La Néphropathie Diabétique : Quoi de Neuf ?
F.HADDOUM .
Masselahat Amrad oua Zarh el Kila
Moustachfa Djamihi Mustapha
Djazair el Acima
AHMED WAHBI WAHRANE WAHRANE
WAHRANE FIK KHSARA HADJEROU MANEK NASS CHTARA YA FARHI YA OULAD EL HAMRI
https://www.google.fr/url?url=https://www.youtube.com/watch?v=OWv_vrRo37k&rct=j&frm=1&q=&esrc=s&sa=U&ved=0ahUKEwiWp6LLjbrQAhVDfhoKHRD5C_4QwW4IFzAB&usg=AFQjCNHfF2LpS3Nhn25izeaz60aEYFcApg
C. MOGENSEN Ou BEN MOHGEN
Evolution Of Diabetic Nephropathy
Normoalbuminuria Incipient
Nephropathy Overt
Nephropathy
ALB
PA
DFG
http://www.google.fr/url?url=http://localvox.com/blog/bob-dylan-and-the-great-merge-of-seo-content-marketing-and-social-media-infographic-2/&rct=j&frm=1&q=&esrc=s&sa=U&ved=0ahUKEwjGqsyZj73QAhVr7YMKHeFsDN0QwW4IOzAT&usg=AFQjCNGF9Pdnw3kIe61K2wgMd6sd_xqMVA
LE PROFIL CLINIQUE des PATIENTS ?.
IL A CHANGE AVEC LE TEMPS ?
Cette EVOLUTION par STADES est toujours OBSERVEE ?
IRCh sans Protéinurie
Evolution Of Diabetic Nephropathy
Normoalbuminuria Incipient Nephropathy
ALB
PA
DFG
DIABETE de type II, avant Trt
IRC sans protéinurie: c’est très fréquent…
13-51% 16-49% Rép: beaucoup
Halimi JM, Diab Metab 2012
Evolution Of Diabetic Nephropathy
Normoalbuminuria Incipient Nephropathy
ALB
PA
DFG
DIABETE TYPE II sous IEC ou ARA II
BLOCAGE du SRAA
GLOMERULES ‘ AU REPOS ‘
IRCh sans Albuminurie ni HTA
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 10040
60
80
100
120
140
Age (yrs)
GF
R (
mL
/min
/1.7
3m²)
Relationship between GFR (DTPA clearance) and âge in normotensive subjects
Slope -0.267(CI -0.075,-0.458)
Slope -1.082 (CI -1.57, -0.594)
BAISSE du DFG liée à l’ AGE KEEP in MIND
Evolutions possibles du DFG
Pour faire une ND ?
• De BONS Diabétologues et Internistes
• Une Bonne Protection Sociale
• Des Diabétiques bien Eduqués
• Quelques Années ! …..
Stade 5
Stade 4
Stade 3
Stade 2
Stade 1 n= ?
n= ?
n= ?
n= ?
M.R.C. : ICEBERG
HTA ,DIABETE GN ,NIC, N.hered,etc…
MICRO- ALB
MACRO-ALB
I. Rénale
DIALYSE
60 ml/mn
15 ml/mn
30ml/mn
90ml/mn
Stade 5
Stade 4
Stade 3
Stade 2
Stade 1 n= ?
n= ?
n= ?
n= ?
