Le microbiote intestinal dans tous ses états
Alexis Mosca
Hôpital Robert Debré
Quel est le rapport entre le nombre de bactéries dans l’intestin et le nombre
d’étoiles dans la voie lactée ?
• A : 100 fois moins
• B : 2 fois moins
• C : égal
• D : 3 fois plus
• E : 1 000 fois plus
Quel est le rapport entre le nombre de bactéries dans l’intestin et le nombre
d’étoiles dans la voie lactée ?
• A : 100 fois moins
• B : 2 fois moins
• C : égal
• D : 3 fois plus
• E : 1 000 fois plus100 milliards d’étoiles100 000 milliards de bactéries
A quelle surface correspond la surface d’échange de l’intestin ?
• A : Table de ping-pong
• B : Terrain de tennis
• C : Terrain de basket
• D : Terrain de foot
• E : Terrain de golf
A quelle surface correspond la surface d’échange de l’intestin ?
• A : Table de ping-pong
• B : Terrain de tennis
• C : Terrain de basket
• D : terrain de foot
• E : terrain de golf
200 m2
Les caractéristiques du microbiote intestinal
Ochman et al. Evolutionary Relationships of Wild Hominids Recapitulated by Gut Microbial Communities PLoS Biology, 2010
mtDNA phylogeny Gut microbiota phylogeny
Environ 1000 espèces
différentes
SEKIROV, et al. Gut Microbiota in Health and Disease. Physiol Rev 90: 859–904, 2010
De Filippo et al. Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa. PNAS, 2010.
Ottman, et al. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 2012
A quoi ça sert en pratique ????
Enzo, cinq mois et demi
➜Résolution de l’épisode en 72 heures avec réhydratation orale
• Allaitement au sein exclusif• 30 minutes après avoir mâchonné un
morceau de cellophane– vomissements en jet toutes les 15 minutes pendant
2 heures– accompagnés de pâleur et léthargie– suivis d’une diarrhée fétide
2 semaines plus tard
➜Récidive d’un épisode identique 2 heures après l’ingestion
• Introduction d’une purée de patates douces « maison » (1 cuillère à soupe)
1 semaine plus tard
➜Après quelques gorgées… récidive du même épisode, résolutif en quelques jours
• Sur les conseils du pédiatre… céréales de riz mixées avec du lait maternel
Bilan allergologique
➜IgE totales négatives
➜Prick tests (patate douce, œuf, PLV, arachide, blé, soja) : négatifs
Diagnostic le plus probable ?▮A : Allergie IgE-médiée quand même !
▮B : Refus psychologique de la diversification
▮C : Food protein-induced enterocolitis
▮D : Botulisme infantile
▮E : Syndrome de Münchhausen
Diagnostic le plus probable ?▮A : Allergie IgE-médiée quand même !
▮B : Refus psychologique de la diversification
▮C : Food protein-induced enterocolitis (SEIPA)
▮D : Botulisme infantile
▮E : Syndrome de Münchhausen
Food protein-induced enterocolitis
• Non IgE-médiée• Nourrisson de moins de 8-12 mois (parfois plus tard si
allaitement exclusif) • PLV, riz et soja sont le plus souvent en cause• Clinique
– 1 à 3 heures après l’ingestion – vomissements répétés, diarrhée, léthargie, pâleur,
hypotension, hypothermie, déshydratation, distension abdominale
• Pronostic : 50 % de guérison à 18 mois et 90 % à 3 ans
Leonard S.A. et al., Ann. Allergy Asthma Immunol., 2011;107:95-101.
