Le traitement antirétroviral
Pascale Leclercq CHU Grenoble
Evolution des incidences des nouveaux cas
de SIDA et de décès
*Données corrigées du délai de déclaration
0
50
100
150
200
250
1994 1995-s1
1995-s2 1996-
1997-s1 1997-
1998-s2
1999-s1
1999-s2
2000-s1*
2000-s2* 2001
Inci
den
ce p
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1000
Per
son
nes-
anné
es
SIDA
DECES
Inhibiteurs de fusion
Inhibiteurs de fusion
Inhibiteurs de la transcriptase
inverse
Inhibiteurs de la transcriptase
inverse
Nucléosidiques
Non nucléosidiques
Nucléotidiques
Inhibiteurs de la protéase
Inhibiteurs de la protéase
Inhibiteurs de l ’intégrase
Inhibiteurs de l ’intégrase
ARV disponiblesInhibiteurs de la transcriptase inverse
Analogues nucléosidiquesRétrovir®, Epivir®, Videx®, Zerit®, Ziagen® Emtriva®,
Analogues non nucléosidiquesViramune®, Sustiva®
Analogue NucléotidiqueViread®
Inhibiteurs de la protéaseNorvir®, Crixivan®, Viracept®, Invirase® / Fortovase®
Kaletra® Telzir ® Reyataz ® Aptivus®
Inhibiteurs de fusion : Fuzéon
Dans le pipeline : Darunavir, TMC125, anti-intégrases,
antiCCR5
Indications du traitement antirétroviral
• Les patients symptomatiques• Chez les patients asymptomatiques :
- selon le chiffre de CD4 et la pente de décroissance- actuellement valeur retenue de 200 CD4 (%<15)- attention à partir de 350 CD4 (%<20)- plus de critère direct de charge virale
• les cas particuliers- la transmission mère / enfant- la primo-infection- la prophylaxie post-exposition
Indications du traitement antirétroviral
• Les patients symptomatiques : toute PV VIH présentant
- une infection opportuniste- un syndrome de cachexie lié au VIH- une atteinte encéphalitique- un sarcome de Kaposi- des infections opportunistes mineures répétées
Quel traitement antirétroviral ?
• chez le naïf- le premier traitement est celui qui « marchera » le mieux
et le plus longtemps
• Ne pas « gâcher » cette première ligne pour des raisons d’observance : les résistances acquises resteront toute la vie (archivage)
• Comprendre pourquoi le patient-Prendra bien son traitement : qu’est-ce qu’il a compris, comment voit-il son avenir-Ne prendra pas bien son traitement : comment voit-il son avenir, comment peut-il prendre son traitement
Quel traitement antirétroviral ?
• critères virologiques :- Puissance- acquisition de résistances
• critères pharmacologiques- IP boostées- durée de vie et donc nombre de prises par jour : le « once a day » est plus confortable mais l’oubli est plus grave
• critères de tolérance- Tolérance immédiate- tolérance au long cours- la grossesse- la co-infection virus hépatites
Quel traitement antirétroviral ?
• Les associations possibles- 2 INRT + 1 IP- 2 INRT + 1 INNRT- avec arguments : 3 INRT, 2 IP, 1 IP + 1 INNRT
• Les molécules- on évite d4T + ddI, ddI +TDF- on ne fait pas association d4T + AZT, 3TC + FTC,
2INNRT- on ne fait pas ddI + 3TC + TDF, ABC + 3TC + TDF
• En situation d’échec, analyse de l’échec avant d’agir
Options à préférer
2 INZDVou
TDF + 3TC/FTC
ouABC
1 INNEFV+
1 IP/r
Fos-APV/rou
LPV/rou
SQV/r
ou
Alternatives
• 2 IN + NVP• 2 IN + IDV/r ou ATV/r
• ZDV + 3TC+ABC
Quel traitement antirétroviral initier ?
Recommandations françaises du groupe d’experts 2004
Groupe d’experts « Prise en charge des personnes infectées par le VIH » sous la présidence du Pr Yeni - 2006
Quel traitement antirétroviral ?
