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Ronéo 12 UE10 cours 3
UE10 : Revêtement cutané
Pr Vincent Descamps, Pr Bachelez, Pr N Basset-Séguin
Le 10/04/2018 13h30-16h30
RT RF : HADJALI Rayane,
HADJALI Rylès
COURS n°3 :
Les grandes fonctions de la peau :
kératinisation, mélano genèse, système
immunitaire cutané, UV et cancérogénèse
Ce cours est divisé en trois parties, chacune ayant été dispensée par un intervenant différent (3*1h)
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Ronéo 12 UE10 Cours 3
Première partie: Pigmentation Systèmes de jonction
I) Les mélanocytes
II) La pigmentation de la peau
III) Sémiologie de la peau
IV) Les UV
V) Le système de jonction de la peau
Deuxième partie : système immunitaire cutané
I) Les acteurs du système immunitaire de la peau
II) Les lymphocytes T
Troisième partie :Réparation de l’ADN et mécanismes de la
carcinogénèse
I) Les chromophores des UV
II) Les systèmes de réparation
III) Les caractéristiques des UVA et UVB
IV) Cancérogénèse
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Première partie : Pigmentation
Systèmes de jonction
I) Les mélanocytes :
-Ils représentent 5% des cellules totales de l’épiderme (les autres cellules présentes sont : les
cellules de Merkel, des cellules immunocompétentes, et les kératinocytes).
-Ils proviennent des crêtes neurales (mélanoblastes), puis au cours du développement colonisent
l'épiderme (majoritairement présents dans la couche basale, on retrouve "1 mélanocyte tous les 35
kératinocytes" = c'est l'unité épidermique de mélanisation); et les follicules pileux 5 (bulbe pilaire)
(ceux au dessus du bulbe au niveau du « bulge » sont des mélanocytes précurseurs, ayant pour rôle
la repopulation en mélanocytes à chaque cycle pilaire).
-Interactions étroites avec les kératinocytes via leurs dendrites pour former une unité fonctionnelle
appelée unité épidermique de mélanisation: le mélanocyte transfert du pigment mélanine au
kératinocytes qui va protéger le noyau cellulaire des rayonnements UV
-Ils intéragissent également avec les fibroblastes dermiques. Ces derniers possèdent le gène DKK1
fibroblastique qui leur permet d'inhiber les mélanocytes au niveau des régions palmo-plantaires.
(Paume et plante des pieds sans pigment mélanique!!)
-Il existe différents marqueurs mélanocytaires en immunohistochimie : HMB45, Melan A, protéine
S100
La mélanogenèse :
La mélanine est produite par le mélanosome avec des enzymes clés comme la tyrosinase, la
tyrosinase proteine I et II.
Ces mélanosomes peuvent fabriquer deux types de pigments :
-l'eumélanine (EU) qui est un pigment noir ou marron photoprotecteur,
-et la phéomélanine (PHEO) qui est un pigment jaune ou roux peu photoprotecteur.
Le transport et le transfert des mélanosomes sont des mécanismes complexes encore en grande
partie inconnus
- La synthèse de toute mélanine commence par l'hydroxylation de la tyrosine en DOPA puis
l'oxydation de la DOPA en DOPAQUINONE. Les deux réactions étant sous l'action de la
tyrosinase. Puis soit voie des phéomélanines soit voie des eumélanines.
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-Quatre stades de différenciation sont classiquement décrits pour les
mélanosomes
stade 1 : Le pré mélanosome est formé à partir de reticulum endoplasmique
stade 2 : production du mélanosome sous l’action de la tyrosinase. La phéomélanine correspond à
ce stade arrêté du mélanosome.
stade 3 : formation de l’eumélanosome après l’action des enzymes Tyr RP1 et Tyr RP2
stade 4 : eumélanosome de type IV mature migre le long des dendrites des mélanocytes avant d'être
transféré soit par cytophagocytose ou libération dans le milieu extracellulaire pour être rephagocyté
par les kératinocytes.
Déterminisme du rapport eumélanine / phéomélanine :
Il existe ici un rôle majeur gène MC1R qui code pour le récepteur de la mélanocortine (α MSH) à la
surface des mélanocyes. La liaison de α MSH à son récepteur MC1R entraine la synthèse de
l’eumélanine et la prolifération des mélanocytes.
Certains variants du gène MC1-R entraine un défaut de liaison de α MSH et récepteur MC1R et donc la
synthèse de phéomélanines.
