Leucémie lymphoïde chronique
et autres syndromes lymphoprolifératifs B chroniques
Damien Roos-Weil
Service Hématologie
Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière
BFU-meg CFU-GM CFU-E CFU-B
BFU-E
CFU-E
CFU-T
Proérythro-blaste
Erythroblaste
Réticulocyte
ErythrocyteBasophile
EosinophileNeutrophile
Macrophage
Plaquettes
Mégacaryocyte
Proméga-caryoblaste
Monocyte
Promonocyte
Myélocyte
Promyélo-blaste
Promyélo-blaste
Promyélo-blaste
Myélocyte Myélocyte
Monoblaste Myéloblaste Myéloblaste Myéloblaste
CFU-B
Cellule T Cellule B
Plasmocyte
Celllule souche
lymphoïde
Cellule souche
Cellule
souche
myéloïde
Lymphoblaste
LYMPHOPOÏESEMYELOPOÏESE
Hématopoïèse normale et pathologique
BFU-meg CFU-GM CFU-E CFU-B
BFU-E
CFU-E
CFU-T
Proérythro-blaste
Erythroblaste
Réticulocyte
ErythrocyteBasophile
Eosinophile
Neutrophile
Macrophage
Plaquettes
Mégacaryocyte
Proméga-caryoblaste
Monocyte
Promonocyte
Myélocyte
Promyélo-blaste
Promyélo-blaste
Promyélo-blaste
Myélocyte Myélocyte
Monoblaste Myéloblaste Myéloblaste Myéloblaste
CFU-B
Cellule T Cellule B
Plasmocyte
Celllule souche
lymphoïde
Cellule souche
Cellule
souche
myéloïde
Lymphoblaste
LYMPHOPOÏESEMYELOPOÏESE
LALLAM
SLPC
/lymphomes
Myélome
Hématopoïèse normale et pathologique
Syndromes lympho-prolifératifs chroniques (SLPC)
(lymphomes de bas grade)
LYMPH-OME
cellule/tissu lymphoïde tumeur
➢ Tumeur maligne du tissu lymphoïde : prolifération clonale de cellules lymphocytaires B
ou T matures à leurs différents stades de différenciation et d’activation
= groupe de maladies hétérogènes
Lymphomes
ClassificationsLymphome
B=80%
Non hodgkinien
Hodgkinien
T=20%
AgressifsAgressifs:
• B à grandes cellules
• Burkitt
• À cellules du manteau
Non agressifs (ou indolents):
• Folliculaire
• Zone marginale
• Lymphoplasmocytaire
• Lymphocytique/LLC
• Tricholeucocytes
SLPC
(lymphomes de bas grade)
Epidémiologie
Incidence des hémopathies(1)
36%
7%15%
12%
0%
1%
4%
9%
10%
4%
2%
0%
LNH
Hodgkin
Myélome
LLC/LL
LPL
Tricho
LAL/LL
Lymphoïde:
autres
LAM
LMC
Leucémies
autres
Divers
Hémopathies malignes
Epidémiologie
Lymphomes non hodgkiniens
Incidence des LNH(1)
51%
22%
7%
3%2%
2%2%4%0%2%2% 3%
DGCB
Folliculaire
Zone marginale
Manteau
Waldenström
Autres lymphoplasmocytaires
Burkitt
Mycosis/Sézary
Angio-immunoblastique
Anaplasique à grandes cellules
Autres T périphériques
T/NK
Classification OMS des
hémopathies lymphoïdes matures (2016)
Hémopathies lymphoïdes B
•Leucémie lymphoïde chronique/
lymphome lymphocytique
•Leucémie prolymphocytaire B
•Lymphome lymphoplasmocytaire
•Lymphome splénique à ly villeux
•Leucémie à tricholeucocytes
•Lymphome de la zone marginale
nodal ou extranodal
•Lymphome du MALT
•Lymphome folliculaire
•Lymphome à cellules du manteau
•Lymphome B diffus à grandes cellules
•….
Hémopathies lymphoïdes T
•Leucémie prolymphocytaire T
•Leucémie à LGL (grands
lymphocytes granuleux)
•Syndrome de Sezary
•Leucémie/lymphome T de l’adulte
•Lymphome T angioimmunoblastique
•Lymphome anaplasique à grandes
cellules
• …
Correspondance entre
stades de maturation lymphoïde B
et contrepartie lymphomateuse
Lymphome
du manteau
LLC
LAL
Myélome
?
Lymphome du MALT
SLVL
LLC
Lympho-plasmocytaire (MW)
Leucémie à tricholeucocytes ?
Lymphome folliculaire
Lymphome de Burkitt
Lymphome diffus à grandes
cellules
Plasmo-
cyte
MUTATIONS SOMATIQUES DES REGIONS VARIABLES DES IgHSANS MUTATION DES REGIONS VARIABLES DES IgH
Pro
B
Cellule
B naïve
Cellule
B CD5+
Cellule B
mémoire
ZONE DU
MANTEAU
CENTRE
GERMINATIF
Hypermutation
somatique
Commutation
de classe
Prolifération
SélectionPlasmocyte
Cellule B
du CG
Cellule B
du CG
Lymphomes
Etiologies
Infectieuses Autres
Immunodépression
Idiopathique+++
Formes familiales
VIH : risque 0,5% /an
EBV : Burkitt et
lymphome post-
transplantation
VHC : lymphome
splénique de la zone
marginale
HTLV1 : ATL
HHV8 : lymphome des
séreuses
Helicobacter Pylori
(estomac)
Campylobacter jejuni
(digestif)
Borrelia Burgdorferi
(peau)
Chlamydia Psittaci
(conjonctive)
Virus Bactéries
Lymphomes indolents
Présentation
Syndrome tumoral
➢ Adénopathies
➢ Splénomégalie
➢Atteintes extra-
ganglionnaires :
ORL, peau, tube
digestif, SNC …
Signes généraux
Cytopénies
+/- symptomatiques
Par envahissement médullaire
Par activité auto-immune
Par hypersplénisme
Gammapathie
monoclonale
IgM +++
Rarement IgG, IgA
Clinique Biologie
Hyperlymphocytose
Lymphomes indolents
Signes cliniques
Syndrome tumoral
➢ Adénopathies
➢ Splénomégalie
➢Atteintes extra-
ganglionnaires :
ORL, peau, tube
digestif, SNC …
Signes généraux
Clinique
➢ Tous +++
➢ LLC/lymphome lymphocytique (variante
prolymphocytaire B)
➢ Lymphome folliculaire
➢ Lymphome de la zone marginale
(splénique, ganglionnaire, MALT)
➢ Lymphome lymphoplasmocytaire
(Waldenström)
➢ Leucémie à tricholeucocytes
➢ Lymphome à cellules du manteau
Lymphomes indolents
Signes biologiques
Gammapathie
monoclonale
IgM +++
Rarement IgG, IgA
Biologie
Hyperlymphocytose ➢LLC +++
➢ Lymphome de la zone marginale
➢ Lymphome folliculaire
