Etudes de cohorte
Deux études portant sur la population du KaiserPermanente de Californie
• Pas de risque accru des cancers dans leur ensemble, ni chezl’homme: RR de 0,9 (0,7-1,2), ni chez la femme: RR de 1,0 (0,8-1,1)
• Pas de risque accru de cancers liés au tabac
• Chez les non fumeurs de tabac, risque accru de cancer de la prostatede 3,1 (0,7-9,5) et du col utérin de 1,4 (1,0-2,1) (Sidney et al., 1997)
• Risque accru de gliome malin de l’adulte de 2,8 (1,3-6,2) pour lesfumeurs au moins mensuels après ajustement pour le tabagisme etde nombreux facteurs de confusion (Efird et al., 2004)
Cancer du poumon
•
•
• Deux revues disponibles:Sasco et al., 2003; Mehra et al., 2006
Nombreuses études de cas ou de séries de cas:Cas d’apparition précoce (avant 30 ans) chez de grosconsommateurs, le plus souvent mais pas toujours,aussi fumeurs de tabac
6 études cas-témoins:4 études au Maghreb (1 Hsairi et al., 1993 ; 3 Sasco + méta-
analyse: Sasco et al., 2002; Voirin et al., 2006; Sasco et al., enprép)
1 étude états-unienne ( Hashibe et al., 2006)
1 étude en nouvelle-Zélande ( Aldington et al., 2008)
Tabac, cannabis et cancer du poumon auMaghreb
• Etudes cas-témoins réalisées au Maroc, Tunisie et Algérie avec deséquipes cliniques et épidémiologiques locales
Buts: évaluer le rôle du tabac pour permettre au gouvernements dedisposer de données locales (intérêt de santé des populations)
évaluer le rôle du cannabis (intérêt scientifique et de santé despopulations)
• 2 études déjà publiées: Maroc (Sasco et al., Cancer Causes Control 2002);Tunisie (Voirin et al., J Thor Surg 2006)
• 1 étude en phase d’écriture: Algérie (Sasco et al., en préparation)
• Meta-analyse déjà effectuée (Berthiller et al., en préparation)
Tabac et cancer du poumon au Maghreb
Principaux résultats de la meta-analyse faite en collaboration avecl’Institut Salah Azaiz et l’Association Tunisienne de lutte Contre leCancer, l’Hôpital Ibn Rochd et l’Association Marocaine pour laPrévention et l’Education à la Santé, le Registre du Cancer etl’Université de la Wilaya de Setif et le CIRC
Exposition: Tabac RC* IC à 95 %
N’a jamais fumé 1 (réf)-Ancien fumeur 7,9 4,5 - 13,8Fumeur actuel
durée (années)moins de 25 10,0 4,8 - 20,825 à 35 16,8 8,9 - 31,7plus de 35 27,7 15,5 – 49,4
* Analyse logistique ajustée pour l’âge
Cannabis et cancer du poumon auMaghreb
Principaux résultats de la méta-analyse
Exposition: Cannabis fumé RC IC à 95%N’a jamais fumé de cannabis 1 (réf)-
A déjà fumé du cannabisajusté pour âge 3,4 2,3 - 5,2
ajusté pour âge, pays,expositions professionnelles àdes cancérogènes pulmonaireset tabac 2,4 1,6 – 3,8
Cancer du poumon• Etudes au Maghreb: Etudes cas-témoins à base
hospitalière, résultats ajustés Tunisie: RC de 8,2 (1,3-15,5) (Hsairi etal., 1993)
• Maroc: RC de 1,9 (0,6-6,6) pour le hashish/kiff seul et de6,7 (1,7-26,9) en association au snuff (Sasco et al., 2002)
• Tunisie: RC de 4,1 (1,9-9,0) (Voirin et al., 2006)• Algérie: RC de 1,3 (0,6-3,0) (Sasco et al., en préparation)• Méta-analyse des 3 études Sasco: RC de 2,4 (1,6-3,8) (Berthiller et al., en prép.)
