Métabolisme oxydatif des AINS:caractérisation et risque
d’interactions médicamenteuses
Dr. Pascal Bonnabry, PDPharmacie des HUGGenève
Zermatt5 octobre 2000
Dr P. Bonnabry PD, Pharmacie des HUG
ELIMINATION DES MEDICAMENTS
� Biotransformation hépatique– augmentation de la solubilité– participation d’autres organes
� Excrétion rénale– élimination de l’organisme– substances hydrophiles– filtration, sécrétion, réabsorption
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ACTIVITE DES METABOLITESInactifs Actifs Toxiques
propranololimipraminediazépam
codéinecortisoneprednisoneazathioprine
paracétamolsulfamidéshalothane
morphinehydrocortisoneprednisolonemercaptopurine
4-hydroxypropranololdesmethylimipraminenordiazépam
dérivé hydroxylédérivés acétylésacide trifluoroacétique
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ENZYMES DE FONCTIONNALISATION(PHASE I)
Oxydation Réduction Hydrolyse
Cytochromes P450 Cytochromes P450 Estérases
Flavine monooxygenases (FMO) Céto-réductases Amidases
Monoamine oxydases (MAO) Epoxyde-hydrolases
Xanthine-oxydase
Alcool et aldéhyde deshydrogénases
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ENZYMES DE CONJUGAISON(PHASE II)
Type de conjugaison Transférase Donneur endogène
Glucuronidation UDP-glucuronyltransférases Acide UDP-glucuronique
Acétylation N-acétyltransférases Acétyl-CoA
Conjugaison au glutathion Glutathion-S-transférases Glutathion
Conjugaison à la glycine Acyl-CoA glycine transférases Glycine
Sulfatation Sulfotransférases Phosphoadénosyl phosphosulfate
Méthylation Méthyltransférases S-adénosyl-méthionine
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LES ANTI-INFLAMMATOIRESNON-STEROIDIENS (AINS)
Chaleur Rougeur Oedème Douleur Perte de fonction
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VOIES METABOLIQUES DES AINSOxydation Mixte Conjugaison Autres
Acides acétiques diclofénac kétorolacétodolacindométacine
Acides fénamiques acide méfénamiqueacide tolfénamique
Acides propioniques flurbiprofène fénoprofène kétoprofèneibuprofène naproxène
Coxibes celecoxibe rofecoxibe(réduction)
Pyrazolés phénylbutazone azapropazone(inchangédans l'urine)
Oxicams lornoxicamméloxicampiroxicamténoxicam
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METABOLISME DEL’ACIDE MEFENAMIQUE
NHCOOH
NHCOOH
COOHNHCOOH OH
Acide méfénamique Acide 3-hydroxyméthyl-méfénamique
Acide 3-carboxy-méfénamique
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LES CYTOCHROMES P450Localisation: réticulum endoplasmique
Organes: FOIEintestincerveaupeau...
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CYTOCHROMES P450 ET CO
0
+A
BSO
RB
AN
CE
LONGUEUR D'ONDE [nm]
450 650600550500400
Omura T, J Biol Chem 1964;239:2370
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MULTIPLICITE DES P450� Famille d’enzymes constituée de plus de
500 gènes� Seuls une douzaine de P450
métabolisent les médicaments chezl’homme
� 6 isoenzymes sont responsable de laquasi-totalité des voies métaboliquesP450-dépendantes
� L’abondance dans le foie de chaqueisoenzyme est très différente
CYP3A4
CYP2D6
CYP2C9
CYP2C19
CYP1A2
CYP2E1
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ABONDANCE RELATIVE DES P450
Pelkonen O, Xenobiotica 1998;28:1203
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IMPORTANCE FONCTIONNELLE
Smith DA, Xenobiotica 1998;28:1095
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LES CYTOCHROMES P450
Gonzalez FJ, TiPS 1992;13:346
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LES TABLEAUX DE CASES
Exemple de cas clinique
3 tables:- substrats- inhibiteurs- inducteurs
basées sur:- études in vitro- études in vivo- déductions logiques
Tableaux complets: Bonnabry P, Pharma-Flash 2000; 27:5-8
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RELATION STRUCTURE-ACTIVITE� CYP2D6
� substances azotées� chargées positivement au pH physiologique� liaison ionique sur acide aminé aspartate
� CYP2C9� substances possédant une fonction acide� distance entre site acide et site d’oxydation assez constant
� CYP3A4� lipophiles et neutres au pH physiologique� liaisons hydrophobes
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OUTILS D’ETUDES IN VITRO
Organisme
Organe perfusé
Tranches d ’organe
Hépatocytes
Microsomes
Enzymes
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METABOLISME DES AINS IN VITRO:L’EXEMPLE DU LORNOXICAM