➢ Lymphome à cellules du manteau
➢Waldenström +++
➢ LLC
➢ Lymphome de la zone marginale
➢ Lymphome à cellules du manteau
➢Autres lymphomes lymphoplasmocytaires
Diagnostic des syndromes lymphoprolifératifs
Un diagnostic multidisciplinaire …
– Clinique
– Biologique (hématologie)
. Cytologie
. Immunologie (phénotypage)
. Cytogénétique (translocations, anomalies de nombre)
. Moléculaire (gènes de fusion, mutations)
– Radiologique
– Anatomo-pathologique
Reposant souvent sur faisceau d’arguments
Examens biologiques diagnostiques des SLPC
1- Morphologie :
- Cytologie : valeur d’orientation
-sanguine : leucémies / lymphomes leucémisés
Hyperlymphocytose > 4 G/L et/ou lymphocytes pathologiques
- médullaire (ponctions, empreintes de BOM)
Infiltration lymphoïde > 30% et/ou lymphocytes pathologiques
-ganglionnaire (ponctions, empreintes de biopsie)
Valeur d’orientation des cytoponctions ganglionnaires, à confirmer
histologiquement +++
- liquide de ponctions …
- Histologie : indispensable au diagnostic de lymphome
- ganglionnaire, médullaire, autres tissus (digestifs, cutanés, ORL, …)
Leucémie lymphoïde chronique (LLC)
Frottis sanguin
MGG
Leucémie prolymphocytaire B
Frottis sanguin
MGG
Leucémie à tricholeucocytes
Frottis sanguin
MGG
Lymphome folliculaire
Frottis sanguin
MGG
Proliférations clonales T
Classification morphologique :
Syndrome de Sézary Lymphome T de l’adulte (HTLV1)
Leucémie prolymphocytaire TLeucémie à LGL
2- Immunophénotypage lymphocytaire : liquides (sang++)
mise en évidence d’antigènes cellulaires (membranaires, intra-
cytoplasmiques ou nucléaires). Antigènes clusterisés en « CD »
- Cytométrie de flux :
=> Information sur la taille, la structure et la fluorescence de la cellule,
proportionnelle à l’expression de l’antigène testé
GAMAL04.006
0 200 400 600 800 1000TAILLE
R1
GAMAL04.001
100 101 102 103 104
CD5 APC
Sang
Moelle
Examens biologiques diagnostiques des SLPC
Leucémie lymphoïde chronique (LLC)
Immunophénotypage : indispensable au diagnostic
prolifération CD19+, CD5+, CD23+, CD79b– ou de faible intensité, Ig Kappa ou Ig
lambda de surface de faible intensité (restriction monotypique)
Score de Matutes (1994) :
Prolifération B (CD19+),
monotypique :
- scores 4 et 5 = LLC
- scores 0, 1 et 2 LLC
- score 3 : LLC atypiques ?
Autres marqueurs :
- CD10- - CD38 +/-
- si Matutes 3, intérêt de ROR1, CD200
LLC = lymphocytes pathologiques > 5 G/L
1 0
CD5 + -
CD23 + -
FMC7 - +
CD79b/CD22 - ou faible FORT
IgS faible FORT
Immunophénotypage des SLPC B
Marqueurs LLC LPL HCL HCL-V SLVL MCL FL MZL
Intensité
des Ig de
surface
faible forte forte forte moyenne forte moyenne/
forte
moyenne/
forte
CD19 + + + + + + + +
CD22 - + + + + + + +
CD23 + - - - +/- - +/- -
FMC7 - + + + + + + +
CD5 + +/- - - +/- + - -
CD10 - +/- - - - - + -
CD25 +/- - + - - - +/- +/-
CD11c +/- - + + + - +/- +/-
CD103 - - + + - - - -
CD79b - + + + + + + +
+ = positif dans la majorité des cas ; +/- = positif dans la minorité des cas ; - = négatif dans la majorité des cas
LLC : Leucémie lymphoïde chronique LPL : Leucémie prolymphocytaire
HCL : Leucémie à tricholeucocytes HCL-V : Forme variante de HCL
SLVL : Lymphome splénique à lymphocytes villeux MCL : Lymphome du manteau
FL : Lymphome folliculaire MZL : Lymphome de la zone marginale
2- Immunohistochimie lymphocytaire : tissus
Sur coupes de tissu
Réalisées par les anatomo-pathologistes
CD20 CD3
Examens biologiques diagnostiques des SLPC
CD20
Bcl-2
CD3
Ganglion
lymphatique
3- Cytogénétique :
- Conventionnelle : caryotype
analyse tout le génome
Ex. t(14;18)
- Moléculaire : FISH « Fluorescent In-Situ Hybridization »
ne détecte que les anomalies
recherchées
BCL2, 18q21, green
14q32.3, red,
Examens biologiques diagnostiques des SLPC
4- Biologie moléculaire : PCR « Polymerase Chain Reaction »
•Détection moléculaire d’une population lymphoïde clonale :
=> Réarrangement des gènes des chaînes lourdes des Immunoglobulines
et du TCR gamma
VH
Gènes IgH
réarrangés
RECOMBINAISON D-J
RECOMBINAISON V-D-J
1 2 3 4
5
n 1 2 3
4 n
123456
Configuration germinale des gènes IgH
JH
=> toujours analyser un pvt tumoral
Examens biologiques diagnostiques des SLPC
4- Biologie moléculaire : séquençage (PCR Sanger, PCR AS, NGS)
•Détection moléculaire de mutations ponctuelles de gènes:
•Visée diagnostique : MYD88 (Waldenström), BRAF (tricholeucocytes)
•Visée pronostique : TP53 ++
Examens biologiques diagnostiques des SLPC
Diagnostic des syndromes lymphoprolifératifs
Un diagnostic multidisciplinaire …
– Clinique
– Radiologique
– Anatomo-pathologique
– Biologique (hématologie)
. Cytologie
. Immunologie (phénotypage)
. Cytogénétique (translocations, anomalies de nombre)
. Moléculaire (gènes de fusion, mutations)
Reposant souvent sur faisceau d’arguments
Leucémie lymphoïde chronique
Epidémiologie
Une maladie de la personne âgée
> 50 ans = 90%
♂= 2 ♀
3 à 5 cas/100.000 par an
20 à 30 x plus en Europe, USA, Australie qu’en Asie
Sexe Taux brutTaux standard.
Europe
Taux standard.
