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Dépistage automatisé de la Dépistage automatisé de la fibrose hépatique sévère fibrose hépatique sévère

chez les patients hospitalisés: chez les patients hospitalisés: une expérience pragmatiqueune expérience pragmatique

Mémoire DES d’Hépato-Gastro-Entérologie Mémoire DES d’Hépato-Gastro-Entérologie 16 mars 201316 mars 2013

Laure LAVAILL, BESANCONLaure LAVAILL, BESANCON

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IntroductionIntroduction

• La fibrose hépatique est un La fibrose hépatique est un processus lent et processus lent et asymptomatiqueasymptomatique

• Ayant de lourdes Ayant de lourdes conséquences pronostiquesconséquences pronostiques

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Evaluation de la fibrose hépatiqueEvaluation de la fibrose hépatique

• Gold standard = PBH, mais inconvénientsGold standard = PBH, mais inconvénients

• Nouveaux outils de dépistage de la fibrose Nouveaux outils de dépistage de la fibrose hépatiquehépatique– Biomarqueurs (FibroTestBiomarqueurs (FibroTest11, Fibromètre, Fibromètre22, Hepascore, Hepascore33, ,

etc.)etc.)– Mesure de l’élasticité hépatique (FibroScan)Mesure de l’élasticité hépatique (FibroScan) 4 4

1 Imbert-Bismut et al, Lancet 2001 2 Calès et al, Hepatology 2005 3 Adams et al, Clin Chem 2005 4 Sandrin et al, UMB 2003

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Marqueurs non invasifs de Fibrose Marqueurs non invasifs de Fibrose hépatiquehépatique

• Validés dans la plupart des affections chroniques du foieValidés dans la plupart des affections chroniques du foie• Deux études en population générale Deux études en population générale (1,2)(1,2) ont évalué la ont évalué la

prévalence de la fibrose hépatique à l’aide de marqueurs prévalence de la fibrose hépatique à l’aide de marqueurs non invasifsnon invasifs

• MAIS: Aucune étude n’est disponible chez des patients MAIS: Aucune étude n’est disponible chez des patients hospitaliséshospitalisés

• Or: Or: • La prévalence de facteurs de risque de maladie chronique du foie La prévalence de facteurs de risque de maladie chronique du foie

semble plus élevée chez ces patients (alcool, surpoids et obésité) semble plus élevée chez ces patients (alcool, surpoids et obésité) • De nombreux tests biochimiques réalisés couramment chez les De nombreux tests biochimiques réalisés couramment chez les

patients hospitalisés s’intègrent dans des scores non invasifs de patients hospitalisés s’intègrent dans des scores non invasifs de FibroseFibrose

1 Roulot et al, Gut 2011 2 Poynard et al BMC Gastroenterol 2010

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But de l’étudeBut de l’étude

• Evaluer l’intérêt d’un dépistage systématique Evaluer l’intérêt d’un dépistage systématique automatisé de la fibrose hépatique avancéeautomatisé de la fibrose hépatique avancée

• A l’aide de trois scores biochimiques de fibrose A l’aide de trois scores biochimiques de fibrose gratuitsgratuits et et faciles d’accès faciles d’accès (ne nécessitant pas de dosage dédié)(ne nécessitant pas de dosage dédié)

APRIAPRI Fib-4Fib-4 FornsForns

• Dans une population de patients Dans une population de patients hospitaliséshospitalisés, sans , sans affection hépatique préalablement connueaffection hépatique préalablement connue

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Patients et méthodesPatients et méthodes

• Etude monocentrique, en intention de diagnostiquer, Etude monocentrique, en intention de diagnostiquer, chez tous les patients hospitalisés consécutivement chez tous les patients hospitalisés consécutivement entre le 1entre le 1erer juillet et le 30 septembre 2010 au Centre juillet et le 30 septembre 2010 au Centre Hospitalier Régional Universitaire de Besançon (France)Hospitalier Régional Universitaire de Besançon (France)

