LE SYNDROME DE ROBERTS
Dr Céline Dupont Laboratoire de Cytogénétique
Hôpital Robert Debré, Paris
PREVALENCE - HISTORIQUE
u Prévalence: u Rare: environ 150 cas rapportés dans la littérature u Autosomique récessif
u Historique: u 1672: F. Bouchard rapporte l’autopsie d’un enfant mâle
10 ou 12 mois décédé retrouvé dans les rues de Leiden (Miscellanea Curiosa): u Masse liquidienne niveau du crâne (hydrocéphalie?) Oreilles
malformées, Fente labiale, micrognathisme u Oligodactylie avec mains rattachées à l’humérus et pieds
rattachés au bassin
u Description éponyme: 1919 par John Roberts (fratrie issue d’un couple italien consanguin)
DIAGNOSTIC CLINIQUE
uGrande variabilité clinique u= forme particulière de tétraphocomélie uSignes principaux:
uRetard de croissance uRéduction des membres uAnomalies cranio-faciales
uAvec ou sans fente labio-palatine (cf SC phocomélie)
DIAGNOSTIC CLINIQUE:Retard de croissance
u Observé le plus souvent en prénatal
u Modéré à sévère
u Corrélé à la sévérité des malformations des membres et du crâne
DIAGNOSTIC CLINIQUE:Malformations des membres
u Raccourcissement symétrique mézomélique et antéro-postèrieur
u Os les plus touchés par ordre de fréquence: u Radius>cubitus>humérus
u Péroné>tibia>fémur
u Degré de sévérité suit un gradient céphalo-caudal: MS>MI
u MALFORMATIONS DES MAINS: u Brachy et oligodactylie
u Pouce: toujours 1er atteint:
Vega et al., 2009
u Fœtus de parents non consanguins
u MFIU 18 SA
u Phénotype polymalformatif sévère u RC
u tétraphocomélie
u Dysmorphie faciale
u Fœtus de parents non consanguins
u MFIU 18 SA
u Phénotype polymalformatif sévère u RC
u tétraphocomélie
u Dysmorphie faciale
u Fœtus de parents non consanguins
u MFIU 18 SA
u Phénotype polymalformatif sévère u RC
u tétraphocomélie
u Dysmorphie faciale
u Examen radiologique: u -Atteinte
prédominante des membres supérieurs avec absence de radius et cubitus bilatérale
u -oligodactylie
DIAGNOSTIC CLINIQUE:Anomalies cranio-faciales
u Fente labiale et/ou palatine
u Protrusion prémaxillaire, Hypoplasie malaire,micrognathie
u Microbrachycéphalie (95%), plus sévère chez le garçon
u Hémangiomes de la face
u FP orientées vers le bas et en dehors
u Hypertélorisme
u Exophtalmie
u Ailes du nez hypoplasiques, nez crochu
u Malformation des oreilles
DIAGNOSTIC CLINIQUE:Anomalies cranio-faciales
u Fente labiale et/ou palatine
u Protrusion prémaxillaire, Hypoplasie malaire,micrognathie
u Microbrachycéphalie (95%), plus sévère chez le garçon
u Hémangiomes de la face
u FP orientées vers le bas et en dehors
u Hypertélorisme
u Exophtalmie
u Ailes du nez hypoplasiques, nez crochu
u Malformation des oreilles
DIAGNOSTIC CLINIQUE:Autres signes
u Retard intellectuel quasi constant
u Malformations cardiaques: CIA, CIV
u Malformations rénales: reins en fer à cheval, reins polykystiques
u Malformations génitales: cryptorchidie
!u NOSOLOGIE:
u SC phocomélie et Roberts: même pathologie mais variant cliniques (SC phocomélie un peu moins sevére)
DIAGNOSTIC CYTOGENETIQUE
u Signe caractéristique : séparation prématurée des centromères ou encore appelée: « Heterochromatin Repulsion »: HR
u Parfois mitoses aneuploïdes
Répulsion des chromatides soeurs
Répulsion des chromatides soeurs
Aspect en rail de tramway
BANDES C
Dédoublement des centromères
« Puffing » hétérochromatine
témoin
BANDES C
Dédoublement des centromères
« Puffing » hétérochromatine
