Download - Imagerie des effets secondaires méconnus des ...pe.sfrnet.org/Data/ModuleConsultationPoster/pdf/2009/1/963d29a8... · † Introduction † Néanmoins, si de nombreuses études ont

Imagerie des effets secondaires méconnus des bisphosphonates

Dr Jean AlexiouDr Michel Walsdorff

Dr Stelianos KampouridisDr Marc Lemort

Institut Jules Bordet

ULB

Bruxelles


• Introduction• Les bisphosphonates ( BPP) ou • Les bisphosphonates ( BPP) ou

diphosphonates sont utilisés depuis de nombreuses années dans le traitement de l’ostéoporose post-ménopausique, l’ostéoporose chez l’homme, dans des l’ostéoporose chez l’homme, dans des formes évolutives de Paget et dans le traitement de cancers avec une atteinte osseuse


• Introduction• Néanmoins, si de nombreuses études ont • Néanmoins, si de nombreuses études ont

démontré l’ intérêt des BPP dans la prévention des fractures et la stabilisation de la perte osseuse, leur utilisation entraîne des effets indésirables souvent entraîne des effets indésirables souvent transitoires et des complications surtout lors d’utilisation à long terme de BPP injectables en IV


• Mode d’action des BPP• Les BPP sont des dérivés stables • Les BPP sont des dérivés stables

inorganiques des pyrophosphates qui agissent en :- Se fixant sur les cristaux d’hydroxyapatite et

en empêchant leur dissolutionen empêchant leur dissolution- Interférant sur l’apoptose des osteoblastes et

des osteoclastes- Inhibant l’activité ostéoclastique


• Mode d’action des BPP– Il y a 2 types de BPP:– Il y a 2 types de BPP:

• Les analogues à l’ATP qui inhibent les enzymes ATP-dépendantes intracellulaires

• Les amino-BPP ou BPP azotés se fixent sur et inhibent la farnesyl pyrophosphate synthase qui est l’enzyme clé agissant sur le cycle du est l’enzyme clé agissant sur le cycle du mévalonate dans la production de cholesterol et d’autres sterols qui interfèrent dans la synthèse de protéines et qui favorise ainsi l’apoptose des ostéoclastes


• Mode d’action des BPP– L’inhibition de la résorption osseuse entraîne une – L’inhibition de la résorption osseuse entraîne une

diminution de la calcémie et de la calciurie– Le maximum d’effet sur la résorption est obtenu après

3 mois de traitement par voie orale et bien plus rapidement par voie IV

– L’importance de la durée de l’effet est fonction de la capacité du BPP à se fixer à la matrice minérale. L’acide zoledronique qui est le plus puissant des BPP a un effet sur la résorption de l’ordre de 1 an après son injection


• Effets secondaires classiques dus à la prise orale:prise orale:– Les BPP sont hydrophiles et difficilement absorbés

par le tractus gastro-intestinal (1 % de la dose) et 50 % de la dose absorbée est retenue au niveau squelettique. Pour favoriser l’absorption les BPP doivent être pris à jeun mais sont irritants pour le tube digestif ce qui est responsable des symptômes digestif ce qui est responsable des symptômes

– Nausées, altération du goût, diarrhées, vomissements, flatulences, céphalées

– Risque d’oesophagite


• Effets secondaires– L’ administration IV des BPP a permis d’éliminer les – L’ administration IV des BPP a permis d’éliminer les

effets digestifs mais a augmenté le taux de syndrômes grippaux (myalgie et arthralgie, subfébrilité et céphalée)

– Nephrotoxicité: semble corrélée à la fonction rénale, à la dose et au temps d’écoulement de la perfusion

– Oculotoxicité: conjonctivite souvent, uvéite et sclérite rarement, et exceptionnellement des cas de névrite rétrobulbaire ou optique, d’œdème périorbitaire et de paralysie ont été reportés


• Effets secondaires: hypocalcémie• L’activité anti-osteoclastes des BPP surtout azotés • L’activité anti-osteoclastes des BPP surtout azotés

entraîne en quelques semaines une diminution du calcium et du phosphore sérique stimulant une élévation de la PTH favorisant la résorption tubulaire du Ca et la formation de 1,25-dihydroxyvit.D empêchant l’hypocalcémie en temps normal.

