Master 2 Mention Toxicologie
toxicologie humaine, évaluation des risques, vigilances Modèles d'exposition temporelle, voies d'exposition,
indicateurs d'exposition : produits uniques ou mélanges
"Exemples pratiques« 30 Septembre 2013
Laurent Bodin,[email protected]
Plan de la présentationI-Toxicologie:
-rappel des objectif-toxicologie aigue-Toxicologie chronique-Relation dose réponse
II-Exemple de Toxicologie de la reproduction-Construction d’une VTR- Choix de la dose critique -facteurs d’incertitudes - l’allométrie
III-Exemple de Toxicologie à long terme- Cancérogenèse-Cancérogène génotoxique /non génotoxique- altérations de l’ADN
Objectifs des essais toxicologiques
MédicamentsÉvaluation du Rapport Bénéfice / Risque pour l'homme. Objectif des études toxicologiques = caractérisation du danger afin de pouvoir réaliser une évaluation du risque pour l'homme dans les conditions d'utilisation clinique du médicament PesticidesÉvaluation des risques directs et/ou indirects pour l'homme, l'environnement et les animaux.Pas de bénéfice direct pour la santé de l'homme. Objectif des études toxicologiques = caractérisation du danger afin de pouvoir faire une évaluation de risque.
CosmétiquesÉvaluation de la tolérance et/ou du risque d'intolérances éventuelles.
Pas de bénéfice pour la santé de l'homme
Objectif des études toxicologiques
- Matières premières = Évaluation du Danger
- Spécialités = Tolérance (Évaluation du risque)
Produits ChimiquesÉvaluation et classification en fonction du danger
Objectif des études = Évaluation d'un danger
Objectifs des essais (suite)
Études de Toxicologie réglementaires
Toxicologie Générale, recherche les impacts sur l'ensemble des organes ou systèmes Toxicologie de la reproduction, étudie les effets sur la fertilité, le développement embryonnaire et le développement périnatal Mutagenèse, recherche les impacts sur le génome : mutations géniques et aberrations chromosomiques Cancérogenèse, pouvoir ou non d'une substance d'induire des tumeurs (cancérogènes génotoxiques) ou d'augmenter l’incidence de tumeurs spontanées (promoteurs). Microbiologie, hypersensibilité, phototoxicité, tests spécifiques effectués selon les besoins Tolérance chez l’homme, étudie les effets secondaires et les signes d'intolérance générale aux doses préconisées et la marge de sécurité
Trois formes essentielles de toxicité Toxicité aiguë Toxicité à court terme (subaiguë ou subchronique) Toxicité à long terme (ou chronique)
Lignes directrices pour les essais de produits chimiques
Essai n° 471: Essai de mutation réverse sur des bactéries
Essai n° 473: Essai d'aberration chromosomique in vitro chez les mammifères
Essai n° 474: Le test de micronoyaux sur les érythrocytes de mammifères
Essai n° 475: Essai d'aberration chromosomique sur moelle osseuse de mammifères
Essai n° 415: Étude de toxicité pour la reproduction sur une génération
Essai n° 416: Étude de toxicité pour la reproduction sur deux générations
Essai n° 451 : Études de cancérogénèse
Essai n° 452 : Études de toxicité chronique
Essai n° 453 : Études combinées de toxicité chronique et de cancérogénèse
TOXICITÉ AIGUË = durée exposition courte
TOXICITÉ AIGUË
Durée d’exposition (minutes, heures)
Concentration seuil
Con
cent
ratio
n
Effet néfaste
x
:
xx
x
xx
xx
Concentration seuil
Con
cent
ratio
n
Durée d’exposition (semaine, année)
Effet néfaste
TOXICITÉ CHRONIQUE = durée d’exposition longue, répétée
TOXICITÉ CHRONIQUE
Relation dose-effet
LA RELATION DOSE-EFFET EST D'UNE TELLE IMPORTANCE QU'ELLE DOIT FAIRE PARTIE INTEGRANTE DE LA DEFINITION DE LA TOXICOLOGIE EN FAIT C'EST CE PRINCIPE MEME QUE LE TERME DE "QANTITATIVE” FIGURANT DANS LA DEFINITION SIGNIFIE.