• Ca dépend !!!!!!!!!!!!!!!!!- de la ligne : naïf, échappement de 1°, 2° ou X° ligne,
toxicité « spécifique » (ex : abacavir) ou « croisée » (ex : neuropathie)
- de la situation clinique (SIDA ou non) et viro-immunologique(CD4 < 200, Charge virale très haute) : attention à la puissance !
- des résistances virologiques acquises (histoire thérapeutique,génotypage)
- de la tolérance et des difficultés d’observance présuméesex : colopathe, risque cardio-vasculaire, ATCD hépatiques, mode de vie
Quel traitement antirétroviral ?
• Les associations préférées chez le naïf- 2 INRT + 1 IP- 2 INRT + 1 INNRT
• Les molécules- on évite association d4T + ddI, ddI + TDF- on ne fait pas association d4T + AZT, 2INNRT
• En situation d’échec :- analyse de l’échec avant d’agir (résistances, toxicité,
observance- association IP, nouvelle famille…
Quel traitement antirétroviral ?
• On estime ces différents schémas globalement équivalents en terme d’efficacitéLes nuances
- on ne sélectionne pas les mêmes mutations- le « backbone » d’INRT prend plus d’importance
dans un schéma comportant 1 INNRT (prévention mutation)
• La toxicité - toxicité « générale » : nuances d’intensité- toxicité spécifique de chaque molécule
• L’observance- contrainte de la nécessité d’un traitement- contraintes spécifiques à chaque molécule
Actualités thérapeutiques
Ce qui est acquis………dans les pays riches
• On a des antirétroviraux puissants- effet viral- contrôle de la morbi-mortalité
• La durée d’exposition aux traitements sera responsable d’effets indésirables
• La durée d’efficacité dépend de l’acquisition de résistances qui sont le plus souvent croisées
• La durée d’efficacité dépend des possibilités d’observance au long cours des patients
• Quand traiter ?- on recherche un bénéfice clinique- on ne sait pas éradiquer le VIH - on ne connaît pas les conséquences à long terme
• Comment traiter ?- intransigeant sur l’efficacité : indétectabilité- « patient » dans le choix de l’association- toujours penser aux lignes suivantes- éviter le « piège » de la simplification
• Quand arrêter ?- échec :…………..réfléchir !!!- intolérance- switcher : si échec attention aux résistances
croisées et tout changer ; si intolérance, plus facile
Echec du traitement antirétroviral
• Echec clinique: - Infections opportunistes (majeures ou mineures)- Pathologie tumorale- Evènements indésirables sévères- question du syndrome de reconstitution immune
• Echec immunologique:
- Pas de remontée des CD4 à 6 mois
- ou CD4 restant < 200 /mm3
• Echec virologique:
- CV indétectable redevenant détectable
- Absence d’indétectabilité après 6 mois d’un premier
traitement
Echec du traitement antirétroviral
En général, c’est l’échec virologique qui domine le tableau :- multiplication virale malgré le traitement- pas assez de produits dans l’organisme
observance, absorption, pharmacologie, concentrations cellulaires
- produits pas assez puissantsla résistance du virus n’est pas un mécanisme OUI/NONcompétition sur la cible ?
