Download - Les effets secondaires des Médicamentsl2bichat2011-2012.weebly.com/uploads/9/1/3/7/9137624/l2_bruzzoni... · Effets secondaires: les pathologies induites • Tout acte médical est

Ph arm ac o l o g i e PC E M 2

Les effets secondaires des M édicaments

H er i b er t o B R U Z Z O N I G I O V A N E L L I

U n i v er si t é Par i s 7- C I C - H ô p i t a l S a i n t L o u i s I N SE R M

Support pédagogique de l’enseignement présentiel, 13/12/2011


Pathologies induites PréventionObservance du traitement Les interactions médicamenteusesLes populations à risqueLa pharmacovigilance


Pathologies induites

E f f e t s sec o n d a i r es: l es p ath o l o g i es i n d u i t es

• T o u t ac te m éd i c a l est p o r t eu r d ’u n r i sq u e (d e

l ’ ex am en i n v asi f à l ’ an n o n c e d ’u n d i ag n o st i c )

• L e m éd i c am en t au tan t q u e l es au t r es (si n o n

p l u s) : év a l u er r ap p o r t b én éf i c e / r i sq u e

• L e r ô l e d u m éd ec i n est d e l i m i t er o u d ’év i t e r

c es r i sq u es; p ar f o i s d i f f i c i l e c ar m ar g e ét r o i t e,

t er r a i n , p as d ’a l t e r n a t i v e …

Evènements indésirables gravesDREES – 8754 pts et 450 EIG-–Juin 2004

• 3 à 5 % d es sé j o u r s h o sp i t a l i e r s so n t l i és à d es E I G

d u s à d es so i n s

• D an s 48% d es c as i l s’ ag i t d ’ u n ac te i n v asi f

(c h i r u r g i e, en d o sc o p i e, et c .)

• D an s 48% d es c as l i és à u n p r o d u i t d e san té d o n t

38% d es c as à u n m éd i c am en t (2% d es

h o sp i t a l i sa t i o n s)

• D an s u n c as su r d eu x i l s au r a i en t p u êt r e év i t és (#

1 00 000 sé j o u r s h o sp i t a l i e r s év i t ab l es p ar an !)

E f f e t s d es M éd i c am en t

• C h aq u e f o i s q u ’u n ef f e t (d ési r é o u n o n d ési r é) est

o b ser v é ap r ès l a p r i se d ’u n m éd i c am en t p ar u n

i n d i v i d u , o n n e sa i t p as si c e q u ’o n o b ser v e est u n

ef f e t l i é à l a m o l éc u l e ac t i v e o u u n ef f e t p l ac eb o /

n o c eb o .

• C ’est d e l à q u e d éc o u l e l a n éc essi t é d ’essa i s

c om p ar a t i f s, p o r t an t su r d es n om b r es su f f i san t s

d e su j e t s p o u r étab l i r u n l i en .

Effet indésirable

R éac t i o n nocive et non voulue à u n m éd i c am en t , se

p r o d u i san t au x posologies normalement utilisées c h ez l ’ h om m e p o u r l a prophylaxie, le diagnostic ou le traitement d ’u n e m al ad i e o u p o u r l a restauration, la correction ou la modification d ’u n e fonction physiologique o u r ésu l t an t d ’u n mésusage d u m éd i c am en t

o u p r o d u i t . (E I , i n t er ac t i o n s, E I in utero, al l a i t em en t , et c .)

N ’ i n c l u t p as : i n t o x i c at i o n s a i g u ës, i n e f f i c ac i t é th ér ap eu t i q u e,

ab sen c e d e t r a i t em en t , m au v a i se o b ser v an c e, et c .

Principaux effets indésirables

• Effet nocebo

• Effet toxique

• Effet idiosyncrasique

• Effet immunoallergique

• Effet selon le terrain

Effet nocebo

• R ép o n se indépendante de la nature p h y si q u e o u c h i m i q u e d e

l a su b stan c e ( = Effet placebo « nocif » ) Peu t i n f l u en c er l ’ o b ser v an c e (E x .: so m n o l en c e)

• I l s’ ag i t so i t d ’ u n év én em en t i n t e r c u r r en t (to u t à f a i t

i n d ép en d an t) so i t l e p r o d u i t d e l ’ i n t er ac t i o n m éd ec i n -m al ad e

(ef f e t p sy c h o g èn e)

• Nécessité d’essais comparatifs, p o r t an t su r d es n om b r es

su f f i san t s d e su j e t s p o u r étab l i r si l ’ e f f e t o b ser v é est l i é à l a

m o l éc u l e ac t i v e o u i l s’ag i t d ’ u n ef f e t p l ac eb o / n o c eb o .

