DU SEXE GENETIQUE AU SEXE PHENOTYPIQUE INTRODUCTION A la naissance, le bébé possède un appareil génital déjà différencié qui deviendra fonctionnel à la puberté. Cet appareil génital est constitué de glandes génitales ou gonades, de voies génitales internes et d’organes génitaux externes. Tout ceci constitue le sexe phénotypique. Dès la fécondation, le sexe d’un individu est déterminé génétiquement par ses chromosomes sexuels : X et Y Le sexe génétique XX ou XY est déterminé par le caryotype Il est à l’origine du phénotype sexuel (caractères sexuels primaires + secondaires) La réalisation de ce phénotype se fait en plusieurs étapes I DU SEXE GENETIQUE AU SEXE GONADIQUE

1 ere étape : tractus indifférencié

Au début du développement embryonnaire (5e semaine), l’ébauche de l’appareil génital est indifférenciée : 2 gonades + 2 canaux de Müller + 2 canaux de Wolff débouchant dans une même cavité, le sinus urogénital. On a une structure commune aux 2 sexes.

2 eme étape :différenciation des gonades = sexe gonadique (7e- 10e semaine)

Si l’embryon possède le gène SRY situé normalement sur le chromosome Y, lorsque celui-ci est activé (7e-8e semaines) il y a synthèse d’une protéine : la protéine SRY ou TDF, véritable signal du développement de la gonade en testicule. Ce gène est l’initiateur de la masculinisation des gonades = gène de masculinité C’est un gène architecte, la protéine TDF se lie spécifiquement à une région de l’ADN et active d’autres gènes. En l’absence du chromosome Y et donc du gène SRY et de la protéine TDF, la gonade se transforme spontanément en ovaire, ce qui est le cas des individus de sexe génétique XX.. Le phénotype sexuel féminin est un phénotype neutre : pas besoin de signal de féminisation La formule chromosomique agit réellement et uniquement au niveau de la gonade dans la différenciation du sexe. Le sexe gonadique est sous contrôle génétique. Preuves : les conséquences des anomalies chromosomiques + les expériences de transgénèse II DU SEXE GONADIQUE AU SEXE PHENOTYPIQUE

3 eme étape : mise en place des voies génitales différenciées (16e semaine)

• maintien des canaux de Wolff + régression des canaux de Müller = différenciation mâle • maintien des canaux de Müller + régression des canaux de Wolff = différenciation femelle Cette différenciation se fait sous l’action d’hormones ∗∗∗∗présence d’hormones testiculaires : testostérone + hormone anti-müllérienne ( AMH) →→→→ différenciation mâle ∗∗∗∗absence d’hormones testiculaires →→→→ différenciation femelle testostérone →→→→ développement des canaux de Wolff AMH →→→→ régression des canaux de Müller , AMH n’agit que pendant la phase embryonnaire Le testicule joue un rôle important dans la masculinisation des voies génitales L’ovaire ne joue aucun rôle, les voies génitales se féminisent par défaut

Le sexe phénotypique est sous contrôle hormonal (présence ou absence hormones testiculaires) et donc sous contrôle du type de gonade mis en place à l’étape précédente Preuves : vaches free-martin + expériences de Jost (castrations) ....... III LA PUBERTE

4 eme et dernière étape : acquisition de la fonctionnalité de l’appareil génital (11-18 ans)

AMH a disparue depuis plusieurs années La testostérone + œstrogènes faibles chez l’enfant, augmentent beaucoup à cette étape. maturation de l’appareil génital, mise en activité des gonades (fabrication sperme +spermatozoïdes ; premières ovulations) apparition des caractères génitaux secondaires • mâle : développement des organes génitaux + pilosité + mue de la voix + développement musculaire • femelle : développement des seins + pilosité + règles Ces transformations sont dues à une augmentation importante de la sécrétion des hormones sexuelles : testostérone = mâle , œstrogènes = femelle Ici la mise en place des caractères féminisants nécessite l’intervention d’hormones femelles. La fonctionnalité de l’appareil génital est sous contrôle hormonal dans les 2 cas, mâle et femelle A la fin de la puberté, l’individu est apte à se reproduire, l’organisme est adulte .

BILAN Schéma page suivante

REGULATION DE LA FONCTION REPRODUCTRICE CHEZ L’HOMME

A partir de la puberté, les testicules produisent des spermatozoïdes et les caractères sexuels secondaires se développent. Comment cette double activité testiculaire est elle contrôlée ? I LA DOUBLE FONCTION DU TESTICULE

A Testicule, usine à spermatozoïdes

Les gonades, les testicules, fabriquent en continu, de la puberté jusqu'à la mort, des milliards de spermatozoïdes. Chaque testicule contient des centaines de tubes séminifères pelotonnés. C’est dans l’épaisseur de leur paroi que se forment les gamètes.