M.R.C. : ICEBERG
HTA ,DIABETE GN ,NIC, N.hered,etc…
Micro-alb 10 à 20 ans
Macro-alb 3 à 5 ans
I. Rénale 1 à 3 ans
DIALYSE
60 ml/mn
15 ml/mn
30ml/mn
90ml/mn
ALGER 2012 / 2014 Prévalence des différentes Néphropathies
Consultation Néphrologie Néphropathies 90-60 (ml /mn)
CKD 2
59-30(ml /mn)
CKD 3
29-15(ml /mn)
CKD 4
< 15(ml /mn)
CKD 5 Glomérulaires 19 % 06 % 02 % 08 %
Tubulo-
interstitielles
07 % 04 % 08 % 05 %
Vasculaires 19 % 29 % 41 % 26 %
Diabétiques 30% 39 % 30 % 35 %
Héréditaires 02 % 04 % 03 % 04 %
Indéterminées 18 % 17 % 17 % 22 %
83 290 272 439
Evolution après 2 an de suivi en néphrologie d’une cohorte de patients diabétiques de type 2 protéinuriques :
Etude ALICE-PROTECT
D. Joly, G. Choukroun, C. Combe, B. Dussol, J.P. Fauvel, B. Fiquet, S. Quéré, J.M. Halimi
ALICE - PROTECT Analyse Longitudinale Informatisée de Cohorte Evaluant la PROtéinurie,
la Tension et les Evènements Cardiovasculaires et rénaux chez les diabétiques de Type 2
Jan 2010 Jan2011
(12mois)
ALICE – PROTECT
Jan 2011 Jan 2012
un an
Jan 2013 Jan 2012
deux ans
153 néphrologues ont participé 986 patients analysés à l’inclusion
Inclusions
Evènements à 2 ans
60 décès
(8.2 %)
118 rénaux
(16,2 %)
50
Morbidité
176 CV (24.1 %)
Mortalité
* Complications cardiovasculaires = complications macroangiopathiques + hospitalisation pour insuffisance cardiaque
** Dégradation de la fonction rénale = doublement de la créatininémie + transplantation rénale + début de dialyse
Le risque rénal est très important: avec la PEC actuelle, les patients meurent moins de
cause CV et vont développer une IRC
VIGILANCE
D’où l’intérêt de prévenir et traiter au mieux la néphropathie diabétique
CORTEX RENAL
CORTEX RENAL
SUJET SAIN Fonction Rénale Conservée ‘’ URINES NORMALES ‘’
NORMAL AMINCI et MODIFIE
Adulte Hypertendu Diabétique DFGe : 66 ml /mn
BIOPSIE RENALE ? BIOLOGIE RENALE ?
Les outils
• La microalbuminurie
– albuminurie/créatininurie entre 3 et 30 mg/mmol
• La protéinurie clinique peut être définie par
– ratio albuminurie/créatininurie > 30 mg/mmol
– ratio protéinurie/créatininurie > 50 mg/mmol
– protéinurie des 24 heures > 0,5 g
How to test for MAU ?
Albumin Creatinine Ratio (ACR)
Spot urine only (no 24 hour urine)
Urine Albumin in mg/liter
Urine creatinine in mg/deciliter
ACR calculation :
Urine Alb in mg/l 60
Urine creatinine mg/dl 120 X 100 = X 100 = 50
Charité, AG R. Kreutz
Spot NUIT 24 heures
mg/24 h 30-299
mg/min 20-199
mg/ mmol Cr 3-29
mg/ g Cr 30-299*
ECHANTILLON URINES
Un
its
UAE: samples and units of measurement
*Witte EC et al. J Am Soc Nephrol. 2009;20:436-443 – first morning urine suggested.
La Yadjouz
Yadjouz
Les outils • La créatininémie
–Évaluation du DFG
• MDRD
• CKD-EPI
• Nouvelle classification des MRC, KDIGO 2013
Relation inverse entre clearance et créatinine
créatinine
CLEARANCE
CORTEX RENAL
SUJET SAIN Fonction Rénale Conservée ‘’ URINES NORMALES ‘’
NORMAL AMINCI et MODIFIE
Adulte Hypertendu Diabétique DFGe : 66 ml /mn
BIOPSIE RENALE ? BIOLOGIE RENALE ?
Quand biopsier ?
• Histoire atypique
• Hématurie microscopique
• Signes extra-rénaux
• La rétinopathie
• Bilan immunologique
• Près de 25% des biopsies se font chez des diabétiques.
PBR globalement normale en MO et en IF.
Evolution Of Diabetic Nephropathy
Normoalbuminuria Incipient
Nephropathy Overt
Nephropathy
ALB
PA
DFG
Biopsie Rénale
Glomérulosclérose diffuse (diabète)
Quand biopsier ?
Quand biopsier ?
40%
LESIONS TUBULAIRES : les ‘’ mauvaises rencontres ! ‘’
HSF
IgM
C3 Coloration argentique
Croissant segmentaire Croissant circonférentiel et rupture capsulaire
GN à croissants
Expérience Marseillaise
• Mai 2006-2011, 514 biopsies.