La répartition entre EU et PHEO conditionne le phototype (aptitude ou non à bronzer) et le
phénotype (couleur de la peau)
Voici les différents phototypes : (éphélide signifie tâches de rousseur)
Deux pathologies :
Albinisme : absence de pigmentation des cheveux, des yeux et de la peau du à un déficit en
tyrosinase. Pas de production possible de mélanine malgré la présence de mélanocytes.
vitiligo : dépigmentation par disparition des mélanocytes (maladie auto-immune) il n'y a donc
pas de production de mélanine.
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II)La pigmentation de la peau :
La pigmentation est un phénomène complexe faisant intervenir de nombreux gènes.
-La pigmentation dépend du nombre, de la taille, de la localisation et du type de mélanosomes
plus que du nombre de mélanocyte. En effet il n’y a pas de différence du nombre de mélanocytes
entre peau noire et peau claire.
-Il y a une diminution du nombre de mélanocytes au cours de la vie responsable notamment du
grisonnement des cheveux.
Deux types de couleur :
-La couleur de la peau constitutive qui résulte du contrôle des gènes de pigmentation (MC1R)
-La couleur de la peau facultative (bronzage) qui résulte des modifications de la peau induite par
les UV. Les UV peuvent avoir une action directe (stimulation directe des mélanocytes) ou
indirecte sur les mélanocytes via la stimulation des kératinocytes.
Régulation de la pigmentation :
Cette régulation de la pigmentation par l'exposition solaire se fait par mécanisme para et autocrine.
L’exposition solaire induit une augmentation de production par les kératinocytes d’endothéline
1 et de POMC (proopiomélanocortine). Ce dernier est le précurseur de l'ACTH ou l’alpha MSH
qui se lie au récepteur MC1R (melanocortin receptor 1).
– Cf en cas d’insuffisance surrénale = maladie d'addison (+++) : hyperpigmentation associée à
une hypersecretion d'ACTH.
La fixation de l’alpha MSH au recépteur MC1R entraine l’activation de l’adénylate cyclase et de
l’AMP cyclique qui stimule la protéine kinase A. Cette dernière est transloquer dans le noyau et
permet l’ activation des facteurs de transcriptions CREB (cAMP responsive elements).
=>Activation de la transcription de MITF
=> Activation de la tyrosinase (!!facteur limitant) puis de TYRP1 et DCT pour activer la
production de mélanine.
MITF permet alors la prolifération et la différenciation des mélanocytes, la dendricité et la
mélanogénèse
L’exposition aux UV augmente aussi l’expression de MC1R à la surface cellulaire des
mélanocytes.
III)Sémiologie de la peau :
1)Hyperpigmentation (=hypermélanose : les kératinocytes se chargent en pigment) :
Localisée: mélasma (chloasma, masque de grossesse) / lentigo actinique / post-inflammatoire
Diffuse: mélanodermie (en cas d'insuffisance surrénalienne)
A différencier des tumeurs pigmentées mélanocytaires :
-naevus (bénin)
- mélanome (malin)
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>> Hyperpigmentation mélanique = macule de teinte marron/noire, généralement localisée.
Si généralisé : mélanodermie
Causes :
-exposition aux UV
-génétique (phototypes,naevus, tâche cafée au lait)
-médicamenteuse
-endocrinienne (maladie d'addison)
Exemples :
-les taches café au lait
- le lentigo sénile (= fréquent chez le sujet âgé, taches actiniques siégant au niveau des zones
photoexposées)
-le mélanome (= tumeur maligne de pigmentation variable)
-la maladie d'Addison (+++) : insuffisance surrénalienne se traduisant par une hyperpigmentation de
la peau et muqueuse.
>> Hyperpigmentation non mélanique = macule de teinte différente en fonction du pigment
qui en est responsable.