Effet toxique

• Lié à la dose et/ou à la durée (et q u i su r v i en d r a i t c h ez tous l es m al ad es si o n au gm en ta i t su f f i sam m en t l a d o se)

• C er t a i n s ef f et s i n d ési r ab l es n e so n t q u ’u n e exagération de l’effet recherché: h y p o g l y c ém i e, ac c i d en t s h ém o r r ag i q u es

• D ’ au t r es so n t indirectement liés à l’effet recherché p ar l a p r ésen c e d e si t es d ’ ac t i o n sem b l ab l es à c el u i q u ’ o n v i se et

d ’ u n e sél ec t i v i t é i m p ar f a i t e d es m o l éc u l es ex i st an t es

(al p h a b l o q u an t d u sp h i n c t er et PA ).

Effet toxique (2)

• D ’ au t r es ef f e t s so n t l a m an i f est a t i o n d ’u n effet dissocié d e l ’ ef f e t r ec h er c h é ; si c et t e p r o p r i é t é i n d u i t u n ef f e t g ên an t , l e m éd i c am en t n ’ au r a l ’A M M q u e si sa

f r éq u en c e et sa g r av i t é so n t ac c ep tab l es, c om p te ten u

d u b én éf i c e ap p o r t é (f r éq u en c e f a i b l e o u à d es d o ses

su p r a th ér ap eu t i q u es).

• S i l es d o ses à r i sq u e so n t t r ès p r o c h e d es d o ses

th ér ap eu t i q u es i l s’ ag i t d ’ u n m éd i c am en t à

marge thérapeutique étroite.

Effet immuno-allergique

• S u r v en an t ap r ès u n e sensibilisation de plusieurs jours, o u l o r s d ’u n contact renouvelé (m éd i c am en t o u c o n t r e u n e

m o l éc u l e su r l aq u el l e i l se f i x e)

• N o n p r év i si b l es p ar d es d o n n és p r é c l i n i q u es, l a m ei l l eu r

p r év en t i o n p asse p ar l ’ i n t er r o g ato i r e su r l e p assé

m éd i c am en teu x d u p at i en t

• L eu r s m an i f est a t i o n s so n t so u v en t cutanéo-muqueuses (u r t i c a i r e, an g iœd em e, ér u p t i o n s v ar i ées), bronchiques ou vasculaires (h y p o ten si o n , c h o c), hépatiques, rénales, hématologiques (d est r u c t i o n d es él ém en t s d u san g ), o u

générales (f i èv r e, m al ad i e sér i q u e, et c ...).

Effet idiosyncrasique

• M an i f est a t i o n q u i n e su r v i en t q u e c h ez d es su j e t s p r ésen tan t u n e particularité,

q u i s’ av èr e essen t i e l l em en t g én ét i q u e

• C h ez c es su j e t s p ar t i c u l i e r s, i l s’ ag i t en g én ér a l d ’ e f f e t s d o se-d ép en d an t s.

Effet en fonction du contexte

• L a gravité d ’u n ef f e t i n d ési r ab l e est variable : d e m i n eu r e

(r o u g eu r c u tan ée, u n d i sc r e t r a l en t i ssem en t c ar d i aq u e), à

t r ès g r av e (d éc o l l em en t c u tan é, ap l asi e m éd u l l a i r e, c éc i t é o u

su r d i t é i r r év er si b l es, m al f o rm at i o n s, c an c er o u m êm e d éc ès).

• E l l e d ép en d p o u r u n e b o n n e p ar t d u sujet et de l’environnement (i n f ec t i o n s n o so c o m i a l es et r i sq u e c h ez

l ’ i m m u n o d ép r i m é, u n e c o n f u si o n m en ta l e c h ez u n su j e t âg é

p eu t se t r ad u i r e p ar u n e c h u te… )

• I l ex i st e d es formes p l u s o u m o i n s sévères d e c h aq u e ef f e t i n d ési r ab l e et so n t g r ad ées d e 1 à 5 sel o n l eu r g r av i t é; (ex . : u n e n eu t r o p én i e p eu t êt r e m i n eu r e (1 500-3000, G 1 ) o u sév èr e (< d e 500, G 4).

• Très rare : < 1/10000• Rare : entre 1/1000 et 1/10000• Peu fréquent : entre 1/100 et 1/1000• Fréquent : entre 1/10 et 1/100 • Très fréquent : > 1/10

• La fréquence d’un effet indésirable n’a de sens qu’associée à sa gravité (Grade 1 à 5)

(échelle de l’OMS, autres échelles…)

Notion de fréquence


La prévention

P r év en t i o n d es ef f e t s i n d ési r ab l es

• Le choix du traitement

• Le choix de la dose

• La détection précoce des effets indésirables

•Les modalités de l’arrêt du traitement

•Le suivi et l’observance du traitement

L e c h o i x d u t r a i t em en t

• L e m éd i c am en t n ’est q u ’ u n d es o u t i l s th ér ap eu t i q u es p arm i

d ’ au t r es.

• É l ém en t s d u c h o i x : l ’ e f f i c ac i t é o p t i m al e et l a séc u r i t é .

