Immunothérapie en cancérologie
GC FaureDESC chirurgie plastique et chirurgie
maxillo-faciale9 décembre 2011
3E Elimination, Equilibrium, Escape
Avancées et challenges
Immunologie des cancers Des années de recherche expérimentale chez l’animal
Souvent non transposables à l’homme Un concept: l’immunologie élimine des cancers tous les
jours La réponse immune existe chez l’homme et elle est
corrélée à un meilleur devenir Corrélation entre les T infiltrant la tumeur et la survie 2006 J Galon; 2009 F Pages; 2011 WH Fridman
Immunothérapies: effets à long terme pour une minorité IL-2, MoAbs spécifiques d’antigènes tumoraux
Rappels d’immunologie?
Antigènes tumoraux: CEA… Cytokines: IL-2…. Réponse immunitaire: Synapse immunologique Réponse Humorale:
Anticorps monoclonaux spécifiques d’antigène Réponse Cellulaire:
TIL Cellules dendritiques
Immunité innée Mais Echappement Immunitaire
Antigènes tumoraux
Tumor-specific Ag TSA Tumor associated Ag TAA
Produits d’oncogènes mutés Produits d’autres gènes mutés
Antigènes oncofoetaux, produits de virus oncogènes, glycoprotéines ou glycolipides cellulaires , de surface ou non, antigènes de différenciation…
AFP, CEA, CA-125, MUC-1, ETA, Tyrosinase, MAGE
Marqueurs tumoraux
Cytokines
IFN-alpha, IL-2, TNF
+ cellules LAK (Rosenberg 1980) Tumour infiltrating
lymphocytes
Echappement immunitaire des tumeurs
Facteurs régulateurs diminuant la réponse immunitaire Des cytokines TGF-B, IL-10 Des cellules suppressives (Treg, cellules dendritiques
suppressives) Défaut de présentation antigénique par les cellules
tumorales Perte de molécules HLA, absence d’expression d’antigènes
tumoraux, défaut de présentation des antigènes Enzymes catabolisant protéines et AA Voies d’activation anormales (CTLA-4/CD28; PD-1/PD-L1)
Immune escape
gliomes
Immune response
cancer
Réponse Immunitaire
Synapse Immunologique
Types d’imunothérapie
Active: cytokines Passive: anticorps monoclonaux Adoptive: cellules dendritiques, Cellules T,
NK DLI LAK (+IL-2): CD56 CD3+25 14 études 87-97? TIL (Mélanome, extraction, expansion LT TCR clonés ciblant MART-1 CAR (Chimeric antigen receptors) ou T bodies
Anticorps monoclonaux TA specific MoAbs
Très décevants, probablement anti-souris
Développement anticorps chimériques
Anti-CD20 (RITUXIMAB) pour lymphome ADCC
Anti HER2/neu (Trastuzumab) pour cancer sein Signaling pathways
Anti-EGFR/HER1 (Cetuximab) pour cancer ORL et colorectal
Résultats 8-10% seuls 30% en combinaison avec R* et
ChemoTh.
Limits and pitfalls
Hematologic malignancies > Solid tumors Pharmacokinetics and diffusion Side effects ?
on normal cells (B: CD20) Cardiac Dysfunction (trastuzumab) Seborrheic (Cetuximab)
Vaccins
Vaccin anti-gp100, anti-MAGE Mais réponse spécifique humoral ou cellulaire
non corrélée à l’efficacité clinique In 2010, FDA approval of Provenge, an
immunological treatment for prostate cancer that uses a prostate tumor antigen.
Anticorps anti-CTLA-4 (CD152) Ipilumumab et mélanome 2011 approval of Yervoy, an immunotherapy
against malignant melanoma (MSKC) inhibits an immune-cell antigen called CTLA-4
that puts the brakes on immune responses in general and which is hijacked by cancer cells to evade immune-attack.
Ciblage des voies de costimulation
Récepteurs inhibiteurs CTLA-4 PD-1/PD-L1 Tim-3
Récepteurs stimulateurs CD40
Médecine personnalisée Polymorphisme Fc récepteurs
Cellules T modifiées et LLC Porter et al, last August in NEJM … redirected autologous T cells with chimeric antigen
receptor with specificity for B lymphocyte antigen CD19 and added costimulatory signaling domains to the chimeric antigen receptor.
… used CD137 and CD3-zeta domains. This new strategy is quite attractive
it has the potentials to overcome problems such as short-lived T-cell expansion
and transient antitumor effect, which are the major limiting factors for using adoptive
T-cell immunotherapy.
Développements actuels
Immunité innée NK, NKT, dendritic cells
and TLR ligands, + cytokines IL-15, IL-21
Murine p-defensin 2 (MBD2) is a small antimicrobial peptide of the innate immune system. Recent study demonstrated that MBD2 could not only recruit immature dendritic cells, but also activate them by Toll-like receptor 4, inducing up-regulation of proinflammatory factors, chemokines and costimulatory molecules.
Angiogénèseet thérapies spécifiques
Anti-angiogéniques VEGF mTor
Immunomonitoring
CTCs CMCs CECs
Réponse immunitaire spécifique
Cellules lymphoïdes.. Etudes tissus
De nombreuses BioTek
Et l’actualité Décès de Lloyd Old, TA, TNF…
Si vous voulez suivre l’actualité http://www.scoop.it/t/immunology/
Si vous voulez investir http://biotechstocktrader.com/category/profiles/
Science photo library
French doctors
links
http://www.meds.com/immunotherapy/intro.html CME activity
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12631233 Un article
http://en.wikipedia.org/wiki/Cancer_immunotherapy Les anticorps monoclonaux
http://www.cancerresearch.org/history.html coley
http://www.medscape.org/viewarticle/747281_2 Cancer cellules
http://www.cancersupportivecare.com/immunotherapy.html
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