-Cause exogène (médicamenteux = la cordarone; argyrisme = dépôt d’argent)
-cause naturelle (hémochromatose =surcharge ferrique)
2)Hypo pigmentation (= hypochromie voire achromie):
- Tache claire ou blanche
- Localisée ou généralisée
- Mécanismes : disparition de la mélanine qui peut être :
. Génétique (albinisme)
. Secondaire (vitiligo)
- Leuco-mélanodermie : association d’hypochromie et d’hyperchromie mélaniques
Exemples : Lèpre = Maladie de Hanson (macules hypopigmentés et hypoesthétiques par atteinte de
la peau des petits nerfs); albinisme (cause génétique primaire), vitiligo (cause secondaire)
IV ) Les UV :
1)3 types d'UV :
UVA : 320-400nm traversent le verre (non filtrés)
UVB : 280-320nm arrêtés par le verre (non filtrés)
UVC : 190-280nm arrêtés par le quartz (filtrés par la couche d'ozone)
Histologie du bronzage :
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2)Les effets des radiations solaires sur la peau sont classés en fonction du délai
nécessaire à leur apparition :
• Précoces :
– action calorique liée aux infra-rouges
– action antirachitique liée aux UVB avec stimulation de la synthèse de vitamine D
– pigmentation immédiate (Meirowski) : UVA(elle apparaît quelques minutes après
l'exposition et disparaît rapidement)
• Retardés :
– érythème actinique : brulure au 1er degré par les UVB (sunburn cells)
– pigmentation retardée : UVB++, UVA
– hyperplasie épidermique (augmentation de l’épaisseur de la peau)
– action sur le système immunitaire (immunosuppressive) : UVB ++
• Long terme :
– sénescence cutanée
– modifications histologiques
– carcinogénèse : UVB++, UVA
=Carcinomes basocellulaires, Carcinomes épidermoïdes, Mélanomes, Carcinomes à cellules de
Merkel
3)Héliodermie : le vieillissement cutané photoinduit, on observe alors :
• diminution de l ’épaisseur cutanée et altération du tissu élastique : entrainant une fragilité
cutanée
• diminution des mélanocytes : entrainant une diminution de la protection contre les UV
• diminution des cellules de Langerhans: entrainant une diminution de la réponse
immunitaire
• diminution des annexes et sécrétions sudorales et sébacées: entrainant une sécheresse
cutanée
Il est lié à l'action synergique des UVA et UVB. Il se traduit cliniquement par une peau épaisse,
rugueuse, jaunâtre , ridée siégeant au niveau des zones photoexposées.
4)Comment se protéger des UV ?
1 - Vêtements = photoprotection vestimentaire dite « passive »,C ’est l’élément essentiel :
. Chapeau,Tee-shirt, lunettes
2 - Produits anti-solaires = photo-protection « active ».
C’est un complément à la condition d’un choix et d’une application selon certains critères
d’efficacité.
• Anti-UVB et anti-UVA (les anciens filtres solaires ont une action réduite sur les
UVA moyens et longs).
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• Il doit être fait mention d’un facteur de protection solaire (FPS) ou d’un indice de
protection (IP) : c’est la capacité à se protéger du coup de soleil qui est utilisée pour
calibrer les produits anti-solaires. L’alarme est supprimée, l’exposition prolongée ainsi
permise pourrait malgré tout entraîner des dégâts.
V) Le système de jonction de la peau :
Les rôles du système de jonction sont la cohésion et l'élasticité. Une anomalie au niveau du
système de jonction conduit à des maladies bulleuses.
-Lésion en relief, de grande taille (≥ 1 cm) contenant une sérosité liquide claire, jaunâtre, ou
hémorragique.
-Elle peut siéger En peau saine ou érythémateuse
-C’est une lésion fragile et transitoire qui évolue vers l’érosion puis vers la formation d’une croûte
-Signe de Nikolski est très important à rechercher et correspond à un décollement cutané provoqué
par une pression latérale du doigt en peau saine.
Le mécanisme de formation des bulles est varible et on distingue deux types : intra et dermo
épidermique.
1) La bulle intra-dermique :
La jonction inter-kératinocytaire est assurée notamment par les desmosomes (et les macula
adhérens : molécules transmb : Cadhérines E et P; molécules des plaques : caténines alpha, bêta et
gamma + Vinculine).
Au sein des structures desmosomales : les cadhérines sont les desmogléines et les desmocollines
. Le type de cadhérines varie en fonction de la couche : en effet, les dsg 1 et dsc 1 prédomine en
surface (Ac contre la dsg1 => pemphigus foliacé) tandis que les dsg 3 et dsc3 se situe au niveau de
la couche basale (AC contre la dsg3 => pemphigus vulgaire)
-Deux mécanismes peuvent être à l'origine de bulles intra-dermiques :
1) Acantholyse : rupture des desmosomes par action de toxine (ex : exfoliatine) ou d'auto-anticorps
(ex: pamphigus) ou à cause d’uneanomalie structurale (mutation génétique)
2) Nécrose kératinocytaire par mécanisme immuno allergique ( ex : toxidermie médicamenteuse)
-Les étiologies des bulles intra-dermiques :
-médicamenteuse (Lyell)
-auto-immune, le pemphigus(+++) : des auto-anticorps sont produits contre les desmogléines.
-infectieuse, l'impétigo staphyloccocique (+++): bulles dues à une bactérie productrices d'une toxine
= exfoliatine ciblant la desmogléine.
-génétique(hailey-hailey)
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2)La bulle dermo-épidermique :
Mécanisme = clivage dermo-épidermique par action d’autoanticorps ou anomalie structurale
(mutation)
Etiologies:
- auto-immunes (pemphigoïde)
- génétiques (EBH) epidermolyses bulleuses héréditaires.