S i l a p ath o l o g i e n ’est n i g r av e n i t r o p év o l u t i v e, o n p eu t c h o i si r u n

t r a i t em en t d o n t l ’ e f f i c ac i t é est m o d ér ée, et l a séc u r i t é t r ès b o n n e. À

l ’ i n v er se, s’ i l ex i st e u n r i sq u e v i t a l , o n p eu t c h o i si r u n m éd i c am en t

t r ès ef f i c ac e m êm e s’ i l p r ésen t e d es r i sq u es i m p o r t an t s.

• Po u r c h aq u e p at i en t d i sc u ter q u el s r i sq u es p eu v en t êt r e

c o n si d ér és c o m m e ac c ep tab l es

• A n t éc éd en t a l l e r g i q u e o u r éac t i o n i n d ési r ab l e d ’au t r e m éc an i sm e

p o u r d ’ au t r es m éd i c am en t s

L e c h o i x d e l a d o se

L a p r em i èr e d o se

• L ’ e f f e t p eu t êt r e b eau c o u p p l u s i m p o r t an t c ar l es c o n t r e r ég u l a t i o n s n e so n t p as en c o r e en p l ac e

(ex d o ses c r o i ssan tes an t i -h y p er t en seu r s o u

p sy c h o t r o p es c h ez l es p er so n n es âg ées)

L a d o se h ab i t u e l l e

Po u r l a p l u p ar t d es m éd i c am en t s l es d o ses m o y en n es à u t i l i ser

d an s c h aq u e i n d i c at i o n o n t été test ées d an s d es essai s c l i n i q u es.

• D an s c er t a i n s c as, c et t e d o se d o i t êt r e ad ap tée en f o n c t i o n d e

l ’ âg e, d u p o i d s d u su j e t , et d e l a q u al i t é d e ses f o n c t i o n s

d ’é l i m i n at i o n h ép at i q u e et r én a l e.

• L o r sq u e p l u si eu r s t r a i t em en t s so n t p r i s si m u l t an ém en t , d es

i n t er ac t i o n s (so u v en t p r év i si b l es) p eu v en t am en er u n su r d o sag e

r e l a t i f d e l ’ u n d ’ eu x .

L e c h o i x d e l a d o se

L a d étec t i o n p r éc o c e d es ef f e t s i n d ési r ab l es

• B eau c o u p d ’ ef f e t s i n d ési r ab l es m éd i c am en teu x

s’ ag g r av en t si l e t r a i t em en t n ’ est p as i n t er r o m p u

(n eu t r o p én i e- ag r an u l o c y to se-ap l asi e / at t e i n t e r én al e

f o n c t i o n n el l e- i r r év er si b l e/ p étéc h i es-h ém o r r ag i e

c ér éb r o m én i n g ée).

• I l est i m p o r t an t q u e l e m éd ec i n p r esc r i v e l es ex am en s

u t i l es à cet t e d étec t i o n , q u e l e m al ad e i n f o rm é l es

f assen t , q u e l es r ésu l t a t s so i en t l u s et i n t er p r ét és.

L es m o d a l i t és d e l ’ a r r ê t d u t r a i t em en t

• Pour de nombreux médicaments, dont l’introduction dans l’organisme suscite la mise en place de contre régulations, l’arrêt brutal de l’exposition démasque parfois la présence de ces contre régulations, qui peuvent persister après l’arrêt du traitement.

• L’arrêt brutal du traitement entraîne des risques : de crises convulsives (anxiolytiques et antiépileptiques),

de poussées hypertensives (anti-hypertenseurs), d’hypercoagulabilité (anticoagulants), d’insuffisance surrénalienne aigue (corticoïdes).

Le suivi ou l’observance du traitement

• R ar em en t l e p at i en t p r en d l e m éd i c am en t ex ac tem en t c o m m e i l

l u i a été p r esc r i t

• Contrôler l’observance d u t r a i t em en t p eu t êt r e important p o u r démasquer des effets indésirables

• I l est d ém o n t r é q u e l a bonne observance d u t r a i t em en t

i m m u n o su p p r esseu r s’ac c o m p ag n e d ’u n moindre risque de rejet de greffe. L ’ar r ê t b r u t a l (o u b l i d e f i n d e sem ai n e, d e v o y ag e et c .) d ’u n

t r a i t em en t b éta-b l o q u eu r f a i t c o u r i r u n r i sq u e d e c r i se

h y p er t en si v e, o u d ’ i n f ar c t u s c h ez d es su j e t s p r éd i sp o sés.