• Réalisée en deux étapes (rétrospective puis Réalisée en deux étapes (rétrospective puis prospective)prospective)

• Promotion institutionnelle (CHRU Besançon)Promotion institutionnelle (CHRU Besançon)• Obtention de l’accord du CPP Est II et de l’ANSMObtention de l’accord du CPP Est II et de l’ANSM

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Patients et méthodesPatients et méthodesEtape rétrospective (1)Etape rétrospective (1)

• Extraction de résultats biologiques via un serveur Extraction de résultats biologiques via un serveur informatique de résultats (‘REXAL’) entre le 1er juillet et informatique de résultats (‘REXAL’) entre le 1er juillet et le 30 septembre 2010le 30 septembre 2010

• A chaque patient correspond un ‘Numéro A chaque patient correspond un ‘Numéro d’Identification Patient ou NIP’, et à chaque d’Identification Patient ou NIP’, et à chaque hospitalisation un ‘Numéro CPAGE’ permettant d’y hospitalisation un ‘Numéro CPAGE’ permettant d’y rattacher les résultatsrattacher les résultats

• Exclusion des patients décédés, ayant séjourné en Exclusion des patients décédés, ayant séjourné en Hépatologie ou étant déjà porteur d’une affection Hépatologie ou étant déjà porteur d’une affection hépatique connue (données PMSI)hépatique connue (données PMSI)

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Patients et méthodesPatients et méthodesEtape rétrospective (2)Etape rétrospective (2)

• Calcul informatique des 3 scores de fibroses APRI, Fib-4 Calcul informatique des 3 scores de fibroses APRI, Fib-4 et Fornset Forns

• Identification des patients avec Identification des patients avec APRI ≥ 2APRI ≥ 2 (définissant (définissant Fibrose F4 d’après METAVIR) et parmi eux des patients Fibrose F4 d’après METAVIR) et parmi eux des patients avec avec Fib-4 > 3.25Fib-4 > 3.25 (≥ F3) et (≥ F3) et Forns > 6.9Forns > 6.9 (≥ F2) (≥ F2)

• Quand plusieurs calculs de scores disponibles: calcul du Quand plusieurs calculs de scores disponibles: calcul du ratio Nombre de test positif/Nombre total de tests: ratio Nombre de test positif/Nombre total de tests: ratio APRI positif, ratio Fib-4 positif, ratio Forns positif, ratio APRI positif, ratio Fib-4 positif, ratio Forns positif, et des valeurs minimale, maximale, moyenne et et des valeurs minimale, maximale, moyenne et médiane de chaque testmédiane de chaque test

Wai et al, 2003 Sterling et al, 2006 Forns et al, 2002

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Patients et méthodesPatients et méthodesEtape rétrospective (3)Etape rétrospective (3)

Après retour au dossier médical, exclusion des:Après retour au dossier médical, exclusion des: Cas jugés comme faux positifs au regard de l’histoire clinique Cas jugés comme faux positifs au regard de l’histoire clinique

et/ou de certaines valeurs biologiques (Thrombopénie sévère et/ou de certaines valeurs biologiques (Thrombopénie sévère < 10 G/L ou < 40 G/L avec une cause extra-hépatique < 10 G/L ou < 40 G/L avec une cause extra-hépatique identifiée, affection hépatique aiguë, rhabdomyolyse)identifiée, affection hépatique aiguë, rhabdomyolyse)

Affections hépatiques chroniques connuesAffections hépatiques chroniques connues Patients décédésPatients décédés Patients déjà inclus dans un protocolePatients déjà inclus dans un protocole Patients avec pacemaker/DAI (demande du CPP)Patients avec pacemaker/DAI (demande du CPP) Patients sous tutelle, curatelle ou sauvegarde de justicePatients sous tutelle, curatelle ou sauvegarde de justice

