MARQUEURS BIOLOGIQUES DE LA NECROSE MYOCARDIQUE :
Troponines, Myoglobine
DE L’INSUFFISANCE CARDIAQUE:
BNP
Interprétation et applications cliniques
Anne POLGE (Laboratoire de Biochimie) - CHU NIMES
Décembre 07
QUIZ CARDIOLOGIE
L ’infarctus du myocarde a-t-il été redéfini ?
OUI NON
OUI
IDM : nouvelle définition• Une nouvelle définition de l'infarctus a été proposée
(conférence de consensus européenne et US, 2000)
• Elle est différente de la précedente (1981) car repose sur définition biologique (ascension des marqueurs de l'infarctus - troponines /MB-CK). Cette définition est plus large car elle inclut aussi infarctus " rudimentaires ", " sans onde Q ", ou sans sus décalage initial du segment ST.
•
LA MALADIE ISCHEMIQUE : un continuum physiopathologique
Angor Stable Angor Instable IDM
SCA
maladies coronaires
AS AI DMM IDM Situation clinique
Atteinte cellulaire réversible
Atteinte cellulaire irréversible
Morphologie
AS = Angor stableAI = Angor instableDMM = Dommages myocardiques mineurs
Angor ou Angine de poitrine : Une nouvelle approche
• Angor stable : – douleurs thoraciques apparaissant à l’effort– pas d’anomalie électrique– CRP US élevée
• Angor instable :– douleurs thoraciques apparaissant au repos– Anomalies électriques mineures :
• ST- (dépression ST, inversion de T)
– Signe biologique : troponines normales
SCA = continuum physiopathologique
Sujet Sujet Angor
Sain Asymptomatique Stable
Cholestérol CRP US
Homocystéine
Constitution de la plaque d ’athérome
Rupture de la plaque
Angor Infarctus
Instable
Troponine
+/-
MyoglobineSCA : Syndromes Coronariens aigus
Syndromes coronariens aigus (SCA)
Sans sus décalage ST Avec sus décalage ST
Tpn (-)Tpn (+) Tpn (+)
Angor InstableIDM sans sus déaclage ST
IDM sans onde Q
IDM avec sus déaclage ST
IDM avec onde Q
Il est utile de prescrire des enzymes cardiaques dans un contexte de douleurs thoraciques
Vrai Faux
FAUX
MARQUEURS OBSOLETES
• Raisons : non cardiospécifiques
• Marqueurs concernés : – ASAT et ALAT– CPK totales– LDH– (+/- CK-MB) en Europe
Pour identifier des douleurs thoraciques de moins de 3 heures, vous prescrivez un dosage de troponine
OUI NON
NON
Caractéristiques analytiques comparées
Myoglobine TnIc TnTc
Sensibilité +++ ++ ++
Précocité +++ +/- +/-
Fenêtrediagnostique
Etroite Large Large
Cardio-spécificité
0 +++ +++
SENSIBILITE DES TROPONINES DANS SENSIBILITE DES TROPONINES DANS l’IDMl’IDM
• Troponines ne sont pas marqueurs plus précoces que CK, CK-MB, Myoglobine
• Troponines détectées 4-6 h après début douleur
• Sensibilité Troponines = sensibilité CK, CKMB quand dosages < 6 h après début douleur
Les troponines permettent de faire un diagnostic rétrospectif d ’IDM
Vrai Faux
VRAI
STRUCTURE DES TROPONINES
• Complexe protéique : Troponine I, T et C.
• Les complexes de ces 3 formes (I, T, C) sont situés sur le filament fin au-dessus de la tropomyosine et des chaînes d ’actine
STRUCTURE DES TROPONINES (1)
• TROPONINES = protéines constitutives des myofibrilles
Les marqueurs au quotidien (4)
• Les TROPONINES I et T :– Protéines régulatrices de la
contraction myocardique
– Associées sous forme d ’un complexe (I, T, C)
– Utilisation d ’Ac monoclonaux pour doser spécifiquement les formes cardiaques des troponines I et T (cTnI, et cTnT)
Les marqueurs au quotidien (1)
• MYOGLOBINE :– Protéine cytosolique, de bas PM– 1ère protéine à être libérée dans le sang
après IDM– 1ère à être éliminée : en 24H après IDM
retour dans des valeurs normales– Métabolisme rénal : si IR
Les marqueurs au quotidien (2)
• MYOGLOBINE : – Techniques de dosage : bonne corrélation
entre les techniques.
• Excellente VPN : si taux < 130µg/L 6H après le DDL : exclusion d ’un IDM à 95%.
Les marqueurs au quotidien (3)
• MYOGLOBINE : – Non cardiospécifique : s ’élève après tout
traumatisme musculaire : chirurgie, effort physique intense, injection IM, chute, rhabdomyolyse, myopathies et lors d ’une IR.
