Opioïdes
Aude Ferran
Introduction
Analgésiques centraux =diminuent ou suppriment la douleur par un effet au niveau du système nerveux central (moelle épinière ou cerveau)
Introduction
Opioïdes = opiacés (dérivés de l’opium issu du pavot) + toutes les molécules même de synthèse qui se
lient aux récepteurs opioïdes
Substances sûres d’emploi
avec antagoniste disponible
Introduction
Opioïdes endogènes : Endorphines se fixent aux récepteurs opioïdes μ Enképhalines se fixent aux récepteurs opioïdes δ Dynorphine se fixe aux récepteurs opioïdes κ
Opioïdes
Caractéristiques principales Réglementation Mécanismes d’action Classification Principaux effets
Principaux opioïdes en médecine vétérinaire Agonistes Effets mixtes agonistes et antagonistes Antagonistes
Particularités d’espèces Cheval Chat
Opioïdes
Caractéristiques principales Réglementation Mécanismes d’action Classification Principaux effets
Principaux opioïdes en médecine vétérinaire Agonistes Effets mixtes gonistes et antagonistes Antagoniste
Particularités d’espèces Cheval Chat
Opioïdes et réglementation Opioïdes avec une AMM en France
Analgésique Buprénorphine (Buprécare®, Vétergesic®, Buprenodale®) pour chiens et
chats Butorphanol (Torbugésic® et Dolorex®) pour chiens et chevaux
Antidiarréhique Lopéramide (Lopéral ®) pour chiens.
Antitussif Codéine (Broncho-canis®) très peu de biodisponibilité par voie orale Ethylmorphine (Broncho-sédatyl®)
ATTENTION les autres opioïdes (morphine, fentanyl,…) n’ont pas d’AMM et en vertu de la cascade ne doivent être administrés que si vous pouvez justifier
que ces substances ont un bénéfice attendu meilleur que les substance avec AMM.
Opioïdes et réglementation
De nombreux opioïdes dont la morphine et le fentanyl sont des stupéfiants Détention réglementée Prescription avec ordonnance sécurisée …
Remarque : buprénorphine, butorphanol, tramadol, codéine ne sont pas des stupéfiants
Opioïdes
Caractéristiques principales Réglementation Mécanismes d’action Classification Principaux effets
Principaux opioïdes en médecine vétérinaire Agonistes Effets mixtes gonistes et antagonistes Antagoniste
Particularités d’espèces Cheval Chat
Site d’action
Récepteurs μ : analgésie dépression respiratoire
dépendance myosis euphorie
Récepteurs κ : analgésie sédation
myosis
Récepteurs δ: analgésie dépendancePeu d’opioïdes ciblent ces
récepteurs
Récepteurs opioïdes = RCPG (récepteurs transmembranaires couplés à la protéine G)
Site d’action
Récepteurs opioïdes Localisation :
corne dorsale de moelle épinière cerveau (thalamus, cortex, matière grise
périaqueducale)
Présynaptique Postsynaptique : seulement pour certains récepteurs μ
situés dans les ganglions de la racine dorsale
Mécanisme d’action
Mécanismes d’action des opioïdes Inhibition de l’entrée de Ca2+ dans le neurone présynaptique pas de libération de neurotransmetteur
Augmentation de l’entrée de K+ dans le neurone postsynaptique hyperpolarisation
Blocage du signal nociceptif
Rappels
Agoniste plein: molécule qui se lie à une récepteur et qui l’active.
Agoniste partiel : molécule qui se lie à une récepteur, qui l’active mais l’effet maximal est moindre qu’avec l’agoniste plein.
Antagoniste compétitif : molécule qui se lie à un récepteur et qui n’a aucun effet sur celui-ci.