A partir de la puberté, les cellules germinales souches ou spermatogonies situées à la périphérie du tube, se multiplient activement. Certaines d’entre elles vont subir la méiose et se transformer pour donner les gamètes, cellules haploïdes : c’est la spermatogenèse. Dans cette paroi, des cellules sont associées, les cellules de Sertoli. Nourricières, elles stimulent la spermatogenèse par des sécrétions. Les spermatozoïdes immobiles sont libérés dans la lumière du tube et migrent vers l’épididyme où ils sont stockés et finissent leur maturation en acquérant leur mobilité. A l’éjaculation, le sperme est constitué essentiellement de sécrétions issues des glandes annexes = prostate + glandes séminales (80% du volume) et de 50 à 100 millions de spermatozoïdes par ml. Le testicule est une glande exocrine : il rejette des produits de sécrétion dans le milieu extracellulaire. Les spermatozoïdes sont des cellules spécialisées pour assurer le transport du programme génétique mâle jusqu'à l’ovule et lui transmettre lors de la fécondation. C’est une cellule polarisée en 3 parties :

• une tête renfermant le noyau surmonté d’un acrosome rempli d’enzymes digestives pour percer la membrane de l’ovule • une pièce intermédiaire avec des mitochondries qui donne l’énergie nécessaire aux mouvements • un flagelle qui assure la mobilité

B Testicule , glande endocrine

Rappel : une hormone est une substance informatrice produite par une glande endocrine, circulant via le sang, agissant à faible dose en modifiant l’activité de cellules cibles qui possèdent des récepteurs spécifiques de cette hormone.

Les cellules de Leydig, localisées dans les espaces interstitiels séparant les tubes séminifères, associées à des capillaires

sanguins, synthétisent et déversent la testostérone, hormone mâle dans la circulation générale. Seules les cellules cibles équipées de récepteurs spécifiques à la testostérone (cellules germinales, cellules pilifères , cellules

musculaires , neurones ....) vont réagir à la sécrétion de l’hormone d’où le développement des caractères sexuels primaires avant la naissance puis les secondaires + la spermatogenèse à la puberté et enfin leur maintien durant l’âge adulte. La testostérone est indispensable à la reproduction, elle détermine les caractères sexuels I et II et elle est nécessaire à la spermatogenèse (stimulation des c du tube séminifère)

Chez l’homme pubère, la sécrétion de testostérone est stable durant toute sa vie, sans variations saisonnières importantes, à la

différence de nombreux mammifères qui ont un pic de sécrétion pendant certaines périodes de l’année (périodes de reproduction).

Une étude plus précise révèle que la sécrétion, chez l’homme, n’est pas constante au cours de la journée mais présente des pics de

sécrétion ou pulses brefs séparés à intervalles réguliers. La sécrétion de la testostérone est pulsatile. Le rythme des pulses étant stable, on considère que le taux de testostérone dans le sang ou testostéronémie est constant (fluctuations autour d’une valeur moyenne).

II LA REGULATION DE LA SECRETION DE TESTOSTERONE

A L’hypophyse contrôle le testicule

Les expériences d’ablation d’hypophyse (hypophysectomie), de greffe et d’injections d’extraits hypophysaires montrent que l’hypophyse agit sur le testicule par voie hormonale.

L’hypophyse est une glande endocrine cérébrale, elle est composée de 2 lobes : un lobe antérieur, l’antéhypophyse et un lobe

postérieur, la posthypophyse. L’antéhypophyse produit 2 hormones stimulant les gonades : les gonadostimulines • la LH (luteinizing hormone) qui stimule les cellules interstitielles de Leydig et donc la production de testostérone • la FSH(folliculo-stimuling hormone) qui stimule les cellules de Sertoli et donc qui active indirectement la spermatogenèse

Les sécrétions de ces 2 hormones de composition voisine sont pulsatiles et synchronisées. Chaque pulse de LH déclenche un pulse de testostérone.

B L’hypophyse est sous le contrôle de l’hypothalamus

L’hypophyse est suspendue par une tige dite pituitaire à l’hypothalamus, zone à la base de l’encéphale, et l’antéhypophyse est reliée aux neurones hypothalamiques grâce à un réseau de capillaires particulier. L’ensemble constitue le complexe hypothalamo-hypophysaire ou axe gonadotrope.

La destruction des neurones hypothalamiques entraîne un arrêt de la libération des gonadostimulines et de l’activité testiculaire.

Leur stimulation électrique provoque la sécrétion de LH et de FSH. Les neurones hypothalamiques émettent de façon rythmique des potentiels d’action qui déclenchent la sécrétion à l’extrémité de

leur axone une hormone, la GnRH (gonadotrophine releasing hormone) ou gonadolibérine qui est déversée dans le réseau de capillaires proche de l’antéhypophyse.

La sécrétion pulsatile de la GnRH stimule les cellules hypophysaires à LH et FSH qui à leur tour émettent des pulses de LH et de FSH synchronisés.

La GnRH est une neurohormone c’est à dire un intermédiaire entre neurotransmetteur et hormone :

• elle est fabriquée par un neurone et déversée à l’extrémité de l’axone suite à une activité électrique du neurone. • elle est transportée par le sang et elle agit sur une cible mais qui doit être proche (faible quantité émise, durée de vie courte) à l’inverse des hormones classiques qui circulent dans tout l’organisme.