Epidémiologie de l’allergie !• Schéma d’évolution de la prévalence de l’asthme
chez les enfants et les jeunes adultes
100
10
1
0,1
0,01
%
© Université de Cologne
Hypothèse actuelle
➜L’allergie = rupture de la tolérance
Exposition
Tolérance par immuno-modulation
Maladie allergique
Nouvelle stratégie
Tolérance
• Centrale– Thymus : les lymphocytes ayant une grande affinité
pour le « soi » sont éliminés
• Périphérique– Destruction des lymphocytes après leur migration du
thymus ou de la moelle osseuse– Rôle des lymphocytes T régulateurs (T-reg)
Tolérance périphérique
Low-doseB7 CD28
MHCII TCR
IL-10
TGF-β
Treg
APC
T-cell activationCytokineB7 CD28
MHCII TCR T-cell
High-dose tolerance
CD28
MHCII TCR
MHCII TCR
FasL FasR
anergy
apoptosis
Rôle des T-Reg
➜« Bystander » suppression
IL-10
IL-10
TGF-β
TGF-β
APCAPCVariousantigens
Environmentalexposure
Allergen
Down-regulation
En résumé
• Stimulation continue par les saprophytes : activation de T-reg
• Tolérance induite par les T-reg spécifiques des antigènes environnementaux– Ex : Femmes enceintes vivant à la ferme : ↑ T-Reg
dans le sang de cordon (Schaub B., JACI, 2009;123:774-82)
• Allergie = mauvaise réponse T-reg
Von Hertzen L.C. et al., Allergy, 2009;64:678-701.
Hypothèse « hygiéniste »
• Diminution de l’exposition aux agents infectieux
• Augmentation de l’incidence de la maladie allergique
Okada H. et al., Clin. Exp. Immunol., 2010;160:1-9.
Cohorte PASTURE• Prévalence de la dermatite atopique en fonction de l’âge
de survenue et du statut allergique parental chez 1 041 enfants de zones rurales (Autriche, Finlande, France, Allemagne, Suisse)
Roduit C. et al., JACI, 2012;130:130-6.
Age de survenue
Total n = 912
Pas de parent allergique n = 426
Un parent allergique n = 385
Les deux parents allergiques
n = 101
p
Après 4 ans (n)
27,1 % (247) 21,8 % (93) 28,3 % (109) 44,6 % (45) < 0,001
Avant 1 an (n)
15,9 % (144) 12,9 % (55) 15,0 % (57) 32,0 % (32) < 0,001
Après 1 an (n)
10,7 % (97) 8,7 % (37) 12,6 % (48) 12,0 % (12) 0,18
• Relation entre les aliments introduits avant l’âge de 1 an et la survenue d’une dermatite atopique après 1 an
• Probabilité d’une DA après 1 an en fonction d’un score de diversification
Total des enfants
Enfants n’ayant pasde parent allergique
Enfants ayant au moinsun parent allergique
ScoreRoduit C. et al., JACI, 2012;130:130-6.
Interactions entre
microbiote et système immunitaire
Hooper L.V. et al., Science, 2012;336:1268-73.
PSA
BacteroidesfragilisClostridia
Segmentedfilamentous
bacteria
Microbiota
Regillyexpression
Formation oforganized
lymphoid tissue(e.g. ILFs)
?
Exacerbatedarthritis and
EAE
Serum IgE
CD4+ T cells,Th1 frequences
Th17 TregInnate lymphoidcells
iNKT cellsMucosal immune
system
Systemic immunesystem
Rôle du microbiote intestinal• Colonisation par les lactobacilles au cours de la première année de vie
en fonction du statut allergique des parents et du statut allergique à l’âge de cinq ans
Johansson M.A. et al., PLoS One, 2011;6:e23031.
Enfants allergiques avec antécédents familiaux d’allergie
Enfants non allergiques avec antécédents familiaux d’allergie
Enfants non allergiques sans antécédents familiaux d’allergie
p = 0,009 p = 0,028
n = 16 8 11 16 8 11 14 8 11 15 7 10 7 7 9
L’idée !Ajouter des pré- et/ou probiotiques à
l’alimentation du nourrissonet/ou de la femme enceinte
Les prébiotiques
Cochrane Database Syst. Rev., 2013;3:CD006474.