Rappels
concentrations
Effets
Effet maximal =efficacité
Morphine= agoniste plein
Fentanyl=agoniste plein
Buprenorphine = agoniste partiel
50% effet max = puissance
Naloxone =antagoniste
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Classification Classification simplifiée des opioïdes en fonction de la douleur
ciblée
Douleur légère Tramadol Codéïne (pas très efficace chez les animaux domestiques)
Douleur modérée Butorphanol Buprénorphine (probablement efficace sur des douleurs sévères)
Douleur sévère = agonistes pleins des récepteurs μ Morphine Fentanyl Hydromorphone
Opioïdes
Caractéristiques principales Réglementation Mécanismes d’action Classification Principaux effets
Différents opioïdes Agonistes Effets mixtes gonistes et antagonistes Antagoniste
Particularités d’espèces Cheval Chat
Effets les plus fréquents
Analgésie Sédation
Antitussif Diminution de la motricité intestinale
Dépression respiratoire Bradycardie Euphorie Excitation Vomissement Tolérance et dépendance
Parfois recherchés comme effets thérapeutiques
effets thérapeutiques Analgésique
Diminution de la transmission du signal nerveux Peu d’effets sur douleurs chroniques ou neuropathiques
Sédation Potentialise anesthésiques
Antitussif Inhibition du centre de la toux par récepteurs μ et κ Principes actifs utilisables:
tramadol morphine butorphanol hydrocodone (efficacité non démontrée chez chiens et chats)
Motilité intestinale Effets sur des mécanismes centraux et périphériques Action sur les récepteurs μ situés dans le plexus sous-muqueux
et myentériques
Effets Diminution de la motilité et des sécrétions digestives Diminution de la vidange gastrique Diminution des contractions propulsives Augmentation des contractions non propulsives =
segmentaires Après administration, morphine stimule la défécation puis
diminue ensuite la motilité intestinale.
Constipation
effets thérapeutiques ou indésirables
Motilité intestinale
Lopéramide = antidiarrhéique sans effets centraux
Seul opioïde qui n’a pas d’activité sur le système nerveux central
substrat de Pgp (P-glycoprotéine) qui est un transporteur de la BHM empêche le passage du lopéramide au SNC.
ATTENTION beaucoup de colleys et certains chiens de berger (type berger australien, border colley) ont une Pgp non fonctionnelle
effets thérapeutiques ou indésirables
effets indésirables
Dépression respiratoire Via récepteurs μ = une absence de réponse à PCO2 Dose-dépendante
Entraîne une vasodilatation. Les opioïdes sont donc souvent contre-indiqués lors de traumatismes crâniens
Antagonisable par naloxone
Pas problématique chez animaux en bonne santé (moins que chez l’Homme)
effets indésirables
Dysphorie, Excitation Chat
Pas de folie si administration de doses recommandées Souvent légère modification de comportement
Frottements, Roulades Miaulements Ronronnements
Cheval Excitation assez fréquente = danger pour le manipulateur Peu d’utilisation d’opioïdes par voie systémique chez
cette espèce excepté le butorphanol
effets indésirables
Emétique Stimulation de zone chémoréceptrice et des récepteurs
dopaminergiques D2
Vomissements moins fréquents lors de sédation associée car moins d’action sur le centre du
vomissement lors de douleurs
Effet variable selon la molécule (ex : Morphine > autres opioïdes)
Vomissements plus fréquent après un bolus IV de morphine car libération d’histamine potentialise l’effet émétique
effets indésirables
Dépendance Rarement observée car traitements courts en médecine
vétérinaire Observée après 5 à 7 jours de traitement Symptômes de manque
Nausée Agressivité Aboiement Hyperactivité Hyperthermie Tremblements Salivation
Apparition possible Lors retrait d’un agoniste des récepteurs μ Lors d’ajout d’un antagoniste (naloxone) Lors d’administration d’un agoniste partiel (buprénorphine, butorphanol) après