Il existe donc un système de commande hiérarchisé : Les pulses de la GnRH génèrent la libération dans le sang des gonadostimulines FSH et LH et les pulses de LH déclenchent les pulses de testostérone.

Malgré tout, la production finale de testostérone est stable, il existe donc un système qui contrebalance celui-ci sinon la quantité d’hormone mâle ne ferait qu’augmenter.

C Le rétrocontrôle de la testostérone

La castration d’un mâle adulte est suivie d’une augmentation de LH et de FSH. L’injection massive de testostérone stoppe les

pulses de GnRH et les pulses de LH et de FSH. La Testostérone exerce un rétrocontrôle (ou rétroaction) sur le complexe hypothalamo-hypophysaire. Elle freine la

production des hormones qui stimulent sa propre sécrétion, on parle de rétrocontrôle négatif. Les cellules hypophysaires et hypothalamiques ont des récepteurs spécifiques à testostérone.

Un tel mécanisme assure une stabilité de la teneur plasmatique de la testostérone. Le mécanisme de rétrocontrôle négatif assure une autorégulation des productions hormonales, les écarts par rapport à la valeur de référence sont automatiquement corrigés. Si elle devient trop importante, elle va s’auto-inhiber en agissant négativement sur le complexe hypothalamo-hypophysaire. Si elle devient trop faible, la baisse du rétrocontrôle négatif va permettre une augmentation de la production de GnRH, LH et FSH, le testicule va être stimulé et activer sa sécrétion de testostérone. La régulation de la fonction reproductrice est assurée par un servomécanisme biologique :

• un système réglé avec un paramètre réglé à une certaine valeur • un système réglant capable de détecter la valeur du paramètre, de la comparer avec la valeur de référence et de la corriger si

nécessaire pour retrouver sa valeur de consigne. Ici le système réglé est la fonction reproductrice, le paramètre réglé est la testostéronémie et le système réglant est le complexe hypothalamo-hypophysaire + les testicules. L’originalité de ce système réside dans le mécanisme de neurosécrétion par l’hypothalamus de l’hormone GnRH. Par son intervention le fonctionnement de ce système de régulation peut être à son tour modulé par des messages de l’environnement externe ou interne. Ex l’hypothalamus est un capteur et un centre intégrateur : il intègre des stimuli périphériques (signaux hormonaux et nerveux) et y répond par la modulation de la sécrétion pulsatile de GnRH.

LA REGULATION DE LA FONCTION REPRODUCTRICE FEMININE INTRODUCTION L’appareil génital féminin est caractérisé par un fonctionnement cyclique qui débute à la puberté et s’achève à la ménopause. Les ovaires, chacun à leur tour, produisent de façon cyclique un ovule mais aussi des hormones femelles responsables du développement des caractères sexuels secondaires. Le début d’un cycle est marqué par l’apparition des règles ou menstruation, il dure en moyenne 28 jours (24-32 j). A chaque cycle se répètent des transformations concernant l’ovaire, l’utérus et le vagin. I LE CYCLE OVARIEN

A L’activité exocrine de l’ovaire

L’ovaire est un organe plein contenant un stock d’ovules immatures (ovocytes I). Ces ovocytes sont entourés d’enveloppes : la granulosa et les thèques. L’ensemble, ovocyte + granulosa + thèques constitue un follicule ovarien. Les follicules évoluent lentement et périodiquement ( stade primaire au stade tertiaire ) , certains dégénèrent. Au cours du cycle ovarien de 28 j , quelques follicules III continuent leur développement avec apparition d’une cavité : follicules cavitaires , un seul parmi eux achève sa maturation vers le 14e jour ( follicule mûr ou de Graaf ) . L’ovocyte finit sa 1ere division de méiose pour donner l’ovocyte II + un globule polaire (petite cellule non fonctionnelle) L’ovocyte II est expulsé hors de l’ovaire , c’est l’ovulation. Puis le reste du follicule se colore en jaune et s’enrichit de vaisseaux sanguins pour constituer le corps jaune qui, faute de fécondation, dégénère au bout du 28e jour. Le cycle ovarien comprend 3 phases : • phase folliculaire : 1er au 14e j ,un follicule cavitaire achève sa maturation et pointe à la surface de l’ovaire • ovulation : 12 à 24 h , sortie brutale de l’ovocyte II • phase lutéale : 14e au 28e j , le follicule se transforme en corps jaune qui dégénère à la fin du cycle.