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Patients et méthodesPatients et méthodesEtape prospective (1)Etape prospective (1)

Convocation par courrier (co-signé par l’ensemble Convocation par courrier (co-signé par l’ensemble des chefs des services concernés) des patients des chefs des services concernés) des patients satisfaisant les critères d’inclusion en consultation satisfaisant les critères d’inclusion en consultation d’Hépatologied’Hépatologie

• Examen clinique complet à la recherche de facteurs de risque et Examen clinique complet à la recherche de facteurs de risque et de signes cliniques d’affection hépatique chroniquede signes cliniques d’affection hépatique chronique

• Mesure de l’élasticité hépatique par élastographie Mesure de l’élasticité hépatique par élastographie impulsionnelle ultrasonore (FibroScan, Echosens, France) impulsionnelle ultrasonore (FibroScan, Echosens, France)

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Patients et méthodesPatients et méthodesEtape prospective (2)Etape prospective (2)

• FibroScanFibroScan– Médiane d’élasticité (10 Médiane d’élasticité (10

mesures valides)mesures valides)– Validité: TDR > 50% et IQR > Validité: TDR > 50% et IQR >

40% de la valeur médiane40% de la valeur médiane

• Cut-offCut-off– = 5,5 ± 1,6 kPa: sujet sain= 5,5 ± 1,6 kPa: sujet sain11

– >7.65 kPa: Fibrose >7.65 kPa: Fibrose significativesignificative2 2

– > 13 kPa: Cirrhose > 13 kPa: Cirrhose 2 32 3

1 Roulot et al, J Hepatol 2008 2 Friedrich-Rust et al, Gastroenterology 2008 3 Ganné-Carié et al, Hepatology 2006

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Analyse statistiqueAnalyse statistique

• Variables quantitatives exprimées par leur moyenne±SE Variables quantitatives exprimées par leur moyenne±SE ou leur médiane (IC 95%)ou leur médiane (IC 95%)

• Estimation de la Valeur prédictive positive pour chaque Estimation de la Valeur prédictive positive pour chaque score (APRI, Fib-4 et Forns)score (APRI, Fib-4 et Forns)

• Analyses univariées : Analyses univariées : χχ², Student, ANOVA, régression ², Student, ANOVA, régression linéairelinéaire

• Analyses multivariées : régression linéaire multipleAnalyses multivariées : régression linéaire multiple• p significatif quand < 0.05 p significatif quand < 0.05

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Résultats (1)Résultats (1)Etape informatiqueEtape informatique

• Entre le 1Entre le 1erer juillet et le 30 septembre 2010: recueil de juillet et le 30 septembre 2010: recueil de 88,806 prélèvements sanguins chez 15,751 patients88,806 prélèvements sanguins chez 15,751 patients

• Exclusions pour échec de concordance entre les Exclusions pour échec de concordance entre les différentes bases de donnéesdifférentes bases de données

• Calcul automatisé de 10,035 APRI, 9,903 Fib-4 et Calcul automatisé de 10,035 APRI, 9,903 Fib-4 et 1250 Forns chez 4,074 patients.1250 Forns chez 4,074 patients.

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4074 patients 4074 patients

Résultats (2) Patients sélectionnésRésultats (2) Patients sélectionnés

284 patients avec au moins une fois 2 tests concordants en faveur d’une

fibrose hépatique sévère

Exclusion de 372 patients mineurs (< 18 ans) et de 3418 patients avec APRI < 2,

Fib-4 < 3.25 ou Forns < 6.9

160 patients suspects de fibrose hépatique sévère

sans faux positif évident

160 patients suspects de fibrose hépatique sévère

sans faux positif évident

124 Faux positifs exclus (60 patients avec thrombopénie sévère ou secondaire à une

cause extra-hépatique, 56 patients avec hépatite aiguë, 8 patients avec rhabdomyolyse)