-La jonction dermo-épidermique est assurée par les hémidesosomes.
Des études immunohistochimiques ont permis de mettre en évidence la présence de constituants
spécifiques particulièrement importants pour le maintien de la jonction dermo-épidermique. Parmi
lesquels : BPAg 1 (au niveau des plaques des hémidesmosomes), BPAg 2 (molécules transmb des
hémidesmosomes).
Une altération d'un de ces constituants peut être à l'origine de bulles dermo-épidermiques (par
perte de cohésion entre l'épiderme et le derme)
3)Maladies bulleuses auto-immunes
• Bulle intra-épidermique : pemphigus
– Anticorps antidesmogléine (desmosome)
• Bulle sous-épidermique : pemphigoïde
– Anticorps anti BPAg (hémi-desmosome)
Deuxième partie : système immunitaire cutané
L'épiderme est en contact permanent avec les molécules de l'environnement et les agents
infectieux. Le système immunitaire cutané a pour rôle de nous protéger. La peau est un organe
lymphoïde essentiel.
Exemple : Une inflammation de la peau (psoriasis) avec une surface cutanée atteinte de 20 %
correspond à:
8 109 Lymphocytes T circulants
20 109 Lymphocytes T dans la peau enflammée (plaques)
- Ce sont des lymphocytes T à mémoire CD45RO (ils ont déjà rencontré un ou des antigènes)
- Ils sont activés
- Ils expriment des antigènes qui permettent leur migration depuis les capillaires de la peau vers
l’extérieur de ceux-ci (antigène CLA pour cutaneous lymphocyte associated antigen qui est une
adressine cutanée),
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I)Les acteurs du système immunitaire de la peau
a) Les kératinocytes impliqués de l’immunité innée grâce à l’expression de recepteur(TLR)
permettant la reconnaissance de PAMPs et sont donc susceptibles d’engager une réponse
immunitaire.
b) Les cellules dendritiques (à l'interface entre immunité innée et adaptative) formant grâce à
leurs prolongements dendritiques un vaste réseau de sentinelles immunologiques dans :
• L'épiderme avec les cellules de Langerhans qui sont les cellules présentatrices d'antigènes
clé de la peau
-Elle réside dans les couches basales et suprabasales de l’épiderme, où elles insinuent
leurs prolongements entre les cellules épithéliales (kératinocytes).
-Elle est capable de capter l’antigène en l’internalisant, de le dissocier en peptides.
-Elle suit un processus de migration d’abord vers les lymphatiques dermiques, puis vers les
ganglions lymphatiques satellites via des lymphatiques dits afférents.
-Ce sont les seules cellules présentatrices d’antigènes (CPA ou APC) de la peau qui
soient capables d’initier la réponse de lymphocytes T naïfs (1ere rencontre avec
l’antigène).
-Elles expriment le marqueur CD1a, et contiennent des inclusions particluières en microscopie
électronique appelées granules de Birbeck.
• le derme avec les cellules dendritiques dermiques
-Cellules dermiques productrices de TNF alpha (principale source de TNF alpha)
-Cellules dermiques plasmocytoides productrices de IFN alpha (peu ou pas présent dans la peau
normale).
c)Lymphocytes T impliqués dans l'immunité adaptative : lymphocytes TCD4+/TCD8+
d) Autres cellules jouant un rôle dans l’immunité innée : les polynucléaires neutrophiles, les
mastocytes, les monocytes/macrophages
II) Les lymphocytes T:
1°) Les différentes populations:
• Les LT naïfs sont des LT récemment issus du thymus. Ils sont à courte durée de vie et
mourront si une activation par les cellules dendriques ne se fait pas
• Les LT effecteurs sont des LT ayant été activés par des cellules dendritiques, spécifiques
d'un antigène donné. On distingue les LT effecteurs th 1, 2 et 17 :
-Les lymphocytes th1(hypersensibilité retardée) sont impliqués dans l’immunité à médiation
cellulaire permettant l’élimination des bactéries à prolifération intra-cellulaire et les virus. Ils
produisent l’IFN-y, IL2 et TNF alpha et leur différenciation à partir d’un LT naïf est induite par IL
12++ et inhibée par IL4 et 10.
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-Les lymphocytes th2 (allergie) sont eux impliqués dans l’immunité humorale permettant de
lutter contre les parasites extracellulaire. Leur différentiation initiale est induite par IL4,13,
ils produisent par la suite de l’IL4, 5, 10, 13.
-Les lymphocytes th17 sont impliqués dans l’immunité cellulaire et interviennent dans
l’élimination des bactéries extracellulaires et des champignons Ils produisent de l’IL17A et
F , de l’IL22 et 26. Il est important de noter que leur différentiation terminale est induite par
l’IL23 mais il existe tout de même une fonction th17 IL23 indépendante.