B L’activité endocrine de l’ovaire

L’ablation , la greffe d’ovaires et l’injection d’extraits ovariens prouvent que les modifications cycliques des voies génitales sont liées à l’activité endocrine des ovaires. L’ovaire produit 2 types d’hormones sexuelles féminines : • les oestrogènes • la progestérone

1. les œstrogènes C’est une famille de plusieurs molécules de composition voisine dont la principale est l’oestradiol Elles sont sécrétées pendant la phase folliculaire avec un pic 48 h avant l’ovulation la phase lutéale avec un maximum moins important au milieu

Elles sont fabriquées par la thèque interne et la granulosa du follicule cavitaire puis par le corps jaune Elles sont responsables : • du développement des caractères sexuels féminins • de certaines modifications de l’utérus : prolifération de la muqueuse utérine, contactions utérines, sécrétion de glaire

cervicale ⇒⇒⇒⇒ elles agissent sur l’utérus pour faciliter la fécondation. 2. la progestérone

Elle n’apparaît qu’à la phase lutéale avec un maximum au milieu Elle est fabriquée par le corps jaune Elle est responsable : • une légère augmentation de la température corporelle ( >>>>37°) • certaines modifications de l’utérus : sécrétion de la dentelle utérine , absence de contractions utérines ⇒⇒⇒⇒ elle agit sur

l’utérus pour la réussite de la nidation (gestation). Son action n’est valable que si elle est précédée d’œstrogènes Evolution des hormones au cours du cycle ovarien : • phase folliculaire : augmentation des œstrogènes,

max 48h avant l’ovulation • ovulation : chute des œstrogènes • phase lutéale : augmentation des œstrogènes + de la

progestérone • fin du cycle = chute des 2 hormones⇒ l’utérus n’est

plus stimulé ⇒ destruction de la dentelle utérine = règles

II LE CYCLE UTERIN

A Les modifications structurales

L’utérus organe creux , destiné à héberger l’embryon , est constitué de muscles ou myomètre vers l’extérieur et d’une muqueuse utérine ou endomètre vers l’intérieur. Le cycle utérin concerne une série de modifications au niveau de l’endomètre, il dure 28 jours et comprend 3 phases : • phase menstruelle : 3 à 5 j , une partie de l’endomètre se détruit provoquant des saignements ⇒ règles • phase proliférative : 5 au 14 j , développement cellulaire important, la muqueuse se reconstruit, des glandes grossissent et

des vaisseaux se développent. • phase sécrétoire : 14 j au 28 j , la vascularisation s’accroît, les glandes utérines sécrètent du glycogène ⇒ l’endomètre se

prépare à l’implantation de l’embryon.. En l’absence de fécondation , le cycle recommence.

B L’activité utérine sous contrôle de l’ovaire

L’ablation des ovaires provoque la disparition des cycles utérins et l’injection cyclique d’extraits ovariens rétablit l’activité utérine. L’activité utérine est sous contrôle de l’activité endocrine de l’ovaire.

Les modifications de l’endomètre sont coordonnées avec les phases du cycle ovarien. La sécrétion importante d’œstrogènes en phase folliculaire induit la phase proliférative. La progestérone sécrétée par le corps jaune pendant la phase lutéale induit la phase sécrétoire. Au cours de la phase proliférative et sécrétoire, la glaire cervicale, mucus fabriqué au niveau du col utérin , est dense , empêchant le passage des spermatozoïdes. Au moment de l’ovulation, elle s’éclaircit sous l’action du taux important des œstrogènes et présente une structure favorable au passage des gamètes dans l’utérus. Remarque : Le vagin subit aussi un cycle synchrone avec les 2 autres. La production cyclique de ces hormones et la présence de cycle prouve l’existence d’un contrôle .La muqueuse vaginale est constituée de 2 types de cellules en quantité inégale suivant le cycle. Le synchronisme entre ces 3 organes et la synthèse cyclique des hormones ovariennes prouvent un contrôle de l’activité ovarienne

III LE CONTROLE DES SECRETIONS OVARIENNES Le système de commande des ovaires est le même que pour l’homme : le complexe hypothalamo-hypophysaire, mais les modalités de fonctionnement ne sont pas identiques.

A Le contrôle hypophysaire localisation de l’hypophyse ⇒ voir l’homme L’antéhypophyse sécrète 2 hormones de nature protéique, LH et FSH qui stimulent les sécrétions ovariennes, ce sont des gonadostimulines. Ces 2 hormones, chez la femme, suivent une évolution cyclique ⇒⇒⇒⇒ On a un pic important de LH 24h avant l’ovulation Le taux de FSH est plus important dans la phase folliculaire que LH mais le pic est moins prononcé à l’ovulation. FSH : (folliculo stimuling hormone) intervient dans la maturation des follicules cavitaires et stimule donc la sécrétion des œstrogènes. LH : ( lutéine hormone) par son pic de sécrétion, elle provoque l’ovulation et la transformation du follicule abandonné en corps jaune. Elle stimule la sécrétion de progestérone par le corps jaune. La phase folliculaire : • les 5, 6 premiers jours, le taux de FSH augmente, cela stimule la croissance des quelques follicules cavitaires prêts, en multipliant les cellules de la granulosa. En réponse le follicule dominant produit des œstrogènes. Vers la fin de cette phase, FSH active la synthèse de récepteurs à LH sur les cellules de la granulosa du follicule mûr. • 24h avant l’ovulation, on a un pic de LH nommé

« décharge ovulante ». LH se lie aux récepteurs des cellules de la granulosa ce qui provoque la rupture du follicule mûr = ovulation et les cellules de la granulosa Se transforment donnant un nouvel ensemble, le corps jaune capable de sécréter de la progestérone La phase lutéale : Les taux de LH et FSH retrouvent des valeurs voisines De celles de la phase folliculaire

Comme chez l’homme, les sécrétions de FSH et de LH dans le détail, sont pulsatiles mais la fréquence et l’amplitude des pulses ne sont pas régulières durant les 28 j . A l’approche de la période ovulatoire, les pulses deviennent de plus en plus intenses et rapprochés, d’où un taux moyen qui varie au cours du cycle et la présence d’un pic de sécrétion au milieu du cycle.