• Asthme
Total (IC à 95 %) 114 112 100 % 0,67 (0,23, 1,91)19 avec prébiotique, 26 sans
Total (IC à 95 %) 114 112 100 % 0,70 (0,41, 1,19)19 avec prébiotique, 26 sans
Total (IC à 95 %) 114 112 100 % 0,67 (0,23, 1,91)19 avec prébiotique, 26 sans
Comparaison 1 - Avec prébiotique versus sans prébiotique
Comparaison 2 - Avec prébiotique versus sans prébiotique en fonction du risque allergique
Comparaison 3 - Avec prébiotique versus sans prébiotique en fonction du type d’alimentation
Cochrane Database Syst. Rev., 2013;3:CD006474.
• Eczéma
Total (IC à 95 %) 634 586 100 % 0,68 (0,48, 0,97)51 avec prébiotique, 68 sans
Total (IC à 95 %) 634 644 100 % 0,71 (0,51, 1,00)51 avec prébiotique, 72 sans
Total (IC à 95 %) 634 586 100 % 0,68 (0,48, 0,97)51 avec prébiotique, 68 sans
Total (IC à 95 %) 634 586 100 % 0,68 (0,48, 0,97)51 avec prébiotique, 68 sans
Cochrane Database Syst. Rev., 2013;3:CD006474.
Comparaison 1 - Avec prébiotique versus sans prébiotique
Comparaison 2 - Avec prébiotique versus sans prébiotique en fonction du risque allergique
Comparaison 3 - Avec prébiotique versus sans prébiotique en fonction du type d’alimentation
Comparaison 4 - Avec prébiotique versus sans prébiotique en fonction du type de prébiotique
Les probiotiques
• Probiotiques et risque d’asthme/wheezing en fonction de la période d’administration
Période prénatale et postnataleAbrahamsson et al., 2007 1,11 (0,59-2,09)Boyle et al., 2011 0,92 (0,58-1,45)Dotterud et al., 2010 0,68 (0,29-1,60)Kalliomaki et al., 2007 2,42 (0,68-8,54)Kopp et al., 2008 2,86 (1,01-8,13)Ou et al., 2012 1,25 (0,62-2,55)Wickens et al., 2012 (Bifidobacterium) 1,01 (0,85-1,19)Wickens et al., 2012 (Lactobacillus) 0,86 (0,72-1,04)Sous-total (I2 = 26,2 %, p = 0,219) 0,99 (0,88-1,12)
Période postnataleGore et al., 2012 (Bifidobacterium) 0,62 (0,33-1,16)Gore et al., 2012 (Lactobacillus) 0,76 (0,43-1,35)Jensen et al., 2012 1,38 (0,48-3,99)Soh et al., 2009 0,98 (0,44-2,17)West et al., 2009 0,41 (0,08-2,08)Sous-total (I2 = 0 %, p = 0,634) 0,79 (0,56-1,12)
Total (I2 = 9,5 %, p = 0,350) 0,96 (0,85-1,07)
RR (IC à 95 %)
0,0826 1 12,1
Pas de position…● The administration of a few probiotics (single or in
combination) supplemented to infant or follow-on formulae and given beyond early infancy may be associated with some clinical benefits, such as a reduction in the risk of nonspecific gastrointestinal infections, a reduced risk of antibiotic use, and a lower frequency of colic and/or irritability. However, the available studies varied in methodological quality, the specific probiotics studied, the durations of the interventions, and the doses used.
● The Committee considers there is still too much uncertainty to draw reliable conclusions from the available data.
ESPGHAN Committe on Nutrition, JPGN, 2011;52:238-50.
Des données contradictoires
• Des probiotiques différents …– le type de probiotiques– leur source – le groupe cible– les doses administrées– l’utilisation d’un mélange de probiotiques et
de prébiotiques ou d’une formule hydrolysée – l’utilisation de combinaisons de probiotiques– le mode d’administration
• Difficultés du diagnostic d’allergie
En conclusion
• Pour l’instant – Beaucoup de données– Peu d’information
• Impact probablement fort sur la santé des individus (Dysbiose)
• Comment moduler efficacement le microbiote ?
Ge HongDynastie Dong-jin (IVème siècle)
« … consumption of fresh, warm camel feces has been recommended by Bedouins as a remedy for bacterial dysentery, its efficacy was confirmed by German soldiers in Africa during World War II »
Merci !
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