101 patients convoqués par courrier

101 patients convoqués par courrier

Exclusion de 40 patients décédés, 10 patients avec affection chronique déjà connue, 9 patients

exclus pour raison éthiques ou légales

21 patients vus en consultation d’Hépatologie

21 patients vus en consultation d’Hépatologie

80 échecs de convocation (11 fausses adresses, 7 courriers non co-signés par nos

collègues, 62 absences de réponse)

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Résultats (3) Variabilité des scoresRésultats (3) Variabilité des scores

• En analyses univariées : En analyses univariées : Scores influencés parScores influencés par– Age Age – ASATASAT– PlaquettesPlaquettes– Service d’origine du Service d’origine du

patientpatient

• En analyses multivariées: En analyses multivariées: influence du service influence du service persiste sur la valeur des persiste sur la valeur des teststests

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Analyse multivariée des facteurs associés à la valeur Analyse multivariée des facteurs associés à la valeur du Fib4 médian pour chaque patientdu Fib4 médian pour chaque patient

VariablesVariables ββ SE (SE (ββ)) R²R² pp

InterceptIntercept 1.0781.078 2.2652.265 - - 0.6340.634

AgeAge 1.0351.035 0.0280.028 0.0630.063 < 0.0001< 0.0001

ASATASAT 0.0110.011 0.0040.004 0.0160.016 0.0140.014

PlaquettesPlaquettes - 0.024- 0.024 0.0050.005 0.0700.070 < 0.0001< 0.0001

Hémato/OncoHémato/Onco 3.5473.547 1.2691.269 0.0210.021 0.0050.005

(régression linéaire multiple, R² = 0.263)(régression linéaire multiple, R² = 0.263)

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Résultats (4) Caractéristiques des 101 Résultats (4) Caractéristiques des 101 patients sélectionnéspatients sélectionnés

Page 18: Depistage cirrhose

Résultats (5) Caractéristiques des 101 Résultats (5) Caractéristiques des 101 patients sélectionnéspatients sélectionnés

Patients convoquésPatients convoqués

N=101N=101Patients non convoquésPatients non convoqués

N=183N=183pp

Hospitalisation en Cardiologie 37.6% 9.6% <10⁻⁴

Hospit en Hématologie Oncologie 22.8% 44.4% 0.0003

Age (années) 62 63 NS

Plaquettes (G/L) 180 124.5 <10⁻⁴

Cholestérol (g/L) 1.49 1.345 NS

GGT (UI/L) 91 74 NS

ASAT (UI/L) 43 33 0.03

ALAT(UI/L) 41 36.5 NS

Médiane APRI 1.58 1.845 NS

Médiane Fib-4 4.02 5.28 0.013

Médiane Forns 6.56 8.13 0.0014

Ratio APRI positif 0.4 0.5 NS

Ratio Fib-4 positif 0.6 0.73 NS

Ratio Forns positif 0 1 0.004

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Résultats (6) Patients vus en consultation Résultats (6) Patients vus en consultation d’Hépatologied’Hépatologie

Patients vusPatients vus(N=21)(N=21)

Patients non vusPatients non vus(N=80)(N=80) pp

AgeAge 4747 62.562.5 0.0090.009

Médiane APRIMédiane APRI 1.491.49 1.5951.595 NSNS

Médiane Fib-4Médiane Fib-4 3.143.14 4.054.05 NSNS

Médiane FornsMédiane Forns 7.017.01 6.566.56 NSNS

Ratio APRI positifRatio APRI positif 0.380.38 0.40.4 NSNS

Ratio Fib-4 positifRatio Fib-4 positif 0.50.5 0.670.67 NSNS

Ratio Forns positifRatio Forns positif 0.250.25 00 NSNS

Page 20: Depistage cirrhose

Résultats (7) Données de la consultation Résultats (7) Données de la consultation d’Hépatologied’Hépatologie