• Etude états-unienne à base populationnelle:RC brut de 1,5 (0,9-2,4) et ajusté de 0,6 (0,3-1,2) pour 60 joint-années ou plus(Hashibe et al., 2006)
• Etude en Nouvelle-Zélande à base populationnelle:Risque de cancer augment de 8% (2-15) pour chaque joint-année aprèsajustement pour autres facteurs
RC pour le tertile le plus élevé de consommation de cannabis après ajustement
de 5,7 (1,5-21,6)
Cancer des VADS
•
•
•
Deux revues:Hashibe et al., 2002; Goldenberg et al., 2004
Une série de cas:Age précoce chez de gros consommateurs
Deux études cas-témoins par la même équipe en CalifornieUne étude hospitalière avec un RC de 2,6 (1,1-6,6), allant à 3,1 (1,0-9,7) pour
lessujets de moins de 56 ans et avec un effet dose- réponse en fonction de laquantité quotidienne et de la durée (Zhang et al., 1999)Une étude populationnelle avec un RC de 0,8 (0,3-2,5) pour le larynx
(Hashibeet al., 2005)
Cancer de la cavité buccale etde la langue
• Séries de cas avec âge jeune et formes agressives• Etudes cas-témoins:
Etude états-unienne avec RC à 0,9 (0,6-1,3) (Rosenblatt et al.,2004)Deux études britanniques sur la même population par la mêmeéquipe: RC de 1,0 (0,5-2,2) (Llewellyn, Linklater et al., 2004) puisde 0,3 (0,1-1,8) (Llewellyn, Johnson et al., 2004) pour des casrecrutés plus récemment (études ne retrouvant pas non plusl’effet du tabac ou de l’alcool)
Autres cancers de l’adulte
•
•
• Cancer de la vessie:Rapport de cas, y compris chez fumeurs exclusifsEtude cas-témoin: RC de 3,4 pour toute utilisation et de 3,3 pour uneutilisation exclusive de marijuana (Chako et al., 2006)
Lymphomes:Lien controversé avec le tabac. RC diminué pour la marijuana de 0,5 à 0, 7selon le sexe et la quantité (Holly et al., 1999)
Gliome:RR de 2,8 (1,3-6,2) (Efird et al., 2004)
Cancers de l’enfant
•
• Rôle de l’utilisation par la mère mais aussi par le père enpériode pré- et péri-conceptionnelle, pendant la grossesseet après la naissanceLeucémies:
RC de 1,5 (0,9-2,4) pour utilisation maternelle de la préconception àl’allaitement allant à 1,7 (1,0-2,9) pour la leucémie aigue nonlymphoblastique (Kwan et al., 2006)RC de 11 (1,4-85,2) pour la leucémie aigue non lymphoblastique
(Robison etal., 1989)RC de 0,9 (0,7-1,2) pour utilisation par la mère et 1,4 (1,0-1,8) par le
père pourla leucémie myéloïde aigue (Trivers et al., 2006)
Cancers de l’enfant
•
•
• Neuroblastome:RC de 1,8 (1,1-3,0) pour consommation de substance illégale par la
mère,montant à 4,8 (1,6-16,5) pour marijuana pendant le premier
trimestre degrossesse (Bluhm et al., 2006)
Astrocytome:RC de 2,8 pour exposition in utero (Kuitjen et al., 1990)
Rhabdomyosarcome:RC de 3,0 (1,4-6,5) pour utilisation maternelle et de 2,0 (1,3-3,3)
pour le père(Grufferman et al., 1993)
Maladies cardiovasculaires• Infarctus du myocarde:
Cannabis comme facteur déclenchant (augmentation du rythme cardiaque et de latension artérielle due au THC)Etude de cas-crossover: risque de déclenchement d’infarctus du myocarde à 4,8 (2,4- 9,5) dans les 60 minutes suivant la prise (Mittelman et al., 2001)
• Accident vasculaire cérébral:Rapports de cas, y compris d’infarctus cérebelleux chez le sujet jeune parmodification de la perfusion cérébrale, démontrée dans une étude expérimentalesous THC (Mathew et al., 2003)