– Prescription au quotidien :• pour les douleurs précoces < 6H• tendance à être remplacée par la
troponine pour douleurs > 6H
Troponine I : Rôle biologique et structure moléculaire
• La troponine I (TnI) est une protéine centrale de la contraction musculaire
• Codées par 3 gènes différents, 3 isoformes de la TnI existent :
– 2 isoformes musculaires squelettiques
– 1 isoforme cardiaque = cTnI spécifique du cœur sur le plan moléculaire et clinique
SPECIFICITE DE LA TNI• SPECIFICITE MOLECULAIRE : Une
séquence de 32 AA sur l ’extrémité N-terminale de la molécule de cTnI différencie celle-ci des formes présentes dans le muscle squelettique
• SPECIFICITE CLINIQUE : L ’absence de cTnI dans le muscle humain (normal ou pathologique) est à la base de l ’excellente spécificité cardiaque du dosage de la cTnI
Pour interpréter un résultat de troponine, il faut 2 valeurs seuil
OUI NON
NON
Caractéristiques analytiques du seuil
• Recommandations ESC/ACC 2000 (Eur Heart J 2000;21:1502-13; Am J Cardiol 2000;36:959-69) = 1seul seuil
• Seuil = valeur au 99ème percentile d ’une population de référence. L ’imprécision (CV%) acceptable au 99ème percentile devrait être de 10%
• A ce jour, une seule trousse de dosage atteint cet objectif. Dans l ’attente de l ’amélioration des performances analytiques de l’ensemble des trousses, choisir la valeur seuil qui donne 10% de CV
Quelles valeurs « seuil » pour l ’interprétation des taux de Troponine
(1)
• Recommandations NACB 1999 (Clin Chem
1999;47:1104-21) = 2 seuils
0.04 µg/L 0.5 µg/LLésions myocardiq
mineures IDM
Ex: seuils Beckman Coulter
Seuil 99ème percentile
CV 14%
Quelles valeurs « seuil » pour l ’interprétation des taux de Troponine
(2)
• Recommandations ESC/ACC 2000 (Eur
Heart J 2000;21:1502-13; Am J Cardiol 2000;36:959-69) = 1seul seuil
0.06 µg/L
Ex: seuils Beckman Coulter
Seuil au CV 10%
cTnI Négative cTnI Positive
Valeurs seuil
Limite de détection
Valeur seuil =99ème percentile d ’unepopulation de référence
Concentrationen troponine (µg/L)
Seuil théorique recommandations ESC/ACC
Valeur seuil CV 10%Seuil utilisé en pratique
La troponine I est un meilleur marqueur biologique de l ’IDM que la troponine T
Vrai Faux
FAUX
Troponine I ou Troponine T ?
Pas de différences de performance entre les trousses de Tpn I et TpnT
C ’est un choix technique (dispose-t-on de l ’automate?) et non clinique
Exception : Insuff.Rénale : TnT > TnI
Les trousses de dosage de Troponine
• TnT : 1 seule trousse, dont le dosage est breveté.
• TnI : de très nombreuses trousses >12• Les tests TnI sont corrélés entre eux,
mais non superposables.• Tests TnI de 1ère génération.• Tests TnI de 2ème génération : +
sensibles dans les valeurs basses (reconnaissance du pool cytosolique libre libéré précocement après IDM)
Toutes les techniques de dosage de troponine I donnent les mêmes résultats
Vrai Faux
FAUX
Implication des différentes formes de troponine I
• Diverses formes (libres, complexées, oxydées, phosphorylées) immuno-réactives.
• Ces formes sont différemment reconnues par les Ac des trousses de dosage (WU AHB, Clin Chem 1998): variabilité des résultats inter-méthodes
• Absence de standardisation internationale pour les dosages
Les trousses de dosage de Troponine
• TnT : 1 seule trousse, dont le dosage est breveté.
• TnI : de très nombreuses trousses (>12 en 2004)
• Les tests TnI sont corrélés entre eux, mais non superposables (pas d ’étalonnage international
• Tests TnI de 1ère génération.
• Tests TnI de 2ème génération : + sensibles dans les valeurs basses
Pourquoi les résultats de TnI sont-ils différents d ’une technique à
l ’autre ?• Pour un même échantillon: valeurs très différentes
pouvant varier de 1 à 10 selon les techniques.• L ’hétérogénéité des valeurs s ’explique
– par l ’absence de standardisation internationale– par la qualité des anticorps sélectionnés par les
fabricants (Ac reconnaissent en général la partie stable de la protéine)
– par l ’hétérogénéité des formes circulantes de troponine I (formes complexées, oxydées, réduites …)
Critères de choix des marqueurs• But : combiner précocité, sensibilité, et
spécificité
• Le marqueur biologique idéal n’existe pas
• Associer 2 marqueurs (NACB 1999):– L ’un précoce : Myoglobine– L ’autre cardio-spécifique et restant élevé
plusieurs jours : Troponine
• Tendance 2007: prescrire uniquement un dosage de TnI ou TnT et répéter le test si négatif à l ’admission
Un résultat de troponine négatif permet d ’exclure une insuffisance coronarienne
Vrai Faux
FAUX
Troponine négative et forte suspicion clinique d ’IDM. Quelle attitude adopter ?