témoin
DIAGNOSTIC MOLECULAIRE
8p21
ESCO2
ESCO2 et syndrome de Roberts
ESCO2 et syndrome de Roberts
Vega et al., 2005. ,Nature: Etude de liaison 7 familles consanguines+ cartographie type gène candidat: 8 mutations dans 15 familles
Quarantaine de mutations décrites jusqu’à ce jour
ESCO2 et syndrome de Roberts
Vega et al., 2005. ,Nature: Etude de liaison 7 familles consanguines+ cartographie type gène candidat: 8 mutations dans 15 familles
Quarantaine de mutations décrites jusqu’à ce jour
*« nulles » *+++Faux-sens *Exon3++ *Hots spots
ESCO2 et syndrome de Roberts
Vega et al., 2005. ,Nature: Etude de liaison 7 familles consanguines+ cartographie type gène candidat: 8 mutations dans 15 familles
Quarantaine de mutations décrites jusqu’à ce jour
*« nulles » *+++Faux-sens *Exon3++ *Hots spots
Absence de Corrélation Génotype-phénotype
ANALYSE D’ESCO2
Double hétérozygote
ESCO2= establishment of cohesion 1 homolog 2
Gène ESCO2: 8p21.1 orthologue humain du gène Eco1/Ctf7 levure
Domaine en doigt de zinc
ESCO2= establishment of cohesion 1 homolog 2
Gène ESCO2: 8p21.1 orthologue humain du gène Eco1/Ctf7 levure
Domaine en doigt de zinc
Domaine acétyltransférase
ESCO2= establishment of cohesion 1 homolog 2
Gène ESCO2: 8p21.1 orthologue humain du gène Eco1/Ctf7 levure
Domaine en doigt de zinc
Domaine acétyltransférase
Protéine ESCO2oAcétyltransférase: acétylation sous-unité du complexe cohésine: SMC3 (résidus K112 et K113) (Zhang et al., 2008 et Unal et al., 2007)
ESCO2= establishment of cohesion 1 homolog 2
Gène ESCO2: 8p21.1 orthologue humain du gène Eco1/Ctf7 levure
Domaine en doigt de zinc
Domaine acétyltransférase
Protéine ESCO2oAcétyltransférase: acétylation sous-unité du complexe cohésine: SMC3 (résidus K112 et K113) (Zhang et al., 2008 et Unal et al., 2007)
ESCO2= establishment of cohesion 1 homolog 2
Gène ESCO2: 8p21.1 orthologue humain du gène Eco1/Ctf7 levure
Domaine en doigt de zinc
Domaine acétyltransférase
Protéine ESCO2oAcétyltransférase: acétylation sous-unité du complexe cohésine: SMC3 (résidus K112 et K113) (Zhang et al., 2008 et Unal et al., 2007)
PHYSIOPATHOLOGIE
PHYSIOPATHOLOGIE
u Premières hypothèses: u Défaut de cohésion avec anomalie de
ségrégation: mais peu de cellules aneuploïdes u Anomalies de croissance et prolifération
cellulaire (Tomkins et al., 1984: Gordillo et al., 2008)
u Perturbation de l’expression génique (Dorsett et al., 2007: Drosophile)
PHYSIOPATHOLOGIE: modèles animaux
u Mutants Esco2: u Même phénotype que RBS humain
u Phénotype cellulaire: défauts mitotiques, chromosomes désorganisés, taux élevé d’apoptose
u Etude des gènes dérégulés par l’inactivation d’Esco2 (microarray) u 1er jour du développement: activation de gènes de l’apoptose,
stimulation des voies de mort cellulaire et grand nombre de cellules apoptotiques dans le cerveau et le SN périphérique
u Mécanisme différent du CdLS (zebrafish: mutants Rad21)
u Si régulation gène: indépendant de la régulation génique par le CC
PHYSIOPATHOLOGIE: modèles animaux
u Esco2: facteur de viabilité cellulaire
u Mutants Esco2: u diminution acétylation Smc3: diminution recrutement de la
Sororine
u Augmentation distances entre 2 kinétochores: PCS
u Diminution phosphorylation Histone H2A: diminution Sgo1 niveau centromère: relocalisation Sgo1 nv bras chromosomiques: aspect en rail de tramway
u 2 mécanismes: Absence de sororine !