• Artérite:Nombreux rapports de cas de maladie de Buerger
• Troubles du rythme:Fibrillation auriculaire paroxystiqueTachycardie ventriculaireBradycardieBloc auriculo-ventriculaire parfois fatal
Maladies respiratoires
• Symptomatologie pulmonaire
• COPD
• Diminution des fonctions pulmonaires
• Emphysème bulleux
• Fibrose pulmonaire
• Granulomatose nécrosante
• Manifestations allergiques
aussi observées dans le contexte d’exposition professionnelle
au chanvre
Maladies infectieuses
• Effets immunosuppresseurs ?• Tuberculose
Foyer avec narghilé
• Salmonella• HIV
Risque de séroconvertir ? Une étude chez les travailleuses sexuelles enAmérique
latine et du sud avec RC de 8,2 pour une partie de la population (Bautista etal., 2006)
• HPV, chlamydia, candidose• Aspergillose
Troubles de la reproduction
• Effets hormonaux (antioestrogéniques,modification de la LH)
• Diminution de la qualité du sperme(nombre, anomalie de forme, pyospermie)
• Kyste de l’ovaire
• Risque d’infertilité de l’ordre de 2
• Plus mauvais résultats de la FIV
Effets sur le foetus
• Travail plus difficile, méconium teinté• Plus faible poids de naissance• Retard de croissance intra-utérin• Malformations congénitales:
Ventricule unique (RC à 2,2), communicationinterventriculaire,
gastrochisis
• Syndrome de mort subite dunourrisson
Questions
• Cannabis non fumé
• Effet de dose, durée, forme
• Problème du tabac
• Effet de THC, contaminants, autre
Cannabis et cancerQue peut faire l’épidémiologie?
• Des études plus précises sur les effets de la dose, durée ettype de produit
• Des études sur des fumeurs purs de cannabis (non fumeurs detabac)
fumeurs d’herbe non mélangée au tabacpopulations spécifiques (Bayandas au Congo)
• Des études sur les consommateurs de cannabis non fuméthé, pâtisseries, huilepopulations spécifiques (Rastafarians, Jamaïque, Indes)
• Des études sur d’autres sites que ceux liés au tabac
• Des études en France
Cannabis et cancer
Que peut faire le toxicologiste?
Etude comparative de la fumée de:cigarettenarghilecannabis
faite au Laboratoire National d’Essai encollaboration avec le Comité National Contre leTabagisme
Vie reproductive
• Cancers concernés:
Essentiellement cancers hormono-dépendants
féminins
sein
endomètre
ovaire
Vie reproductive et cancer du sein
RR FA
puberté précoce+ faiblenulliparité+ faible
âge tardif à la première naissance+ faible
infertilité+ faible
absence d’allaitement+ faible
ménopause tardive+ intermédiaire
Sasco et al, 2003
Qu’en est-il des perturbateursendocriniens ?
• xéno-oestrogènes
• anti-oestrogènes
• xéno-androgènes
• anti-androgènes
• modulateurs de la fonction thyroïdienne
• etc...
Sasco, 2003
Cancer du sein et perturbateursendocriniens
• Utilisation de facteurs de croissance dans
l’élevage animal
• Pesticides, en particulier composés organo-
chlorés
• Contaminants de polymères plastiques
• Cosmétiques et produits liés
• etc...Sasco, 2003
Rôle des polymorphismes génétiquesimpliqués dans
–Métabolisme des carcinogènes : CYP1A1,CYP2E1, GSTM1/T1/P1, NAT1/2, ...
–Métabolisme et synthèse des oestrogènes:CYP19, CYP17, CYP1B1, COMT, ER-alpha, ...
– Réparation de l’ADN : XRCC1/3, ERCC 2/4, ATM,AGT, ...