B La commande hypothalamique localisation sécrétion de GnRH ⇒voir homme Comme pour l’homme, la sécrétion de la GnRH par certaines cellules hypothalamiques stimule l’antéhypophyse et donc les cellules à LH et à FSH. La sécrétion de GnRH est pulsatile (raison voir homme) mais à la différence de l’homme, la fréquence et l’amplitude des pulses augmentent dans la période pré-ovulatoire ce qui est à l’origine du changement de fréquence et d’amplitude des pulses de LH et FSH et l’apparition des pics d’hormones hypophysaires.

Le cycle ovarien est commandé par le cycle des gonadostimulines FSH et LH qui dépendent de la sécrétion pulsatile de la neurohormone hypothalamique la GnRH. Le système de commande de l’ovaire est le complexe hypothalamo-hypophysaire ou axe gonadotrope. Les neurones hypothalamiques sont connectés aux autres neurones de l’encéphale, des stimuli divers peuvent donc agir sur le cycle ovarien. IV LES RETROCONTROLES OVARIENS Les hormones ovariennes agissent en retour sur le complexe hypothalamo-hypophysaire qui les contrôle, on parle de rétrocontrôle ou rétroaction. • les œstrogènes seuls, taux < 0,2 µµµµg/ ml ⇒⇒⇒⇒ rétrocontrôle négatif = inhibe la sécrétion de LH et FSH • les œstrogènes seuls, taux > 0,2 µµµµg/ ml ⇒⇒⇒⇒ rétrocontrôle positif = stimule la sécrétion de LH et FSH • la progestérone, ∀∀∀∀ le taux d’œstrogènes ⇒⇒⇒⇒ rétrocontrôle négatif L’hypophyse module ses sécrétions hormonales en fonction des quantités d’hormones sexuelles qu’elle détecte dans le sang. Evolution des taux d’hormones au cours du cycle sexuel : • début phase folliculaire : le follicule se développe sous l’effet de FSH. L’œstradiol produit d’abord en faible quantité par

le follicule cavitaire exerce un rétrocontrôle négatif sur le complexe HH (hypophyse surtout) , les taux de LH et FSH ont tendance à baisser .

• Le follicule cavitaire maintient son développement par autostimulation, il devient mûr et sécrète alors beaucoup d’œstrogènes = pic d’œstrogènes qui franchit le seuil où le rétrocontrôle s’inverse. Le pic d’œstradiol exerce un rétrocontrôle positif sur le complexe HH à l’origine du pic de LH (et FSH)

• Le pic de LH déclenche l’ovulation et la formation du corps jaune • pendant la phase lutéale, le corps jaune produit de l’œstradiol + de la progestérone, cette dernière exerce un rétrocontrôle

négatif sur le complexe HH, LH et FSH diminuent. • Le corps jaune moins stimulé, vieillit et dégénère (en l’absence de fécondation), la sécrétion de progestérone diminue , il en

résulte une diminution du rétrocontrôle négatif qui s’annule à la fin du cycle. • rétrocontrôle négatif = 0, le complexe HH n’est plus inhibé et peut de nouveau stimuler un nouveau follicule en sécrétant de

la LH et surtout FSH ⇒ nouveau cycle Le pic d’œstradiol déclenche le pic de LH, mais ce pic de LH n’a lieu que si l’hypophyse reçoit des pulses de GnRH. En fait, le pic d’œstradiol sensibilise l’hypophyse aux pulses de GnRH qui répond par un pic de LH. Il existe bien chez la femme, une boucle de régulation de la fonction reproductrice et l’existence de rétrocontrôle permet d’ajuster et de fermer cette boucle. Bilan Les sécrétions endocrines ovariennes cycliques reposent sur 2 types de rétroactions négative et positive s’exerçant à des moments différents sur l’axe gonadotrope : • une rétroaction négative est exercée au début de la phase folliculaire par l’œstradiol à faible concentration • une rétroaction positive en fin de phase folliculaire est exercée par l’œstradiol à concentration élevée et maintenue

durant 24h ou plus • une rétroaction négative est exercée en phase lutéinique par le couple œstradiol/progestérone Les hormones ovariennes contrôlent aussi l’activité cyclique des effecteurs (utérus ...) et sont indispensables à la fécondation et à la nidation éventuelle de l’embryon. Comme chez l’homme, il existe un servomécanisme régulateur où : • système réglé : fonction réglée = fonction reproductrice + paramètre réglé = concentration plasmatique des

hormones ovariennes • système réglant (capteurs + effecteurs) = complexe HH et ovaires

LA RENCONTRE DES GAMETES I CONDITIONS DE FECONDATION ET GROSSESSSE

A Comment se rencontrer ? • Le couple

Une relation directe existe entre le comportement sexuel et les hormones sexuelles (testostérone, progestérone et œstrogènes) chez les Mammifères non Hominidés.