lornoxicam 5'-hydroxy-lornoxicam
P450 ?NS
O O
S
Cl
CH3
N
OOH
H
N
NS
O O
S
Cl
CH3
N
OOH
H
NOH
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METABOLISME DU LORNOXICAMIN VITRO
� Stratégie (microsomes hépatiques humains)– Etablissement des conditions expérimentales– Cinétique de production du métabolite.– Inhibition par le sulfaphénazole– Contribution du CYP2C9 à la clairance totale in vitro– Inhibition par des substrats et des inhibiteurs du
CYP2C9Dosages par HPLC
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0
1
2
3
0 25 50Lornoxicam [µmole/L]
V [n
mol
e/h/
mg
prot
]
Km = 3.6 ± 1.4 µmole/L Vmax = 2.6 ± 1.1 µmole/h/mgP moyenne ± sd, n=6
FORMATION DU 5 ’OH-LORNOXICAM
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15 µM10 µM
5 µM
Lornoxicam2 µM
1
2
3
4
0 0.5 1 1.5
Sulfaphenazole [µM]
A
Ki =
0.2
4 µM
1/V
15
10
5
0 0.5 1 1.5
B
Sulfaphenazole [µM]
S/V
LORNOXICAM: INHIBITION PAR LESULFAPHENAZOLE
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0
0.25
0.5
0.75
1
0 1 2 3 4 5Sulfaphenazole [µmole/L]
frac
tion
inhi
bée
(fi)
fm = 0.95 ± 0.01 Ki = 0.33 ± 0.19 µmole/L moyenne ± sd, n=3
LORNOXICAM: INHIBITION DE LACLAIRANCE TOTALE
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moyenne ± sd n=3
% in
hibi
tion
0
25
50
75
100
PT WF TB DF SZIPMA53 ± 1 43 ± 1 44 ± 1 47 ± 1 42 ± 2 51 ± 1 51 ± 3
LORNOXICAM: INHIBITIONSCOMPETITIVES SUR LE CYP2C9
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METABOLISME DU LORNOXICAMIN VITRO: CONCLUSIONS
� La 5’-hydroxylation du lornoxicam est catalysée, dans desmicrosomes hépatiques humains, parun seul enzyme
� L’implication du CYP2C9 dans le métabolisme in vitrosemble majeure (inhibition prévisible par les nombreuxsubstrats et inhibiteurs, Ki du sulfaphénazole)
� Etant donné l’importance de la 5’-hydroxylation in vivo, lacontribution du CYP2C9 à l’élimination de cet AINSparaît être forte
Bonnabry P, Eur J Clin Pharmacol 1996;49:305
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AINS ET CYTOCHROMES P450
= CYP2C9
aceclofénacacide méfénamiquecélécoxibediclofénacflurbiprofèneibuprofèneindométhacineméloxicam (+CYP3A4 mineur)naproxène (+CYP1A2 mineur)piroxicamténoxicam
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INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
� Source majeure de problèmes cliniques
� Investigation durant le développementclinique pas toujours fait avec rigueur
� Risque iatrogène évitable (ex: mibéfradil)
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INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
PD
PK
AbsorptionDistributionMétabolismeElimination
P450
Inhibition Induction
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� Interactions pharmacodynamiques peuventgénéralement être anticipées
� Interactions pharmacocinétiques sont plus difficilesà prédire pour le clinicien
� Le métabolisme par les cytochromes P450constitue le site majeur d’interactionspharmacocinétique
� Une proportion importante d’interactions est due àdes phénomènes d’inhibition métabolique
INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
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POLYMEDICATION A L’HOPITAL
Fattinger K, Br j Clin Pharmacol 2000;49:158
4331 hospitalisationsMédecine interneSt-Gall / Zürich
Médiane: 6Extrêmes: 0-21
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POLYMEDICATION ET RISQUED’INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES� Données théoriques: 40 à 60% des patients gériatriques
seraient exposés à une ou plusieurs interactionspotentielles (Doucet, J Am Geriatr Soc 1996;44:944, Manchon N, Rev Med Int1989;10:521)
� Réalité clinique: utilisation sans grands problèmes denombreuses associations théoriquement à risque
� Hospitalisation: 1 à 2% sont dues à des interactionsmédicamenteuses (! morbidité, dépenses, parfoismortalité) (Jankel C, Drug Saf 1993;9:51)
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QUALITE DE L’INFORMATIONPhysician’s desk reference 1996:
� Moins de 30% des monographies donnent desinformations sur les voies de métabolisme
� Moins de 50% des monographies proposentdes ajustements de dosage sur la base desdonnées d’interaction
Spyker DA, Clin Pharmacol Ther 1997;61:166
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QUALITE DES DOSSIERSD’INTERACTION