• Ce mécanisme de compensation peut être défaillant et • Ce mécanisme de compensation peut être défaillant et entraîner une hypocalcémie surtout avec les BPP puissants comme le zoledronate malgré l’administration préventive de 1,25 dihydroxyvit D et de Ca.


• Effets secondaires: • Douleurs musculaires et osteo-articulaires • Douleurs musculaires et osteo-articulaires

importantes et invalidantes diminuant parfois très lentement à l’arrêt des BPP

• Rash cutané et prurit, dermatite, urticaire,…• Stomatite• Probable risque d’aggravation de fibrillation

auriculaire


• Effets secondaires et imagerie:1.Ostéonécrose maxillaire1.Ostéonécrose maxillaire

– Les premiers cas ont été décrits en 2002 avec l’acide zoledronique, ensuite avec d’autres BPP administrés par voie IV suivi de quelques cas associés à des BPP administrés par voie oraleadministrés par voie orale

– L’atteinte prédomine au niveau mandibulaire (2/3) et dans 10% affecte les 2 maxillaires


1.Ostéonécrose maxillaire– La majorité des cas est survenue après une intervention – La majorité des cas est survenue après une intervention

chirurgicale maxillo-faciale ou après extraction dentaire.– Les facteurs de risque incluent la radiothérapie maxillo-faciale,

les affections parodontales et les traumatismes faciaux.– Des facteurs additionnels comme la chimiothérapie,

l’hormonothérapie ou la corticothérapie sont incriminés chez le patient atteint de cancer.

– L’alcoolisme, le tabagisme, le diabète et une mauvaise hygiène – L’alcoolisme, le tabagisme, le diabète et une mauvaise hygiène sont également des facteurs importants.


1.Ostéonécrose maxillaire– Les risques d’ostéonécrose maxillaire augmentent en fonction – Les risques d’ostéonécrose maxillaire augmentent en fonction

de la durée de prise de BPP. Ils sont significativement plus élevés après 3 ans sans tenir compte des facteurs de comorbidité.

– L’examen clinique fait, le plus souvent, le diagnostic d’ostéonécrose.

– 1/3 des cas est indolore, les autres cas sont douloureux et/ou associés à une tuméfaction et/ou à une mobilité dentaire associés à une tuméfaction et/ou à une mobilité dentaire anormale.

– Une partie de l’os nécrosé est mise est à nu dans tous les cas


1.Ostéonécrose maxillaire– L’ostéonécrose maxillaire se présente comme une – L’ostéonécrose maxillaire se présente comme une

nécrose osseuse associée à une infection.– L’actinomyces est le germe essentiellement retrouvé

dans l’ostéonécrose maxillaire– Tous les cas d’ostéonécrose présentés, ci-après,

ont été confirmés par l’anatomo-pathologie


Ostéonécrose maxillaire: imagerie– L’IRM est la technique de choix dans l’investigation de – L’IRM est la technique de choix dans l’investigation de

l’ostéonécrose– L’aspect de l’ostéonécrose dépend de l’importance de la

composante inflammatoire et/ou infectieuse par rapport à la nécrose

– Le signal osseux sera variable mais apparaît diminué en T1 et peut être en diminué, augmenté ou hétérogène en T2. La prise de contraste est variable mais souvent intense dans les tissus de contraste est variable mais souvent intense dans les tissus mous avoisinant

– Le CT peut montrer des zones de sclérose osseuse ou un aspect hétérogène ou des raréfactions osseuses


• Cas 1:ostéonécrose diffuse de la mandibule:– Néoplasie du sein avec métastases osseuses sous – Néoplasie du sein avec métastases osseuses sous

zoledronate, 1 an après extraction dentaire– Hyposignal T1, signal discrètement hétérogène en T2

diffus du maxillaire inf avec amincissement de la corticale antérieure et infiltration des tissus mous mentonniers