A m él i o r e r l ’ o b ser v an c e p o u r d i m i n u er l es ef f e t s i n d ési r ab l es

• M éd i c am en t

– N om b r e (r éd u i t au m i n i m um )

– E f f et s sec o n d ai r es (l e m o i n s g r av es)

– I d en t i f i c a t i o n (co u l eu r , éc r i r e i n d i c at i o n su r l a b o î t e)

• R ô l e m aj eu r d e l ’ ex p l i c a t i o n au p at i en t p ar l e

prescripteur


Les interactions médicamenteuses

I n t er ac t i o n s m éd i c am en teu ses

• F ac t eu r i m p o r t an t d e m o d i f i c at i o n d e l a r ép o n se au x

m éd i c am en t s

• P l u si eu r s m écan i sm es en g én ér al l i és à :

– P h arm ac o c i n ét i q u e

• R éso r p t i o n

• D i st r i b u t i o n

• M étab o l i sm e

• E x c r é t i o n

– P h arm ac o d y n am i q u e (to x i c i t és c om b i n ées)

– Path o l o g i es d u f o i e


• P h arm ac o c i n é t i q u es (1 )

– R éso r p t i o n (ab so r p t i o n ) G I

• S i S d e c o n tac t i m p o r t an t e

• M o d i f i c a t i o n p H g ast r i q u e

• F i x a t i o n /C h él a t i o n

• M o d i f i c a t i o n d e l a m o t i l i t é i n t est i n a l e


• P h arm ac o c i n é t i q u es (2)– D i st r i b u t i o n

• C om p ét i t i o n p o u r f i x a t i o n p r o t é i q u e

• D ép l ac em en t d es si t es d e f i x a t i o n t i ssu l a i r es

– M étab o l i sm e• I n d u c t i o n en z y m at i q u e (7-1 0j ≈)• I n h i b i t i o n ( + r ap i d e)


• P h arm ac o c i n é t i q u es (3)– E x c r ét i o n

• I n f l u en c e d u p H u r i n a i r e p o u r d es ac i d es f a i b l es o u d es b ases f a i b l es

• P h arm ac o d y n am i q u e– A d d i t i v i t é– S y n er g i e

• T o x i c i t é c o m b i n ée


Les populations à risque

L i m i t es d es c o n n ai ssan c es d an s l e d om ai n e d u r i sq u e

• L o r sq u ’ i l est m i s su r l e m ar c h é, u n m éd i c am en t au r a été

adm i n i st r é à q u el q u es c en ta i n es (au m i eu x m i l l i e r s) d e

m al ad es, p en d an t u n e d u r ée l i m i t ée, à d o ses r el a t i v em en t

c o n st an t es so u s u n e su r v e i l l an c e at t en t i v e (en g én ér al p as

au x « p o p u l a t i o n s à r i sq u es »)

• D an s l es m o i s et an n ées q u i su i v en t l a c om m er c i a l i sa t i o n d ’u n e

n o u v e l l e m o l éc u l e, o n d éc o u v r e d es ef f e t s sec o n d a i r es i m p o r t an t s

p ar ex em p l e, q u ’ e l l e ag g r av e l e g l au c om e, q u ’e l l e i n d u i t d es

i m p u i ssan c es o u u n e an o r g asm i e, q u e c h ez c er t a i n s su j e t s

g én ét i q u em en t p r éd i sp o sés, el l e i n d u i t d es an ém i es h ém o l y t i q u es,

et c .

• Path o l o g i e - F o i e - R ei n

- D i ab ète• G r o ssesse

• E n f an t

• Su j e t Â g é

Les populations à risque :

M éd i c am en t s et r e i n

• R ô l e d u r ei n d an s l e m étab o l i sm e et l ’ é l i m i n at i o n d es

m éd i c am en t s

• D i m i n u t i o n c ap ac i t é f o n c t i o n n el o u I R C

– M o d i f i c a t i o n d u com p o r t em en t d u m éd i c am en t

– R eten t i ssem en t su r l ’ I R C

– A d ap tat i o n d e l a d o se et d e l ’ i n t er v a l l e (A T B s,

C ar d i o v asc u l a i r e)

• N ép h r o p at h i e m éd i c am en teu ses

• H ém o d y n am i q u e r én al e

M éd i c am en t s et f o i e

• A l t ér at i o n d e l a pharmacocinétique d es m éd i c am en t s en cas d ’h ép ato p at h i e g r av e

Su r t o u t ↑ ½ v i e → m o d i f i c a t i o n / esp ac em en t d es

d o ses c ar r i sq u e d e su r d o sag e

H y p o v o l ém i e et h y p o n at r ém i e → t r o u b l es SN C ;

A I N S /I R

M éd i c am en t s et f o i e (2)

• I n t e r ac t i o n m éd i c am en teu ses et f o i e– I n d u c t i o n en z y m at i q u e (H y d an to ï n es/r i f am /p h én o )→↑c atab o l i sm e A V K , an t i d ép r esseu r s/o est r o p r o g esta t i f s…

– I n h i b i t i o n en z y m at i q u e : c i m ét i d i n e/m ac r o l i d e/v al p r o ate → i n v er se

– R éd u c t i o n d u d éb i t h ép at i q u e : c i m ét i d i n e et p r o p an o l o l : d i m i n u e l e m étab o l i sm e

– Limiter les traitements aux médicaments indispensables

M éd i c am en t s et G r o ssesse

• R i sq u e v ar i ab l e sel o n l a p ér i o d e

– P ér i o d e f œta l e r i sq u e d e t r o u b l es d e c r o i ssan c e et

SN C

– Pér i c o n c ep t i o n n el l e (an t i f o l a t e)

– 1 5 p r em i er s j o u r s : em b r y o t o x i c i t é m ax i m al e

– 3 m o i s : p ér i o d e em b r y o n n ai r e = m o r p h o g én èse

(SN C / g o n ad es +++)

– Pér i o d e n éo n ata l e : r i sq u e d ’ i m m atu r i t é d es

o r g an es

R èg l es d ’o r c o n c er n an t l a p r i se d e m éd i c am en ts c h ez l a f em m e en c e i n t e

• S i m al ad i e c h r o n i q u e, m et t r e en g ar d e c o n t r e g r o ssesse n o n

p r ép ar ée.