Chez la femelle, l’œstrus qui a pour but d’attirer le mâle, est lié à l’augmentation d’œstrogènes. La période de rut pour le mâle correspond à une augmentation de la testostérone.

L’environnement influence le fonctionnement de l’axe gonadotrope voir TP23 La relation, hormone, comportement sexuel est moins prononcée chez l’humain. L’homme est capable de maîtriser sa

procréation et de dissocier comportement sexuel de la perpétuation de l’espèce (procréation). • Les gamètes

Les spermatozoïdes, déposés dans le vagin lors du rapport sexuel, doivent franchir le col de l’utérus obturé par la glaire cervicale infranchissable en dehors de la période d’ovulation du fait de son maillage serré.

Maillage serré en dehors période de fécondité Maillage large période de fécondité : passage possible

Ils remontent ensuite dans l’utérus et la trompe, aidés par les sécrétions et les contractions utérines. Ils sont quelques centaines à arriver dans le tiers supérieur de la trompe utérine, lieu de rencontre avec le gamète femelle.

La période favorable de rencontre = période de fécondité, dépend de la durée de vie des gamètes dans les voies génitales

femelles, soit 24 à 36 h pour l’ovule et 4 à 5 j pour le spermatozoïde humain.

B Fécondation

Les spermatozoïdes ″dansent″ autour de l’ovocyte II (ovule) entouré de cellules folliculaires, le premier qui arrive à percer la membrane avec son acrosome (rempli d’enzymes) est sélectionné. Seule la tête rentre, contenant le programme génétique. Une membrane de fécondation se forme tout autour de l’ovule fécondé, obstacle infranchissable pour les autres spz. A l’intérieur, on a l’union des 2 noyaux, on obtient une cellule œuf à 2n chromosomes (n du père + n de la mère).

La cellule œuf qui descend poussée par les cils des cellules de la trompe, migre lentement vers l’utérus tout en se divisant sans changer de taille : 3e j aspect de petite mûre : morula. Vers le 6e-7e j le blastocyste (forme en panier) s’implante dans le nid douillet de la muqueuse utérine, c’est la nidation, la grossesse commence.

Le blastocyste donne 2 groupes d cellules →→→→ futur embryon →→→→ annexes embryonnaires L’utérus est réceptif quelques heures à l’implantation de l’embryon. Parfois il ne s’implante pas au bon endroit : dans la trompe utérine, dans la cavité abdominale, sur l’ovaire = grossesse extra-utérine

C Début de grossesse

Le jeune embryon implanté dans la muqueuse utérine, produit une hormone HCG : human chorionic gonadotrophine hormone. Cette hormone de structure comparable à LH, stimule le corps jaune et donc la production de progestérone.

Le taux de progestérone augmente de façon considérable dans le sang en début de grossesse ce qui maintient la muqueuse utérine et l’absence de contractions utérines⇒ maintient de la nidation Voir poly ⇒ absence de règles ⇒ rétrocontrôle négatif sur l’hypophyse = blocage de l’ovaire, pas de développement folliculaire, pas d’ovulation pendant la grossesse Remarque : HCG maintient le corps jaune pendant 3 mois puis le placenta prend le relais et sécrète la progestérone

Principe de test de grossesse En début de grossesse apparaît HCG qui est dégradée et éliminée comme toute hormone par les urines. En cas de retard des règles, l’emploi du test dans les urines permet de rechercher les éléments de dégradation de HCG. Recherche possible après 2 à 3 j de retard des règles = 10 j après la fécondation = implantation de l’embryon faite et émission de HCG

D Suivi de la grossesse Gestation hors programme ∗du 1e au 3e mois : l’embryon met en place tous ses organes , c’est la période cruciale pour le développement et le moment où les malformations sont possibles ∗du 3e au 9e mois : l’embryon devient un foetus, c’est le perfectionnement des organes, l’augmentation de taille et de poids , le début de l’activité (perception des mouvements au 4e mois) Les annexes embryonnaires : •l’amnios qui délimite une cavité remplie d’un liquide dans lequel l’embryon puis le foetus flotte = la poche des eaux ⇒ protection contre les chocs + boite à déchets •le placenta, disque avec de nombreuses villosités qui attaque et s’ancre dans la muqueuse utérine.