• Concept du couple pharmaco/viro tenant compte à la fois
des concentrations mais aussi du profil de résistance de la
souche virale majoritaire
Une des causes de l’échec du ttt =
résistance du VIH aux antirétroviraux
• Liée à des mutations au niveau des gènes codant
pour la transcriptase inverse (RT) et la protéase
modifications de ces enzymes qui deviennent
insensibles aux antirétroviraux concernés
• Ex: T215Y/F (R à l ’AZT) = codon 215 du gène de la RT
Thréonine T (ACC) remplacée par Tyrosine Y (TAC) ou
Phénylalanine F (TTC)
• Les mutations
– apparaissent au hasard
– surviennent en dehors de tout traitement antirétroviral
– sont dues aux erreurs qu’effectue la transcriptase inverse
(RT) en transcrivant l’ARN en ADN
Nombre de virus produits par cellule infectée : 10 2
Nombre de virus produits par jour : 10 9
Probabilité de mutation sur un codon donné /cycle : 0.3 x 10-5
Probabilité de double mutation : 10 -11
Résistance du VIH aux antirétroviraux
Résistance du VIH aux antirétroviraux
MauvaiseMauvaise PosologiePosologie Interactions Interactions Malabsorption Malabsorptionobservance observance insuffisanteinsuffisante pharmaco- pharmaco-
cinétiquescinétiques
Réplication en présence de drogueRéplication en présence de drogue
Sélection des variants mutés (104 - 105 /j)
“Résistance”
CECE5050
Fenêtre de réplication
Inhibition
virale
Inhibition
virale
ToxicitéToxicité
CCrésiduellerésiduelle
Con
cen
trati
on d
’an
tiré
trovir
al
Con
cen
trati
on d
’an
tiré
trovir
al
Inhibition Virale
Concentration d’ARV et sélection de souches résistantes
Optimisation de l’effet antirétroviral d’un IP paradjonction du RTV comme “ booster ”
IC90
IC50
DoseDose
CrésCrés
Réplication possible
Temps
[C]
Gain IP seul
IP+RTV
Sélection des mutations de résistance
soit une seule mutation nécessaire pour niveau Sélection rapide élevé de résistance
(INN)Mutations de réplication viralerésistance malgré le traitement
soit plusieurs mutations Sélection + lente nécessaires
(IN et IP)
Profil de résistance
• Evalué par des algorithmes :
- corrélation entre profil de mutations avant mise soustraitement et effet de ce traitement
- exercice difficile, résultat non univoque
- l’effet du traitement « testé » dépend non seulement de la molécule, mais aussi de l’histoire thérapeutique, de la charge virale, des molécules associées, de l’exposition réelle aux produits, de la connaissance de la molécule.
- c’est pour les INRT que c’est le plus difficile
• R par augmentation de élimination de INRT (pyrophosphorolyse)- ex mutation 215- induit des R large spectre- fitness non modifiée- modification thérapeutique difficile
• R par diminution de incorporation- ex mutation 184- R unique- fitness diminuée- modification thérapeutique facile
• Compétition entre les Résistances- K65R sélectionnée par le ténofovir et T215Y se protègent
mutuellement (les 2 chez moins de 1% des patients)
Profil de résistance
Zidovudine (AZT)
Mutations Réduction de Sensibilité(génotype) (phénotype)
215 16 X
41 4 X
215 + 41 60 X
215 + 67+ 70 31 X
215 + 67+ 70 + 41 179 X
215 + 67+ 70 + 219 166 X
La tolérance précoce
Les plus fréquents - digestifs : nausées et surtout selles liquides- neuropsychiques : impact de la prise d ’un traitement
et effets propres de l ’efavirenz
Les plus redoutés par les médecins- cutanés avec les INNTI et l ’abacavir- hépatiques avec les INNTI
Conséquences - sur le vécu du traitement - et au pire sur l ’observance- les évoquer avant le début du traitement (relativiser les
avantages et les inconvénients potentiels du traitement)
La tolérance à long termeLa lipodystrophie
- aspect : conséquences sur observance, sur qualité de vie- métaboliques : insulino-résistance
hypertriglycéridémie stéatose
Les troubles métaboliques- insulino-résistance - dyslipémie- stéatose- risque cardio-vasculaire (micro et macro angiopathie)
La toxicité mitochondriale- toxicité d’organes- acidose lactique- NASH- lipoatrophie, fatigue…
Lipoatrophie du visage
Obésité tronculaire
Lipoatrophie des membres
“Bosse de bison”
Carr A & coll. NEJM 1998
La lipodystrophie