• 53 diabétiques dont 6 DID et 47 DNID (10%)
• Indications de biopsie classiques: • Présence d’une protéinurie et durée du diabète inférieure à
10 ans
• Absence de rétinopathie diabétique
• Présence d’une hématurie persistante
• Dégradation rapide ou inexpliquée de la fonction rénale
• Histoire clinique inhabituelle faisant suspecter une néphropathie non diabétique
• 46 patients étudiés uniquement DNID • Age moyen: 63 ans (35-80 ans)
• 36 (78%) d’hommes
• Durée moyenne évolution DNID: 7 ans (1-26)
• Protéinurie moyenne: 3,6 g/24h+/-3,1
• Syndrome néphrotique: 37%
• DFG: 40 ml/mn/1,73m2 +/-36
• HTA: 74 %
• Rétinopathie: 25%
• Hématurie micro: 54%
Expérience Marseillaise
Diagnostic histologique Nombre de cas (n = 46) Pourcentage (%)
ND 18 39,1
NAS 11 23.9
GNEC 6 13
NIgA 3 6,5
LGM 2 4,3
GNMP 2 4,3
GNA post infectieuse 2 4,3
NIA 1 2,2
LHCDD 1 2,2
ND : néphropathie diabétique. GEM : glomérulonéphrite extra-membraneuse. NIgA : néphropathie à IgA. LGM : lésion glomérulaire
minime. GNMP : glomérulonéphrite membrano-proliférative. GNA : glomérulonéphrite aigue. NIA : néphrite interstitielle aigue.
LHCDD : low haevy chain depot. NAS : néphroangiosclérose
Expérience Marseillaise
• Dans près de 40% des cas la PBR va influer sur la prise en charge thérapeutique en permettant de porter un diagnostic autre que celui de NAS ou ND
• Pas de différence significative entre les groupes sauf pour la rétinopathie diabétique qui est plus fréquente dans le groupe ND
Expérience Marseillaise
Pourquoi il est important de prévenir la néphropathie diabétique?
Pourquoi il est important de prévenir
la néphropathie diabétique?
• Dans le diabète de type 2, facteur prédictif de mortalité à 10 ans.
Les facteurs de progression
Importance de l’équilibre glycémique
Diabète de type 1
Intérêt de l’équilibre glycémique?
Advance-On
Include NNT
All-cause Mortality Cumulative Hazard
Hazard Ratio = 0.73 (95% CI: 0.60 to 0.90)
During Trial (median follow-up = 3.26 years) Number Needed to Treat (NNT) to Prevent a death = 90
Standard (210 deaths)
Intensive
Intensive (155 deaths)
Number of Participants
PA OPTIMALE MARATHON ou SPRINT ?
ACCORD ou SPRINT ?
https://www.google.fr/url?url=https://www.e-monsport.com/blog/a-bientot/&rct=j&frm=1&q=&esrc=s&sa=U&ved=0ahUKEwiHouvnhr3QAhUG4YMKHUWACNw4FBDBbggrMAs&usg=AFQjCNFXw-OFOkwoQG6P5ds3uyqj-GPwnghttp://www.google.fr/url?url=http://www.livestrong.com/article/557767-running-101-getting-started-with-sprints/&rct=j&frm=1&q=&esrc=s&sa=U&ved=0ahUKEwj1upmMh73QAhWm4IMKHXSWB904FBDBbggVMAA&usg=AFQjCNEYHVi2tZL2tP25yDaZL2cEFiELMQ
Serious Adverse Events* (SAE) During Follow-up
All SAE reports
Number (%) of Participants
Intensive Standard HR (P Value)
1793 (38.3) 1736 (37.1) 1.04 (0.25)
SAEs associated with Specific Conditions of
Interest
Hypotension 110 (2.4) 66 (1.4) 1.67 (0.001)
Syncope 107 (2.3) 80 (1.7) 1.33 (0.05)
Injurious fall 105 (2.2) 110 (2.3) 0.95 (0.71)
Bradycardia 87 (1.9) 73 (1.6) 1.19 (0.28)
Electrolyte abnormality 144 (3.1) 107 (2.3) 1.35 (0.020)
Acute kidney injury or acute renal failure 193 (4.1) 117 (2.5) 1.66 (
DON’T LET ME DOWN