Médicaments soumis à la FDA en 1996:
� Médiane de 6 études cliniques d’interaction(nombre doublé par rapport à 1994-95)
� Plus de 50% des soumissions contenaient desétudes d’interactions avec une batterie nonspécifique de médicaments, sans utilisationoptimale des résultats obtenus in vitro
Huang SM, J Clin Pharmacol 1999;39:1006
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UTILISATION DES AINS
� Parmi les médicaments les plus prescrits� Env. 30 millions de personnes en prennent chaque
jour!� Celecoxibe: 3 millions de prescriptions en 3 mois!� Certains AINS disponibles sans ordonnance� Facteurs d ’amplification des risques d ’effets
indésirables et d ’interactions médicamenteuses
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AINS: INTERACTIONSPHARMACODYNAMIQUES
� Associé au mécanisme d’action d’inhibition de lasynthèse des prostaglandines
� Anticoagulants oraux et héparine– anciens AINS– COX-2 sélectifs
� Ciclosporine, furosémide, IECA: effetsnéphrotoxiques potentialisé (inhibition de l ’effetprotecteur des prostaglandines)
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INHIBITION DE L’ELIMINATIONDES AINS
� Inhibition du CYP2C9 conduit à une élévationdes concentrations plasmatiques– amiodarone, clopidogrel, fluvastatine, miconazole, ...
� Risque: péjoration des effets indésirables– système digestif– reins (personnes âgées !)– temps de saignement
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DEPLACEMENT DE LA LIAISON AUXPROTEINES
Déplacement de la liaison aux protéinesAugmentation temporaire de la concentration libre
Augmentation de la clairance
Etablissement d’un nouvel équilibre
Concentration totale abaissée,concentration libre efficace inchangée
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INHIBITION DE L’ELIMINATIONPAR LES AINS
� Potentiel d’inhibition du métabolsime– inhibition puissante du CYP2C9: pyrazolés
(phénalbutazone, azapropazone)– compétition d’intensité variable sur le CYP2C9:
autres AINS– inhibition du métabolisme d’origine non définie:
piroxicam
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PIROXICAM-ACENOCOUMAROL+ piroxicam (Jour 8)
+ piroxicam (Jour 8)S-acenocoumarol (Jour 1)
R-acenocoumarol (Jour 1)
Temps [h]
0.05
0.10
0 6 12 18 24
Bonnabry P, Br j Clin Pharmacol 1996;41:525
J1: 4 mg rac-acénocoumarol
J8: 40 mg piroxicam4 mg rac-acénocoumarol
n=8
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INHIBITION DE L’ELIMINATIONPAR LES AINS
� Impact sur les substrats du CYP2C9à marge thérapeutique étroite– anticoagulants oraux– phénytoïne (cinétique non linéaire !)
� Les plus sûrs: prédictions, essais cliniques– diclofénac– ibuprofène
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INDUCTION DE L’ELIMINATIONDES AINS
� Induction du CYP2C9: peu courante– phénytoïne
� Induction des glucuronyltransférases– contraceptifs oraux
� Conséquences– échappement thérapeutique– attention à l’arrêt du traitement inducteur
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INTERACTIONS RENALES
� L’inhibition de la synthèse des prostaglandinesréduit l’élimination rénale de nombreuxmédicaments:– lithium– méthotrexate– digoxine– aminoglycosides
� Egalement présent avec les COX-2 sélectifs !
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VARIABILITE INTERINDIVIDUELLE
� Grande variabilité interindividuelle dans lapharmacocinétique (métabolisme, excrétion)
� Concentrations plasmatiques très variables� Risque d’interaction également variable d’un
individu à l’autre (ex: effet inhibiteur)
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CONCLUSIONS: AINS
� Le métabolisme de nombreux AINS est assuré parle CYP2C9, qui constitue l’élément déterminant dela disparition de l’activité
� Le risque d’interactions peut être anticipé sur labase de raisonnements qualitatifs
� Des interactions sérieuses existent également auniveau rénal
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CONCLUSIONS: ETUDE DESINTERACTIONS
� Les cytochromes P450 constituent la principalecible des interactions médicamenteuses
� Une étude approfondie des voies métaboliquesdurant le développement des médicaments estessentielle
� Les aspects quantitatifs des interactions peuventêtre prédits à partir des données in vitro, puisconfirmés par des études cliniques bien ciblées
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