Les INRT sont en grande partie responsables de la lipoatrophie d4T et AZT sont plus toxiques et d4T beaucoup plus que AZT
L’association IP et INRT favorisent la lipo-atrophie et la lipo-hypertrophie
In vitro, l’efavirenz induit aussi des anomalies du tissu adipeux
La lipodystrophie existe chez l’homme, la femme et les enfants
La toxicité mitochondriale
INRT inhibent la DNA polymérase virale…mais aussi la DNA polymérase mitochondriale…d’où une dysfonction mitochondriale
Hiérarchie d’effets dépend de entrée dans la cellule, de phosphorylation, de « sortie » de la chaîne de polymérisationddC > d4T, ddI > AZT > 3TC, FTC, Abacavir, Tenofovir
Signes cliniques d’atteinte mitochondriale
*Association illégitime de symptômes*Neuropathie, syndrome de Guillain-Barré, myopathie, cardiomyopathie, pancréatite
*Tableau d’acidose lactique (défaillance multi-viscérale) Troubles mineurs : digestifs, amaigrissement, cytolyse hépatique, fatigabilité musculaire, sexuelle
*La lipo-atrophie, l’ostéonécrose ? *La stéatose hépatique
*Le problème des nouveaux-nés exposés in utero
NASH et mitochondries
•Accumulation d’acides gras libres dans le foie stéatose
- soit inhibition de la b-oxydation- soit afflux AGL
•Si augmentation des ROS dans le même temps stéato-hépatite
- peroxydation lipidique = fibrose- apoptose- cytokines = nécrose
•Quand altération mitochondriale- inhibition de la b-oxydation- augmentation des ROS
Relations observance - effets indésirables
Les critères classiques d’observance :- le jeune âge- la consommation d ’alcool- les difficultés sociales- la dépression
L’impact du traitement :
- les EI ressentis lors premières semaines le risque de non-observance à 4 mois (de 13 % par EI)
- pour les patients observants au début, la lipodystrophieest le principal EI responsable de rupture d ’observance
les sujets sont classés en 3 catégories
« hauts, moyens, bas » correspondant à
100%, 80-99,9%, <80% des cps pris/prescrits durant les 4 derniers Jours
Les sujets « hauts » sont déclassés en « moyen » si : ils ont oubliés la prise du WE
ou ils ont pris la prise en une seule fois
ou interrompu
ou suivi le traitement partiellement
ou oubli ou décalage plusieurs fois
L’observance dans la cohorte APROCO Bruno Spire
Observance et succès virologique
40
50
60
70
% C
V
ind
éte
cta
ble
Bas Moyen Haut
40
50
60
70
% C
V
ind
éte
cta
ble
Bas Moyen Haut
M4
M20M12
p=0.03
p<0.001
57
69
61
41
69
59
N=808
N=523
Mortalité et infection par le VIH
• Enquête Mortalité 2000 / 2005 : 185 services (60 000 patients suivis) • Environ 1000 décès recensés• Cause du décès :
• SIDA : 47 % / 37 % (place du LMNH)• KC non classant SIDA : 11 % / 17 %• Hépatites C et B : 10.5 % / 13 %• Cardio-vasculaire : 7 % / 9 %• Infections bactériennes : 6 % / 5 %• Suicide : 4 % / 5 %
• Pour 18 % des décès liés au SIDA, le diagnostic de séropositivité remontait à moins de 6 mois (migrants)
Quelle stratégie ?Quelle stratégie ?
Ne pas traiter trop tôt les patientsNe pas traiter trop tôt les patients Choix du traitement initial… peu de patientsChoix du traitement initial… peu de patients : :
• facteurs de risque du patientfacteurs de risque du patient• ce que le patient pense du traitementce que le patient pense du traitement
• En cas d’intolérance sous traitement- switch dans la même famille- switch vers autres familles- ne jamais sacrifier efficacité- ne pas croire au schéma idéal- penser aux « lignes » suivantes
Interruptions thérapeutiques programmées
A la phase chronique de l’infection :
- pas de bénéfice immunologique !!- risque de transmission- risque de syndrome viral aigu- avantage sur qualité de vie ?- avantage sur tolérance à long terme ?- avantage économique
Quelle stratégie ?
- séquentiels : non- traitement guidé par les CD4- sûrement pas en routine- attention à la pharmaco des produits
Résistances et Interruptions Thérapeutiques Programmées
• Arrêt total du traitement antirétroviral Arrêt total du traitement antirétroviral
---> disparition progressive des mutations de ---> disparition progressive des mutations de
résistance <--> réémergence de la souche sauvage plus « fit ».résistance <--> réémergence de la souche sauvage plus « fit ».
