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Immunothérapie en cancérologie

GC FaureDESC chirurgie plastique et chirurgie

maxillo-faciale9 décembre 2011

3E Elimination, Equilibrium, Escape

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Avancées et challenges

Immunologie des cancers Des années de recherche expérimentale chez l’animal

Souvent non transposables à l’homme Un concept: l’immunologie élimine des cancers tous les

jours La réponse immune existe chez l’homme et elle est

corrélée à un meilleur devenir Corrélation entre les T infiltrant la tumeur et la survie 2006 J Galon; 2009 F Pages; 2011 WH Fridman

Immunothérapies: effets à long terme pour une minorité IL-2, MoAbs spécifiques d’antigènes tumoraux

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Rappels d’immunologie?

Antigènes tumoraux: CEA… Cytokines: IL-2…. Réponse immunitaire: Synapse immunologique Réponse Humorale:

Anticorps monoclonaux spécifiques d’antigène Réponse Cellulaire:

TIL Cellules dendritiques

Immunité innée Mais Echappement Immunitaire

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Antigènes tumoraux

Tumor-specific Ag TSA Tumor associated Ag TAA

Produits d’oncogènes mutés Produits d’autres gènes mutés

Antigènes oncofoetaux, produits de virus oncogènes, glycoprotéines ou glycolipides cellulaires , de surface ou non, antigènes de différenciation…

AFP, CEA, CA-125, MUC-1, ETA, Tyrosinase, MAGE

Marqueurs tumoraux

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Cytokines

IFN-alpha, IL-2, TNF

+ cellules LAK (Rosenberg 1980) Tumour infiltrating

lymphocytes

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Echappement immunitaire des tumeurs

Facteurs régulateurs diminuant la réponse immunitaire Des cytokines TGF-B, IL-10 Des cellules suppressives (Treg, cellules dendritiques

suppressives) Défaut de présentation antigénique par les cellules

tumorales Perte de molécules HLA, absence d’expression d’antigènes

tumoraux, défaut de présentation des antigènes Enzymes catabolisant protéines et AA Voies d’activation anormales (CTLA-4/CD28; PD-1/PD-L1)

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Immune escape

gliomes

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Immune response

cancer

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Réponse Immunitaire

Synapse Immunologique

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Types d’imunothérapie

Active: cytokines Passive: anticorps monoclonaux Adoptive: cellules dendritiques, Cellules T,

NK DLI LAK (+IL-2): CD56 CD3+25 14 études 87-97? TIL (Mélanome, extraction, expansion LT TCR clonés ciblant MART-1 CAR (Chimeric antigen receptors) ou T bodies

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Anticorps monoclonaux TA specific MoAbs

Très décevants, probablement anti-souris

Développement anticorps chimériques

Anti-CD20 (RITUXIMAB) pour lymphome ADCC

Anti HER2/neu (Trastuzumab) pour cancer sein Signaling pathways

Anti-EGFR/HER1 (Cetuximab) pour cancer ORL et colorectal

Résultats 8-10% seuls 30% en combinaison avec R* et

ChemoTh.

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Limits and pitfalls

Hematologic malignancies > Solid tumors Pharmacokinetics and diffusion Side effects ?

on normal cells (B: CD20) Cardiac Dysfunction (trastuzumab) Seborrheic (Cetuximab)

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Vaccins

Vaccin anti-gp100, anti-MAGE Mais réponse spécifique humoral ou cellulaire

non corrélée à l’efficacité clinique In 2010, FDA approval of Provenge, an

immunological treatment for prostate cancer that uses a prostate tumor antigen.

Anticorps anti-CTLA-4 (CD152) Ipilumumab et mélanome 2011 approval of Yervoy, an immunotherapy

against malignant melanoma (MSKC) inhibits an immune-cell antigen called CTLA-4

that puts the brakes on immune responses in general and which is hijacked by cancer cells to evade immune-attack.

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Ciblage des voies de costimulation

Récepteurs inhibiteurs CTLA-4 PD-1/PD-L1 Tim-3

Récepteurs stimulateurs CD40

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Médecine personnalisée Polymorphisme Fc récepteurs

Cellules T modifiées et LLC Porter et al, last August in NEJM … redirected autologous T cells with chimeric antigen

receptor with specificity for B lymphocyte antigen CD19 and added costimulatory signaling domains to the chimeric antigen receptor.

… used CD137 and CD3-zeta domains. This new strategy is quite attractive

it has the potentials to overcome problems such as short-lived T-cell expansion

and transient antitumor effect, which are the major limiting factors for using adoptive

T-cell immunotherapy.

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Développements actuels

Immunité innée NK, NKT, dendritic cells

and TLR ligands, + cytokines IL-15, IL-21

Murine p-defensin 2 (MBD2) is a small antimicrobial peptide of the innate immune system. Recent study demonstrated that MBD2 could not only recruit immature dendritic cells, but also activate them by Toll-like receptor 4, inducing up-regulation of proinflammatory factors, chemokines and costimulatory molecules.

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Angiogénèseet thérapies spécifiques

Anti-angiogéniques VEGF mTor

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Immunomonitoring

CTCs CMCs CECs

Réponse immunitaire spécifique

Cellules lymphoïdes.. Etudes tissus

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De nombreuses BioTek

Et l’actualité Décès de Lloyd Old, TA, TNF…

Si vous voulez suivre l’actualité http://www.scoop.it/t/immunology/

Si vous voulez investir http://biotechstocktrader.com/category/profiles/

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Science photo library

French doctors

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links

http://www.meds.com/immunotherapy/intro.html CME activity

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12631233 Un article

http://en.wikipedia.org/wiki/Cancer_immunotherapy Les anticorps monoclonaux

http://www.cancerresearch.org/history.html coley

http://www.medscape.org/viewarticle/747281_2 Cancer cellules

http://www.cancersupportivecare.com/immunotherapy.html