Dosis sola facit venenum"SEULE LA DOSE FAIT LE POISON"
études de Toxicologie = ce qu’il faut retenir
Elles doivent apporter des réponses aux questions suivantes :
- quels organes, tissus ou cellules sont la cible d'un impact toxique et -quelles fonctions physiologiques sont affectées par les effets toxiques du produit ? - quelle est la plus forte dose administrée sans effet toxique et par conséquent la marge de sécurité ?
- quel est le risque de causer des dommages génétiques, des malformations congénitales ou des tumeurs ?
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41
DL50
dose
Mortalité (% d’animaux morts)
50%
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41
DL50
dose
Mortalité (% d’animaux morts)
50%
Effects
Doses1 2 3 4 5
None None
Death
Liver Kidney
What doses to use in chronic toxicity?
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41
LOAEL
dose
Response (% of animals presenting the effect)
NOAEL
BMD10
10%0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41
LOAEL
dose
Response (% of animals presenting the effect)
NOAEL
BMD10
10%
Interprétations des études toxicologiques
-Observations (effet, réponse) pour chaque groupe y compris les témoins
-Comparaison des niveaux de réponse observés dans les groupes exposés par rapport aux groupe témoin
-Indicateurs de toxicité♦La dose létale (mortalité)♦Une dose minimale toxique (LOAEL)♦Une dose maximale non toxique (NOAEL)♦Des descripteurs statistiques plus complexes
•Tenir compte des pathologiesspontanées en fonction de l’espèce•S’assurer que l’effet engendréest bien le reflet de la toxicité de lasubstance (facteur de confusion)
Caractérisation du danger• Types de données
– études toxicologiques – études épidémiologiques
• Types d’effets– Reprotoxicité– Cancérogénicité– Génotoxicité– Neurotoxicité– Immunotoxicité etc.
• Types de contextes d’exposition– Aigu : court terme - forte dose– Chronique: long terme - faible dose
VTR• Définition Les VTR sont des valeurs permettant d’établir une relation entre une
exposition à une substance chimique et un effet sanitaire chez l’Homme.
Elles sont spécifiques : d’une substance, d’une durée d’exposition d’une voie d’exposition
Leur construction diffère en fonction de l’hypothèse formulée ou des données acquises sur les mécanismes d’action toxique de la substance.
• Signification : la VTR est un indice toxicologique, prédictif:– de l’absence d’un effet chez l’Homme (VTR à seuil)
→ doses ou concentrations journalières admissibles – d’un risque sanitaire chez l’Homme (VTR sans seuil)
→ excès de risque unitaire (par µg.m3 par exemple)
Définitions et cadrage VTR
Détermination des VTR
Valeurs de référence sanitaires utilisables dans les ERS/études d’impact/élaboration VGAI…
estimation de la relation dose-réponse
Dose externe Réponse à la toxicité
dose (mg/l)
D0D1D2
D3 *
Effet
m1 ± ec1 (n=20)m2 ±ec2 (n=20)m3 ± ec3 (n=20)m4 ± ec4(n=20)
Dose critique (NOAEL/LOAEL)
Application de facteurs
d’incertitudesDifférences intra-individuellesUFH = 10
Différences inter-espèces UFA = 10
VTR = XX µg/l
0
Excès de risquepour un effet donné
Dose ouconcentration
Domaine des faibles doses/ faibles risques (= niveaux deDoses environnementaux)
ERIacceptable
(10-6)
« Dose Virtuellede Sécurité »
1 unitéde dose
ERU
Pente
Expositionestimée
ERI
VTR sans seuil
estimation de la relation dose-réponse
Schéma général de construction
Identification des effets néfastes-choix de l’effet critique
Sélection d’un étude épidémiologique ou toxicologique