• L e m o i n s d e m éd i c am en t s p o ssi b l e, p o u r l a d u r ée l a p l u s c o u r t e

• S i m éd i c am en t p o ten t i e l l em en t to x i q u e n ’ad m i n i st r er q u e si l e

r i sq u e p o u r l a m èr e d u f a i t d e l ’ ab sen c e d e t r a i t em en t > r i sq u e

m éd i c am en teu x p o u r l e f œ tu s

• P ér i o d e p ér i n a t a l u n i q u em en t m éd i c am en t s i n d i sp en sab l es.

• P A S d e m o l éc u l es r éc em m en t m i ses su r l e m ar c h é (r ec u l +++)

M éd i c am en ts c h ez l ’ en f an t

• I n su f f i san c e d e l ’ év a l u at i o n et p r esc r i p t i o n h o r s A M M +++

• PK : - ↓ R éso r p t i o n d i g est i v e, ↓ l i a i so n p r o t é i q u e - ↓ m étab o l i sm e et d e l ’ é l i m i n a t i o n

- ↓ F G - ↑ V D

F o rm es et v o i es d ’ adm i n i st r a t i o n

C p , g é l u l es i n t er d i t es si < 6 an s

A ér o so l s < 8 an s (so l u t i o n s / C h am b r es)

V o i e r ec t a l e +++

• PD : - M éd i c am en t s sp éc i f i q u es d e l ’ en f an t

- T o l ér an c e m ei l l eu r e av ec Pb s sp éc i f i q u es

M éd i c am en ts c h ez l ’ en f an t

• P r esc r i p t i o n– Po u r c eu x q u i o n t l ’A M M sel o n l ’ i n f o rm at i o n A F SA PS

• Pour ceux réservés aux adultes responsabilité du médecin

– N n és d o ses ad ap t ées d e l ’ ad u l t e av ec esp ac em en t d es d o ses

– N sso n : d o ses> av ec esp ac em en t p l u s c o u r t

– A t t en t i o n au d éc o n d i t i o n n em en t

– O r d o n n an c e / i n f o rm at i o n f am i l l e

M éd i c am en t et p er so n n e âg ée

– F o r t e p r év a l en c e d es p ath o l o g i es

– H an d i c ap– M o d i f i c a t i o n s p sy c h o sen so r i e l l es

– M o d i f i c a t i o n s f o n c t i o n n el l es

– M o d i f i c a t i o n s PK et PD

– Po l y p at h o l o g i e

– C o n som m at i o n d e m éd i c am en t s

I n ad éq u at i o n c o n n a i ssan c e et essa i s th ér ap eu t i q u es


• M o d i f i c a t i o n s p sy c h o sen so r i e l l es

- V i si o n- A u d i t i o n- F o n c t i o n s su p ér i eu r s

• M o d i f i c a t i o n s f o n c t i o n n el l es

�↑ sen si b i l i t é • au x ef f e t s th ér ap eu t i q u es• au x ef f e t s sec o n d ai r e

�↓ cap ac i t és d ’ ad ap tat i o n


• M o d i f i c a t i o n s p h arm ac o c i n ét i q u es :

– A b so r p t i o n : si i n t er ac t i o n en t r e m éd i c am en ts

– D i st r i b u t i o n : ↓ m asse m ai g r e, V d et a l b u m i n e

– M étab o l i sm e h ép at i q u e ↓ (+ I C )

– É l i m i n at i o n h ép at i q u e ↓ – É l i m i n at i o n r én a l e f r éq u em m en t ↓

• M o d i f i c a t i o n s p h arm ac o d y n am i q u es :

M o d i f i c a t i o n d e l a sen si b i l i t é d es r éc ep t eu r s (b ar o r éc ep t eu r s/b z p )


• Poly pathologie : D i ab ète / H T A / c ar d i o p ath i es

↑ c o -m o r b i d i t é

• Polymédication et interactions (7-8 su j su r 1 0 > 80 an s = 5 /6 m éd i c am en t s/j )

Som m at i o n d es E I c o m m u n s

P o ten t i a l i sa t i o n

E f f e t s m étab o l i q u es

T r o u b l es d e l a v i g i l an c e

A U T O M E D I C A T I O N ++


L ’A D A PT A T I O N T H E R A PE U T I Q U E

• A v an t l a p r esc r i p t i o n :