C’est une surface d’échange entre le sang maternel et le sang embryonnaire = barrière sélective, il y a tri des substances échangeables : substances nutritives, déchets, anticorps

tout produit dangereux n’est malheureusement pas éliminé : alcool, nicotine, drogues , médicaments et microbes

C’est aussi une glande endocrine : synthèse de HCG, hormones lactogènes , œstrogènes et progestérone

•cordon ombilical : 2 artères + 1 veine = lien entre le placenta et l’embryon

ECHANGES AU NIVEAU DU PLACENTA Attention les 2 sangs ne communiquent pas

Surveillance La législation française impose un suivi médical de la grossesse : 7 examens obligatoires du 4e au 9e mois • entretien avec le médecin pour évaluer les facteurs de risques (antécédents génétiques, tabac, alcool, drogue) • examens cliniques : poids, mesure de la hauteur de l’utérus, toucher vaginal pour dépister les grossesses extra-utérines,

ouverture du col, le bon développement de l’embryon et l’état de santé de la mère • examens biologiques (analyses de sang) pour détecter les infections dangereuses pour la mère ou l’embryon (rubéole,

toxoplasmose, syphilis, hépatite B, sida) ou anticiper une incompatibilité Rhésus. Un double dosage (α-foeto-protéines du fœtus + HCG) associé à l’âge de la mère permet de calculer le risque d’une trisomie 21 ou anomalies du développement nerveux ⇒si risque important =examens complémentaires

• échographie : basé sur l’emploi d’ultrasons (la quantité d’ultrasons réfléchie dépend du milieu rencontré par le faisceau) En déplaçant la sonde on peut faire apparaître des images du contour des organes ou des coupes de ceux-ci. Elle permet l’observation des tissus de l’embryon = s’assurer le bon développement de l’embryon ( nombre d’embryon emplacement dans l’utérus, la croissance, organes morphologiquement normaux + leur état fonctionnel , le positionnement pour l’accouchement)

• amniocentèse (en cas d’antécédent familial, examen biologique suspect, plus de 38ans) pratiquée vers la 16e - 17e semaine de grossesse = ponction de cellules fœtales dans le liquide amniotique + mise en culture puis établissement du caryotype ⇒⇒⇒⇒ détection des anomalies chromosomiques

• choriocentèse (en cas de risques importants) vers la 10e semaine = prélèvement de cellules des villosités du futur placenta (même origine que l’embryon = cellule œuf), caryotype et analyse génétique ⇒ composition allèlique = dépistage de maladies génétiques

II PROCREATION MEDICALEMENT ASSISTEE La stérilité : 10% des couples ont des difficultés de procréation , seulement 3 à 5% peuvent être traités origines de la stérilité : 33%= femme ; 20%= homme ; 39%= homme+ femme ; 8%= indéterminé causes de la stérilité : ∗absence de gamètes = absence d’ovulation, spz anormaux ou trop peu nombreux, ménopause précoce ∗obstacle à la rencontre des gamètes = glaire cervicale hostile, trompes bouchées ∗mauvaise nidation = muqueuse hostile, problème hormonal

A Amélioration de la fertilité • stimulants pour la production de gamètes médicaments ou hormones stimulant ou mimant l’axe gonadotrope

ex : absence de cycle chez la femme⇒symptômes : LH très basse ou fréquence trop faible des pulses d’où la non stimulation de l’ovaire = pas de follicule mûr. L’origine de l’anomalie est un dysfonctionnement de l’hypothalamus

Traitement = injection de GnRH de façon pulsatile ⇒ augmentation sécrétion LH ⇒déclenchement du cycle ovarien normal

• chirurgie : déboucher les trompes, rétablir une position normale vagin, utérus Dans tous les cas, le couple procrée de lui-même

B Procréation assistée Techniques pour aider la rencontre des gamètes ⇒⇒⇒⇒ sperme faible en spz ⇒ trompes fermées ou absentes 1. insémination artificielle = IA

dépôt de sperme du conjoint (IAC) ou d’un donneur anonyme ( IAD) dans le vagin 36 à 40 h après induction de l’ovulation par stimulation hormonale

2. fécondation in vitro = FIV (bébé éprouvette 1er GB= Louisa Brown 1978, F= Amandine 1982) Principe : on recueille des ovocytes et des spz triés à partir de sperme, on réalise la fécondation hors du corps dans de bonnes conditions et on réimplante l’embryon au moment de la nidation dans un utérus prêt à la nidation.

Préparation des gamètes : le sperme est prélevé, analysé pour vérifier la normalité puis traité pour améliorer son pouvoir fécondant

le prélèvement d’ovocytes implique une ovulation programmée, pour cela on bloque la production naturelle de l’hypophyse (utilisation d’un analogue de la GnRH en continu⇒ pas de LH et FSH naturelles) + injection de FSH et LH⇒ pic de LH à un moment précis et ponction des ovocytes à l’ovulation programmée (10 ovocytes en moyenne)

fécondation in vitro : ovocytes + spz dans milieu de culture ⇒ fécondation et 1 étapes de développement se font dans le milieu transfert d’embryons : 2 ou 3 embryons sont introduits au moment précis de la nidation possible dans la cavité utérine 3. injection intra-cytoplasmique de spermatozoïdes = ICSI Même principe que la FIV, technique ici pour pallier à certaines anomalies des spz qui les rendent inaptes à la fécondation à l’aide d’une micropipette on injecte dans l’ovocyte un spz III MAITRISE DE LA PROCREATION Les connaissances de la commande du cycle ovarien débouchent sur des applications médicales afin d’éviter la maternité 3 possibilités : empêcher ⇒⇒⇒⇒ l’ovulation = soit empêcher le pic de LH ⇒⇒⇒⇒ la fécondation = soit empêcher la rencontre des gamètes ⇒⇒⇒⇒ la nidation = rendre la muqueuse hostile à l’embryon