Monde
Nombre
de cas
IncidenceHomme
Femme
6.3
4.6
5.3
2.9
3.6
2.0
1856
1368
MortalitéHomme
Femme
2.0
1.6
1.6
0.7
0.9
0.4
588
471
Âge en 2005
Taux
pour100.000 personnes
-année Incidence homme
Incidence femmeMortalité hommeMortalité femme
Cancer: 320.000
LLC : 3.224LLC et lymphome lymphocytique
Incidence des hémopathies(1)
36%
7%15%
0%
1%
4%
9%
10%
4%
2%
0%
12%
LNH
Hodgkin
Myélome
LLC/LL
LPL
Tricho
LAL/LL
Lymphoïde:
autres
LAM
LMC
Leucémies
autres
Divers
Rawstron et al., Blood 2002, 100 : 635-9
- 910 sujets > 40 ans
- hémogramme normal
- sang périphérique
- cytométrie en flux 4 couleurs
Lymphocytose monoclonale de type LLC
(MBL)
3.5%
LLC- Modes de révélation ?
Fortuit ++++
Syndrome tumoral (ADNP, SPM)
Complications infectieuses (pneumopathie)
Cytopénies
Evolution hétérogène : la LLC en tiers…
jamais besoin de
traitement
traitement après
une période
paisible
traitement
d'emblée
définition des
sites
ganglionnaires
1
2
3
54
LLC : classification de Binet
Binet et al., Cancer 1981, 48 : 198-206
stade AHb > 100 g/l et plaquettes >100 x 109/l
< 3 aires ganglionnaires
Hb > 100 g/l et plaquettes > 100 x 109/l
≥ 3 aires ganglionnaires
Hb < 100 g/l et/ou plaquettes < 100 x 109/l
Quelque soit le nombre d’aire atteintes
stade B
stade C
stade A 63% > 10 ans(bon pronostic)
stade B 30% 5 ans 81 mois
(pronostic intermédiaire)
stade C 7% 2 ans 60 mois
(mauvais pronostic)
% des
patients
survie médiane
étude
LLC-76
étude
LLC-90
LLC : classification de Binet
Examens au diagnostic
• Clinique + hémogramme
• Immunophénotypage lymphocytaire sanguin
• Réticulocytes
• Haptoglobine
• Coombs direct
• Electrophorèse des protides sériques
• Imagerie : si adénopathies et traitement souhaité
Hémolyse
Hypogamma ? Pic ?
Cytologie
Matutes, Leukemia, 1994
Moreau, Am J Clin Path, 1997
1 0
CD5 + -
CD23 + -
FMC7 - +
CD79b/CD22 - ou faible fort
IgS faible fort
Cytométrie de flux
Homogénéité diagnostique vs Hétérogénéité clinique
Rai et al., Blood 1975
Binet et al., Cancer 1981
2 sous-types principaux de LLC
IGHV mutés (IGHV-M) (2/3)
IGHV non mutés (IGHV-NM) (1/3)
Döhner, NEJM 2000
Anomalies cytogénétiques (FISH)
Favorable : del13q isolée
Intermédiaire : tri12
Péjoratif : del11q (ATM), del17p (TP53)
Pepper, BJH, 2011
Facteurs pronostiques actuels
Statut mutationnel des IGHV
TTFT
Damle et al.
Blood, 1999
Hamblin et al.
Blood, 1999
Pepper, BJH, 2011 Baliakas et al. Lancet Haematol. 2015
OS
Cytogénétique (FISH)
Döhner, NEJM 2000
⚫ 4 sondes FISH
⚫ Favorable : del13q isolée
⚫ Intermédiaire : tri12
⚫ Péjoratif : del11q, del17p
Futur ? Séquençage haut-débit (NGS)
Puente et al., Nat Genet 2011, Landau et al, Cell 2013, Puente et al., Nature 2015
⚫ Aucun événement unique ≠ Waldenström (MYD88), tricholeucocytes (BRAF)
⚫ Identification de nouvelles mutations récurrentes (NOTCH1, SF3B1, MYD88, BIRC3)
⚫ Peu de gènes mutés avec récurrence élevée, grand nombre avec récurrence faible
⚫ Fréquence < 25% des patients
⚫ Mutations les + fréquentes : SF3B1 (10-15%), NOTCH1 (10%), ATM (5-15%), TP53 (5-10%)
%
Rossi et al., Blood 2012
Impact pronostique
Intégration anomalies
cytogénétiques/mutations
Très favorable : del13q isolée
Favorable : tri12, pas d’anomalie
Intermédiaire : del11q, NOTCH1, SF3B1
Péjoratif : del17p, TP53, BIRC3
FISH FISH +
mutations
LLC – Pronostic (NGS)
Hétérogénéité inter-patient Hétérogénéité intra-patient
LLC – Hétérogénéité inter- et intra-clonale
Clonal Sous-clonal
Landau Cell
2015
LLC – Convergence / voies de signalisation
Malcikova et al., Blood 2009 Zenz et al., Nat Rev Cancer 2010
Anomalies de P53 – Délétion et/ou mutation
FISHSanger/NGS
q arm
p arm
Normal Abnormal
TP53 wt TP53 mutTP53 mut
TP53 mutTP53 wt
TP53 variantdel(17p)
TP53 wt
TP53 variant
del17p
UK LRF CLL4 trial (C vs F or FC)
Gonzalez JCO 2011
GCLLSG CLL8 trial (FC vs FCR)
Stilgenbauer Blood 2014
Anomalies de P53 – Délétion et/ou mutation
Anomalies de P53 – Délétion et/ou mutation
Chimiothérapies classiques (fludarabine, chlorambucil ….)
Effet génotoxique (dommages ADN)
TP53 sauvage TP53 mutant
Arrêt cycle, apoptose
Mort cellulaire
Chimio classique efficace
Survie
Instabilité, mutations
Chimio classique inefficace
Guièze Blood 2015
Landau Cell 2015
Sous Fludarabine
LLC – Evolution clonale
LLC – Evolution clonale
LLC – Evolution clonale
Rossi Leuk Lymphoma. 2017
Anomalies de TP53 à rechercher à chaque évolution/rechute
Prognostic Predictive
Age X X
CIRS X X
Stage X
β2microglobulin X
IGHV mutation X X
17p13 deletion X X
11q22-23 deletion X
Trisomy 12 X
13q deletion X
TP53 mutation X X
SF3B1 mutation X
NOTCH1 mutation X
Synthèse des facteurs pronostiques et prédictifs
Pronostic Predictive
Age X X
CIRS X X
Stage X
β2microglobulin X
CD49d X
CD38 X
ZAP70 X
IGHV mutation X X
17p13 deletion X X
11q22-23 deletion X
Trisomy 12 X
13q deletion X
TP53 mutation X X
SF3B1 mutation X
NOTCH1 mutation X
ATM mutation X
?
Clinique
. âge
. état général (CIRS)
. stade Binet
Biologie : créatinine
(fludarabine)
FISH (del17p, 11q, 13q, tri12)
Biologie moléculaire
. mutations TP53
. statut IGHV
Bilan pré-thérapeutique
Quels marqueurs et quand ?
