Lipides, lipoprotéines, apolipoprotéineset
bilan cardiovasculaire?
Richard W. James,Labo des Lipides,Dépt. de Médecine Interne,Faculté de Médecine,Université de Genève,Genève
Lipides, lipoprotéines et apolipoprotéines
Triglycérides
Cholestérol
VLDL
LDL
HDL
Apolipoprotéines
AIV, AV,B, CI, CII,CIII, E
B, E, apo(a)
AI, AII,AIV, CI,CII, CIII,E, J
Lipoprotéines
Lipides – analyse du risque de MCV
LDL-cholestérol– Patients à risque élevé (> 20%): < 2,6 mmol/l (VC)– Patients à risque intermédiaire (10 - 20%): < 3,4 mmol/l (VC)– Patients à risque faible (> 10%): < 4,1 mmol/l (VC)– Patients sans autres facteurs de risque: 4,9 mmol/l (VI)
Stratégie de traitement des facteurs de risque cardio-vasculaire
– TG > 1,7 mmol/l (VS): traitement en cas de diabète et de syndrome métabolique– TG > 5,0 mmol/l (VS): un traitement est indiqué dans tous les cas– TG > 10,0 mmol/l (VS): Principal objectif: éviter la pancréatite aiguë, consultation d’un spécialiste des lipides
Triglycérides
HDL-cholestérolSi les taux sont bas: <1.0 mmol/L (hommes), <1.2 mmol/L (femmes) ***augmenter les taux de HDL-cholestérol (pas de VC) en optimisant le mode de vieabstinence du tabac, entraînement physique, perte de poids en cas d’excès de poids/obésité.
Les analyses de baseTriade lipidique
Cholestérol totalTriglycéridesHDL-cholestérol
LDL-cholestérol(calculé)
Formule de Friedewald
LDL-cholestérol (mm/L) = Chol tot – (Triglycérides/2.2)* - HDLchol
- pour des valeurs de TG >4.5mm/L
* Estimation du cholestérol dans les VLDL
Cholestérol totalTriglycéridesHDL-cholestérol
Dosage sérique direct
Dosage après précipitationdes autres lipoprotéines
Reduction in LDL-chol (mm/L)
Prop
orti
onal
red
ucti
on in
eve
nts
Méta-analyse de la réduction d’évenementscoronariens dans les essais cliniques majeures
14 études majeures des statines (n=90056)
(Lancet, 2005)4 5 6 7 8
Cholesterol (mm/L)
Haz
ard
rati
o
2
8
32
128
40-49
50-59
60-69
70-79
80-89
Age (y)
Evenements coronariens en fonctiondes taux de cholestérol
61 études prospectives (n=900,000)(Lancet, 2007)
Cholestérol / LDL-cholestérol: 1
National reference system for cholesterol
Cholesterol Reference Method Laboratory Network (CRMLN)Réseau de laboratoires internationaux établi par le CDC pour permettre la traçabilitédes dosages aux National Reference System for Cholesterol (NRS/CHOL).
Cholestérol / LDL-cholestérol: 2
Méthode de référence de dosage de cholestérol : Abell-Kendall
Technique de précipitation désigné par le CDC: héparine-manganèse
Méthode de référence de dosage de cholestérol : Abell-Kendall
National reference system for HDL-cholesterol
Nécessite la pré-précipitation d’autres lipoprotéines (VLDL, LDL)*Sensible aux taux de triglycérides élevés*
HDL-cholestérol: 1
Mortalité coronarienne en fonction des taux de HDL-cholestérol
61 études prospectives (n=150,000)
Haz
ard
rati
o
2
8
32
128
1.0 1.5HDL-cholesterol (mm/L)
40-59
60-69
70-89
Age (y)
(Lancet, 2007)
HDL-cholestérol: 2
Essais cliniques visant une augmentation du HDL-cholestérol
Etude
HHS
VA-HIT
BIP
HERS
Médicament
Gemfibrozil
Gemfibrozil
Bezafibrate
Estrogène/progestérone
n
4081
2531
3090
1380
% changeHDL-chol
+11
+6
+18
+10
% changeautres lipides
LDL, -11%TG, -35%
LDL, +1%TG, -31%
LDL, -6.5%TG, -21%
LDL, -10%TG, +10%
Réduction MIou mortalitécoronarienne
-34%
-22%
-9%, NS
---
% de la reduction dûau HDL-chol
50
23
---
---
HDL-cholestérol: 3
Triglycérides: 1
Ne sont pas sortis comme facteur de risque de MCV indépendantlors des premières analyses
Les méta-analyses plus récentes suggèrent que les TG sont desfacteurs indépendantes
Liens métaboliques très fortes avec:d’autres lipoprotéinesd’autres facteurs de risque (diabète, tabagisme, obésité)
Des études cliniques confondues par des changements d’autres lipides
Distribution (%) du cholestérol sérique dans les sous-classesde lipoprotéines en fonction des taux de triglycérides
VLDL LDL HDL0
50
100
Triglycéridesmm/L
0.95±0.27
2.07±0.38
5.10±2.00
Cholestérolmm/L
4.71±0.89
5.14±0.74
5.21±0.69Pour
cent
age
TG<1.5mm/l
TG 1.5-3.0mm/l
TG >3.0mm/l
(James et al, non-pub)
Triglycérides: 2
Taille des particules LDL en fonction des taux de triglycérides
Triglycérides: 3
0
200
400La
rge
LDL
(mg/
dl)
0 1 2 3Triglycérides mm/L
r=-0.41p<0.0001