• ArchivageArchivage de ces mutations de ces mutations que l’on peut retrouver avecque l’on peut retrouver avec
techniques plus sensiblestechniques plus sensibles
• Attention dangerAttention danger : les antirétroviraux doivent : les antirétroviraux doivent
disparaître en même temps de l’organisme… sinondisparaître en même temps de l’organisme… sinon
apparition de nouvelles résistancesapparition de nouvelles résistances
Drug Conservation (DC)
Arrêt des ARV jusqu'àCD4 < 250/mm3 ; puis reprise
des ARV jusqu'à CD4 > 350/mm3
Virologic Suppression (VS)
Utilisation des ARV pour maintenir la CV le plus bas possible en permanence
Patients avec CD4 > 350/mm3 Patients avec CD4 > 350/mm3
n = 3 000 n = 3 000
Durée prévue de suivi : 7-8 ans
• Critère de jugement principal : progression clinique ou décès
• Analyse en ITT
SMART : Interruptions de traitement guidées par les CD4
SMART : Interruptions de traitement guidées par les CD4
El-Sadr W., CROI 2006, Abs. 106
Time to Disease Progression or DeathConfirmed events through 10 December 2005
SMART: Opportunistic disease or death by latest CD4+ cell count
0
2
4
6
8
10
12
Inci
den
ce (
/100
PY
)
<250 250-349 350-499 500+Latest CD4+ count (cells/µL)
DC VS
# of events: 31 7 31 6 29 7 29 27 # of PY’s: 305 64 838 201 1225 821 1227 2592
**
*p<0.05 (DC/VS)
THERAPEUTIQUE
• Particularités chez les co-infectés?– Tolérance moins bonne
• Neuro-psychique• Fatigue et amaigrissement• Anémie et leucopénie
– Efficacité moins bonne• Surtout sur les « mauvais génotypes » (1-4)
– Traiter fort ! En accompagnant ++ le patient– Si obligé de faire de front les 2 traitements
• Éviter d4T ou ddI + ribavirine
Influence de HAART sur la mortalité hépatiqueInfluence de HAART sur la mortalité hépatique
Qurishi N, et al. Lancet 2003
Mortalité globaleMortalité globale
Suivi [jours]
20000
Pat
ien
ts e
n v
ie (
%)
1,1
,9
,7
,5
,3
P<0.0001
HAART
ART
non traités6000 6000500040003000200010000
1,1
,9
,7
,5
,3
Mortalité hépatiqueMortalité hépatique
P<0.018
HAART ARTnon traités
Suivi (jours)P
atie
nts
en
vie
(%
)
THERAPEUTIQUE VHC-VIH
• Nécessité d’une démarche diagnostique clinique, sérologique, et virologique pour tout patient
• Documentation histologique (PBH, test biologique) souhaitable - mesures associées (alcool)
• Importance du « timing » thérapeutique anti VIH VHC– immunodéprimé sévère ==> ttt antirétroviral +++ (attention aux
médicaments hépatotoxiques)– non immunodéprimé ==> ttt anti-VHC +++– déjà traité antirétroviral ==> arrêt ttt antirétroviral + ? ttt concomittant?
• Anti-VHC = bithérapie IFN PEG + ribavirine 1 an• VPN de la réponse virologique à 12 semaines
Patients infectés par le VHC et ou non par le VIH
Co-infection VIH-VHB
• 3TC/FTC et ténofovir sont actifs à la fois sur le VIH et sur le VHB
• Si indication ttt anti-VHB et pas anti-VIH : ne pas
utiliser ces molécules ; choisir entécavir, adéfovir …
• Si indication à la fois pour VIH et VHB : mettre
3TC/FTC et ténofovir
La transmission mère-enfant
• Une mère séropositive transmet le virus à son bébé dans 30 % des cas !
• Transmission au moment de l’accouchement
• Transmission par le lait maternel
• En France, on traite la mère pendant le dernier trimestre, le
bébé pendant 1.5 mois, on fait une césarienne et on interdit
l’allaitement : Moins de 1% des enfants sont infectés
• En Afrique… 15 millions de femmes peuvent infecter leurs
bébés
La transmission mère-enfant
• Objectif : charge virale indétectable lors accouchement
• Si mère déjà traitée :poursuivre traitement (sauf si
efavirenz)
• Dépister !!!!
• Expliquer
•Pour les couples séro-différents
• homme +, femme - : PMA après lavage de sperme
• homme -, femme + : auto-insémination
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