Interactions gènes-environement
–Métabolisme de la mélatonine Sasco, 2004
A la recherche d’un mécanismecausal et de promotion
Milieu hormonal• Endogène– fort taux d’oestrogènes libres ou non liés à la
SHBG– fort taux d’oestradiol libre
• ExogèneContraceptifs oraux
combinés ou séquentielsen particulier en cas de prise de longue duréeavant la première grossesse
Hormonothérapie de la ménopauseen particulier en cas de traitement au longcours
Sasco et al, 2003
Direct factorsDirect factors
Vulnerabilityfactors
Contributingfactors
Risk factors for breast cancer
• Early menses
• Late menopause
• No pregnancy orlactation
Breast
Cancer
• Radiation, especially during puberty•
• Inherited mutations
• Lack of exercise
• Excess of alcohol
• Deficiencies of vitamin D,fiber, melatonin ??
• Xenohormones (someplastics, fuels, pesticides)
• Increased insulin-likegrowth factor
Davis, Axelrod, Bailey, Gaynor, Sasco, 1998
ESTROGENICITY2-OHE1
16 -OHE1
Xenoestrogens
Chlorinated organics
Pharmaceuticals
Some PAHs
Anti-Estrogenic
Potentiating Factors
Exercise
Phytoestrogens
Post-menopausal tamoxifen
Smoking
REDUCES
BREAST
CANCER
INCREASES
BREAST
CANCER
Estrogens
Age at : Menarche
Menopause
Pregnancy
O,p’- DDT
DES
Estrogenic
Potentiating Factors
Alcohol
Low fiber
Fat/Total calories
Direct Breast
Carcinogens
Radiation
AAF
17q Loci &LOH
p53p53
Pathways to breast cancer
Davis, Bradlow, Wolff, Woodruff, Hoel, Anton-Culver, 1993
Cancer de l’endomètre
• Vie hormonale
plus fréquent chez les femmes obèses
augmenté par la prise d’oestrègénie
substitutive isolée pour la ménopause
• Prévention
éviter l’obésité et l’inactivité physique
éviter l’ostrogénothérapie substitutive,surtout isolée
Cancer de l’ovaire• Vie reproductive
Diminution du risque pour les grossessesmenées à terme et pour la prise de pilulecontraceptive, avec effet dose-réponse
• Prévention
Effet protecteur de la mise au repos desovaires (nombre d’années d’anovulation)
Eviter les inducteurs d’ovulation, surtoutde façon répété
Vie sexuelle• Chez la femme
Cancer du col de l’utérus
Cancers liés au VIH
• Chez l’homme
Cancer de la prostate (risque lié au
nombre de partenaires mais réduction
du risque lié à la fréquence des
rapports)
Cancers liés au VIH
Agents biologiques• Virus
HPVHIVHépatites B et CEBVHHV 8
• Bactérieshelicobacter pylori
• Parasitesschistosomes, opistorchis viverrini
Combien de cancers sont dûs àla présence de cancérogènes
dans l’environnement?La réponse va dépendre:
• du cancer étudié et du lieu d’étude
• de la définition de l’environnement
• de la personne qui répondra
de 2 à 80%
108
64
240
487
Classification du CIRCGroupe Nombre
1 : Cancérogène pour l’être humain
2A : Cancérogène probable pour l’être humain
2B : Cancérogène possible pour l’être humain
3 : Non classifiable quant à la cancérogènicité
pour l’être humain
4 : Probablement non cancérogène pour l’être
humain1
Total plus de 900
Programme des monographies du CIRC sur
l’évaluation des risques cancérogènes pour
l’être humain
CIRC, 2007
Une question très difficile• Difficulté d’identifier les composés précis
d’intérêt (et leurs métabolites)
• Difficulté d’évaluer les effets des faiblesdoses
• Difficulté d’évaluer les expositionscumulées
• Enorme difficulté d’évaluer l’interactionpotentielle de nombreux agents à faibledose
Sensibilité individuelle
• contexte génétique
• profil métabolique
• sexe
• périodes au cours de la vie : phases devulnérabilité– vie foetale
– pré et péri-puberté
– périménopause
Trois modalités de prévention primaire du cancer
Action au niveau dugène
Modificationdesmécanismes decancérogénèse
Gène
Cancer
Environnement
Suppression des facteurs derisque
Sasco, 1995
Pharmacoprévention• Tamoxiféne: Proposé dans les années 90 pour la
prévention du cancer du sein Démonstré etclassé comme cancérigène démontré pour l’être
humain (groupe 1 du CIRC et EPA ) in 1996.