LDL normale (large)
0
125
250
Smal
l, de
nse
LDL
(mg/
dl)
0 1 2 3Triglycérides mm/L
r=0.55p<0.00001
LDL petite (small, dense)
Cholestérol / LDL-cholestérol
Données épidémiologiques rétrospectives et prospectives soutiennentfortement le lien avec les maladies coronariennes
Il existe des mécanismes pathophysiologiques qui expliquent le lien
Des études cliniques démontrent de façon systématique un lien entrel’abaissement du chol / LDL chol et la réduction du risque de maladies coronariennes
Triglycérides
Données épidémiologiques rétrospectives and prospectives ne sont pas toutesconcordantes concernant un lien avec les maladies coronariennes
Il existe des mécanismes pathophysiologiques qui pourraient expliquer le lien
Des études cliniques ne démontrent pas systématiquement un lien indépendant entrel’abaissement des triglycérides et une réduction du risque de maladies coronariennes
Le lien avec les maladies coronariennes est difficile à démontrer dû aux liensmétaboliques fortes entre triglycérides et LDL et HDL
HDL-cholestérol
Données épidémiologiques rétrospectives and prospectives soutiennentfortement le lien avec les maladies coronariennes (au moins aussi fortementcorrélé que le LDL-cholestérol)
Il existe des mécanismes physiologiques qui expliquent le lien
Des études cliniques ne démontrent pas de façon systématique un lien entrel’augmentation du cholestérol des HDL et la réduction du risque de maladies coronariennes
Le cholestérol des HDL n’est qu’un marqueur de l’activité protectrice des HDL???
Conclusions 1
L’analyse des lipides (triade lipidique) est centrale à l’évaluation globale du risque de MCV
Une connaissance de la distribution du cholestérol entre les lipoprotéines est nécessaireà l’évaluation du risque
Des valeurs cibles sont proposées pour le cholestérol total / LDL-cholestérol,mais pas pour les triglycérides et le HDL-cholestérol
La décision de traiter est basée sur les valeurs de cholestérol total / LDL-cholestérol;elle est modulée par les valeurs des triglycérides et du HDL-cholestérol
Lipoprotéines
La lipoprotéine conditionne “l’athérogénicité“ du cholestérol
Fractionnement des lipoprotéinesUltracentrifugation (gold standard)Electrophorèse sur agarosePrécipitation sélective
Ultracentrifugation
Plasma / sérum, 4.0ml36000rpm, 16h
VLDL
Densité 1.063g/ml40000rpm, 20h
LDL
Densité 1.213g/ml40000rpm, 24h
HDL
Protéinesplasmatiques
ComplèteConseillé NCEP (CDC)
Plasma / sérum, 4.0ml36000rpm, 16h
VLDL
Précipitation sélectivedes LDL; 1h
LDL
HDL + protéines plasmatiques
LDLchol = A - B
β-quantification
A
B
Lipoprotéines - ultracentrifugation
Technique de référence
Permettre des analyses détaillées de la composition des lipoprotéinesrapports chol/TG; chol/apos
POUR
Volumes de plasma importants
Largement manuel
Relativement couteux
Durée minimale 24h
CONTRE
Electrophorèse sur agarose
LDLVLDL
HDL
β-lipoprotéinespré β-lipoprotéines
α-lipoprotéines
Développé surtout en rapport avec la classification phénotypique de Fredrickson des dyslipidémiesDémontrer la présence de lipoprotéines atypiquesQuantitatif
POUR
En partie manuel et “expérience-dépendent“Quantification plus difficile avec des hypertriglycéridémiesPeu d’études multicentriquesPeu de corrélations avec des “end-points“ cliniques
CONTRE
LDL: dosage direct ou essai homogène
Principe
Blocage ou solubilisation (détergents et autres complexes) des différentessous-classes de lipoprotéines afin de laisser réagir que le LDL-cholestérol
POUR
Certifié par le NCEPAutomatiséRapide et relativement bon marché
Contre
Interférences possibles par les triglycérides et des IDLEtudes multicentriques limitéesPeu de corrélations avec des “end-points“ cliniques
(Nauck et al, Clin Chem 2002)**
Conclusions 2
Les techniques de sous-fractionnement des lipoprotéines ont leursavantages et désavantages
L’ultracentrifugation- devrait être considérée lors du premier bilan complète- elle pourrait offrir des données supplémentaires aidant la prise en charge
Le LDL calculé (formule de Friedewald) reste l’analyse de choix (par usage)
Le LDL-chol "direct" est un alternatif, mais peu d’études cliniques
Est-ce que les dosages lipidiques existants sont suffisantspour évaluer le risque de maladie cardiovasculaire?