Enfin, les Lymphocytes T régulateurs (Tregs) CD4+CD25++sont essentiels au contrôle des réponses
immunitaires de la peau :
• Les Tregs representent 5% des lymphocytesT du sang, et certains migrent dans la peau pour
contrôler l’intensité et la durée des réactions immunitaires.
• Ils expriment les antigènes de différenciation CD4, CD25 à un haut niveau d’expression, et un
marqueur spécifique appelé FoxP3.
• Ils agissent directement et par sécrétion de cytokines immunorégulatrices sur les lymphocytes
TCD4+ et CD8+ et sur les cellules présentatrices d’antigènes (CPA ou APC).
• Leur absence entraine des syndromes polyautoimmuns incluant parfois des signes au niveau de la
peau.
2°) Etapes de leur activation:
1- ACTIVATION GANGLIONNAIRE DU LT NAIF
La CPA (cellules dendritiques dermiques ou cellules de langerhans ) vont maturer au cours de la
migration pour ensuite rencontre un lymphocyte T dans le ganglion lymphatique satellite de la
peau. Deux signaux : le premier signal correspondant à l'interaction entre le TCR et l’Ag présenté
sous forme de peptide par le CMH (I pour les T8 et II pour les T4). Et le second signal permettant
d'augmenter l'affinité de cette première interaction = intéraction entre molécules d'adhésion et de
co-activation (LFA1 et CD2 sur le LT et ICAM1 et LFA-3 sur la CPA)
Ceci va conduire à l’activation du LT ainsi qu'à la libération de facteurs de croissance
notamment IL2
2-RECRUTEMENT CUTANÉE DES LT MÉMOIRE
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Les lymphocytes T vont migrer à partir des capillaires artériels de la peau suivant un gradient de
chimiokines. Cette migration fait intervenir notamment la molécule CLA qui va interagir avec la
E- sélectine exprimés par les cellules endothéliales de la paroi capillaire, permettant le
ralentissement de la cellule. Puis adhésion de plus forte affinité va avoir lieu entre le récepteur
LFA-1 et les molécules ICAM-1 et VCAM-1. Enfin les lymphocytes vont alors passer la paroi
endothéliale pour pénétrer dans le derme, c’est l’extravasation.
3-Réactivation cutanée des lymphocytes T mémoire recrutés & résidents :
Par présentation de l'antigène, les lymphocytes mémoires ont la capacité de se réactiver et
proliférer très rapidement.
On distingue deux types de lymphocytes T mémoires impliqués dans la réponse immunitaire
cutanée : les LT mémoires circulants (ils sont dans le sang circulant et migrent dans la peau) et les
lymphocytes T résidents qui restent plusieurs années dans la peau et dont l’activation est encore
plus rapide sous l'effet d'une réexposition à l'Ag. Ils expriment un marqueur spécifique RO+.
4-Conséquences de leur activation :
Les LT activés, une fois dans le tissu cutané, vont sécréter des cytokines pro- inflammatoires.
Celles-ci vont déclencher une cascade immunologique, une sécrétion d’autres cytokines, vont
recruter d’autres cellules de l’inflammation et entrainer l’activation et la prolifération des
kératinocytes
3)Leur implication en pathologie :
ECZEMA DE CONTACT
Maladie plutôt Th1/Tc1. Les cytokines impliquées sont principalement l’IFNγ et le TFNα pro
inflammatoire. Les lymphocytes CD4 TH1 et CD8 TC1 sont pathogènes
ECZEMA ATOPIQUE
Maladie plutôt Th2. Il y a une importante sécrétion d’IL4, IL5 et IL10 qui favorise une immunité
IgE médiée. Les lymphocytes CD4 TH2 mais aussi des lymphocytes TCD8+ cytotoxiques sont
pathogènes
PSORIASIS
Maladie plutôt Th17, avec une production TNF-α, IL-17 et IL-22. IL17 augmente fortement
l'inflammation en recrutant des polynucléaires notamment. l’immunopathogenèse du psoriasis,
après un stimulus, l’activation des lymphocytes T par les cellules dendritiques conduit à la
formation d’une « synapse immunologique » renforçant leurs interactions. Il en résulte une
libération de cytokines, chémokines et facteurs de croissance qui déclenchent une prolifération des
kératinocytes, une modification de la différenciation et une angiogenèse. L’hypothèse avancée est
que la plaque de psoriasis chronique est le siège d’un cercle vicieux d’activation continue des
lymphocytes T et des cellules dendritiques.