A seuil Sans seuil
Observations
Identificationdose critique
BMD, BMDL
Absence
d’observation
Niveau d’exposition de sécurité acceptable
Excès de risque unitaire
Modélisation des données
Extrapolation non linéaire Extrapolation linéaire
Evaluation des risques sanitaires liés aux sous-produits de désinfection dans les eaux de piscines :
acide dichloroacétique (DCA)
Exemple de Toxicologie de la reproductionVTR* reprotoxique
*Indice toxicologique qui permet de qualifier ou de quantifier un risque pour la santé humaine. Elle établit le lien entre une exposition à une substance toxique et l’occurrence d’un effet sanitaire indésirable
1-recenser et analyser les données de toxicité disponibles,identifier le ou les organes cibles et l’effet critique (celui qui apparaît à la plus faible dose),
2-identifier l’hypothèse de construction, à seuil ou sans seuil de dose, en fonction du mode d’action de la substance, choisir une étude clé de bonne qualité (épidémiologique ou toxicologique),
3-définir une dose critique chez l’homme ou l’animal à partir de cette étude ; éventuellement dans le cas d’une dose critique obtenue sur l’animal, d’ajuster cette dose à l’homme
4- pour une VTR à seuil, appliquer des facteurs d’incertitude à cette dose de manière à dériver une VTR applicable à l’ensemble de la population visée ; pour une VTR sans seuil, réaliser une extrapolation linéaire à l’origine afin de déterminer un excès de risque,
Construction d’une VTR
Reprotoxicité et effet critique
Effet :manifestation directe de la toxicité Atteinte de la fertilitéRetard dans le développement tératogénicitéDéficit fonctionnel
Effet critique = Effet critique = premier effet qui survient lorsqu’on accroît premier effet qui survient lorsqu’on accroît la dose, et jugé pertinent chez l’homme pour l’élaboration la dose, et jugé pertinent chez l’homme pour l’élaboration d’une VTR*d’une VTR*
Caractéristiques de l’étude
DCADCAToth et al., 1992
Type de l’étude Evaluation de la toxicité du DCA sur la reproduction du rat mâle, histopathologie des testicules et des épididymes
Espèce/ souche étudiée Rats mâles Long Evans
Age des animaux 100 jours
Voie d’exposition Eau de boisson
Fréquence et durée du traitement Exposition quotidienne sur 10 semaines (subchronique)
Concentrations d’exposition 0, 31.25, 62.5, 125 mg/kg p.c/j18-19 mâles par groupe de doses
Effet(s) critique(s) observé(s) Spermatotoxicité :Diminution du nombre de spermatozoïdes
Relation dose-réponse/ dose critique NOAEL : 31,25 mg/kg p.c/j
Cotation Klimish Klimisch 2
Construction des VTR reprotoxiques de l’acide dichloroacétique -Effet sur la fertilité
Choix de la dose critique Identification des LOAEL & NOAEL
• Le test toxicologique :
• La LOAEL est identifiée à partir d’un test statistique entre les doses testées
• La NOAEL est définie comme la dose testée immédiatement inférieure à la LOAEL
Dose0 D1 D2 D3 …
Réponse/Effet
LOAEL ?
Choix de la dose critique construction d’une BMD (1)
Élaboration d’une BMD à partir des résultats de test :
1.Choix d’un modèle théorique de relation dose-réponseModèle biologique, mathématique biologiquement acceptable
2.Ajustement du modèle surles données expérimentalesPlusieurs méthodes : MLE, BayesEt critère d’ajustement (Chi2,analyse graphique)
3.Sélection du modèle le plus adapté aux donnéesCritères de sélection : AIC, …
Dose0 D1 D2
Effet
BMR
BMD
Élaboration d’une BMD (suite) :
4.Choix d’un niveau d’effetAdded risk ou extra risk ?Benchmark Response Level ou BMR(1%, 5%, 10% ?)