T2 T1 T1+C fat sat


Cas 2: ostéonécrose de la branche mandibulaire droite:– Patiente de 52 ans, sous zoledronate pendant 2 ans.– 6 mois après extraction dentaire– Hyposignal T1, hyposignal T2 de la branche droite du maxillaire

inf avec infiltration des tissus mous et prise de contraste

T2 T1 T1 T1+C fat sat


• Cas 3: ostéonécrose mandibulaire avec fracture• Patiente avec myelome multiple prenant du zoledronate • Patiente avec myelome multiple prenant du zoledronate

depuis 42 mois• CT: aspect hétérogène de la branche gauche avec large

defect osseux


• Cas 3: ostéonécrose mandibulaire avec fracture• Patiente avec myelome multiple prenant du zoledronate depuis 42 • Patiente avec myelome multiple prenant du zoledronate depuis 42

mois• IRM: aspect hétérogène de la branche gauche avec large defect

osseux, infiltration des tissus mous et prise de contraste intense. Fracture visible en sagittal.

T2T1 T1+C fat sat T1


• Cas 4: ostéonécrose maxillaire et mandibulaire• Patiente sous zoledronate depuis 8 ans avec antécédents de • Patiente sous zoledronate depuis 8 ans avec antécédents de

néoplasie mammaire• Hyposignal T1, hypersignal diffus T2 et prise de contraste diffuse

des 2 maxillaires


• Cas 5: ostéonécrose maxillaire supérieure droite• Patient de 66 ans, traité pour un cancer du poumon, sous • Patient de 66 ans, traité pour un cancer du poumon, sous

zoledronate depuis 3 ans• IRM: atteinte de la partie droite du maxillaire sup et sinusite

maxillaire droite associée

T2 T1 T1+C T1


• Diagnostic différentiel des ostéonécroses maxillaires:maxillaires:

• Difficile voire impossible par l’imagerie uniquement, vu l’aspect variable des lésions d’ostéonécrose maxillaire.

• L’examen et le contexte clinique • L’examen et le contexte clinique orienteront le diagnostic.

• L’imagerie permet de visualiser l’étendue des lésions.


• Effets secondaires et imagerie:2.Fractures atypiques du fémur: cas 12.Fractures atypiques du fémur: cas 1

• Patiente de 66 ans traitée pour une néoplasie mammaire 14 ans auparavant, ayant développé des métastases osseuses 3 ans après

• Patiente sous BPP depuis 9 ans, d’abord sous pamidronate (5ans) puis sous zoledronate

• Depuis plusieurs mois la patiente se plaint de douleurs au • Depuis plusieurs mois la patiente se plaint de douleurs au niveau des cuisses lors de la marche et diminuant au repos


2.Fractures atypiques du fémur: cas 1fémur: cas 1

– RX– Epaississement cortical externe

focal du 1/3 moyen de la diaphyse fémorale bilatéralement


2.Fractures atypiques du fémur: cas 1• Contrôle RX après 5 mois : pas de changement• Contrôle RX après 5 mois : pas de changement


2.Fractures atypiques du fémur: cas 1• IRM, 9 mois après la 1ère RX• IRM, 9 mois après la 1ère RX

T1 STIR


2.Fractures atypiques du fémur: cas 1• IRM, 9 mois après la 1ère RX• IRM, 9 mois après la 1ère RX

– Epaississement cortical avec discret hypersignal en STIR dans les tissus mous avoisinants bilatéralement et au niveau endostéal à droite, prenant le contraste en T1 fat sat

T1+C fat sat


2.Fractures atypiques du fémur: cas 1• Admise en urgence 2 mois après l’IRM• Admise en urgence 2 mois après l’IRM

– Fracture du fémur Dr à hauteur de l’épaississement cortical décrit


2.Fractures atypiques du fémur: cas 1 • Réadmise en urgence 10 mois plus tard • Réadmise en urgence 10 mois plus tard