• Facteur de risque: 14/21 patients (67%)Facteur de risque: 14/21 patients (67%)• Elasticité hépatique: 3.2 kPa à 15.7 kPa (> 1 3 Kpa dans Elasticité hépatique: 3.2 kPa à 15.7 kPa (> 1 3 Kpa dans

deux cas)deux cas)• 1 cirrhose secondaire à une CBP (pas de FdR identifié)1 cirrhose secondaire à une CBP (pas de FdR identifié)• Prévalence de la cirrhose = vrais positifsPrévalence de la cirrhose = vrais positifs

• En intention de diagnostiquer: En intention de diagnostiquer: 2/101=1.98%2/101=1.98%• En per-protocole: En per-protocole: 2/21=9.5%2/21=9.5%

• Pas de valeur discriminante des facteurs de risque entre Pas de valeur discriminante des facteurs de risque entre les 2 patients cirrhotiques et les 19 autresles 2 patients cirrhotiques et les 19 autres

• Identification de « nouveaux » faux positifs (élasticité Identification de « nouveaux » faux positifs (élasticité faible et cause identifiée)faible et cause identifiée)

Page 21: Depistage cirrhose

Résultats (8) Données de la consultation Résultats (8) Données de la consultation d’Hépatologied’Hépatologie

• La positivité répétée des tests ne prédisait pas La positivité répétée des tests ne prédisait pas mieux la cirrhosemieux la cirrhose

Analyse en intention de diagnostiquerAnalyse en intention de diagnostiquer Analyse- per-protocoleAnalyse- per-protocole

Cas de Cas de cirrhosecirrhose

TotalTotal VPPVPP Cas de Cas de cirrhosecirrhose

TotalTotal VPPVPP

APRIAPRI≥ ≥ 1 test +1 test +≥ ≥ 3 tests +3 tests +

2211

1011013535

1.98%1.98%2.86%2.86%

2200

212188

9.52%9.52%- -

Fib-4Fib-4≥ ≥ 1 test +1 test +≥ ≥ 3 tests +3 tests +

2222

1011015353

1.98%1.98%3.77%3.77%

2222

212188

9.52%9.52%25%25%

FornsForns≥ ≥ 1 test +1 test +≥ ≥ 2 tests +2 tests +

2200

171711

11.76%11.76%- -

2200

4400

50%50%- -

Page 22: Depistage cirrhose

Conclusions (1)Conclusions (1)

• Calcul automatisé des scores APRI, Fib-4 et Forns Calcul automatisé des scores APRI, Fib-4 et Forns techniquement faisable et faciletechniquement faisable et facile

• 4074 patients →160 patients suspects de fibrose 4074 patients →160 patients suspects de fibrose sévère → 2 cas de cirrhose nouvellement sévère → 2 cas de cirrhose nouvellement découvertedécouverte– Faible rendementFaible rendement– nombre trop important de faux positifsnombre trop important de faux positifs

• Un tel dépistage dans ces conditions ne peut être Un tel dépistage dans ces conditions ne peut être recommandérecommandé

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Conclusions (2)Conclusions (2)

• Possibilités d’amélioration ?Possibilités d’amélioration ?– Ne plus utiliser les cut-offs pré-définis mais redéfinir les Ne plus utiliser les cut-offs pré-définis mais redéfinir les

cut-offs pour la cirrhose (toute cause) avec des patients cut-offs pour la cirrhose (toute cause) avec des patients dont l’histologie hépatique est connuedont l’histologie hépatique est connue

– Rechercher d’éventuels faux négatifs Rechercher d’éventuels faux négatifs

• Renoncer à un dépistage « passif »Renoncer à un dépistage « passif »– Utiliser des tests biologiques plus performants (pas de Utiliser des tests biologiques plus performants (pas de

plaquettes mais dosages biologiques dédiés)plaquettes mais dosages biologiques dédiés)– Fibroscan systématiqueFibroscan systématique

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Merci de votre attentionMerci de votre attention