5.Calcul de l’intervallede confiance (IC)Plusieurs méthodes : MLE, Bootstrap, Bayes
6.Choix de la borne de l’ICpour la valeur retenueEx: BMD10L95
Dose0 D1 D2
Effet
BMR
BMDBMDL
Choix de la dose critique construction d’une BMD (2)
dose moyenne écart typenombre
d'animaux0 630.0 204.8 19
31.25 582.5 137.0 1862.5* 502.6 163.5 18125* 367.8 91.6 19
CONSTRUCTION BMD pour le DCA à partir du nombre de spermatozoïdes au niveau de l’épididyme
La BMR est fixé « conventionnellement »à la moyenne du groupe contrôle – 1 fois l’écart type du groupe contrôleCe qui correspond à une diminution de 32.5% de spz
nombre de spermatozoïdes (106)/g) au niveau de l’épididyme
* significatif p<0,05
Construction des VTR reprotoxiques de l’acide dichloroacétique -Effet sur la fertilité
dose (mg.kg-1.j-1)Moyenne
(nombre de spermatozoïdes (106)/g) au niveau de l’épididyme
écart type nombre d'animaux
0 630.0 204.8 1931.25 582.5 137.0 1862.5* 502.6 163.5 18125 * 367.8 91.6 19
Diminution du nombre de spermatozoïdes (106)/g) au niveau de l’épididyme suite à une exposition au DCA chez des rats males Long Evans)
BMRModèle le mieux ajusté
BMD chez le rat
(mg/kg/j)
BMDL chez le rat
(mg/kg/j)
BMD équivalente
chez l’homme(mg/kg/j)
BMDL équivalente
chez l’homme(mg/kg/j)
1x l’écart type soit une
diminution de 32.5% de
spermatozoïdes
Exponentiel (modele 2) 91 72 9,1 7,2
* significatif p<0,05
Construction des VTR reprotoxiques de l’acide dichloroacétique -Effet sur la fertilité
Effet critique Dose critique*
Facteur d’incertit
udeVTR
diminution de spermatozoïdes chez le rat long EvansEtude de Toth et al., 1992
BMD1xECL = 72 mg/kg/j
Avant ajustement allométriqu
e
UF=100UFA = 10 UFH = 10
VTR= 720 µg/kg/j
Différences inter-espèces
Différences inter-individuelle
Toxicocinétique
Toxicocinétique
Toxicodynamie (sensibilité)
Toxicodynamie 3,16
3,16
3,16
3,16
(10)
(10)
Affiner les facteurs d’incertitudes (a)
Variabilité Inter-espèces
UFa =10
Composante Toxicocinétique
4
Composante Toxicodynamique
2.5
FDA – 1950
Renwick (1993)
IPCS, 2006
Chemical specific adjustment factors (WHO, 2001; IPCS, 2006)
Lehman, A. J., and Fitzhugh, O. G.
WHO – 1987Variabilité
Intra-espècesUFa =10
Facteur des sécuritéUF=100
Relation dose réponse:Néfaste, mais néfaste comment ?
Effet
dose
Effet néfaste/ toxicité
Dose associée à l’apparition d’un effet
toxique
Relation dose réponse:Néfaste, mais néfaste comment ?
Effet
dose
Effet néfaste/ toxicité
Dose associée à l’apparition d’un effet
toxique
Sujets plus sensibles Vulnérabilité identique
Relation dose réponse:Néfaste, mais néfaste comment ?
Effet
dose
Effet néfaste/ toxicité
Dose associée à l’apparition d’un effet
toxique
Sujets plus vulnérablesSensibilité identique
Relation dose réponse:Néfaste, mais néfaste comment ?
Effet
dose
Effet néfaste/ toxicité
Dose associée à l’apparition d’un effet
toxique
Différences intra-individuellesUFH = 10
Utilisation de l’allométrie
p
a
h
BWBW
DaHED
1
Avec p=0.67 c’est à dire 2/3 (loi des surface)
Affiner les facteurs d’incertitudes (b)
Conclusion
Construction d’une VTR reprotoxique, voie orale→ choix d’une étude → choix de l’effet critique→ choix de la dose critique→ application facteurs d’incertitudes
Définir les conditions d’application de cette VTR: fertilité ≠développement
Effet reprotoxique par voie orale, (chez l’homme)
Fenêtre d’exposition critique
Exemple de Toxicologie à long terme- Cancérogenèse VTR cancer
Threshold and non threshold (1)
Garro, A.J., et al. Alcohol and cancer. 1992.
Genotoxic carcinogens
Non-genotoxic carcinogens
Cancer bio-assay +
Genotoxicty test +
Cancer bio-assay +
Genotoxicty test -
Threshold and non threshold (2)
Non-Threshold approach Genotoxic carcinogens
Non-genotoxic carcinogens
Threshold approach
?
precautionary principle
Toxicity
Altered Gene Expression
Cell Proliferation
Multiple events
TumorTumor
Cancérogène non génotoxique
Exemple de construction de VTR cancérigènes
L’effet dépend de la dose
TumorTumorMultiple events
Cancérogène génotoxique
L’effet apparaît quelle que soit la dose probabilité de survenue croît avec la dose
Mutation initiatrice
Mutation initiatrice
altérations de l’ADN en terme de lésions et de mutations
D’après Orsière T., « De la génotoxicologie à la biosurveillance »
Principaux tests de genotoxicité
D’après Orsière T., « De la génotoxicologie à la biosurveillance »
• Plus de 200 tests existants mais aucun test unique ne détecte tous les agents génotoxiques batterie de 3 tests
• 1 test in vitro de mutation génétique reverse / bactéries
• 1 test in vitro / cellules eucaryotes• 1 test in vivo de mutation chromosomique /
cellules hématopoïétiques de rongeurs
Principaux tests de génotoxicité
Cancérogène génotoxique : mécanisme stochastique ou non
-génotoxicité directe = réactions chimiques possibles entre une substance d’intérêt et l’ADN comme des liaisons covalentes (adduits) ou des cassures du double brin (attaque électrophile).