Pour les patients nécessitant un traitement
Qui traiter ?
Stades A ?
Critères « classiques »
• Binet stades B et C
• Stade A évolutif : temps de doublement < 12 mois
Comment traiter ?
• Immuno-chimiothérapie
• Thérapies ciblées
• Soins de support
Choix thérapeutiques
R = rituximab, F = fludarabine, B = bendamustine, C = Cyclophosphamide
TKI = inhibiteurs de tyrosine kinase, mAb = anticorps monoclonaux
LLC – Thérapeutique
2000
1990
1970
2010
type
d’approcheexemple
réponse
globale
réponse
complète
MRD
« négative
»
durée
rémission
agents
alkylantsCLB 40-60% < 10%
non
attendue1 à 2 ans
analogues
purinesfludarabine 60-80% 8-20%
rare
(<15%)1.5 à 3 ans
analogues
+ alkylantsFC 80-90% 25-35%
quelques
(15-25%)3 à 4 ans
Ac monocl. campath 80% 20-25%quelques
(7%)1.5 ans
analogues
+ alkylants
+ anticorps
RFC 95% 50-70%majorité
(> 50%)> 4 ans
RFC : gold standard
LLC – RFC : résultats à long terme
R = rituximab, F = fludarabine, C = Cyclophosphamide
LLC – Thérapeutique
LLC – RFC
Mais qui peut en bénéficier ? médiane d’âge des essais 55 ans….
✓ Cytopenia 3mo (35%) and 9mo (12%)Strati P, Cancer 2013
✓ Infections 9mo (38%)Strati P, Cancer 2013
✓ Neutropenia (34%), infections (25%)Hallek M, Lancet 2010
✓ Haematological toxicity >grade 3 (56%)Hallek M, Lancet 2010
Qui est inéligible à un traitement par analogue des purines ?
• Altération de la fonction rénale➢ Le débat existe : une clairance entre 30–70 ml/min nécessite une
réduction de dose
• Patients en mauvais état général(co morbidités, évaluation gériatrique)
• À risque élevé d’infection
R.Stauder et al., Ann Oncol 2016
SIOG position paper
Categorization according to risk assessment
CIRS
Score 0-60Fit : CIRS < 7
LLC – Jusqu’en 2015
Immuno-chimiothérapie
(antiCD20 + chimiothérapie)
Fit
RFC
Unfit
R+ bendamustine
R+ chlorambucil
Nouveaux antiCD20 + chlorambucil
Quels traitements chez 79+ ?
G Meunier , et al Hematol Oncol 2016
Monothérapie :
Chlorambucil seul (45,3 %)
Immunochimiothérapie (48,3 %) :
Rituximab + Chlorambucil (22,7 %)
Rituximab + Bendamustine (10,4 %)
Rituximab + Cyclophosphamide + Dexaméthasone (5,5 %)
Rituximab + Fludarabine + Cyclophosphamide (5,5 %)
Choix du traitement
• Age, état général du patient
• Espérance de vie
• Qualité de vie
• Présence d’une altération de la voie p53
(del17p / mutation TP53)
Raisonner en comorbidités et non en âge
• Patients sans comorbidité
But : rémission complète (Guérison ???)
• Patients avec comorbidité
But : contrôle de la maladie ? qualité de vie ?
Tolérance chimiothérapie classique
Immuno-chimiothérapie
Myélosuppression
. Aplasie fébrile
. Transfusions
Infections
Asthénie
MDS/LAM secondaires
Prise LIMITEE
Traitements adjuvants (prévenir complications)
• Infectieuses
– Vaccination systématique de tous les patients contre le
pneumocoque et grippe quelque soit le taux d’Ig et le stade
– Antibioprophylaxie :
• Sulfaméthoxazole, Triméthoprime
• Valaciclovir
– IgIV hivernales après le premier épisode d’infection sévère
– G-CSF
• Myélosuppression (EPO, G-CSF)
Fludarabine
• Rein …diminuer les doses < 60 ml/mn
• Ne pas utiliser si clairance < 30ml/mn
• Infections, cytopénies Bactrim + Zélitrex (CD4 >200)
G-CSF
Même complications/précautions pour la bendamustine
Patients avec altération de la voie TP53 :
quelles options thérapeutiques ?
➢ Représente 10% des patients en première ligne
➢ 50% des patients en rechute
➢ Inefficacité des traitements activant TP53
➢ Nouvelles drogues (voie orale)➢ inhibiteur du BCR (BTK = ibrutinib /PI3K = idelalisib)
➢ inhibiteur BCL-2 = venetoclax
Choix thérapeutiques
R = rituximab, F = fludarabine, B = bendamustine, C = Cyclophosphamide
TKI = inhibiteurs de tyrosine kinase, mAb = anticorps monoclonaux
Choix thérapeutiques
Choix thérapeutiques
Burger NEJM 2015 Roberts NEJM 2016
ibrutinib venetoclaxidelalisib
Sharman Blood 2014
Nouvelles molécules
Efficacité démontrée en rechute et chez patients graves (anomalies TP53)
Nouvelles molécules- Ibrutinib
ibrutinib
Ganglions +++
Nouvelles molécules- Venetoclax
Sang +++
Moelle +++
Ibrutinib
AMM dans 2 indications :
- LLC ayant reçu au moins un traitement antérieur,
- ou en 1ère ligne o en cas de del17p ou de mutation TP53o chez les patients non éligibles à la fludarabine
85 patients R/R
391 patients R/R
(RESONATE)
269 patients (RESONATE-2)
1ère ligne
Byrd NEJM 2013 Byrd NEJM 2014 Burger NEJM 2015
Venetoclax
AMM dans 2 indications :
- en présence de del17p ou de mutation TP53 chez les patients
inéligibles ou en échec d’un inhibiteur du BCR
- en l'absence de del17p ou de mutation TP53 chez les patients en
échec à la fois d’une immunochimiothérapie et d’un inhibiteur
du BCR
Roberts NEJM 2016 Seymour NEJM 2018
Nouvelles molécules - Tolérance
Effets secondaires Ibrutinib Idelalisib Venetoclax
Hémato
Neutropénie 15 30 40
Anémie 7 10 15
Thrombopénie 5 7 15
Non
hémato
Hémorragie 10 2 2
ACFA 5 2 2
HTA 10 5 4
Infections 5 10 1-16
Diarrhées 8 30 5
Hépatite 1 20 1
+ syndrome de lyse tumorale
Thérapie ciblée ≠ ciblée sur un type cellulaire !
