Evaluation précoce de la réponse tumorale par échographie de

contraste

Service d’échographie Service d’échographie

UPRES EA 40 40UPRES EA 40 40

Institut Gustave-Roussy, VillejuifInstitut Gustave-Roussy, Villejuif

N Lassau

2

Nouveaux traitements ciblés en cancérologie ++++ Destruction de néovascularisation

Avec apparition nécrose Souvent sans modification du volume tumoral

Critères OMS ou RECIST inadaptés ((OMS: a x b, RECIST: c)Schwarz RSNA 2005Benjamin ASCO 2006

Développer imagerie fonctionnelle avec quantification

vant traitement En cours de traitement Après traitementvant traitement En cours de traitement Après traitementSarcome TNF

c

a x b

3RCC Treated by BAY-43-9006 and IFN. RCC Treated by BAY-43-9006 and IFN.

Clin Cancer Research 2007

Before TreatmentBefore Treatment After 2 weeksAfter 2 weeks After 4 weeksAfter 4 weeks

Please insertPlease insert

CE-CT @ 4wCE-CT @ 4w

CT before Tt CT after 2 months CT after 6 months

4

DCE-US Before Tt

GIST Before Tt

5

DCE-US after 1 month

CT after 1 month

6

Les Paramètres de suivi de l’angiogénèse : paramètres d’intérêts

paramètres physiologiques de perfusion à calculer :

- flux sanguin tissulaire : BF= F/Vt

- volume sanguin tissulaire : BV= Volume des capillaires /Vt

- temps de transit moyen : MTT = BV/BF(temps moyen mis par une particule pour traverser le tissu)

flux F

veineartère

Volume V de tissus

7

Les méthodes d’analyse des indicateurs

on mesure :

- le BV : aire sous la courbe AUC ~ BV max de rehaussement max ~ BV

- le BF : pente max de rehaussement ~ BF

- le MTT : largeur à mi-hauteur de la courbe, médiane de AUC

Ct(t)

temps

max

pente max

8

Bibliographie Imagerie fonctionnelle : IRM, CT, US, Pet-

scan

Gwyther. Annals of Oncology 2005Schnall et al. JCO 2006Atri. JCO 2006Barentsz et al. JCO 2006

9Imaging angiogenesis :

Applications and Potential for Drug Development

• Miller et al.. J Natl Cancer Inst. 2005• Workman et al. J Natl Cancer Inst. 2006 ++++

• Provenzale. AJR 2007modalité

IRM

scanner

SPECT

PET

ultrasons

agent de contraste

Chélates de GDUSPIO

Produit iodés

Émetteurs mono-photonique

Emetteurs β+

microbulles

sensibilité

+++

++

++++

++++

++++

taille voxel

1.5 mm dyn0,4-0,8 mm

0.5-0.8 mm

3 - 4 mm

5 - 6 mm

0.5 mm

avantage

Étude perméabilitépas de radiation

Étude perméabilitéLinéaire à C

Linéaire à Ccorps entier

Linéaire à Ccorps entier

Très sensiblepeu coûteux

purement vasculaire

inconvénients

non linéaire à Cvariation instrument

Radiations ionisantespeu sensible

Radiation ionisantemauvaise résolution

Durée de vie courtematériel peu dispo

Pas de calcul de la perméabilité vasculaireOpérateur dépendant

10Jayson , 2006

DCE-US?&

CT, IRM, US: une seule lésion à la fois, résolution temporelle : 1 seconde

11

DCE-MRI (Jayson et al. ) : différentes méthodologies…..

• Nécessité d’établir des standardisations de mesure et d’évaluation dans les études multicentriques (Padhani et al. 2005)

• Quel paramètre et quand ? Pas de consensus …

•Leach et al. 2005, Kiessling (Heidelberg) 2006

12

0

20

40

60

80

100

Day 0 Day 2 Day 35

% maximumpermeability

0.3 mg/kg

1-10 mg/kg

Jayson GC et al. J Natl Cancer Inst 2002; 94: 1484-1494.

Phase I Molecular and Biological Evaluation of rhuMAb-VEGF Antibody

A

B

Determination of tumor endothelial permeability after 2 days (MRI).

A metastasis (yellow arrow) in the liver before therapy.

After treatment : major effect was seen when the dose was at least 1 mg/kg.

13

Reduction in tumor blood supply through liver metastases secondary to colorectal cancer at day 2 is significantly correlated with improved early clinical outcome

PTK/ZK Induced Significant Reduction in Tumor Blood Supply in

Metastatic Colorectal Cancer by DCE-MRI

Thomas AL, et al. Semin Oncol. 2003;30:32-38.