– I n t er r o g at o i r e et év a l u at i o n d es t r a i t em en t s d éj à p r esc r i t s

– N e p as t r a i t er l es ef f et s sec o n d ai r es d ’u n au t r e

m éd i c am en t

– É v al u er l e ter r a i n : N u t r i t i o n n e l , P sy c h o l o g i q u e, S en so r i e l ,

H y d r a t a t i o n

La prescription

• H i ér ar c h i ser l es p ath o l o g i es à t r a i t er

• P en ser à ar r ê t er d ’au t r es t r a i t em en t s

• D éf i n i r u n o b j ec t i f au t r a i t em en t , p u i s d éb u ter av ec d es p o so l o g i es f a i b l es et ad ap ter l a p o so l o g i e à l 'e f f e t d ési r é.

• S i m p l i f i e r l e sc h ém a d 'ad m i n i st r a t i o n au tan t q u e p o ssi b l e

• S e m éf i er d es m éd i c am en t s

• A f a i b l e i n d ex th ér ap eu t i q u e

• A f o r t e f i x a t i o n p r o t é i q u e

• A él i m i n a t i o n r én a l e p r éd om i n an t e



R éd i g er u n e o r d o n n an c e L I S I B L E av ec

– S ch ém a si m p l e– F o rm e g al én i q u e ad ap tée– C o u r t e d u r ée d ‘ ac t i o n– P o so l o g i e ef f i c ac e san s ex c ès– A t t en t i o n to u t e p ar t i c u l i è r e au x r éac t i o n s et i n t er ac t i o n s m éd i c am en teu ses (su i v i ).




La Pharmacovigilance

Pharmacovigilance

• L es étu d es ay an t p r éc éd é l a m i se su r l e m ar c h é d ’ u n

n o u v eau m éd i c am en t n e p erm et t en t p as d ’ ét ab l i r av ec

cer t i t u d e sa séc u r i t é d ’ em p l o i .

• D o n n ées p ar t i e l l es : étu d es c h ez l ’ an i m al , n o m b r e l i m i t é

d e p at i en t s, p ér i o d es c o u r t es.

• I d en t i f i c a t i o n , l o r s d es essa i s, d ’ év én em en t s i n d ési r ab l es

l es p l u s f r éq u en t s.

→ Su r v ei l l an c e p o st-A M M : m ei l l eu r e c o n n ai ssan c e

d u r ap p o r t b én éf i c e/r i sq u e.

Développement des médicaments : Suivi après la mise sur le marché

Une fois le Médicament mis sur le marché, il continue à être étudié et évalué : c’est la phase de post-commercialisation.

Les études dites de Phase IV ont pour but de préciser l’usage du produit afin d’en optimiser l’utilisation mais aussi de détecter des effets indésirables plus rares qui n’avaient pas pu être décelés lors des essais cliniques de par une exposition trop faible en nombre de sujets et/ou en durée c’est la pharmacovigilance du produit.

C’est l’occasion d’étudier l’usage réel du produit, à très large échelle, dans des populations particulières, de faire des études promotionnelles. Attention aux études qui peuvent parfois se transformer en véritable « achat de prescription » des Médecins Investigateurs par l’Industriel qui verra son produit prescrit sous couvert de participer à une étude.

Pharmacovigilance

Définition Légale : La pharmacovigilance a pour objet la surveillance du risque d'effets indésirables résultant de l'utilisation des médicaments et produits à usage humain mentionnés à l'article L. 511-1, des produits mentionnés à l'article L. 658-11 et des médicaments et produits contraceptifs

Elle comporte : le signalement des effets indésirables mentionnés à l'article R. 5144-1 et le recueil des informations les concernant , l’enregistrement, l’évaluation et l 'exploitation de ces informations dans un but de prévention, la réalisation de toutes études et travaux concernant la sécurité d 'emploi des médicaments et produits mentionnés à l'article R. 5144-1".

Pharmacovigilance

http://www.hosmat.com/lois/l511-1.htm

http://www.hosmat.com/lois/l658-11.htm

http://www.hosmat.com/decrets/r5144-1.htm

http://www.hosmat.com/decrets/r5144-1.htm

Elle comporte :

- L a m i se en p l ac e d e m esu r es : m o d i f i c a t i o n (s)

d ’ i n f o rm at i o n s d est i n ées au x p r o f essi o n n e l s d e san té, su sp en si o n

d ’A M M ,…

Elle s'exerce :

- Po u r l es m éd i c am en t s et p r o d u i t s d ev an t f a i r e l 'o b j e t d e

l 'au t o r i sa t i o n d e m i se su r l e m ar c h é (A M M ) ap r ès l a d él i v r an c e d e

c et t e au to r i sa t i o n et p o u r l es m éd i c am en t s ap r ès l a d é l i v r an c e d e

l 'au t o r i sa t i o n tem p o r a i r e d 'u t i l i sa t i o n .


