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Maladies infectieuses émergentes et biotechnologies

A. FlahaultEcole des Hautes Etudes en Santé Publique

24 avril 2007

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La Réunion, 2006 (785 000 hab.) Chikungunya, bénin ou non ?

109876543210

Gravité de la maladie

300

250

200

150

100

50

0

Effe

ctif

Moyenne =7,7875Ecart type =2,03086N =1 021

Médiane = 8

• 266 000 cas• 255 certificats décès

avec "chikungunya"• 40 transmissions

néonatales• 2-4% de cas

hospitalisés– 247 cas en réanimation, – 63 décès

0

10

20

30

40

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60

70

80

90

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[0-5] [6-15] [16-30] [31-45] [46-60] [61-75] [76-90] > 90

Classes d'âge (en années)

Nombre de décès

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Chikungunya vu comme modèle ?

• Une arbovirose méconnue• Une maladie - rarement sévère - et

touchant 40% d'une population• Dans une région très développée, tout

comme chez les pays voisins moins développés

=> un modèle intéressant pour l'étude et la réponse sur les maladies émergentes

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Histoire naturelle et marqueurs biologiques

InoculationSignescliniques

En moyenne J-3 J0 J4-J7 J15

IgM

Début brutalArthralgies, fièvre, rash cutanéCéphalées, érosions bucales

IgG

Incubation(1 à 12 jours)

ARN viral jusqu'à J5 (RT-PCR)

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Deux vagues épidemiques ?

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2005 ? 2006

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Séquençage du génome duvirus chikungunya

Océan indien : 92 séquences de 89 patientsDate Séquences A226 V226

Mars à Juin 2005 19 19 0

Septembre à Décembre 27 0 27

Janvier à Mars 2006 46 6 40

Mutation de A226 en V226 entre les 2 vagues épidemiques

De Schuffenecker I et coll., PLoS Medicine, 2006

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Boelle and Flahault, Vect Born Zoon Dis, 2007

Deux vagues mais une seule

force épidémique

3 < R < 4

Week

Rep

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06/2004 : 75%

01/2005 : 63%

03/2005

01/2005 : 40%

04/2005 : 38%

12/2005 ?/2005

10/2005

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La dissémination d'Aedesalbopictus entre 1980 et 2007

de Charrel R et coll. NEJM, 2007

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Aedes albopictus progresse en Europe et des cas importés de chikungunya sont recensés

4

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source InVS

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Stratégie de contrôle Séquençage complet, ORFéome, IntéractomeDiagnostics

– kits diagnostiques (sérologie, RT-PCR, ...)

Traitements– médicaments déjà sur le marché– recherche de nouveaux anti-viraux– traitements immunologiques

• sérums de convalescents• anticorps monoclonaux• vaccins classiques ou chimériques

Lutte anti-vectorielle– adulticides et larvicides– insectes génétiquement modifiés, mâles stériles (irradiés), mâles

stérilisant les femelles

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Séroprévalence et émergence : le dilemne de l'urgence vs la qualité

1. Rapide mais approché :Serums déjà prélevés de 900 femmes enceintes

2. Rigoureux, mais long :Recueil prospectif de sérumsd'un échantillon représentatifde 2442 personnes

CIC-La RéunionCNR Arboviroses, Pasteur, Lyon

Figure 2: Seroprevalence survey in 900 pregnant women, La Réunion from 15 Jan.

to 15 Feb. 2006

0,00

5,00

10,00

15,00

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3 4 5 6 7

Week No (2006)

% Ig

M+

Chi

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La chloroquine est un inhibiteur de la réplication du CHIKV ex-vivo

X. de Lamballerie, Unité des Virus Emergents, Marseille, mars 2006

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Essais cliniques

• CuraChik : essai randomisé chloroquine contre placebo, double insu ; 250 patients– analyse intérmédiaire (31 Août 2006) : 75 pts.

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Le macaque : modèle animal

Le Grand, 2006100

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Temps post infection (jours)

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1

– J1-J5: virémie détectable par RT-PCR – J2: fièvre, arthralgies fugaces – J1-J3: éruption diffuse modérée – J3-J5: oedème du cou, angine

Le Grand, Sept. 2006

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Expérimentation chez l'animal

• PrimaChik : essai préventif chez 18 macaques en animalerie sécurisée (A3)(CEA, Fontenay-aux-roses) Nov. 06 -

Mar. 07

De Lamballerie X, Lotteau V, Aumont G, Le Grand, 2006

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Evolution des plaquettesEvolution des leucocytes

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Anticorps monoclonaux

• 2002 : 30% des médicaments approuvésAc monoclonaux et protéines recombinantes

• 2010 : >90% des revenus des biotech.• 3 générations d'anticorps monoclonaux

– Ac chimériques– Ac humanisés– Ac humains clonés

• clonage-transformation-activation de Lymphocytes B circulant d'un convalescent

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Vaccins chimériques

• Attacher une partie du virus qui déclenche l'immunité sans être pathogène à un vecteur viral non pathogène

identifiée à partir d'Ac monoclonaux

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ORFéome - Intéractome

• ORFéome exhaustif du virus– clonage à partir de séquences codantes– dans des vecteurs produisant des protéines

recombinantes -> Ac monoclonaux• Intéractome

– cartographie des intéractions entre protéines• virus - hôte• virus - virus

– recherche fondamentale et identification de cibles thérapeutiques

• facteurs de susceptibilité ou de résistances de l'hôte aux formes graves

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Fontenille Journeaux Paupy Boisson Aumont GaüzèreFlahault Hervé

Sanquer Lotteau Favier Setbon de Lamballerie

La cellule de coordination des recherches sur la dengue et le Chikungunya

La Réunion, Octobre 2006