MALADIESINFLAMMATOIRES

CRYPTOGENETIQUES DE L’INTESTIN

(MICI)

Bénédicte PIGNEUR

• Inflammation intestinale et / ou colique

• Signes :

• érythème

• Œdème

• ulcérations…

• Causes

• infections (bactéries, parasites, virus)

• toxiques (médicaments, …)

• radiations

• cryptogénétiques (MICI)

Colites et entérites

MICI

• Rectocolite hémorragique (RCH)

• Maladie de Crohn

• Colites indéterminées

• Colites microscopiques (lymphocytaire et collagène)

MICI : points communs

• Inflammation du tube digestif

• Signes digestifs +/- s. généraux +/- s. extra-digestifs

• Chronique

• Cause indéterminée

• Prévalence 1/1000

• Diagnostic : ++ endoscopie et biopsies

• Traitement : anti-inflammatoires «digestifs» et immuno-modulateurs

environnement

immunologique

Les Pistes Physiopathologiques

microfloremicroflore

génétique

Immunologie

From Macpherson AJ and Harris N, Nat Rev Immunol 2004 4:478-485

Pathogens

Immunologie

BarrièreBarrièreintestinaleintestinale

Système immunitaire Système immunitaire intestinalintestinal

Flore bactérienneFlore bactérienne VaisseauVaisseau

Intestin normalinflammation contrôlée

BarrièreBarrièreintestinaleintestinale

Système immunitaire Système immunitaire intestinalintestinal

Flore bactérienneFlore bactérienne VaisseauVaisseau

MCinflammation non contrôlée

Activation locale du système immunitaire

Déséquilibre entre cytokines pro- et anti-inflammatoires

Déséquilibre entre cellules effectrices et régulatrices

Immunologie

• Dysrégulation du système immunitaire muqueux

• Production de médiateurs inflammatoires (cytokines et chimiokines)

• Recrutement de nouvelles cellules inflammatoires sanguines via la surexpression de molécules d’adhésion

• Déséquilibre entre cellules effectrices (voie Th17) et régulatrices

Cibles thérapeutiques des IS

Génétique

Facteurs génétiques

• Études chez les jumeauxMZ : taux de concordance 36% (~16%RCH)

DZ : taux de concordance 4%

• Agrégations familiales : + fréquentes que le hasard

• Descendant d’un couple MICI : ~ 30% risque

• Risque pour les apparentés au 1er degré = 1-3%

• Syndromes génétiques associés : Turner, Hermansky-Pudlak

• Maladies ‘dysimmunitaires’ associées : CSP, Pso, SPA

Facteurs génétiques

• Concept de maladie génétique complexe– Polygénique– Facteurs environnementaux

• Études du criblage du génome humain– Localisation de loci de susceptibilité – Études réplicatives

Adapted from Ahmad et al. Gastroenterology 2004

Susceptibility loci for inflammatory bowel disease as identified on genome-wide scanning

CARD15/NOD-2 (2001)

OCTN1&2 (2004)DLG5 (2004)

CARD15/NOD-2

Structure de CARD15/NOD2 et localisation dans la région LRRdes 3 principales mutations associées à la maladie de Crohn

Apoptose activation NFkB

oligomérisation Reconnaissance bactérienne

• Chez les patients atteints de maladie de Crohn la fréquence cumulée de ces mutations est de 29%

• 17% des malades doublement mutés vs 0,3% population générale

• CARD15/NOD2 (2mutations) MC RR = 20 à 40• CARD15/NOD2 (1mutation) MC RR = 2 à 3

CARD15/NOD-2

Gènes candidats

• TLR4 : polymorphisme

• TLR5

• IL-23 R polymorphisme (protecteur)

Immunité innée

Reconnaissance bactérienne

Microflore

environnement

immunologie

Pathogénie de la MC

microbiotemicrobiote

génétique

Rôle de la microflore

microbiotemicrobiote

modèles murins de colite1,2

1: Ehrhardt. J Immunol 1997

2: Kuhn. Cell 1993

3: Rutgeerts. Lancet 19915: Mow. Gastroenterology 2004

Rôle du chyme fécale sur la récidive MC 3

Co localisation lésions et concentrations élevées de

bactéries 4

Ac anti-microorganismes 5

4: Elson. Gastroenterology 1995

Naissance : tube digestif sterile

acquisition d’une microflore «adulte» (2-6 ans)Biodiversité

Stabilité

Fonctions (protection)

Colonisation espèces

bactériennes

Environnement & Facteurs

hôte

Estomac

Streptococcus

LactobacillusStreptococcusE. coliClostridiumBacteroidesEubacteriumVeillonella

Intestin grêle (ileum)

Distribution des bactéries le long du tube digestif

1014 bactéries (tube digestif)

1013 cellules (corps humain)

BacteroidesEubacteriumClostridiumRuminococcusBifidobacterium

StreptococcusLactobacillus

E. colinon -E. coli coliformes

Colon

Fonctions de la microflore

fermentation (sucres / protéines)

métabolisme des acides biliaires, xénobiotiques…

«effet de barrière» : s'oppose à la colonisation de l’intestin par des micro-organismes pathogènes

développement des réponses immunitaires

immunité innée et adaptative

bactériesbactériesbactériesbactéries

Effet de barrière

pathogènepathogènepathogènepathogène

cellules cellules épithélialesépithéliales

cellules cellules épithélialesépithéliales

Occupation des sitesexclusion compétitivepeptides antimicrobiens

bactériesbactériesbactériesbactéries

pathogènepathogènepathogènepathogène

BACTERIOCINES

DEFENSINES-defensins HD-5,6 ileum (paneth cells)- defensins HBD1 -4 colon (enterocytes)

Cathedecidins Wehkamp Cur Opin G 2006

Reg III lectin HIP/PAP (enterocytes) Hooper Science 2006

Dysbiose déséquilibre entre bactéries “protectrices” et

bactéries “délétères”

MICRO-ORGANISME PERSISTANT

C D

A : E.coli B : particules de virus de la rougeole

C : Mycobacterium paratuberculosis D : Saccharomyces cerevisiae

B

Maladie de Crohn - Microflore

Infection persistante par un pathogène : résultats discordants

A

Facteurs environnementaux

Facteurs environnementaux

Tabac contraceptifs oraux

Appendicectomie amygdalectomie

Rougeole (précoce) Vaccination rougeole

Absence d’allaitement infections dans l’enfance

sédentarité saccharose

microparticules réfrigérateurs (bactéries)

…/...