Troisième partie :Réparation de l’ADN et mécanismes de la
carcinogénèse
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La peau est sans cesse agressée par des facteurs physiques, chimiques, infectieux etc..
Ces facteurs peuvent provoquer certains dommages qui altèrent l’ADN d’où un risque de
transformations et de mutations en l’absence de réparation.
Les UV sont des carcinogènes majeurs de la peau (UVA et B) et sont absorbés par des
chromophores qui vont être activés et engendrer, des modifications chimiques de molécules, des
modifications par transfert d’énergie entainant l’induction d ’enzymes, desprocessus de réparation,
la stimulation de l ’expression de gènes et une altération du métabolisme
Au niveau cellulaire, une photo activation (passage d'un état activé suite à l'absorption d'énergie
photonique) a lieu entrainant des réactions photochimiques et la libération de chaleur ou de
fluorescence.
I. Les chromophores des UV
Les chromophores (=cibles) de la peau des UV sont:
Pour les UVB: les acides nucléiques et les acides aminés des protéines (histidine, cystéine et
tryptophane)
Pour les UVA: ils sont nombreux mais moins bien connus, en concentration plus faibles.
Les UVB agissent directement sur l'ADN en créant des photos produits qui, s'ils ne sont pas réparés
correctement, peuvent entraîner des mutations. Si ces mutations sont situées sur des gènes clé du
fonctionnement cellulaire, cela entraîne une transformation cancéreuse. Le type de mutation peut
renseigner sur le carcinogène impliqué.
Les UVB peuvent provoquer la formation de dimères de thymines par la formation d’une double liaison
entre deux thymines adjacentes. Ils peuvent également induire la formation d’une double liaison entre des
pyrimidines adjacentes (thymine,cytosine) pour former une thymine-cytosine 6-4 photoproduit
II. Les systèmes de réparation:
Plusieurs systèmes de réparation existent dans nos cellules : BER, Mismatch repair, système de
réparation par recombinaison, NER.
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1°) Système NER:
C'est le système le plus important lors d'irradiations UV. Il y a deux niveaux de réparation:
"réparation globale" (tous les gènes) et "transcriptions Couples repair" (réparation des gènes
transcrits).
Déroulement des étapes de réparation :
1. Le dommage est reconnu (XPA et XPE)
2. Les brins sont séparés par une hélicase (XPB et XPD), démarcation de la lésion
3. Double incision par une endonucléase (XPG) et un complexe (ERCC1/XPF), élimination du
nucléotide endommagé
4. Synthèse du néoADN par l'ADN polymérase puis ligation
Il existe 25 gènes impliquées dans le système NER.
Ceux qui sont nécessaire pour l’excision: XPC-HHR23B, XPA, Replication Protein A (RPA), p70,
p32, p14 TFIIH XPB, XPD, p62, p44, p34 XPG ERCC1- XPF
Ceux qui sont requis pour la synthèse : Replication Factor C (RFC) 5 subunits Proliferating Cell
Nuclear Antigen (PCNA) DNA polymerases d, e DNA ligase Ix
Facteurs additionnels : requis pour la réparation des gènes transcrits (CSA, CSB)
2°) Exemple d’une maladie touchant le NER : le Xéroderma pigmentosum :
-Généralité :
C’est une maladie rare à transmission autosomique récessive (consanguinité) qui touche le système
NER. Il existe 7 groupes de complémentation (A > G) + un XP variant
Les individus atteints développent une photosensibilité très importante. L’incidence des carcinomes
cutanés est x 4000 et celle des mélanomes est multipliée par 100.
Ils présentent également des signes neurologiques (grp A++).
Les signes cutanés retrouvés :
– Erythème et bulles
– Ephélides
– Xérose, peau desquamative
– Hyper et hypopigmentation
– Télangiectasies
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– Atrophie
– Kératoses actiniques, kérato-acanthomes, angiomes, fibromes
– BCCs, SCCs, mélanomes ++++
-Les patients XP sont très predisposés à développer des cancers cutanés. En effet pour eux l’âge
moyen d’apparition est d’environ 8ans (dans la population générale, c’est vers 60 ans)
-Pour les deux types de carcinomes (basocellulaire et épidermoide), les anomalies génétiques
observées sont des mutations de ras à 45%, p53 à 60%, CDKN2A .Elles sont multiples, 50 %
tandem CC>TT, 1/3 C>T.
-Par ailleurs, en ce qui concerne le basocellulaire uniquement, on retrouve une implication de la voie
patched (>75%) et smoothened.
-Diagnostic :
• Biologique : Auparavant, pour étudier la réparation de l ’ADN, on mettait des fibroblastes
en culture irradiés par UV + incubation avec 3H-thymidine. On mesurait ensuite la
capacité de réparation après autoradiographie. Maintenant on recherche directement les
anomalies génétiques.