Effet indésirable

T o u te m an i f est a t i o n n o n d ési r ée, asso c i ée d an s l a t em p s à

l ’ u sag e d ’u n m éd i c am en t , q u e p eu t se m an i f est er p ar :

• S i g n e p h y si q u e

• S y m p tô m e

• A n om al i e p ar ac l i n i q u e (l ab o r at o i r e, E C G ,

r ad i o l o g i q u e…

• A sso c i a t i o n d e si g n es, sy m p tô m es et an om al i es

p ar ac l i n i q u es

F ac teu r s d e r i sq u e à év a l u er

• Liés au patient:

1. Age2. Sexe3. Origine ethnique4. Susceptibilité

génétique5. M aladie ciblée6. Comorbidités

• Liés au médicament:

3. Dose4. Concentration

plasmatique5. Durée du traitement6. Médicaments associés

Effet indésirable grave

- Hospitalisation ou prolongation de l’hospitalisation.

- M ise en jeu du pronostic vital.

- Invalidité ou incapacité importantes ou durables.

- Anomalie congénitale (grossesse).

Effet indésirable inattendu

Effet dont la nature, la sévérité ou l’évolution ne correspondent pas aux informations contenues dans le RCP.

• t y p e, f r éq u en c e et g r av i t é n o n m en t i o n n é d an s r ésum é d es c ar ac tér i st i q u es

d u p r o d u i t (R C P o u an n ex e I A M M ) (d éf . A dm i n i st r a t i v e)

• n o n l i é au x p r o p r i é t és p h arm ac o l o g i q u es d u m éd i c am en t (d éf .

P h arm ac o l o g i q u e)

M ésusage

Utilisation non conforme aux recommandations du RCP.

L i en d e c au sa l i t é

• Situation: un effet indésirable est observé une ou plusieurs fois en rapport avec l’utilisation d’un médicament en développement

• Question: cette constatation peut être considéré comme liée en général à l’usage du médicament?

C’est une question qui requiert une approche de population traitée pas une question clinique sur la responsabilité du médicament dans chaque cas observé

É v al u at i o n d e l ’ i m p u tab i l i t é = ap p r o c h e p o p u l a t i o n n e l l e

• L a r e l a t i o n en t r e u n m éd i c am en t et u n ef f e t i n d ési r ab l e est p ar essen c e c om p ar a t i v e

• L a f r éq u en c e d ’u n év èn em en t r ar e d o i t ê t r e p r o c h e d e z ér o au c o u r s d u d év e l o p p em en t d ’ u n n o u v eau m éd i c am en t

• D es év èn em en ts f r éq u en t s ex i g en t l a c om p ar a i so n d u r i sq u e d an s l e g r o u p e t r a i t és p ar r ap p o r t à u n g r o u p e c o n t r ô l e.

L ’ i m p u tab i l i t é o u l a r é f l ex i o n su r l e r ô l e c au sa l

• L ’analyse chronologique c o n si st e à s’assu r er q u e l es p r em i er s si g n es d e l a p at h o l o g i e o b ser v ée so n t su r v en u s ap r ès l e d éb u t d u t r a i t em en t . P u i s à o b ser v er si l a r ég r essi o n su r v i en t d e f aç o n p ar a l l è l e à l ’ ar r ê t , ar g u m en t n o n d éf i n i t i f en f av eu r d ’ u n e r el a t i o n d e c au sal i t é

• A i n si , d ev an t t o u t év én em en t m éd i c al q u ’ o n so u p ç o n n e d ’ êt r e u n ef f e t i n d ési r ab l e m éd i c am en teu x , si o n v eu t f a i r e

l a p r eu v e d u r ô l e d u m éd i c am en t , i l f au d r a f a i r e l a p r eu v e q u e la majorité des autres causes possibles est écartée.

I m p u t ab i l i t é: C l assi f i c a t i o n en F r an c e

• A b sen c e d e i a t r o g én i e

• I a t r o g én i e p o ssi b l e m ai s d o u teu se (I 1 )

• I a t r o g én i e p l au si b l e (I 2)

• I a t r o g én i e v r a i sem b l ab l e (I 3)

• I a t r o g én i e t r ès v r a i sem b l ab l e (I 4)

• Po u r to u t m éd ec i n , d en t i st e, sag e f em m e (d ep u i s 1 984)

• P o u r to u t p h arm ac i en (d ep u i s 1 995)

• Pas d ’ o b l i g at i o n p o u r l es au t r es p r o f essi o n n el s d e san té (p eu v en t si g n a l er) O ù : C en t r e r ég i o n a l d e p h arm aco v i g i l an c e

• D éc l ar at i o n o b l i g at o i r e p o u r l es i n d u st r i e l s : A F SSA PS

Effet indésirable : D éc l ar a t i o n o b l i g a t o i r e

La Pharmacovigilance s'appuie sur un réseau national de 30 Centres Régionaux de Pharmacovigilance (CRPV) implantés dans les CHU, couvrant l'ensemble du territoire français.