Ibrutinib
Tec kinases (ITK, Tec…)
protection myocarde ischémique, activité autonome du
cœur (avec PLCg/PI-3Kg): activité voie calcique
Toxicité ibrutinib: myalgies/arthralgies et FA
• Tec kinases (ITK, Tec, pas Bmx/Btk/Rlk): protection myocarde ischémique,
activité autonome du cœur (avec PLCg/PI-3Kg): activité voie calcique
• Souvent retardées (> 3-6 mois de traitement)
• FA: poussée chez des pts déjà suivis: attention à l’ordonnance du
cardiologue:
– Amiodarone: inh.cytochrome = ↘ dose de 1-2 paliers de dose
– Changement d’AC: pas d’association plavix+aspirine, AVK sensés être interdits
avec l’ibrutinib en France (pas USA/Israël)
– Rechercher meilleure balance bénéfices/risques !
• Arthralgies: mains, genoux, cuisses, épaules
– Parfois gênant ADL/IADL
– Répondent bien à une baisse d’1 gélule d’ibrutinib
Toxicité ibrutinib: thrombopénie et saignement
• Thrombopénie: évènement rare, OK ibrutinib si >50 000 :
– Rarement profondes <25 000 : surveillance NFP les 3 premiers mois de ttt
– Myélogramme chez patients LCM <100 000 plaq et multitraités
• Saignements modérés: « Sd de Willebrand acquis » chez 50-60% des pts:
– Inhibition de Tec/BTK plaquettes: voie agrégation au collagène (GpVI) et FvW
(GpIb-IX-V)
– Tests in vitro prédictifs du phénotype hémorragique clinique
– STOP ibrutinib: 3-7j avant le geste: 5j suffisent en général
(50% renouvellement plaquettaire)
– Si Ts plaq: idéalement >4-6h après dernière prise d’ibrutinib
• Souvent précoces (<2 mois de traitement) et transitoires
vWF/collagen
TxA2 ADP
Primary hemostasis
thrombin
Secondary hemostasis
Tissue Factor
0 Aspirine PlavixAspirine
+ plavixHéparine
AVK
ADO
AVK/ADO+
aspirin
ibrutinib ✔ ✔ ✖ ✖ ✔ ✔✓
✖
Platelet aggregation collagen
ibrutinib
aspirinplavix Heparin
VKANAC4-
Platelet
Recommandations
DiarrheaBruisingMusculoskeletal
painAtrial fibrillation
100
%
AC/FA
Bruising /rash/diarrheaIbrutinib
infections
0 3 6 12 24 months
Ibrutinib- Toxicité
Ghez Blood 2017
Ibrutinib- Complications infectieuses
IA = invasive aspergillosis
FIT
Ibrutinib
R-idelalisib
Venetoclax*
Algorithme en 2019 - 1ère ligne
Diagnostic de LLC
stade A stade B/C
Surveillance
Non Oui
del17p/mutation TP53 ?
FIT
RFC
BR (>65)
UNFIT
AntiCD20+CLB
BR
Ibrutinib
UNFIT
Ibrutinib
Venetoclax* R = rituximab
F = fludarabine
C = endoxan
B = bendamustine
CLB = chloraminophène Immunochimiothérapie (ICT) Thérapies ciblées
FIT
Ibrutinib
R-idelalisib
Venetoclax*
2019 – Fin de l’ICT en 1ère ligne ?
Diagnostic de LLC
stade A stade B/C
Surveillance
Non Oui
del17p/mutation TP53 ?
FIT
RFC
BR (>65)
UNFIT
AntiCD20+CLB
BR
UNFIT
Ibrutinib
Venetoclax* R = rituximab
F = fludarabine
C = endoxan
B = bendamustine
CLB = chloraminophène Immunochimiothérapie (ICT) Thérapies ciblées
Moreno Lancet Oncol 2018
• PFS médiane non atteinte vs. 19 mois (P<0.0001)
• RC/RCi: 41% vs. 16%
• MRD <10-4 sang et/ou moelle : 35% vs. 25%
• Nouveau traitement : 4% vs. 44%
Ibrutinib + Obinutuzumab (ibr-G) vs. Chlorambucil + Obinutuzumab (clb-G)
• 1ère ligne chez > 65 ans
• 229 pts: ibr-G (n=113) ou clb-G (n=116)
• Del17p et/ou TP53 mut : 16 % (ibr-G) et 20% (clb-G)
PF
S
ILLUMINATE
2019 – Fin de l’ICT en 1ère ligne ?
Woyach NEJM 2018
Bendamustine-rituximab (BR) vs. ibrutinib (I) vs. ibrutinib-rituximab (IR)
• 1ère ligne > 65 ans
• 547 patients : BR (n = 183), I (n = 182), IR (n = 182)
• del17p 6%, TP53 mut 10%
0 6 12 18 24 30 36 42 48 52
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Su
rvie
sa
ns
pro
gre
ss
ion
(%
)
Mois
Bras
BR
I
IR
n
176
178
170
24 mois
74 % (IC 95 % : 66-80 %)
87 % (IC 95 % : 8-92 %)
88 % (IC 95 % : 81-92 %)
I vs BR :
HR = 0,39
IC 95 % : 0,26-0,58
p < 0,001
IR vs BR :
HR = 0,38
IC 95 % : 0,25-0,59
p < 0,001
IR vs I :
HR = 1,00
IC 95 % : 0,62-1,62
p = 0,49
Avantage à l’ibrutinib en SSP (mais pas en survie globale)
Pas d’avantage dans le sous-groupe IGHV mutés
ALLIANCE
2019 – Fin de l’ICT en 1ère ligne ?
FIT
Ibrutinib
R-idelalisib
Venetoclax*
Diagnostic de LLC
stade A stade B/C
Surveillance
Non Oui
del17p/mutation TP53 ?
FIT
RFC
BR (>65)
UNFIT
AntiCD20+CLB
BR
UNFIT
Ibrutinib
Venetoclax* R = rituximab
F = fludarabine
C = endoxan
B = bendamustine
CLB = chloraminophène Immunochimiothérapie Thérapies ciblées
2019 – Fin de l’ICT en 1ère ligne ?
ASH 2018 - Shanafelt T
Ibrutinib-rituximab (IR) vs. fludarabine-cyclophosphamide-rituximab
(FCR)
• 1ère ligne
• 529 patients : IR (n = 324) ou FCR (n = 175)
Années
SS
P
SG
Années
2019 – Fin de l’ICT en 1ère ligne ?
FIT
Ibrutinib
R-idelalisib
Venetoclax*
2019 - 1ère ligne
Diagnostic de LLC
stade A stade B/C
Surveillance
Non Oui
del17p/mutation TP53 ?
FIT
RFC
BR
(>65)
UNFIT
AntiCD20+CLB
BR
UNFIT
Ibrutinib
Venetoclax* R = rituximab
F = fludarabine
C = endoxan
B = bendamustine
CLB = chloraminophèneImmunochimiothérapie Thérapies ciblées
FIT
Ibrutinib, VG
IV +/- G ?