Baseline Day 2

14

Fusion d’image : K trans d’une méta hépatique avant Tt, J2, J 28 sous Tt anti-angiogénique

Drevs et al. J Internal Medecine 2006

15

Agent macromoléculaireAgent macromoléculaire VS Gadolinium

Cheng et al. J Magn Reson Imaging. 2007Meilleure corrélation entre MVD et

l’agent macromoléculaire qu’avec un agent classique (Gadolinium) +++

Kiessling (Heidelberg. 2006 ) : DCE-US est un modèle plus simple et reflète mieux la réelle vascularisation

16

Numérisation et Informatique: logiciels de perfusion avec traitement du signal Logiciels de quantification

Développement des Développement des produits de contrasteproduits de contraste

Dynamic contrast-enhancement –ultrasonography: DCE-US

Développement technologiques des échographes

Ultrasons

17

Evolution récente majeure : Développement des agents de contraste ultrasonores

Qu’est ce qu’un agent de contraste ?

AMM 1999 : Levovist (Schering)AMM 2003 : Sonovue (Bracco)

• Une caractéristique importante : la déformation non-linéaire versusla pression ultrasonore appliquée.

Capsule et/ou surfactant

Diamètre < 8 micronsLipides (liposomes)Polypeptides (albumine)Acide palmitiqueCyanoacrylate……………………

GazAirAzoteCO2PFC……

18

Pression US

Ø microbulles

Pression US

gaz

Pression faible(< 50 Kpa)Pression faible(< 50 Kpa)

Pression modéréePression modérée(50 – 200 Kpa)(50 – 200 Kpa)Pression modéréePression modérée(50 – 200 Kpa)(50 – 200 Kpa)

Haute pression(> 200 Kpa)Haute pression(> 200 Kpa)

MI < 0.2

Oscillation linéairePas d’harmonique,Conservation des MB

Oscillation linéairePas d’harmonique,Conservation des MB

Pression US

Ø microbullesOscillation non-linéaireConservation des MBOscillation non-linéaireConservation des MB

Destruction des MBDestruction des MB

19

Technique haut index mécanique (IM)

Méthode destructive

Méthodeconservative

IM

< 0,2

Propriétés acoustiques des microbulles

Technique bas index mécanique (IM)

Enregistrement réalisé avec une caméra haute vitesse

(12.500.000 images/s)

20

Signal Fondamental

Tissulaire

(Réponse linéaire)

Impulsion 1

positive

Signal Harmonique

Micro Bulles

(Non linéaire)

2

1

Impulsion 2

négative Impulsion 1 + Impulsion 2

1 La composante fondamentale est éliminée. Le signal rétro-diffusé des tissus est doncnon représenté à l’écran.

2 L’émission se faisant à index mécanique très bas - 0,02< MI <0,2 - , les tissus n’émettent pas de signal Harmonique. La non linéarité du signal provenant des micro bulles, due à l’expansion plus importante que la compression de ces dernières, permet ainsi de visualiser uniquement le produit de contraste.

Séquences d'Imagerie ultrasonoreAugmenter le rapport du signal provenant de

l'agent de contraste sur le signal provenant des tissus

21

Echographie de contraste Modes d’injection

P Philips. C Greis Eur Radiol 2004

Bolus : courbe de perfusion avec wash-in et wash-out

Avantages :• courbe de perfusion en totalité: calcul de tous les paramètres :

Pic d’intensité, pente du wash-in, TTM, AIRE sous le courbe • Remplissage maximum des néo-vaisseaux fonctionnels

Limites : entrée artérielle pas instantanée déconvolution de la courbe de perfusion par la courbe d’une entrée d’une artère nourricière

Meilleure reproductibilité : modélisation automatique et calcul des paramètres, opération non opérateur-dépendant

22

Echographie de contraste Mode d’injection

P Philips. C Greis. Eur Radiol 2004

Destruction / replenishment

Avantages : modèle de cinétique relativement fiable et d’interprétation aisée

Limites : • dépend du processus de destruction : morphologie de la

vascularisation• certains paramètres non calculés : par ex: TTM et aire sous la

courbe • Intensité max : n’est pas le reflet du rehaussement total

23

Méthodologie pour la Quantification

Radiofrequency Data Raw Data(Linear data)

Video Image

Digital BeamFormer

Digital BeamFormer

DigitalScan

Converter

DigitalScan

Converter

Echo ProcessorEcho Processor

DOPPLER Blood Flow Processor

DOPPLER Blood Flow Processor

Gain compensationaccording to

the depth

Gain compensationaccording to

the depth

0.0E+00

2.0E-04

4.0E-04

6.0E-04

8.0E-04

1.0E-03

1.2E-03

0 20 40 60 80 100temps (secondes)

do

nn

ées

lin

éair

e u

.a

Time (s)

Pow

er li

near

dat

a (A

U)

0

35

70

105

140

175

210

245

0 20 40 60 80 100temps (secondes)

do

nn

ées D

ICO

M

Time (s)

Vid

eo d

ata

(AU

)

Logarithmic compression

Video screen

24

Mais logarithm n’est pas une opération linéaire:

log (a) + log (b) = log (a×b) = log (a+b)

Raw data / Video dataAprès compression

logarithmiqueAvant compression

logarithmique = raw data

Informations perdues

Log(P1) Log(P2) Log(P3)