http://www.google.fr/url?url=http://www.belgian-beatles-site.com/music/detailpage/1346&rct=j&frm=1&q=&esrc=s&sa=U&ved=0ahUKEwjf8orVzLvQAhVGWBoKHc4cBfwQwW4IHTAE&usg=AFQjCNEZJFU1bfMlott7RWAXrqFe-jMPFQhttp://www.google.fr/url?url=http://www.45cat.com/record/r5777il&rct=j&frm=1&q=&esrc=s&sa=U&ved=0ahUKEwjf8orVzLvQAhVGWBoKHc4cBfwQwW4INTAQ&usg=AFQjCNEPwsiZABDF92nT_bHD8mGg1KHMYQ
VA – NEPHRON-D Study – ACEI+ARB in Diabetic Nephropathy
Fried LF et al. NEJM.2013
•All patients on Losartan •Randomised to placebo or Lisinopril •eGFR between 30-90mls/min/1.73m² •Proteinuria: ACR > 300mg/g •Primary Endpoint: death, ESRD, change in eGFR •1448 patients
No impact of dual RAS blockade on death, progression, or ESRD
DOUBLE BLOCAGE IEC + ARA II I can get no SATISFACTION
http://www.google.fr/url?url=http://www.cdandlp.com/rolling-stones/i-can-t-get-no-satisfaction-the-spider-and-the-fly/45t-sp-2-titres/r115777834/&rct=j&frm=1&q=&esrc=s&sa=U&ved=0ahUKEwj78-i5ir3QAhVK5oMKHT8YAd8QwW4IFzAB&usg=AFQjCNFhpu3NzC8gQei8aQ6g4aMXQYvpUw
VA – NEPHRON-D Study – ACEI+ARB in Diabetic Nephropathy
Fried LF et al. NEJM.2013
Dual RAS blockade higher risk of hyperkalaemia, AKI and serious adverse events. As was seen in ONTARGET
ALTITUDE study – Aliskiren + ACEi in Type 2 Diabetes
Parving HH et al. NEJM.2013
•8561 patients •Cardiovascular and Renal Endpoints •Aliskiren+ACEi vs ACEi alone •BP and proteinuria better in combined therapy
Trial stopped early due to safety – hyperkalaemia and hypotension
RÉPARTITION de la POPULATION Selon le Taux D’EXCRÉTION URINAIRE D’ALBUMINE
TLEMCEN 2005/2008 : 620 DNID
Normo albuminuriques
Micro albuminuriques
Proteinuriques
(N) (%)
(N) (%)
(N) (%)
314 51
203 33
103 16
42 % 61 % 100 % HTA %
WILAYA TLEMCEN DNID 2005 / 2008 Traitements Antihypertenseurs
Normoalbumi
nuriques
(%)
Microalbumin
uriques
(%)
Proteinuriques
(%)
IEC, ARA 2 33,5 26,5 2 3,2
Inhibiteurs
calciques 15,5 14,7 17,1
Diurétiques 07,1 07,2 14,6
B bloquants 06,7 04,9 05,0
TLEMCEN 2013 : du nouveau ? 2005/2008
N=620
Diabetologie 2013
N=258
Néphrologie 2013
N=252
Frequence de l’ HTA 387(62,8 %) 160 (62,0%) 215 (85,3%)
IEC 5,2% 08,5 12,6
ARA 2 26,7% 75,1% 50,7
Inhibiteurs calciques 15,7 48 30,9%
Diurétiques 9,6
38% 62,4% B bloquants 5,5 12,7 11,1%
AAII Combo 20%
Beta Bloc Mono 19%
IC Mono 19%
AAII Mono 14%
IEC Mono 11%
AAII+IC 6%
Dieuretique anse Mono
5%
IEC Combo 3%
HCTZ Mno 3%
ANTIHYPERTENSEURS PRECRITS EN ALGERIE EN 2015 REPARTITION SELON LES CLASSES
IMS Data 2015 08
VALSARTAN 30%
CANDESARTAN CILEXETIL
27%
IRBESARTAN 26%
TELMISARTAN 10%
LOSARTAN 7%
ARA II PRESCRITS EN ALGERIE EN 2015 REPARTITION SELON LES MOLECULES
IMS Data 2015 08
Main tissue and organ targets of glucose-lowering drugs.
Arnouts P et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2013
La relance grâce au rein: SGLT2
http://www.google.fr/url?url=http://www.jagamart.com/be45rpmpisli.html&rct=j&frm=1&q=&esrc=s&sa=U&ved=0ahUKEwjehdyrjb3QAhUl_4MKHa8gAN4QwW4IKTAK&usg=AFQjCNF6ty1Fi2pfQbrbQi77K_6l10vGuw
10% of glucose
reabsorbed by SGLT-1*
90% of glucose
reabsorbed by
SGLT-2
Renal Handling of Glucose
Glomerulus
No glucose excreted
162 g glucose filtered
each day
Bakris GL, et al. Kidney Int. 2009;75:1272-1277.