Futur ? - 1ère ligne
Diagnostic de LLC
stade A stade B/C
Surveillance
Non Oui
del17p/mutation TP53 ?
UNFIT :ibrutinib, VG
UNFIT
Ibrutinib, VG
IV low dose ?
R = rituximab
F = fludarabine
C = endoxan
B = bendamustine
G = GA101
I = ibrutinib
V = venetoclaxICT Thérapies ciblées
IGHVM NM
FIT :ibrutinib, VG, IV-G (?)
UNFIT :Clb-G, BR
FIT :FCR/G, I-FCG (?)
Futur ? - 1ère ligne
Diagnostic de LLC
stade A stade B/C
Surveillance
G = GA101
I = ibrutinib
V = venetoclax
FIT
I + V +/- G ?
Nouvelles thérapies : nouvelles problématiques…
Immuno-chimiothérapie Thérapies ciblées
Myélosuppression
. Aplasie fébrile
. Transfusions
Infections
Asthénie
MDS/LAM secondaires
Prise LIMITEE
Cardio-pulmonaires
. HTA
. AC/FA
Digestifs : diarrhées
Hépatiques, articulaires…
Interactions médicamenteuses +++
(co-morbidités)
Prise CONTINUE (jusqu’à progression)
Observance
Concertation +++
Hématologue
Pharmacien
Médecin traitant
Gériatre
Cardiologue
Infirmière de coordination +++
Objectifs
Meilleure adéquation patient / traitement
Améliorer tolérance / compliance / qualité de vie
Modifications du protocole thérapeutique
Adaptation de doses
Interventions * traitement des comorbidités
* dépistage et exploration de troubles cognitifs
* prise en charge de la dénutrition
* traitement anti-dépresseur
* mise en place d’aides pour prévenir les
hospitalisations pour perte d’autonomie ...
LLC- Conclusion
• Place de l’ICT bousculée par les thérapies ciblées en 1ère ligne
• Nouveau standard de traitement en 1ère ligne ?
• ibrutinib +/- antiCD20, ibrutinib + venetoclax +/- anti-CD20 ?
• place pour l’ICT +/- « améliorée » chez patients fit, IGHV mutés ?
• Thérapies ciblées pour tout le monde ?
1) Guérison ? Arrêt de traitement (MRD) ?
2) Tolérance ?
• Durée limitée ?
• Réduction de doses ?
• Que proposer en cas de résistance ?
• Hétérogénéité +++ (1/3 patients ne nécessitant jamais de traitement)
• Formes graves (anomalies de P53) restent graves
Macroglobulinémie de Waldenström (MW)
• Syndrome lymphoprolifératif B chronique
• Lymphome lympho-plasmocytaire
• Blocage de différenciation
• Définie par :
1- Infiltration médullaire (+/- ganglions, rate)
2- Sécrétion IgM monoclonale, quelque soit son taux
• Rare, 1-2% des hémopathies lymphoïdes
• Sujet âgé (âge médian, 65 ans)
• Symptômes reliés au syndrome tumoral
et/ou sécrétion IgM monoclonale
• Le plus souvent indolente mais incurable
Signes générauxSueurs, fièvre, arthralgies
Altération de l’état général
Liées à l’IgM
Syndrome d’hyperviscosité
Troubles de l’hémostase (Willebrand
acquis)
Neuropathie périphérique
Cryoglobulinémie
Maladie des agglutinines froides
Amylose AL
Liées à l’infiltration
tumorale
Adénopathies périphériques
Hépato-splénomégalie
Cytopénies
Cadre nosologique
• Lymphoprolifération + IgM:
– MW
– LZM
– LLC
– MM (très rare)
• LNH lymphoplasmocytaire:
– + IgM= MW
– + IgG ou A ou non sécréteur
Treon NEJM 2012
Xu Blood 2013
• MYD88 L265P (> 95%), hétéro- ou homozygote
• Substitution nucléotidique unique (T pour C)
• Autres : domaine TIR (1-2%)
• Activation constitutive voies NF-kB, JAK/STAT
• Evénement le plus souvent clonal (précoce)
GMSI IgM (60-80%), LBDGC-ABC (30%), LZM (5-10%), LLC (2-5%)
MYD88 Chr. 3p22
Exons 3-4
3091DD TIR domain
I22
0T
L265P
M2
32
TS
243N
MW – Mutations de MYD88
Clinique
• Infiltration tissulaire:– cytopénies
– adénopathies/ HSMG (15-20%)
– autres: rein, SNC (Bing Neel), tube digestif …
• Hyperviscosité (rare): – troubles neurosensoriels
– syndrome hémorragique
• Activité de l'IgM (10%):
– anti-MAG
– agglu froides (10%), Schnitzler, cryoglobuline de type 2
• Cryoglobuline 1 (5%) ou dépôts amylose (rare)
Hyperviscosité
• Moins de 15% des patients
• Clinique:
– troubles neuro-sensoriels
– syndrome hémorragique (intéraction IgM/ facteurs de coagulation)
– défaillance cardiaque
• Fond d’œil
• Traitement en urgence :
– EP: très efficaces
– chimio
Critères de traitement
• Cytopénies (Hb inf 10 g/dL, plq inf 100 000/mm3)
• Signes généraux
• Syndrome tumoral important (+ 5 cm ou symptomatique)
• Complications de l’IgM
• Urgences thérapeutiques: – hyperviscosité
– AHAI
– cryoglobuline
– …
• Surveillance très attentive si plus de 50 g/L
Choix du traitement
• Âge + comorbidités
• Quel délai d’action nécessaire ?
• Quelles manifestations (immunologique ? tumorale ?)
RCD et R-Bendamustine = gold standard
• Rituximab 375 mg/m2 J1 IV
• Cyclophosphamide 200 mg/m2 J1 à J5 PO
• Dexamethasone 20 mg J 1 PO
• Toutes les 3 semaines; 6 cures
• Rituximab 375 mg/m2 J1 IV
• Bendamustine 70-90 mg/m2 J1 et J2 IV
• Toutes les 4 semaines; 6 cures
RCD
• ORR 83%
• Faible toxicité
• Délai réponse 4,1 mois
• PFS médiane: 35 mois
• OS médiane: 95 mois
Dimopoulos, 2007, JCO, ; Kastritis, Blood, 2015
Ibrutinib
• Rationnel: mutation MyD88 activatrice
de la signalisation BTK
• Excellents résultats, 63 patients:
– ORR: 90,5 %
– PFS: 69% à 2 ans
– OS: 95% à 2 ans
– Délai réponse: 4 semaines
– Durée moyenne tt: 19 mois
– Toxicité acceptable: cytopénies/ FA/ saignements
Ganglionnaire
Splénique
MALT (estomac, oculaire, peau)
Thérapeutique :
Cas particulier du MALT gastrique : éradication H. Pylori
Immunochimiothérapie : R-Chlorambucil, R-Bendamustine
Lymphome de la zone marginale
Rôle de stimulation antigénique chronique
agents infectieux (H.Pylori)
maladies auto-immunes (Sjögren)
Immunophénotypage lymphocytaire (sang, moelle) :
Matutes < 4, pas de marqueur spécifique
Diagnostic anatomopathologique +++
Cytogénétique, biologie moléculaire
Pronostic : très bon
Leucémie à tricholeucocytes
Mode de révélation
. Fortuit
. Asthénie
. Splénomégalie
. Infections (légionnellose, tuberculose, MAC)
Cytopénies (pancytopénie, monocytopénie)
Frottis (sang, moelle)
Immunophénotypage lymphocytaire (sang, moelle), BOM :
pop lymphoïde B CD19+/20+/22+, CD103+, CD25+
Biologie moléculaire BRAF V600E (90%)
Thérapeutique :
analogue des purines (cladribine) +++ en 1ère ligne
rituximab
inhibiteur de BRAF
Complications infectieuses +++
Situation 1
Femme de 68 ans
Pas d’ATCD notable hormis HTA contrôlée sous monothérapie
Hyperlymphocytose à 17 G/L, isolée
Examen clinique normal
Examens ?