• Génétique : - Etude des gènes XPA, XPC, XPD (les plus fréquents)
Si pas de mutation: recherche de XP variant (DNA polymérase éta)
Intérêt majeur: possibilité de diagnostic prénatal car récurrence
( risque dans 25% des cas) +++
• Prénatale : Identification préalable de la mutation chez le cas index
Biopsie de trophoblaste 10 ème semaine de grossesse
Si mutation: Interruption médicale de Grossesse
III.Les caractéristiques des UVA et B:
Les UV arrivant à la surface de la peau sont les UVA et les UVB.
• Les UVB représentent 2% des UV mais sont très énergétiques
– Touche surtout l’Épiderme++
– Provoque un coup de soleil qq heures après une exposition solaire intense (rôle pour 80 %
du coup de soleil)
– Entraine un épaississement de la couche cornée après qq jours protection naturelle
– Role dans la pigmentation retardée (bronzage): néo-synthèse de mélanine
Ils ont un effet carcinogène par un effet mutagène direct sur l'ADN.
• Les UVA représent 98% des UV.
– Ils pénètrent plus profondémennt et agissent donc sur le derme et l’épiderme
– Ils sont responsables du bronzage immédiat , le “Hale”immédiat
– Coup de soleil (rôle pour 20 %)
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– Pas d’effet protecteur car ils n’entainent épaississement de la couche cornée effet nocif
des UVA artificiels
– Bronzage (rôle pour 20 %)
Ils ont un effet carcinogène lié à un effet mutagène indirect par libération d'espèces oxygénées.
UV et vieillissement :
Les UVA sont principalement impliqués car ils penètrent plus profondément dans le derme.
-Ils augmentent la fraction du collagène insoluble et participent au photoveillissement
-Ils entrainent une modification de l ’élastine responsable de l ’élastose solaire= hyperplasie des
fibres élastiques.
-Ils interviennent également dans la Photooxydation des membranes et dans la synthèse d’acide
arachidonique à partir des phospholipides membranaires pour la synthèse de prostaglandines.
Toutefois, les UBV jouent également un rôle en altérant le collagène et en modifiant l'élasticité de
la peau.
Exemple: les UV peuvent provoquer un lentigo (fréquents chez les sujets âgés, troubles de la
répartition des pigments de la peau siégeant au niveau des zones photoexposées).
IV.Cancérogénèse
Les UVA et B altèrent l'ADN (phénomène d'initation dans le processus de carcinogénèse).
– Ils stimulent la production de cytokines qui entraine une promotion de la croissance
tumorale.
– Ils causent l'altération du gardien du génome p53(qui contrôle le cycle cellulaire en
cas de stress et est codée par un gène suppresseur de tumeur) ainsi qu’une
immunosupression locale.
La signature des UVB sur l'ADN : ce sont des transitions C>T à des sites dits pyrimidiques ou les
doubles tandems CC>TT
Il existe plusieurs étapes dans la carcinogénèse : -l’initiation sous l’influence des UV (génétique,
irréversible)
-La promotion sous l’influence des cytokines
(épigénétique, réversible)
-La conversion maligne avec l’acquisition de
propriétés invasives par les cellules et l’apparition d’un phénotype tumorale (génétique, irréversible)
Exemples de lésions pré-cancéreuses (évolution vers cancer spino-cellulaire): kératose actinique et
maladie de bowen.
1°) Les mécanismes :
Il existe plusieurs théories concernant le développement d’une cellule cancéreuse :
Selon la théorie la plus ancienne : la cellule cancéreuse se développe partir d’une cellule
différenciée de l’épiderme (kératinocyte pour les carcinomes baso-cellulaires ou épidermoïdes) ou
du mélanocyte pour le mélanome.
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Selon une théorie plus récente :la cellule cancéreuse dériverait de la transformation de cellules
souches précurseurs ou cellules germinatives présentes au niveau de l’épiderme au niveau du «
bulge » (ou renflement) du follicule pileux rattaché à la gaine folliculaire externe et qui est le site
des cellules souches folliculaires.
Les étapes:
a)Transformation de la cellule:
Elle se définit par un pouvoir illimité de prolifération (immortalité) et une capacité d'induire des
tumeurs chez des souris immunodéficientes (tumorigénicité).
Le processus de transformation est un processus multi étapes résultant d'anomalies génétiques
(mutations, délétions, amplifications génomiques) ou épigénétiques au niveau des gènes contrôlant
étroitement la vie et la mort des cellules.