• La suspicion clinique doit toujours primer sur les résultats des tests.
• Une TnI ou TnT négative peut correspondre – à une absence de lésions
myocardiques (confirmée à la coronarographie)
– à un prélèvement réalisé trop tôt par rapport au début réel de la nécrose (intérêt de répéter les prélèvements)
TROPONINES 2007
• Dosage unique troponine à l’admission insuffisant (dosage répété augmente sensibilité en cas SCA)
• Troponine initialement négative chez patient à risque peut être positive sur prélèvements ultérieurs+++
• La négativité initiale liée:– timing prélèvement // début douleur– libération et cinétique marqueur – sensibilité du dosage.
La troponine ne s ’élève que dans l ’IDM et les SCA
Vrai Faux
FAUX
La prise en charge de patients atteints de SCA est fonction de la positivité du dosage de la troponine
Vrai Faux
VRAI
Troponines, SCA (AI+IDM ST-) et prise en charge du patient
Troponine normale Troponine élevée
Hospitalisation courte Transfert en milieuspécialisé
Coronarographie différée Angioplastie précoce
Traitement conventionnel Traitement anti GPIIb-IIIa
La myoglobine et la troponine sont des marqueurs biologiques utilisés pour la stratification du risque cardiovasculaire des patientsVrai Faux
FAUX
Et la Myoglobine ?
• Indications : – Détection de ré-infarctus– Suivi de reperfusion– SCA : utilisation restreinte à des douleurs de
moins de 4-5H, mais pas utilisée dans la stratification du risque. Donc en pratique si Myo + et Tpn-, on refera une Tpn qq heures après. La prise en charge du pt sera fonction du résultat de la Tpn.
La troponine s ’élève dans l ’OAP
OUI NON
OUI
Troponine et Insuffisance cardiaque
Troponine élevée dans 1/3 des cas d ’OAPTroponine = facteur pronostique indépendant de mortalité à 30J.
Le BNP est un marqueur biologique qui permet de faire un diagnostic différentiel (cardiaque ou pulmonaire) de dyspnée aigüe
Vrai Faux
Vrai
Les outils du diagnostic de l ’IC
• Radiographie pulmonaire : volume cardiaque
• ECG: orientation vers étiologie de l ’IC
• Echographie cardiaque: fonctions ventriculaires, systoliques et diastoliques
• Cathétérisme cardiaque D et G couplé à l ’angiographie (FEVG): fraction d’éjection du ventricule gauche
• Marqueur biologique : BNP
Les indications BNP / NT-ProBNP (1)
• 1- Diagnostic d ’exclusion d ’une IC chez un patient dyspnéique: – taux N = Exclusion d ’un IC avec
une excellente probabilité– taux = forte probabilité d ’IC.
Sensibilité 90%, Spécificité 85%– taux intermédiaire = difficulté
d ’interprétation
Les indications BNP / NT-ProBNP (2)
• 2- Orientation de la cause (cardiaque ou pulmonaire) d ’une dyspnée aigüe d ’étiologie difficile– radio peu informative,
échogénicité difficile
• 3- Appréciation objective du degré d ’IC: Intérêt pour dépister les IC modérés, asymptomatiques ou peu symptomatiques
Les indications BNP / NT-ProBNP (3)
• 4- Pronostic morbidité et mortalité de patients IC ( Harrison A, Ann Emerg Med 2002;39:131-38)
– mortalité corrélée aux taux de BNP et NT-BNP
• 5- Suivi efficacité des traitements (Throughton, Lancet 2000;355:1126-30)
– diminution taux selon amélioration clinique
• 6- Pronostic de morbidité et mortalité de patients SCA ( De Lemos, N Engl J Med 2001;345:1014-21)
ANP
BNP
proBNP
la diurèsela natriurèsela filtration glomérulairela résorption sodée
Actions directes
Vasodilatation périphérique
Action indirecte
activité du SRAA
Embolie pulmonaire
Dilatation VD
Altération myocarde
HTA, SCA, …
Dilatation VG
Élévation de la pression et de l’étirement des
cardiomyocytes
Physiologie de l’Insuffisance Cardiaque
Synthèse du BNPPré-proBNP
(134 AA)
Peptide (26AA)proBNP
NT-ProBNP (76 AA)non actif
BNP (32 AA)forme active
card
iom
yocyte
San
g