0200 400
Cholestérol (mg/dl)
20
40
% p
opul
atio
nMC-ve
MC+ve
Distribution du cholestérol sérique chez les hommes avec (n=193)et sans (n=1378) MC: étude Framingham, 16ans de suivi
Simvastatin: Evénements coronariens et revascularization
725513Coronarienne
532450Non-coronarienne
Revascularization
574357MI
Evénement
707587Mortalité coronarienne
Placébo (10,267)Simvastatin(10,269)Evénement majeur
Rapport risque et 95% CI
STATINmieux
PLACEBOmieux
Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2002;360:7–22
1212 (11.8%)898 (8.7%)Evenements coronariens 27% réduction(2P<0.00001)
1205 (11.7%)939 (9.1%)Revascularisations24% réduction(2P<0.00001)
0.6 0.8 1.0 1.2
Apolipoprotéines: 1
ApoB et apoAI sont des apolipoprotéines structurelles (en leurs absenceles lipoprotéines ne sont pas synthétisées)
Pourquoi?
apoB-100VLDLIDLLDL
apoAIHDL
Elles reflètent les concentrations de particules transportant le cholestérol
Elles reflètent la totalité du cholestérol "pro" ou "anti" athérogène
Apo B supérieure au LDLcholestérol comme indice de risque coronarien
Apo B supérieure comme guide de l’efficacité clinique de traitement pour abaisser le LDL
Le rapport apo B/apo A-I semble supérieure aux rapports de cholestérolpour quantifier le risque de maladie coronarienne
Apolipoprotéines: 2
Apolipoprotéines: 3
Contre
Dosages ne sont pas très répandus; inertie de changement
Etablir des valeurs de référence sériques universelles
Est-ce qu’il y a une valeur rajoutée par rapport aux dosages lipidiquesdéjà bien répandus, bien maitrisés, bien validés?
Lien évident entre cholestérol et la maladie
Apolipoprotéines : 4
ApolipoprotéinesGénétiquePour
Aider la prise en charge du patientDépistage précoce des personnes à risque (enfants)Bilan cardiovasculaire "individualisé"
- pharmacogénétique- interaction gène-environnement- interaction gène-gène
Contre
Evaluation du risque basée sur le phénotype (lipides sériques)Ne contribuent pas de façon significatif à améliorer la prédiction de MCVBas “CVD pénétrance“
Récepteur-LDLMultitude de mutations MAISForme hétérozygote fréquente (1:500, donc 1000 patients à Genève)Maladie CV précoce (dès 40ans) et sévèrePrise en charge précoce des enfants atteints
Age de décès en fonction de l’année de naissance chezles patients hétérozygotes pour l’hypercholestérolémie familiale
Décès coronarien Décès inconnu Vivant coronarien
80
60
40
20
Age
de
décè
s
1820 1840 1860 1880 1900 1920 1940Année de naissance
(Williams et al, 1986)
L’avenir
Concerne les signaux dans la région 0.8ppm du spectre NMR des protons du sérum
Signaux provenant des protons des groupements méthyles terminaux des 4 lipides deslipoprotéines: cholestérol (non-estérifié et estérifié), phospholipides, triglycérides
Chaque sous-classe de lipoprotéine donne un signal reflétant la somme des groupementsterminaux méthyle des lipides dans la sous-classe
L’amplitude du signal est un mesure de la concentration de la sous-classe
Chaque sous-classe est définie par déconvolution informatisée
Le software (programme d’identification et calibration) obtenu par l’isolement etcaractérisation de chaque sous-classe
Quantification par NMR des lipoprotéines sériques
Jeyarajah et al, 2006
Quantification par NMR des lipoprotéines sériques
Spectre NMR de sérum Déconvolution (programme informatique)et identification des sous-classes de LP
signal composite
Déconvolution (programmeinformatique) et identification
des sous-classes de LP:signaux individuels
Gammes de diamètres de sous-classes de lipoprotéineanalysées by résonance magnétique nucléaire
Identifier et quantifier des lipoprotéinesde taille différente
Sérum ou plasma;frais ou congelé pour LDL, HDLfrais pour VLDL, chylos
Automatisé
Pas de pré-traitement de l’échantillon
7.3–8.2Petite HDL8.2–8.8Moyenne HDL8.8–13Large HDL
HDL18–19.8Très petite LDL
19.8–21.2Moyenne-petite LDL18–21.2Petite LDL21.2–23Large LDL23–27IDL
LDL27–35Petite VLDL35–60Moyenne VLDL
>60Large VLDL/chylomicrons
VLDLDiamètre (nm)Lipoprotéine
Jeyarajah et al, 2006
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