Abdul-Ghani, et al. Endocr Rev. 2011;32:515-531.
Par rapport aux sujets normaux, la réabsorption
du glucose est plus élevée chez les DT2
Adapted from Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551-559; Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:875-883.
Glycémie g/l 0 1,80 4
Taux de Filtration Réabsorption Excrétion du glucose mg/mn
Seuil d’excrétion urinaire du glucose
Sujet normal
Augmentation de la
réabsorption du glucose chez le
DT2
Elévation de la glycémie
Diabétique de type 2
Majoration de la capacité maximale de réabsorption du glucose
200
400
600
0
Renal Glucose Handling in Diabetes
Plasma Glucose Concentration (mg/dL)
300 200 100
Glu
co
se R
eab
so
rpti
on
an
d E
xcre
tio
n
240
TmG
De Fronzo RA, et al. Diabetes Care 2013
GLUT2 AMG Uptake
NGT T2DM NGT T2DM
AMG=methyl--D-[U14C]-glucopyranoside; CPM=counts per minute.
Rahmoune H, et al. Diabetes. 2005
SGLT2
NGT T2DM 0
2
6
8
0
500
1000
1500
2000
No
rmal
ized
Glu
cose
Tr
ansp
ort
er
Leve
ls
CP
M
Increased Glucose Transporter Proteins and Activity in Type 2 Diabetes
P
Effect of SGLT2 inh on Renal Threshold for Glucose in Diabetes
De Fronzo R, et al. Diabetes Care.
T2DM
(240 mg/dL)
40
Glu
co
se E
xcre
tio
n
Plasma Glucose Concentration (mg/dL)
300 180 100 240
Healthy
(180 mg/dL)
T2DM +
gliflozin
(40 mg/dL)
Arteriola aferente
Arteriola
eferente
TCP: Túbulo ContorneadoProximal
GL: Glomérulo MD: Macula densa
Asa de Henle
diabete cause hypertensión
intraglomerular
TCP
SGLT2
Adaptado de Cherney D et al. Circulation 2014;129:587
SGLT2 SGLT2
Hemodinámica renal en condiciones de hiperglucemia
Glucosa
SGLT2
SGLT2
Arteriola aferente
Arteriola
eferente
Asa deHenle
gliflozina reduce la presión intraglomerular
Glucosa
gliflozina
inhibe SGLT2
Hemodinámica renal con gliflozina
SGLT2
TCP
TCP: Túbulo ContorneadoProximal
GL: Glomérulo MD: Macula densa
Inh SGLT2 Incrétines ?
SGLT2
Empagliflozin Reduces Blood Pressure in Patients With Type 2 Diabetes and Hypertension
Featured Article:
Ilkka Tikkanen, Kirsi Narko, Cordula Zeller, Alexandra Green, Afshin Salsali, Uli C. Broedl, and Hans J. Woerle, on behalf of the
EMPA-REG BP Investigators
Diabetes Care Volume 38: 420-428
March, 2015
http://dx.doi.org/10.2337/dc12-1096http://dx.doi.org/10.2337/dc12-1096http://dx.doi.org/10.2337/dc12-1096
Clinical Therapeutics 2016 38, 1279-1287DOI: (10.1016/j.clinthera.2016.03.035)
GUT - RENAL AXIS
Renal lesions aggravation are
prevented by low doses of sitagliptin
in a rat model of type 2 diabetes
Cristina Mega, Helena Vala, Jorge Oliveira, Rosa Fernandes, Filipa Mascarenhas-Melo, Belmiro Parada, Rui Pinto, Frederico Teixeira, Flávio Reis, Edite Teixeira de Lemos
http://www.esp-congress.org/de/esp2010.html
Effect of Sitagliptin on Glomerular Lesions Diabetic ZDF (Sita-treated vs Untreated)
UNTREATED SITAGLIPTIN-TREATED
50µm 50µm
25µm 25µm
mnng
Suggested use and dose adaptation of glucose-lowering drugs according to the CKD stages (see also Table 1 for details). *1.5 g with eGFR > 45 mL/min and 850 mg with
eGFR 30–45 mL/min; **to be temporarily witheld in periods of unstable eGFR.
Arnouts P et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2013
HbA1c is significantly correlated to eGFR
K. Shima; Ann Clin Biochem; 2012, vol. 49, 68-74
J0 J + 26 mois J + 34 mois
Donneur : diabète depuis 10 ans Receveur non diabétique REMISSION des lésions de GS Diabétique
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