Ed Dunod (2009)
Toute substance susceptibe d’augmenter le GMPc dans les cellules épithéliales de l’intestin entrainera un effet laxatif.
A l’inverse, un médicament susceptible de diminuer la concentration en GMPc (AMPc) (p.ex. le lopéramide), via un effet agoniste sur les récepteurs morphiniques, aura une activité antidiarrhéique
GMP cyclique: induction d’un effet diarrhéique au niveau de l’intestin
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From Pharmacologie, Landry et Gies, Ed Dunod (2009; pg 136)
Action de concert pour la régulation del’état contractile des muscles lisses
MLCP: phosphatases des chaines légères de la myosineMLCK: kinases des chaines légères de la myosine
AMP cyclique et GMP cyclique
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Messager Source Quelques EffetsAMPc Adenylate cyclase Active les protéines kinases
Régule les canaux ioniques
GMPc Guanylate cyclase Active les protéines kinasesRégule des canaux ioniquesRégule des phosphodiestérases
Ca 2+ Canaux ioniques du RE et de la membrane plasmique
Active des protéines kinasesActive des protéines à fonctions modulées par le calcium
IP3 Action de PLC sur PI Active les canaux calciques
DAG Action de PLC sur PI Active la protéine kinase C
Acide phosphatidique Action de PLD Active les canaux calciquesInhibe l’adénylate cyclase
Céramide Action de PLC sur SM Active les protéines kinases
NO NO synthase Active la guanylate cyclaseStimule la relaxation des muscles lisses
ADP-ribose c ADP-ribose synthase Active les canaux calciques
Les principaux 2d messagers
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Maintien de la concentration de Calcium dans la cellule
Cell membrane
Cytoplasm
Ca2+ pumpNa+/Ca2+
exchangerNa+Ca2+
Ca2+-bindingmolecule
MitochondrionEndoplasmic reticulum
Ca2+ importer
Ca2+ pump
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1. Protéines de la superfamille de la calmoduline• Protéines à domaine C2
Domaines comportant environs 130 aa avec des séqueces parallèles en feuillet , séparés par des boucles flexibles riches en résidus aspartyls.
La liaison du Ca 2+
• modifie la conformation de la protéine • module l’activité enzymatique de la protéine• influence l’affinité de la protéine pour les lipides membranaires
Exemples:• Protéines Kinases C• Phospholipases C• Phospholipases A2 cytosoliques• PI3-Kinases• Synaptotagmines
• Annexines*
Protéines de liaison au Ca2+ - Cibles
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Lorsque le Ca2+ se lie à la calmoduline, un léger changement de conformation expose les sites hydrophobes des hélices adjacentes vers la surface de la protéine, permettant l’interaction avec de nombreuses protéines membranaires
La calmoduline joue un rôle dans la contraction et la relaxation des muscles lisses ainsi que dans la phototransduction
From Pharmacologie, Landry et Gies, Ed Dunod (2009)
Effet sur les protéines de la famille de la calmoduline
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Messager Source Quelques effetsAMPc Adenylate cyclase Active les protéines kinases
Régule les canaux ioniques
GMPc Guanylate cyclase Active les protéines kinases GRégule des canaux ioniquesRégule des phosphodiestérases
Ca 2+ Canaux ioniques du RE et de la membrane plasmique
Active des protéines kinasesActive des protéines à fonctions modulées par le calcium
IP3 Action de PLC sur PI Active les canaux calciquesDAG Action de PLC sur PI Active la protéine kinase CAcide phosphatidique Action de PLD Active les canaux calciques
Inhibe l’adénylate cyclase
PIP3 Action PI3-Kinases sur PIP2 Recrutement des proteines à domaine PH (plekstrin homology domain) ou FYVE
Céramide Action de PLC sur SM Active les protéines kinases
NO NO synthase Active la guanylate cyclaseStimule la relaxation muscles lisses
ADP-ribose c ADP-ribose synthase Active les canaux calciques
Les principaux 2d messagers
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Diacylgycérol (DAG) et Inositol triphosphate (IP3)
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Formation du DAG et de l’IP3 et action de l’IP3
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Formation et action de l’IP3 Cell membrane
Endoplasmic reticulumlumen
IP3
PIP2
Activated Gq
subunit
ActivatedPLC-
DAG
ActivatedPKC
Ca2+
Ca2+
G-proteinlinked receptor
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Yang and KazanietzTrends Pharmacol. Sci, 24: 602-608
c et n PKC: isoenzymes
Actions du DAG
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Messager Source Quelques EffetsAMPc Adenylate cyclase Active les protéines kinases
Régule les canaux ioniques
GMPc Guanylate cyclase Active les protéines kinasesRégule des canaux ioniquesRégule des phosphodiestérases
Ca 2+ Canaux ioniques du RE et de la membrane plasmique
Active des protéines kinasesActive des protéines à fonctions modulées par le calcium
IP3 Action de PLC sur PI Active les canaux calciques
DAG Action de PLC sur PI Active la protéine kinase C
Acide phosphatidique Action de PLD Active les canaux calciquesInhibe l’adénylate cyclase
Céramide Action de PLC sur SM Active les protéines kinases
NO NO synthase Active la guanylate cyclaseStimule la relaxation des muscles lisses
ADP-ribose c ADP-ribose synthase Active les canaux calciques
Les principaux 2d messagers
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Garrett and Grisham, Biochimie, De Boeck, 2000, pg 1160
Production du NO
Formation du NO
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NO et relaxation musculaire des vaisseaux
NO(rapid diffusion)
Arginine
Endothelial cellRapid relaxation
of smooth muscle cell
Ach
NOSynthase
NO
NO bound toguanylyl cyclase
GTP cGMP
5111118
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Transission du signal et NO
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Nahorski (2006), Br.J.Pharmacol. 147: S38-S45
M3, M3 muscarinic acetylcholine receptor; PLC, phospholipase C; PKC, protein kinase C; PKA, protein kinase A; PKG, protein kinase G; Ins(1,4,5)P3, inositol (1,4,5) trisphosphate; CaM, calmodulin; CPI-17, smooth muscle-specific phosphopeptide; MLC, myosin light chain; MLCK, myosin light chain kinase; MLCP, myosin light chain phosphatase; HSP-20, heat shock protein 20
Tout devient compliqué ….
Pharmacologie générale: �3. Les principaux « 2d messagers »Les principaux 2d messagersAMP cyclique: formation-degradationAdenylate cyclase: plusieurs isoformesEffets de l’AMP cycliqueSlide Number 6Slide Number 7GMP cyclique: formation - degradationGMP cyclique: ciblesGMP cyclique: induction d’une relaxation dans les cellules musculaires lissesSlide Number 11AMP cyclique et GMP cycliqueSlide Number 13Slide Number 14Protéines de liaison au Ca2+ - CiblesEffet sur les protéines de la famille de la calmodulineSlide Number 17Diacylgycérol (DAG) et Inositol triphosphate (IP3)Formation du DAG et de l’IP3 et action de l’IP3Slide Number 20Actions du DAGSlide Number 22Formation du NOSlide Number 24Transission du signal et NOTout devient compliqué ….
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