Au cours de la transformation tumorale, il y a : -une indépendance pour la prolifération vis-à-vis des
facteurs de croissance
-un échappement au processus d'apoptose
-une insensibilité aux processus physiologiques
retrocontrôlant la prolifération cellulaire
- une augmentation de l'angiogenèse
-une activation de l'invasion et du processus
métastasique
-une instabilié génomique.
b) L’invasion et métastase :
La plupart des cellules tumorales ont la capacité de franchir la lame basale, d'envahir les tissus
avoisinants et évenuellement de métastaser.
L'invasion fait appel au processus de "transition epithlium mesenchyme" donnant de nouvelles
propriétés migratoires à la cellule cancéreuse.
• L'immunosurveillance et l'inflammation :
-Les tumeurs comportent en règle générale un infiltrat inflammatoire et on a pu mettre en évidence
des réponses immunitaires humorales ou cellulaires dirigés contres les ag tumoraux. Cette réaction
peut être mise à profit dans des stratégies de vaccination anti-tumorale.
-Mais échappement de certaines tumeurs à cette immunosurveillance (mélanome).
-Plus récemment, il a été montré un lien entre inflammation et oncogénèse, en effet l'inflammation
chronique fait souvent le lit du cancer (ex mal inflammatoire du tube digestif, ulcère de jambes et
carcinome).
2°) Les carcinomes cutanés :
Epidémiologie :
Ce sont les cancers les plus fréquents chez l’adulte (30% des cancers) avec une incidence en
augmentation constante. Ils constituent un problème important de santé publique..
Causes multiples : • Augmentation de l’exposition aux UV :
- mode du bronzage
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- Augmentation du temps des loisirs et des vacances (sports en plein air, séjours en
pays tropicaux)
Atteint sujet de plus en plus jeune
• Augmentation de la durée de vie de la population
a)Carcinomes baso-cellulaires
-Prévalence : 2/3 des carcinomes cutanés.
-Évolution métastatique exceptionnelle
- Mais: fréquent, multiplicité, et tendance à récidiver, zone photo-exposée
Préjudice corporel (cicatrices visibles)
Problème de santé publique
-Facteur de risque : exposition solaire intermittente durant l’enfance
Physiopathologie : il existe un gène driver, le gène patched. Une anomalie de la voie patched est à
l’origine du carcinome basocellulaire. Ce gène a été découvert chez des patients atteints du
syndrome de Gorlin. Syndrome de Gorlin est une maladie héréditaire qui touche le gène patched1,
un gène suppresseur de tumeur. La voie de p53 est également touchée.
b) Carcinomes spino-cellulaires(=épidermoides)
-Prévalence : 1/3 des carcinomes cutanés. -Évolution métastatique : risque pronostique vital
-Existence de lésions pré-cancéreuses (kératose actinique) permet une possibilité de prévention.
-Facteur de risque : Exposition solaire chronique
Physiopathologie : de nombreuses anomalies génétiques seraient en jeu, on n’a pas retrouvé de gène
driver. Voies touchées nombreuses : p16, Notch, Myc… La voie de p53 est également impliquée.
3°) Les mélanomes :
-Le mélanocyte normal peut aboutir à un mélanocyte tumoral soit de façon directe soit de façon
indirecte via le passage par un naevus bénin ou dysplasique qu’il sera nécessaire de diagnostiquer
le plus vite possible. Le mélanocyte tumoral en absence de traitement évoluera après croissance
horizontale puis verticale vers un mélanocyte métastasique.
Facteurs impliqués :
-Il existe des facteurs génétiques de prédisposition à forte pénétrance (CDKN2A, CDK4) et à faible
pénétrance (MC1R, MATP, Etc...)
-Il existe également des facteurs épigénétiques et immunologiques.
Les voies de signalisation impliquées :les voies CKIT, NRAS, BRAF, MEK, ERK, MITF, PI3K.
Les différents phototypes Classification T.B. Fitzpatrick :
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Type I : Coup de soleil constant jamais suivi de pigmentation
Type II : Coup de soleil constant parfois suivi de pigmentation
Type III : Coup de soleil fréquent avec pigmentation constante
Type IV : Absence totale de coup de soleil pigmentation constante
Type V : Sujets modérément pigmentés(méditerranéens bruns, Asiatiques, Arabes)
Type VI : Race noire
Les sujets à risque de mélanomes :
• Coups de soleil à répétition
• Ne bronze pas
• Signes d’héliodermie : éphélides, élastose, kératoses solaires...
-Certains variants du gène MCR1 (influence des polymorphismes génétiques) sont impliqués dans la
cancérogénèse :
* Association peau claire et cheveux roux
* Association indépendante avec le risque de carcinomes++ et de mélanome
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