Matutes 5
Frottis sanguin
Immunophénotypage lymphocytaire sanguin
Situation 1
Femme de 68 ans
Pas d’ATCD notable hormis HTA contrôlée sous monothérapie
Hyperlymphocytose à 17 G/L, isolée
Examen clinique normal
Examens ?
Diagnostic de LLC
Quel est le stade de cette LLC ? Quel traitement préconisez-vous ?
Situation 1
Femme de 68 ans
Pas d’ATCD notable hormis HTA contrôlée sous monothérapie
Hyperlymphocytose à 17 G/L, isolée
Examen clinique normal
Quel est le stade de cette LLC ? Quel traitement préconisez-vous ?
Stade A (Binet), abstention/surveillance
Situation 2
Femme de 73 ans
Pas d’ATCD notable hormis HTA contrôlée sous monothérapie
LLC stade A depuis 5 ans. Surveillance, vaccinations.
Apparition d’adénopathies cervicales, axillaires et inguinales de 3 cm de diamètre
Hémoglobine 120 g/L, plaquettes 90 G/L, lymphocytes 100 G/L
Quel est le stade de cette LLC ?
Quel(s) examen(s) préconisez-vous ?
Situation 2
Femme de 73 ans
Pas d’ATCD notable hormis HTA contrôlée sous monothérapie
LLC stade depuis 5 ans. Surveillance, vaccinations.
Apparition d’adénopathies cervicales, axillaires et inguinales de 3 cm de diamètre
Hémoglobine 120 g/L, plaquettes 90 G/L, lymphocytes 100 G/L
LLC stade C
Evaluation état général, co-morbidités : CIRS = 3
Créatinine (MDRD 70 mL/mn)
Cytogénétique (FISH) : del13q monoallélique, pas de del11q/tri12 ou del17p
Biologie moléculaire : pas de mutation de TP53
Quel traitement ?
Situation 1
Proposition : sujet âgé mais « fit », pas de del17p/mutation TP53
Inclusion dans un protocoIe
Stade Etat général
del17p
mutation p53 Traitement
B/C
FitNon RFC, R-Benda (>65)
Oui Ibrutinib, antiCD20-idelalisib
UnfitNon R-Benda, antiCD20-CLB
Oui Ibrutinib
1ère ligne
Perspectives :
Importance statut IGHV ?
Statut IGHV : facteur pronostique et prédictif après RFC
Lin YH, Blood. 2009. Thompson PA, Blood. 2016. Rossi D, Blood. 2015
Ibrutinib Idelalisib + rituximab
Furman RR. NEJM 2014
… mais pas après inhibiteurs du BCR
Farooqui MZ. Lancet Oncol. 2015
Perspectives :
Importance statut IGHV ?
RFC/R-Benda seulement pour IGHV-M ?
Inhibiteurs du BCR (ibrutinib) pour IGHV-NM ?
Situation 3
Même patiente
Après 4 mois de traitement par R-Bendamustine, la patiente est hospitalisée
pour une pneumopathie interstitielle fébrile
Quel diagnostic faut-il redouter ?
Situation 3
Même patiente
Après 4 mois de traitement par R-Bendamustine, la patiente est hospitalisée
pour une pneumopathie interstitielle fébrile
Quel diagnostic faut-il redouter ?
Pneumocystose
Situation 3
Même patiente (76 ans)
Rechute 3 ans post-R-Bendamustine (lymphocytose, adénopathies axillaires
et thrombopénie)
Situation 3
Même patiente (76 ans)
Rechute 3 ans post-R-Bendamustine (lymphocytose, adénopathies axillaires
et thrombopénie)
Rechute
Traitement
Prog > 2-3 ans Même traitement
Prog < 2-3 ans
Ibrutinib
Idelalisib + antiCD20
Venetoclax + anti-CD20
1 to 2.9 years (n = 34)Median OS = 27 months
MDACC Data1
OS Following
Salvage Therapy
Time, Months
3 to 5.9 years (n = 61)Median OS = 54 months
P<.001
≥6 years (n = 46) 5 year OS = 71%
<1 year (n = 15)Median OS = 13 months
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0 36 72 108 148
Cu
mu
lati
ve
Su
rviv
al
Cu
mu
lati
ve
Su
rviv
al
French FILO Intergroup
OS Following Any
Second-Line Therapy
Time, Months
Remission <3 years
Median OS = 42 months
(n = 98)
Remission >3 years
Median OS = NR
(n = 34)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0 20 40 60 80
Rechutes post-RFC
Tam CS Blood. 2014 Fornecker LM Am J Hematol. 2015.
Propositions ? RFC ? RBenda ? Inhibiteurs du BCR ?
Situation 3
Même patiente (76 ans)
Rechute 3 ans post-R-Bendamustine (lymphocytose, adénopathies axillaires
et thrombopénie)
Nouvelle évaluation +++ (clinique et biologique)
Gériatrique : HTA sous bithérapie, AVC ischémique sylvien droit/ACFA…
CIRS = 12
MDRD 50 mL/mn
Caryotype/FISH
Recherche mutation TP53 ++
Rossi Leuk Lymphoma. 2017
LLC- Evolution clonale
Exemple de TP53
Situation 3
Caryotype normal, FISH : pas de del17p
Présence d’une mutation TP53 R175H (exon 5) en biologie moléculaire
Même patiente
Rechute 3 ans post-R-Bendamustine (lymphocytose, adénopathies axillaires
et thrombopénie)
Sous analogues puriques/fludarabine, évolution clonale est la règle (57/59 patients)
Situation 3
Proposition :
Inhibiteurs du BCR: ibrutinib
Mais attention HTA, ACFA, antiagregants/anticoagulants
Si inéligible, venetoclax
Situation 5
M. Sylvain C
85 ans, ATCD : BPCO, cardiopathie ischémique
. Altération rapide de l’état général
. Asthénie +++, douleurs thoraciques
. Anémie à 5 g/dl, hyperlymphocytose 30 G/L
Examens ?