agoniste μ
effets indésirables Hémodynamique/cardiovasculaire
Effets sans conséquences cliniques le plus souvent Bradycardie sans danger et réversible par atropine Hypotension suite à la libération d’histamine après bolus IV de morphine
Thermorégulation Diminution du seuil de température du chien (halètement) Hyperthermie chez le chat (hydromorphone et butorphanol principalement)
Urinaire Action antidiurétique par récepteurs μ associés à augmentation du tonus
du sphincter Action diurétique par récepteurs k
Généralités
Caractéristiques pharmacocinétiques générales Demi-vie courte : clairance élevée
Administrations en doses répétées ou perfusion
Faible biodisponibilité par voie orale car le premier passage hépatique souvent important
Pas de voie orale (sauf tramadol)
Opioïdes
Caractéristiques principales Réglementation Mécanismes d’action Classification Principaux effets
Principaux opioïdes en médecine vétérinaire Agonistes Effets mixtes agonistes et antagonistes Antagonistes
Particularités d’espèces Cheval Chat
Agonistes des récepteurs opioïdes Morphine
Agoniste plein des récepteurs μ et κ INTERET du métabolite formé par glucuronidation au niveau du
foie activité supérieure à la morphine absent chez le chat
Doses : Chien : 0.25-0.5 mg/kg IV, IM, SC q2-3h Chat : 0.1-0.25 mg/kg IV, IM, SC q2-3 h Délai : 30-45 min
Agonistes des récepteurs opioïdes Morphine
Effets : Analgésie dose-dépendante
Libération massive d’histamine après bolus IV chez le chien (ATTENTION hypotension)
Vomissement
Dépression respiratoire
Euphorie chez le chat (ronronnement, affection,…) Excitation chez le cheval
Agonistes des récepteurs opioïdes
Codéine Donne de la morphine par déméthylation et d’autres
métabolites analgésiques Effets :
Analgésie légère Antitussif par voie parentérale seulement (≠ Homme)
ATTENTION déméthylation très faible chez le chien
Agonistes des récepteurs opioïdes
Fentanyl Agoniste plein des récepteurs μ
Effets : Analgésie dose-dépendante Analgésique 100 fois plus puissant que morphine
Dépression respiratoire Vomissement Hyperthermie chez le CHAT
Agonistes des récepteurs opioïdes
Fentanyl Agoniste plein des récepteurs μ
Demi-vie assez courte surtout chez le chat Perfusion voie transdermique (délai d’effets de 12 à 24 h) Résultats variables
Délai d’effet très court (2.5-10 min en IV)
Adaptation de la dose à la demande=Très sûr d’emploi
Tramadol Agoniste des récepteurs μ (faible affinité) Inhibe la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline
Formation d’un métabolite 200-300 fois plus puissant sur récepteurs μ le métabolite principal persiste plus longtemps chez le chat
Effets : Antitussif Analgésie légère à modérée Peu d’effets gastro-intestinaux
voie IV ou orale
Agonistes des récepteurs opioïdes
Agonistes et antagonistes des récepteurs opioïdes Buprénorphine (AMM)
Antagoniste des récepteurs κ Agoniste des récepteurs μ (agoniste partiel à forte affinité)
moins de vomissement moins de dysphorie moins de dépendance par rapport à la morphine
Effets : Analgésie avec effet « plafond » Effet analgésique plus puissant (25x morphine) Traitement de douleurs modérées et sévères Sédation Euphorie
Agonistes et antagonistes des récepteurs opioïdes
Buprénorphine (AMM)
Demi-vie plus longue que la morphine
=moins d’administrations journalières
Doses : Chien : 0.01-0.04 mg/kg IV, IM, SC q4-8h Chat : 0.01-0.02 mg/kg IV, IM, SC q4-8 h Possibilité de voie transmuqueuse
Agonistes et antagonistes des récepteurs opioïdes Butorphanol (AMM)
Agoniste des récepteurs κ Antagoniste des récepteurs μ
Effets : Sédation plus importante que l’analgésie
Analgésie avec effet « plafond » 5 à 7 x plus puissant que la morphine