• Et aujourd’hui encore pire: « Nous espéronsaussi que la recherche sur le cancer du seinaménera à la découverte de molécules dechimioprévention pour les femmes en bonnesanté» (IARC Report 2007, p 157)
• Non à la manipulation hormonale des filles
Action à mener• Alimentation
- Adaptée au niveau de dépenses caloriques
- Réduire la prise calorique totale, les graisses,sucres,
nourritures industriellement préparées et viande
- Augmenter les fruits et légumes
- Préférer les aliments bio
- Eviter alcool et tabac
• Augmenter l’ activité physique
•
• Faire ceci à tout âge en commencant le plus tôtpossibleEviter les expositions non nécessaires auxhormones
- traitements non nécessaires- exposition non nécessaire aux xéno-hormones
Eviter les facteurs de risque
• Identification des facteurs derisque
besoin d’études larges et précisespour apporter des éléments deréponse sur les facteursenvironnementaux
• Deux niveaux de contrôleindividuel
collectif
Objectifs de santé des populations
• Aider les individus à mettre en oeuvreles comportements les plus adéquatspour leur santé
• Apporter les informations nécessaires àla prise de décision des gouvernements
pour la protection des populations , ycompris des individus les plusvulnérables
Un exemple “simple” :Le contrôle du tabagisme
• Le tabac tue 5 millions de personnes paran
• Le tabac est reconnu comme responsabled’un très grand nombre d’affections
. cancers : poumon, cavité buccale, pharynx,larynx, oesophage, vessie, rein, pancréas,estomac, etc. maladies cardiovasculaires. maladies respiratoires chroniques. atteintes de la vie reproductive. effets sur les enfants
Le tabac et la maladie
• Des liens plus qu’évidents
• Toujours de nouvelles preuves
• Pourtant, l’action tarde
• Des progrès encore trop lents dansla lutte contre le tabagisme
• Rien ou presque dans les pays duSud
La bataille contre le tabac
Baseline
If adult consumptionhalves by 2020
520
340
19070
600
500
400
300220
200
100
0
1950 2000 2025 2050
To
ba
cco
dea
ths
(mill
ion
s)
Source: Peto et al., 1994 World Bank –
Curbing the epidemic
Médecine
SantéPublique
Education
AgricultureEconomie
Politique
Législation
Actions pour la lutte contre le tabagisme
Média
Tabac
De la nécessité de repenser lesrègles de l’Organisation Mondiale
du Commerce
• Uniformiser les réglementations nationalessur les produits (nocivité, ….)
• Reconnaissance du principe de précaution
• Retourner la charge des preuvesd’une preuve formelle de nocivitéà des indications claires d’innocuité
Cigarettes tunisiennes en 2003
Des exportations à risque
• Un mode de vie occidental néfastetabac, alcool, malbouffe, sédentarité,stress
• Des produits dangereuxpesticides, produits chimiques, amiante,médicaments périmés ou non autorisés,produits à tester, ….