-génotoxicité indirecte pour décrire les autres mécanismes conduisant à des modifications du matériel génétique (stress oxydatif, par exemple).
Cancérogène non génotoxique = épigénétique, c'est-à-dire sans altération de la molécule d’ADN
Qu’est ce qu’un génotoxique ?
Évaluation des risques sanitaires liés à la présence de
N-nitrosomorpholine dans les eaux destinées à la consommation
humaine
Plan de situation
Captage de Bolbec - Gruchet le Valasse : 18 communes (23000 personnes)
Situation de contamination des eaux mise en évidence par la campagne nationale menée par le laboratoire d’hydrologie de Nancy (LHN)
Contamination des eaux
- Méthode d’analyse du LHN : LC - MS MS
- Limite de quantification : 10 ng/L
- Limite de détection : 3 ng/L
- incertitude intra-laboratoire ~ 20 %
Propriétés physico-chimiques
Source : NTP, 2011
N-nitrosomorpholine
Utilisations et sources de contamination de l’environnement
- industrie du caoutchouc ;
- industrie de la chimie (utilisation de morpholine, synthèse organique par exemple polyacrylonitrile, industrie pharmaceutique…) ;
- certains aliments transformés par l’industrie agro-alimentaire ;
- fumée de cigarette ;
- dans le cas présent : industrie pharmaceutique
Actions mises en œuvreActions mises en œuvre
Distribution eaux embouteillées (3L/j/personne)
Recherche de substitution (pas d’interconnexion sur toutes les localités)
Information sur site internet (ARS – Communauté de Communes)Lieux de distributionusages de l’eau concernéstraitements permettant d’éliminer la N-nitrosomorpholine (carafe filtrante)…
Plaquette (ARS – Communauté de Communes)
Génotoxicité et mutagénicité
- substance génotoxique in vitro et in vivo
- substance clastogène (cassures simple brin, double brin)
- formation d’adduits à l’ADN
- formation de ROS et de RNS
Une partie du mécanisme d’action génotoxique peut s’expliquer par une génotoxicité directe, ce qui peut justifier une approche sans seuil d’effet pour la construction de VTR
Toxicité chez l’animal via l’eau de boisson
Méthodologie pour VTR sans seuil d’effet
- choix de l’étude pivot
- choix de l’effet repère
- ajustement allométrique des doses d’exposition à la puissance ¼ (US EPA, 2006)
- ajustement temporel sur les doses d’exposition (US EPA, 2006)
- ajustement à la relation dose-réponse (BMDS v2.1.1., choix de modèle sur p et AIC)
- calcul de BMD10 et de BMDL10
- calcul de l’ERU (BMR / BMDL10)
Concentration d’exposition journalière (mg/L)
0 0,07 0,18 0,45 1,1 2,6 6,4
Dose d’exposition journalière (mg.kg p.c.-1.j-1)
0 0,006 0,016 0,039 0,096 0,226 0,557
Incidence de carcinomes hépatocellulaires
0/80 1/100 0/99 0/47 1/48 7/48 16/24
Incidences d’hémangiosarcomes
0/80 0/100 0/99 0/47 0/48 5/48 13/24
La conversion des concentrations d’exposition en mg/l dans l’eau de boisson en mg/kg de poids corporel par jour a été réalisée en multipliant la concentration par 20 ml (volume ingéré par jour et par rat) et en divisant par 0.23 g (poids de l’animal estimé par les auteurs).