Analgésie faible à modérée
Durée d’effet très courte
Possibilité de reverser une dépression respiratoire en maintenant une légère analgésie par les récepteurs κ
Antagonistes des récepteurs opioïdes
Naloxone
Antagoniste μ principalement, et κ Antagoniste GABA = risque d’épilepsie
Effets recherchés Réduction de la dépression respiratoire induite par un agoniste µ
Il faut plus de naloxone pour antagoniser buprénorphine que morphine à cause de la différence d’affinité
Interactions entre opioïdes
Agoniste partiel et agoniste plein : Exemple: Buprénorphine et morphine
buprénorphine a une affinité supérieure pour le récepteur et va déplacer la morphine
Antagoniste et agoniste : Exemples :
Butorphanol et morphine sur récepteurs μ Naloxone et morphine Naloxone et buprénorphine …
On n’associe jamais 2 opioïdes dans le traitement de la douleur
Apomorphine ATTENTION : Pas de la famille des opioïdes Vomissement par stimulation zone chemoreceptrice ou des récepteurs
dopaminergiques D2
Substance la plus utilisée chez le chien lors d’intoxication nécessitant un vomissement
Anti-émétique à fortes doses surtout si IV ou IM>SC
Remarque
Analgésiques centraux
Caractéristiques principales Réglementation Mécanismes d’action Classification Principaux effets
Différents opioïdes Agoniste Agoniste et antagoniste Antagoniste
Particularités d’espèces Cheval Chat
Opioïdes chez le cheval
Marge thérapeutique faible entre Analgésie et Excitation
Rôle des récepteurs μ donc l’excitation est antagonisable par naloxone
Diminution de la motricité intestinale
Opioïdes chez le cheval Butorphanol (AMM)
Agoniste des récepteurs κ Antagoniste des récepteurs μ
moins d’excitation et moins de troubles gastro-intestinaux que lors d’utilisation d’agonistes μ
Effets :Sédation (association avec des α2 agonistes) Analgésie de courte durée avec délai d’action de 15 min environ
Opioïdes chez le cheval
Butorphanol (AMM) Effets indésirables:
Ataxie fréquente Excitation rare mais prendre des précautions Réduction de la motilité gastro-intestinale surtout en association avec α2
agonistes Antitussif ; risque d’accumulation de mucus chez les animaux avec une
infection respiratoire
Dose: 0.05 à 0.1 mg/kg 0.01 à 0.02 mg/kg en association avec α2 agonistes
Opioïdes chez le cheval
Administration épidurale analgésique Morphine Tramadol
Peu de données pour les administrations intra-articulaires qui semblent prometteuses
Pas de données pour les patchs de fentanyl
Opioïdes chez le chat Effets des opioïdes chez le chat
Dysphorie (étymologiquement : difficile à supporter) désigne une perturbation de l‘humeur
EXTREMEMENT RARE aux doses recommandées
Signes d’euphorie : ronronnements, roulades, pétrissage
Mydriase : protéger le chat de la lumière
Hyperthermie surtout avec hydromorphone, fentanyl
Vomissements : morphine et hydromorphone +++ Les vomissements sont moins fréquents s’il y a une douleur
Opioïdes chez le chat
Voies d’administration
IM, IV, SC Transmuqueuse : très intéressant pour buprénorphine
car le pH basique dans la cavité buccale favorise la forme non ionisée
Orale : tramadol Transdermique : très variable Epidurale : difficile d’accès
Opioïdes chez le chat
Buprénorphine AMM Durée d’action assez longue Voie transmuqueuse (hors
AMM)
Morphine Pas de glucuronidation
Butorphanol Durée d’action courte
Fentanyl Très intéressant mais seulement
en perfusion
Tramadol Voie orale (F% = 62%)
Hydromorphone Meilleurs résultats en IV qu’en
SC Très bon analgésique sur une
longue durée en perfusion
Conclusion
Opioïdes Substances très sûres d’emploi Substances très efficaces
Garder en mémoire la réglementation et la cascade européenne
Bovins, porcins : pas d’utilisation (pas de délai d’attente)
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