Précurseur
Prohormones
Hormones
STRUCTURE
PHYSIOLOGIE BNP/NT-PRO BNP
BNP : exerce son activité biologique par liaisonau récepteur NPR-A
NT-ProBNP : pas d’activité biologique
MODE D’ACTION
METABOLISME
BNP : eliminé de la circulation sanguine par
clivage par une endopeptidase et par un récepteur de
clairance NPR-C
NT-ProBNP : élimination exclusivement rénale
Caractéristiques analytiques
BNP NT- ProBNP
AA 32 76
Synthèse Cardiomyocytes
Activitébiologique
Oui Non
½ vie (min) 20 60- 120
Les taux de BNP et NT-Pro BNP sont bien corrélés aux classes I, II, III et IV de la classification NYHA
Vrai Faux
Vrai
CLASSE 1 Aucune limitation des activités physiques Ni dyspnée ni fatigue lors des activités de la vie
courante
CLASSE 2 Limitation modérée des activités physiques Gêne lors des activités physiques importantes Pas de gêne au repos
CLASSE 3 Limitation franche des activités physiques Gêne lors des activités, même modérées, de la vie
courante Pas de gêne au repos
CLASSE 4 Incapacité d'effectuer la plupart des activités de la vie
courante sans une gêne importante. Gêne au repos
Selon La New York Heart Association (NYHA)
Les 4 classes selon la gravité croissante de l’ IC
NYHA et BNP-NT-ProBNP
Les résultats des dosages de BNP et NT-Pro BNP sont identiques
Vrai Faux
Faux
Valeurs de référence
• Variation en fonction de la technique utilisée
• Variation avec l ’âge et le sexe• Pas de rythme circadien• BNP : valeurs différentes selon les
sociétés• NT-ProBNP: mêmes valeurs de
référence pour toutes les sociétés
METHODES DE DOSAGE (1)• Méthodes « chaudes »
radioimmunologiques : méthode d’origine, résultats non disponibles en 24H
• Méthodes « froides »: – BNP actif : Biosite, Beckmann,
Abbott, Bayer– NT-ProBNP : Roche, Dade Behring,
DPC
Les différents types de dosage
NT-proBNP• Roche• Siemens• Ortho• Biomérieux
BNP• Biosite*
• Abbott
• Bayer
• Beckmann*
Ac différents Ac identiques
Calibrant identique
Diagnostic d'une dyspnée aiguë : seuils BNP dans le diagnostic de l’IC
<100pg/ml
Seuil de diagnostic
>500pg/mlSeuil d’information
EXCLUSIONIC très peu probable
IC probable
Zone « grise »
Diagnostic d'une dyspnée aiguë : seuils NT_ProBNP dans le diagnostic de l’IC
aigue (Urgences)
<300pg/ml
Seuil diagnostic
< 50 ans
> 75 ans>1 800pg/mlSeuil d’information
450
900 50 - 75 ans
EXCLUSIONIC très peu probable
IC probable
Radio Px – ECG - Clinique
Eur Heart J Januzzi et al. 27 (3): 330
Zone « grise »
seuils NT_ProBNP et IC chronique
3. INSUFFISANCE CARDIAQUE
CHRONIQUE = ambulatoire
- DEPISTAGE DYSFONCTION VG
125 pg/ml > 75 ans : 450
pg/ml
Il est intéressant d ’utiliser les tests BNP et NT-Pro BNP pour leur excellente valeur prédictive négative
Oui Non
Oui
BNP – NT-proBNP et zone grise
Etude
Patients (n)
Exclusion cut-off
VPN / VPP (%)
Inclusion cut-off
Patients (n) zone grise
Patients (n) IC
dans zone grise
Maisel et al. New Engl J Med; 2002; Jaunzzi et al Eur Heart J 2006; 27:330;van Kimmenade et al. ACC 2006
BNP
BNP
1586
100 pg/ml
89% / 79%
400
428 (27.0%)
263 (61.2%)
NT-proBNP
ICON
1256
300 pg/ml
98% / 77%
450/900/1800
(age-dependant)
215 (17.1%)
116 (54.0%)
Le BNP est un meilleur marqueur biologique d ’insuffisance cardiaque que le NT-Pro BNP
Oui Non
Non
Différences BNP – NT-proBNP ?
1. CLINIQUE : même utilité
1. Diagnostic de l'IC faible à modérée
NT-proBNP > BNP
2. BNP et NT-proBNP influencés par l’insuffisance rénale mais NT-ProBNP influencés +++ par IR.
• Différences analytiques :
1. Demi-vie : NT-pro/BNP 120 vs 20 mn
2. Stabilité :NT-pro/BNP 3j vs 4h
3. NT-pro : Ac (et seuils) identiques entre fournisseurs
4. NT-pro : Pas d'interférence avec le BNP exogène (RhuBNP = néséritide)
• Choix technique ?
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