Les CRPV assurent la collecte des effets indésirables (tout professionnel de santé est tenu obligatoirement de notifier tout effet indésirable grave et/ou inattendu).

Le CRPV document l'effet indésirable, juge de l’imputabilité du médicament, informe le professionnel de santé et implémente les bases de données nationales.


Chaque CRPV peut être saisi par la commission nationale de Pharmacovigilance pour réaliser des enquêtes ciblée pour certains effets indésirables jugés inquiétants. De plus, elle étudie le mésusage et abus des médicaments.

Tous les 5 ans, le dossier d’AMM d'un médicament est systématiquement réévalué et les instances peuvent proposer le déremboursement un produit qui ne montrera plus un Service Médical Rendu suffisant.

Pour toute nouvelle indication, le produit doit « retourner » en développement clinique comme une nouvelle molécule (Phase IIIb)


Obligations de déclaration

Médecin, chirurgien-dentiste,pharmacien, sage-femme

Centre régional de pharmacovigilance

Effets graves ou inattendus

Laboratoirespharmaceutiques

Unité de pharmacovigilance de l’Afssaps

Quels effets ?

A qui ?

Qui doit notifier les effets indésirables ?

Effets graves ou inattendus

Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits

de Santé (AFSSAPS)

Niveau Local

Organisation de la pharmacovigilance

Niveau Régional

Niveau National

Centre Régional de Pharmacovigilance

(CRPV)

Professionnels de santé

AFSSAPS

CNPV

CTPV

CRPV

Professionnels de santé

Décision

Evaluation du risque :avis, proposition

Notifications spontanées

Analyse des informations : enquête

Recueil des Informations : validation,

imputabilité

OMS

EMEA

Laboratoires pharmaceutiques

Organisation de la pharmacovigilance

En pratique, D éc l ar a t i o n d ’ef f e t i n d ési r ab l e :

r e t o m b ées p o u r to u te l a c o m m u n au té m éd i c a l e… et l es m al ad es

- su sp en si o n d ’A M M (l e + m éd i at i sé m ai s p as l e + f r éq u en t)

- I n f o rm at i o n :

• c o m m u n i q u és d e p r esse

• l e t t r es d ’ i n f o rm at i o n

• m o d i f i c a t i o n i n f o rm at i o n : m i se en g ar d e, p r éc au t i o nd ’em p l o i , m en t i o n n o u v eau x ef f e t s i n d ési r ab l es,n o u v el l es i n t er ac t i o n s, et c . (d i c t i o n n ai r e V i d a l ® : en v i r o n 30% d e m o d i f i c a t i o n c h aq u e an n ée)

en pratique

• L es c en t r es d e p h arm ac o v i g i l an c e so n t au ssid es c en t r es d ’ i n f o rm at i o n su r l e m éd i c am en t

h t t p ://w w w .p h arm ac o v i g i l an c e.o r g

http://www.pharmacovigilance.org/

http://www.pharmacovigilance.org/

En ville

• P eu d ’étu d es c ar d i f f i c i l es à m en er m ai s p as d ’ i n d ép en d an c e

to t a l e en t r e v i l l e & h ô p i t a l

(u r g en c es, h o sp i t a l i sa t i o n s,et c .)

• A q u i t a i n e

– 81 M G t i r és au so r t , n b E I : 2/m éd ec i n /j o u r

M o r i d e Y , H ar am b u r u F , A l v ar ez-R eq u ej o A , B ég au d B . B r J

C l i n P h arm ac o l ;43 : 1 77-81

– 254 M G t i r és au so r t , 2 ,8 E I g r av es p o u r 1 0 000 ac tesL ac o st e-R o u ssi l l o n C , Po u y an n e P , H ar am b u r u F , M i r em o n t G ,

B ég au d B . C l i n P h arm ac o l

Inférences :

• 1 300 000 E I p ar an su r v en an t à l ’ h ô p i t a l

• 1 34 000 h o sp i t a l i sa t i o n s p ar an p o u r E I d ’u n m éd i c am en t

(I C 95% : 85 000 - 1 92 600)

• 1 300 000 j o u r n ées h o sp i t a l i sa t i o n d u es E I m éd i c am en t s

(81 0 000 - 1 750 000)

• 1 23 000 E I g r av es p ar an en m éd ec i n e g én ér a l e

Prévention

• m al ad e au cœu r d u sy st èm e : c o o p ér at i o n to u s ac t eu r s i m p l i q u és

• b o n u sag e d u m éd i c am en t

– c o n n ai ssan c e d es m éd i c am en t s

– éd u c at i o n d es m al ad es

E f f e t s I n d ési r ab l es, q u e l q u es n o t i o n s à r e t en i r :

• P r év en t i o n

• I m p o r t an c e p r esc r i p t i o n

• P o p u l a t i o n s à r i sq u e

• I m p u tab i l i t é

• I n t e r ac t i o n s i n d u c t i o n /i n h i b i t i o n en z y m at i q u e

• D éc l a r a t i o n