N’arrive pas à établir la cohésion PCH
Phase S
Perte de protection par Sgo1 niveau centromérique
PHYSIOPATHOLOGIE: modèles animaux
u Phénotype du syndrome de Roberts par (hypothèses): u Changement expression génique cohésine-dépendant au
niveau des régions hétérochromatiques u Changement dans la fixation des CC provoquerait la
dispersion de l’hétérochromatine vers les régions euchromatiques adjacentes (répression génique)
u Défaut de traduction par atteinte ribosomale (levure)
PHENOTYPE CELLULAIRE:expériences de FISH 3D
Cellules témoins
Dédoublement signal
Cellules Roberts
Modification de la conformation de l’hétérochromatine observée en métaphase
existe en interphase
1qh
Pont entre les deux signaux du même sous territoire
Modèle des menottes
Bose et al.,2010.jcb
Atteinte de la structure de la chromatine: rôle des cohésines?
Diaz-Martinez 2008
c
Réorganisation topographique de l’hétérochromatine dans les cellules RBS
c
TC1 1qh
TC2 1qh
Relocalisation périphérique de 1qh
Témoin Roberts
Dédoublement du signal
Rapprochement des deux signaux
c
Réorganisation topographique de l’hétérochromatine dans les cellules RBS
Hypothèse physiopathologie du syndrome de Roberts
Perte de l’activité acétyltransférase d’ESCO2
Défaut moléculaire
Impact sur l’organisation du génome dans le noyau
Consequences sur l’expression génique
Hypothèse physiopathologie du syndrome de Roberts
Perte de l’activité acétyltransférase d’ESCO2
Défaut moléculaire
Impact sur l’organisation du génome dans le noyau
Consequences sur l’expression génique
Dérégulation des cohésines
Hypothèse physiopathologie du syndrome de Roberts
Perte de l’activité acétyltransférase d’ESCO2
Défaut moléculaire
Impact sur l’organisation du génome dans le noyau
Consequences sur l’expression génique
Dérégulation des cohésines
Altération des interactions ADN médiées par CTCF-Cohésines
Hypothèse physiopathologie du syndrome de Roberts
Perte de l’activité acétyltransférase d’ESCO2
Changement des boucles de chromatines
nécessaires à l’insulation génique
Défaut moléculaire
Impact sur l’organisation du génome dans le noyau
Consequences sur l’expression génique
Dérégulation des cohésines
Altération des interactions ADN médiées par CTCF-Cohésines
Hypothèse physiopathologie du syndrome de Roberts
Perte de l’activité acétyltransférase d’ESCO2
Relocalisation de l’hétérochromatine dans cellules RBS
Changement des boucles de chromatines
nécessaires à l’insulation génique
Anomalies des interactions lamina-
chromatine
Défaut moléculaire
Impact sur l’organisation du génome dans le noyau
Consequences sur l’expression génique
Dérégulation des cohésines
Altération des interactions ADN médiées par CTCF-Cohésines
Hypothèse physiopathologie du syndrome de Roberts
Perte de l’activité acétyltransférase d’ESCO2
Relocalisation de l’hétérochromatine dans cellules RBS
Changement des boucles de chromatines
nécessaires à l’insulation génique
Anomalies des interactions lamina-
chromatine
Défaut moléculaire
Impact sur l’organisation du génome dans le noyau
Consequences sur l’expression génique
Alteration expression génique Mönnich et al., 2011 Zebrafish model
Dérégulation des cohésines
Altération des interactions ADN médiées par CTCF-Cohésines
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