• Des industries à risquetravail de l’amiante, industrie chimiquelourde, décontamination ou destruction,stockage de déchets, …
Exportations à favoriser• Savoir, savoir faire et expertise
Former des scientifiques locaux àl’épidémiologie sur leur terrain, mais aussi àl’action de santé publique, au contact avec lesgouvernements et les médias, à l’actionjudiciaire internationale, aux négociationsavec l’OMC et autres
• Pour celles et ceux du NordContribuer par leur expertise (quand el/ilsl’ont)Eviter d’être néfastes
De façon pragmatique• Utiliser là où elles peuvent être utiles
les vaccinations susceptiblesd’entraîner une réduction de risque decertains cancersHépatite B et cancer du foieVirus du papillome humain et cancer du col
• Se doter des moyens- pour éviter le cancer- reconnaître le cancer- traiter le cancer
C’est – à – dire• Eduquer les populations
jeunes, femmes
• Eduquer tous les personnels de santéy compris la médecine traditionnelle
• Favoriser les médicaments génériquespour toutes les maladies graves
• Faire pression sur les gouvernements etsur les multinationales
• Savoir se projetter dans le futur: C’estaujourd’hui que se règlent les problèmesde demain!
Qu’en est-il des expositions qui ne sont passoumises au contrôle de l’individu ?
• Expositions environnementales:- Pollution de l’air- Utilisation de promoteurs de croissance dans la
production animale (viande aux hormones)- Résidus de pesticides, OGM dans la nourriture
• Du principe de précautionà la loi avec un objectiftriple :
- protéger tout le monde- protéger les plus susceptibles- justice sociale
De la nécessité de repenser lesrègles de l’Organisation Mondiale
du Commerce
• Uniformiser les réglementations nationales sur
les produits (nocivité, ….)
• Reconnaissance du principe de précaution
Que faire?
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• Un cancérogène est un cancérogène quel que soit le paysoù il est utilisé comme un toxique est un toxique
Un produit interdit au Nord ne doit pas être exporté au Sud
Les industries dangereuses ne doivent pas êtredélocalisées
Les réglements doivent être identiques partout
Les dates de péremption doivent être les mêmes partout,en particulier pour les médicaments
Un pays doit avoir le droit de refuser l’entrée de produitsqu’il considère comme dangereux sans être accuséd’entrave à la libre circulation des marchandises
Le Sud n’est pas la poubelle du Nord, ni un terraind’expérimentation pour des médicaments et des vaccinsqui resteront hors de sa portée
Que faire?
• Informer et éduquer les populations
• Eduquer tous les personnels de santé
• Informer et éduquer les politiques
• Faire pression sur les gouvernements etsur les multinationales
• Savoir se projetter dans le futur: C’estaujourd’hui que se règlent les problèmes
de demain!
La prévention de millions de cas decancer et de décès dans le monde estpossible dans les 25 ans à venir, sur labase des données dont nous disposonsaujourd’hui.Ce n’est pas seulement une questionscientifique, mais une questiond’organisation de l’action de prévention,de volonté politique et de mobilisationde la population.
Une proposition de solution: le RéseauInternational des Centres de Santé
Environnementale
En l’absence d’organisation internationale,je propose de créer un réseau internationalde centres de santé environmentale afin demener des recherches orientées sur laprévention et de traduire les résultatsscientifiques en réelles politiques de
prévention , avec un travail de formation etun partage des expertises dans tous lesdomaines, non limitées au plan scientifique
Pour en savoir plus
• [email protected]• Centre de coordination: Bordeaux• Autres centres dans le monde: Pittsburgh
(centre fondateur), Sao Paulo, Fez, Taïwan,Calcutta, … (en cours de formation)
• Bibliographie:Sasco AJ.Cancer, environnement et populations à l’heure de lamondialisation. Oncologie, 2007, 9 : 380-391
Sasco AJ. Cancer and globalization. Biomed Pharmacother , 2008, 62(2): 110-121Davis DL, Donovan M, Heberman R, Gaynor M, Axelrod D, vanLarebeke N, Sasco AJ. The need to develop centers for environmental
oncology. Biomed Pharmacother , 2007, 61(10) : 614-622Sasco AJ, Davis DL, Tomatis L. Cancer, globalization and the role ofcenters for environmental oncology. Eur J Oncol , 2008 (sous presse)
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