– Fracture du fémur G à hauteurde l’épaississement cortical décrit


2.Fractures atypiques du fémur: cas 2– Patiente de 62 ans traitée avec des antécédents de – Patiente de 62 ans traitée avec des antécédents de

myélome multiple 12 ans auparavant, en rémission complète et sous zoledronate depuis 12 ans

– Elle se présente pour des douleurs à la cuisse G surtout à la marche, qui seraient apparues après une chute


2.Fractures atypiques du fémur: cas 2– IRM réalisée pour exclure une récidive de myélome– IRM réalisée pour exclure une récidive de myélome– Epaississement focal cortical externe de la diaphyse fémoral

proximale G avec hyposignal T1 et hypersignal STIR

T1 STIR


2.Fractures atypiques du fémur: cas 2RX faites après l’IRMRX faites après l’IRM

– Epaississement focal cortical externe de la diaphyse fémorale proximale G uniquement avec trait de fracture visible sur le cliché de ¾.


2.Fractures atypiques du fémur– Plusieurs cas de fracture à basse énergie ont été – Plusieurs cas de fracture à basse énergie ont été

rapportés dans la littérature avec les BPP et notamment l’alendronate, pris à long terme

– Nos 2 cas étaient traités par du zoledronate pendant une période respectivement de 9 et 12 ans

– L’analyse de fragments osseux pris chez la 2ème

patiente avant ostéosynthèse de sa fracture a mis en évidence de petits foyers d’ostéonécrose.


2.Fractures atypiques du fémur– Certains auteurs ont émis l’hypothèse qu’il s’agit de – Certains auteurs ont émis l’hypothèse qu’il s’agit de

fracture de stress ne guérissant pas en raison de la suppression sévère du turnover osseux par les BPP

– La localisation diaphysaire au niveau de la corticale externe plaide en faveur de fractures de contrainte qui sont souvent bilatérales et semblent typiques de fractures liées à la prise au long cours de BPPfractures liées à la prise au long cours de BPP

– Comme la fracture de stress ne guérit pas, une faible contrainte suffit à produire une fracture complète


• Conclusion:• Si les BPP ont prouvé leur efficacité dans • Si les BPP ont prouvé leur efficacité dans

la prévention des fractures tant dans l’ostéoporose que dans différentes pathologies cancéreuses, leurs effets secondaires ne sont pas négligeables secondaires ne sont pas négligeables surtout à long terme.


• Conclusion:• Aucune étude n’a démontré quelle devait • Aucune étude n’a démontré quelle devait

être la durée optimale de la prise de BPP.• La demi-vie des BPP de 2ème et 3ème

génération est longue ( allant jusqu’à un an) et pourrait être une des causes an) et pourrait être une des causes favorisant les effets secondaires à long terme, par accumulation de dose.


• Conclusion:• Néanmoins, d’autres facteurs chez la • Néanmoins, d’autres facteurs chez la

patients cancéreux, et notamment des traitements de chimio-, d’ hormono- ou de cortico-thérapie pourraient avoir un effet potentialisateur et favoriser les effets potentialisateur et favoriser les effets secondaires.


• Conclusion:• La plus grande prudence s’impose dans • La plus grande prudence s’impose dans

l’analyse des signes cliniques et l’analyse d’images parmi les patients traités aux BPP.

• Il a été démontré qu’une hygiène buccale et l’arrêt des BPP avant une intervention dentaire ou maxillo-faciale permettait de diminuer le ou maxillo-faciale permettait de diminuer le risque d’ostéonécrose maxillaire.


• Conclusion:• La reconnaissance des lésions osseuses des • La reconnaissance des lésions osseuses des

fémurs va permettre de prendre en charge les patients avant la fracture complète.

• Il est donc important de les détecter rapidement, une simple radiographie étant suffisante.


• Références• Bagan J, Scully C, Sabater V, et al. Osteonecrosis of the jaws in patients treated with intravenous • Bagan J, Scully C, Sabater V, et al. Osteonecrosis of the jaws in patients treated with intravenous

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