Log(P4) Log(P5) Log(P6)

P1 P2 P3

P4 P5 P6

P1 + P2 + P3 + P4 + P5 + P6

6

Log(P1)+ log(P2)+ log(P3)+ log(P4)+ log(P5)+ log(P6)

6

Valeur moyenne de l’intensité dans la ROI :

Logarithmic compression

Signaux avec large dynamique

Réduction de la dynamique du signal pour adapter sur écran

25

Logiciel de quantification

Modélisation des courbes

26Evaluation précoce d’un anti-vasculaire

G1 G2 G3 G4

Protocole écho Protocole écho Protocole écho Protocole écho

Injection drogue Injection drogue Injection drogue Injection drogueT0

Protocole échoT5min

T1H

T6H

T15min

T24H

Protocole écho

Protocole écho

Protocole écho

Protocole échoSACRIFICE

27Courbes de cinétique

AACR (Avril 2006, Washington) S. Lavisse (RSNA 2006)

0.0E+00

2.0E-04

4.0E-04

6.0E-04

8.0E-04

1.0E-03

1.2E-03

1.4E-03

1.6E-03

1.8E-03

2.0E-03

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120time (s)

5 min

15 min

1H

24H

before injection

6H

28Raw data / Video data

video dataraw data

Evaluation précoce d’un anti-vasculaire sur modèle animal (Sanofi-Aventis)

Reference

15min

1H24H

6H

Reference15min

1H 24H6H

29

Mean transit time

0

10

20

30

40

50

60

70

Reference 15min 1H 6H 24H

Time after drug injection

Mean transit time (s)

Raw data Video data

Raw data ++++/ Video data

•Temps de montée : même valeurs dans les 2 modes

•Pic d’intensité et MTT : relation non linéaire ++++

30

•Tracking +++•

Chez l’homme

31

Le phénomène d’atténuation semble mineur lorsque l’on compare plusieurs courbes à différentes profondeurs

32

Courbes de contraste chez 2 patients porteurs CHC traités avec

Avastin

• Avant Tt (rouge)

• Après 1 jour (blanc)

Toutes les études en cours chez l’homme : Toutes les études en cours chez l’homme : même méthodologie. même méthodologie.

Quantification à partir des Raw data avec calcul des différents paramètres Quantification à partir des Raw data avec calcul des différents paramètres - the peak intensity (PI) - the time to peak intensity (TPI) - the mean transit time (MTT),- the coefficient of wash-in slope,- the area under the total curve,- the area under the curve during the wash-in,- the area under the curve during the wash-out

Patient 2 before treatment

Patient 1 after treatment

Patient 1 before treatment

Patient 2 after treatment

Patient 1 and patient 2

Time in sec

Inte

nsit

y (a

.u. u

nits

)

33

Contrast uptake curve after modelization before Tt and after 7 days and 4 months

0

50

100

150

200

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

110

120

130

140

150

160

170

180

190

200

210

220

230

Temps (s)

Pu

issan

ce (

UA

)

25/05/2005 (avant traitement) 06/06/2005 (J+7) 23/09/2005 (4 mois après)

Stable disease after 21 cycles

Follow-up 1 year

Le dru Courbes de perfusion (non modélisées) à différents temps après traitement

0

0,0005

0,001

0,0015

0,002

0,0025

0 50 100 150 200 250

Temps (s)

Pu

issa

nce

(U

A)

25/05/2005 (avant traitement) 06/06/2005 (J+7) 23/09/2005 (4 mois après)

Same Perfusion curves after D7 and 4 months

Before modelization

Phase II in HCC treated with Avastin

34

Phase II

GIST

Traité par AB 1010 (ABScience)

Avant Tt

Après 7 jours

35

1 mois avec CT-PET normal 2 moisCourbes de perfusion Men

0

100

200

300

400

500

600

700

0 50 100 150 200 250

Temps (Sec)

Pu

issan

ce (

UA

)

24/01/2006 avant Tt 31/01/2006 à J+7 21/02/2006 1 mois 21/03/2006 2 mois

36

Patient traité par SUTENT 50 mg / jour Cible initiale : masse épigastrique mesurant 47 x 35 x 28 mm Évaluation avec quantification par DCE-US avant et à 15 j

37

Courbes de perfusion LEG

0

50

100

150

200

250

300

350

0 20 40 60 80 100 120 140

Temps (Sec)

Pu

issa

nce

(U

A)

13/11/2006 27/11/2006

38Conclusion Les évolutions en ultrasons :

l’apparition des produits de contraste de 2ème génération le développement des logiciels de perfusion et de quantification

calculer : Intensité maximale, MTT ou coeff de la pente du wash-in …… une évaluation précoce de l’efficacité des thérapies ciblées anti-angiogéniques

Modes d’injection : Bolus +++ Destruction/Replenishment

Acquisition des données Vidéo Données linéaires brutes +++

Validation de la méthodologie avec des études multi-centriques (STIC) : DCE- MRI, CT-Perfusion, Quel paramètre et quand ?