A Contraception chimique = pilule contraceptive Pour empêcher le pic de LH , 2 pistes possibles :

• le pic de LH est du au rétrocontrôle + des œstrogènes ⇒ il faut agir sur le taux d’œstrogènes • pendant la phase lutéale ou la grossesse la progestérone, par son rétrocontrôle −−−− , empêche tout développement de

follicule⇒ agir avec la progestérone Contraception = méthode qui consiste à éviter la rencontre des gamètes Pilule contraceptive = oestrogène et /ou progestatif de synthèse (progestérone) qui vont agir sur l’équilibre hormonal naturel et modifier les cycles sexuels. Il existe plusieurs familles de pilules, voici les 3 principales : 1. pilule combinée

La plus courante = association d’1 œstrogène + 1 progestatif , prise d’un comprimé par jour pendant 21 j puis arrêt 7 jours (avec présence de règles)

Suivant la pilule on peut faire varier le dosage des hormones, ainsi il existe des pilules : − fortement dosées = les premières pilules (≈ 100µg) − normo dosées ( 50 µg) − minidosées = minipilule ( 30-40 µg)

Ces hormones agissent comme les hormones naturelles auxquelles elles s’ajoutent (œstrogènes de la phase folliculaire) Elles sont plus stables car plus résistantes à l’inactivation enzymatique par le foie donc elles sont efficaces plus longtemps. Mode d’action :∗∗∗∗ œstrogènes + progestérone ≈ phase lutéale = rétrocontrôle −−−− sur le complexe hypothalamo-hypophysaire le progestatif agit sur la GnRH : diminution des pulses FSH et LH l’œstrogène agit sur l’hypophyse pas de développement de follicules cavitaires ⇒ absence de follicule mûr ⇒ pas de pic d’œstrogènes naturels ⇒ pas de pic de LH ⇒ pas d’ovulation (ovule) ni de corps jaune

∗∗∗∗ la glaire cervicale est acide = imperméable aux spz = pas de fécondation possible ∗∗∗∗ il y a peu d’œstrogènes naturels et pas de progestérone : la muqueuse utérine est peu développée =pas de nidation possible

Pilule combinée = action contraceptive à 3 niveaux : pas d’ovulation (action centrale) + blocage des spz + endomètre non réceptif Remarque : arrêt de la pilule = chute d’hormones⇒ règles faibles car la muqueuse était peu développée 2. pilule séquentielle

l’oestrogène est administré seul pendant 7 à 14 j puis œstrogène+progestatif jusqu’au 21e j mode d’action : agit par rétrocontrôle − sur le complexe HH ⇒ pas d’ovulation 3. micropilule progestatif à faible dose, constante et continue pendant tout le cycle de 28 j ( pas d’arrêt) mode d’action : ovulation perturbée mais ovulation possible ! par contre : atrophie de l’endomètre = pas de nidation possible glaire acide = pas de fécondation possible Remarque : la prise doit être très régulière à l’heure près !

B Contragestation chimique = pilule contragestive Empêcher la nidation 2 possibilités suivant la date de prise du médicament 1. < 72 h après la date du rapport sexuel

si le rapport sexuel a eu lieu proche de l’ovulation , en 3 jours seule la fécondation a pu se faire mais la nidation pas encore (7e j après la fécondation)

prise importante d’œstrogènes à forte dose ou d’œstrogènes + progestérone ⇒ agit sur la muqueuse utérine et empêche la nidation 80 à 98% d’efficacité 2. > 72 h après le rapport sexuel et moins de 3 semaines de retard des règles RU 486 substance de synthèse proche structuralement de la progestérone, il se fixe sur les mêmes récepteurs mais il n’a pas les mêmes propriétés et la fixation est plus forte sur ces récepteurs = molécule antagoniste de la progestérone ⇒⇒⇒⇒ action par compétition, le RU 486 est appelé antihormone sa prise se fait pendant la phase lutéale (la fécondation a eu lieu !) ou bien le début de grossesse ( la nidation a eu lieu) : le corps jaune est en pleine activité et libère de la progestérone. Le RU 486 inhibe l’action de la progestérone sur l’utérus , cela a le même effet qu’une baisse de progestérone comme en fin de cycle ⇒ destruction de la muqueuse utérine (règles) + contractions utérines ⇒ empêche la nidation de l’embryon éventuel ou provoque son élimination avec la muqueuse = action abortive Utilisation réglementée dans le cadre de la loi sur IVG (interruption volontaire de grossesse possible jusqu'à 12 semaines d’aménorrhée)