Lijinsky et al. (1988)
VTR de la N-nitrosomorpholine validée GT « VTR »
0
0.2
0.4
0.6
0.8
0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5
Frac
tion
Affe
cted
dose
Multistage Model with 0.95 Confidence Level
17:43 07/26 2012
BMDBMDL
MultistageBMD Lower Bound
Effet critique Dose critique VTR
Carcinomes hépatocellulaires chez le rat F-344 femelleEtude de cancérogénicité chez le rat F-344 femelle
Lijinsky et al. (1988)
A partir des données chez l’animal
BMD10%L95% = 0,147 mg.kg p.c.-1.j-1
Exprimé en dose équivalente chez l’Homme
BMD10%L95% ajHED = 0,025 mg.kg p.c.-1.j-1
Après extrapolation linéaire à l’origine
ERU = 4,0 (mg.kg p.c.-1.j-1)-1
VTR de la N-nitrosomorpholine validée GT « VTR »
Exemple du CadmiumExemple du Cadmium
1- Cd est transporté au foie liaison avec metallothioneines = Cd-metallothio sang, réabsorption au niveau du tube proximal
2- les metallothioneines sont dégradées par les lysozomes,
3- Cd libre dans la cellule tubulaire action toxique.
Toxicité chronique chez l’Homme
IARC (2009): Groupe 1 (cancer pulmonaire)
Effets respiratoires (dyspnée, bronchite, emphysème )
Effets hépatiques
Effets musculo-squelettiques (ostéoporose, Itai-itai)
Effets rénaux (organe le plus sensible)
Etude en milieu professionnel↓
relation dose-réponse significative dysfonctionnement rénal et [cadmium urinaire]
Toxicité rénale et mécanisme d’action
-protéinurie tubulaire (augmentation de l’excrétion de protéine de faibles poids moléculaires) -diminution de résorption des autres solutés (glucose, Ac A…)-augmentation de la perméabilité glomérulaire (augmentions de l’excrétion d'albumine)-diminution de la filtration glomérulaire.
marqueurs du dysfonctionnement rénal : - albumine,- N-acetyl-b-glucosaminidase (NAG)- β2-microglobuline- α1-microglobuline- RBP (Retinol Binding protein, protéine de liaison au rétinol)
signe précurseur la toxicité rénale lié au cadmium = dans l’urine de protéine de faibles poids moléculaires
Prozialeck et al. 2010
Prozialeck et al. 2010
Toxicité rénale et mécanisme d’action
SCOEL, février 2009, ATSDR 2008 (Cf page 85)
La plupart de ces études ne rapportent pas de concentration du cadmium dans l’air,
mais utilisent les niveaux sanguins et urinaires de cadmium comme biomarqueurs d’exposition.
Toxicité rénale et mécanisme d’action
Choix du marqueur du dysfonctionnement rénal
TECHNICAL REPORT OF EFSAMeta-analysis of Dose-Effect Relationship of
Cadmium for Benchmark Dose Evaluation EFSA,2009
2 approches
[cadmium urinaire] et β2-microglobuline
[cadmium urinaire] , β2-microglobuline et α1-microglobuline
ATSDRDRAFT TOXICOLOGICAL PROFILE FOR
CADMIUM ,2008
Objectif
-quelle [cadmium urinaire] est associée à une toxicité rénale
= déterminer une dose critique de cadmium urinaire
35 Etudes sélectionnées par l’Efsa (2009)
[cadmium urinaire] et β2-microglobulin
marqueurs du dysfonctionnement rénal
Toxicocinétique
données chez l'animal données chez l'hommeSubstance mère cadmium cadmium
Absorption (% par voie pulmonaire)
90-100 pour oxyde et chlorure 10 pour le sulfure
25
Absorption (% par voie digestive)
5 5 (JECFA, 2004) 1-20 (Who, 1992)
• Cadmium, lié à l’albumine, est dirigé vers le foie• Au niveau hépatique: Cd- Métallothionéine• Complexe Cd-métallothioneine hépatique
aucune métabolisation libéré dans le plasmafiltré au niveau glomérulaireréabsorbé au niveau du tubule proximal
• Elimination fécale et urinaireT1/2 vie rénal: 20 à 30 ans (car accumulation)
T1/2 vie sanguin: 30 jours
Relation cadmium urinaire et marqueurs du dysfonctionnement rénal
[cadmium urinaire] cible ( 5-10% atteinte tubulaire )
~ 0,5 à 7 μg par g de créatinine.