Situation 5
M. Sylvain C
85 ans, ATCD : BPCO, cardiopathie ischémique
. Altération rapide de l’état général
. Asthénie +++, douleurs thoraciques
. Anémie à 5 g/dl, hyperlymphocytose 30 G/L
Urgent : ECG, troponine, groupage ABO/Rh, RAI
VGM 105 fl, réticulocytes : 375 G/L
Immunophénotypage lymphocytaire : Matutes 4
Situation 5
M. Sylvain C
85 ans, ATCD : BPCO, cardiopathie ischémique
. Altération rapide de l’état général
. Asthénie +++, douleurs thoraciques
. Anémie à 5 g/dl, hyperlymphocytose 30 G/L
Immunophénotypage lymphocytaire : Matutes 4
Réticulocytes : 375 G/L
Quel mécanisme de l’anémie suspectez-vous ?
Comment complétez-vous le bilan ?
Situation 5
M. Sylvain C
85 ans, ATCD : BPCO, cardiopathie ischémique
. Altération rapide de l’état général
. Asthénie +++, douleurs thoraciques
. Anémie à 5 g/dl, hyperlymphocytose 30 G/L
Immunophénotypage lymphocytaire : Matutes 4
Réticulocytes : 375 G/L
Anémie hémolytique auto-immune (AHAI)
Bilan hémolyse (haptoglobine, LDH, bilirubine)
Test de Coombs direct
Situation 5
M. Sylvain C
85 ans, ATCD : BPCO, cardiopathie ischémique
. Altération rapide de l’état général
. Asthénie +++, douleurs thoraciques
. Anémie à 5 g/dl, hyperlymphocytose 30 G/L
Immunophénotypage lymphocytaire : Matutes 4
Réticulocytes : 375 G/L
Comment traitez-vous l’anémie ?
Situation 5
M. Sylvain C
85 ans, ATCD : BPCO, cardiopathie ischémique
. Altération rapide de l’état général
. Asthénie +++, douleurs thoraciques
. Anémie à 5 g/dl, hyperlymphocytose 30 G/L
Immunophénotypage lymphocytaire : Matutes 4
Réticulocytes : 375 G/L
Transfusion lente de culots globulaires
Corticothérapie 1 à 2 mg/kg/j
Situation 5
M. Sylvain C
85 ans, ATCD : BPCO, cardiopathie ischémique
. Altération rapide de l’état général
. Asthénie +++, douleurs thoraciques
. Anémie à 5 g/dl, hyperlymphocytose 30 G/L
Immunophénotypage lymphocytaire : Matutes 4
Réticulocytes : 375 G/L
Il n’y a pas de syndrome tumoral. Les plaquettes sont normales.
Quel est le stade de la LLC ?
Situation 5
M. Sylvain C
85 ans, ATCD : BPCO, cardiopathie ischémique
. Altération rapide de l’état général
. Asthénie +++, douleurs thoraciques
. Anémie à 5 g/dl, hyperlymphocytose 30 G/L
Immunophénotypage lymphocytaire : Matutes 4
Réticulocytes : 375 G/L
Stade C (hémoglobine < 100 g/L)
Faut-il traiter la LLC ?
Si oui, comment ?
Gribben J, Blood 2010
How I treat AIHA in CLL
AHAI « simple »
AHAI« complexe »
Situation 5
M. Sylvain C
85 ans, ATCD : BPCO, cardiopathie ischémique
Anémie à 5 g/dl, hyperlymphocytose 30 G/L, Réticulocytes : 375 G/L
Immunophénotypage lymphocytaire : Matutes 4
Traitement de la LLC si cortico-résistance
Si nécessité de traitement,
. Évaluation gériatrique
. Cytogénétique/biologie moléculaire (TP53)
. Rituximab/Bendamustine, R-Endoxan
. Ibrutinib (si inéligible alkylants, si anomalie TP53)
Situation 5
M. Sylvain C
85 ans, ATCD : BPCO, cardiopathie ischémique
Anémie à 5 g/dl, hyperlymphocytose 30 G/L, Réticulocytes : 375 G/L
Immunophénotypage lymphocytaire : Matutes 4
Corticothérapie seule
Le patient est perdu de vue
Il revient 3 ans plus tard avec une nette altération de l’état général,
des sueurs profuses et une adénopathie axillaire de 6 cm
Quel diagnostic suspectez-vous ?
Comment en faire le diagnostic ?
Situation 5
M. Sylvain C
85 ans, ATCD : BPCO, cardiopathie ischémique
Anémie à 5 g/dl, hyperlymphocytose 30 G/L, Réticulocytes : 375 G/L
Immunophénotypage lymphocytaire : Matutes 4
Corticothérapie seule
Le patient est perdu de vue
Il revient 3 ans plus tard avec une nette altération de l’état général,
des sueurs profuses et une adénopathie axillaire de 6 cm
Quel diagnostic suspectez-vous ? Syndrome de Richter (transformation
en lymphome de haut grade)
Comment en faire le diagnostic ? Biopsie ganglionnaire
Synthèse
• LLC : maladie fréquente touchant principalement les sujets âgés > 70 ans
• Qui traiter ? Stade B et C (Binet)
• Comment choisir le traitement ?
o caractéristiques du patient :
• âge, état général, CIRS (tolérance immunochimiothérapie ?)
• créatinine (DFG < 30 : pas de fludarabine)
• co-morbidités (HTA, AC/FA, …), co-médications (anti-agrégants, AVK)
o caractéristiques de la maladie :
• anomalies gène TP53 (cytogénétique (délétion), biologie moléculaire (mutation))
• Importance soins de support
o vaccinations (pneumocoque, grippe)
o prophylaxie anti-infectieuse (bactrim, valaciclovir)
o facteurs de croissance si nécessaire (EPO, G-CSF)
Synthèse
Place de l’immunochimiothérapie bousculée par les thérapies ciblées en 1ère ligne
• Sujet âgé > 70 ans sans anomalie TP53 : ibrutinib ou anti-CD20/Bendamustine
• Sujet âgé > 80 ans sans anomalie TP53 : ibrutinib ou anti-CD20/chlorambucil
• Si anomalie TP53 : ibrutinib (si contre-indication, venetoclax + anti-CD20)
Nouvelles thérapies = nouvelles problématiques
• Interactions médicamenteuses
• Effets secondaires cardio-vasculaires (HTA, AC/FA) ++, hémorragiques (attention co-
médications anti-agrégants, AVK)
Renforce nécessité coopération hématologue-gériatre-pharmacien-généraliste
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