Niveau de β2-micro globuline Signification clinique
<300 Valeur normale
300-1000 Tubulopathie
1000-10000 Protéinurie tubulaire irréversible
>10000- Diminution de la filtration glomérulaire
Etudes milieu professionnel et environnemental
augmentation de 10% du taux urinaire de β2-microglobuline↓
atteinte rénale dans les populations exposées au cadmium.
[cadmium urinaire] ????Efsa
JECFAATSDR
Relation cadmium urinaire et β2-micro globuline
Efsa, 2009
Démarche de l’EFSA
Dose critique de cadmium (BMD5L90) 5% [ β2-microglobuline] (μg/ g de créatinine)
Conclusion de l’Efsa, 2009 : [cadmium] =1 μg/ g de créatinine
BMD Données moyennées > BMD Données individuelles
→application d’un facteur 3.9
BMD5%L90%∑ ensemble de la population, modèle de Hill
(4 μg/g de créatinine ) /3,9 = 1 μg/ g de créatinine
Sélection d’études épidémiologiques
↓[cadmium urinaire] et toxicité rénale
(mesuré par l’augmentation de différent marqueur de la toxicité rénale)
modèle pharmacocinétique↓
Prédiction [cadmium atmosphérique]
Démarche proposée par l’ATSDR pour l’élaboration d’une VTR chronique, voie inhalée, draft 2008
I étape
II étape
Démarche adoptée
Toxicocinétique
Prozialeck et al. 2010
models of Kjellström and Nordberg (1978)
Dose externe Dose interne Dose dans l’organe cible
Réponse à la toxicité
Modèle physiologique basé sur des modèles cinétiques
Cadmium-reconstruction de dose
Cadmium-reconstruction de dose (voie orale uniquement)
Exposition vie entière à 70 μg/ jour adulte de 70 kg soit 1 μg/kg par jour
Durée d’exposition en jour
[cadmium] urinaire μg/ litre
[cadmium] urinaire cible en μg/ litre =1.5 dans l’urine de protéine de faibles poids
moléculaires
D’après Enquête EAT2 ,Exposition:0.16 μg/kg/j (pour un adulte)0,24 μg/kg pc/jour (chez les enfants)
[cadmium] urinaire μg/ litre
Durée d’exposition en jour
[cadmium] urinaire μg/ litre=0.25
0.16 μg/kg/j0.24 μg/kg/j
Ajout d’un algorithme augmentation du poids en
fonction de l’âge
Cadmium-reconstruction de dose (voie orale uniquement)
Modèle PBPK
Distribution des concentrations tissulaires
Modèle d’exposition
Distribution des concentrations dans l’environnement
Voies d’expositions
lung
brain
kidney
stomach
skin
liver
Approche « intégrée »
Cadmium-reconstruction de dose (voie orale uniquement)
Exposition vie entière à 70 μg/ jour adulte de 70 kg soit 1 μg/kg par jour
Durée d’exposition en jour
[cadmium] urinaire μg/ litre
[cadmium] urinaire cible en μg/ litre =1.5 dans l’urine de protéine de faibles poids
moléculaires
Exposition vie entière alimentation 0.16 μg/kg/j (pour un adulte) d’après Enquête EAT2 soit 11.2 μg/ jour (adulte de 70 kg)
Reconstruction de dose (voie orale)
[cadmium] urinaire μg/ litre
Durée d’exposition en jour
[cadmium] urinaire μg/ litre=0.25
Selon enquête INVS 2010 [cadmium] urinaire μg/ litre =0.32 (ou 0.29 μg/g de creat)
Reconstruction de dose (voie respiratoire)
Exposition vie entière alimentation 0.16 μg/kg/j (pour un adulte) d’après Enquête EAT2 soit 11.2 μg/ jour (adulte de 70 kg)
Selon enquête INVS 2010 [cadmium] urinaire μg/ litre =0.32 (ou 0.29 μg/g de creat)Avec 1.1 g de creat par jour
[cadmium] urinaire μg/ litre=0.25
Exposition vie entière à 0.5 μg/jour voie respiratoireSoit [cadmium] atmo = 25 ng/m3
Reconstruction de dose (voie respiratoire uniquement)
Exposition vie entière à 9 μg/ jour
Durée d’exposition en jour
[cadmium] urinaire μg/ litre
Soit une concentration de cadmium dans l’air de 9/20 m3 = 0.45 μg/m3
Merci de votre attention
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