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IMPUTABILITÉConcepts de Base & Méthodes

Cours Francophone Inter pays de Pharmacovigilance

Centre Anti Poison et de Pharmacovigilance du MarocPr. R. Soulaymani-Bencheikh

DÉFINITIONS

L’imputabilité: est le nom qui correspond à l’adjectif “Imputable”synonyme “d’attribuable ”.

L’imputation: est le nom qui correspond au verbe imputer (du latin « imputare » : “ porter au compte de ”

En PharmacovigilanceL’imputabilité est l’évaluation clinique systématisée du lien causal susceptible d’exister entre un événement indésirable et l’administration d’un médicament.

« L'imputation relève du diagnostic médical et fait largement appel aux connaissances et à l'expérience de la personne »

Pr G-Lagier

G-Lagier. Thérapie 1983;38:295

CONCEPTS DE BASE

FINALITÉS / INTERET

Classer un événement indésirable comme étant un effet indésirable: ValidationExaminer de façon approfondie la relation causale (recherche d’une preuve)Déclencher un Signal: quantifier l’impact de cet effet indésirable sur la santé publiqueConstituer un support scientifique pour une prise de décisionAssurer la reproductibilité afin de permettre aux utilisateurs d ’une même méthode de parler le même langage.Échanger les données entre les différents centres Publier des articles Scientifiques

PROBLÉMATIQUE DE L’AFFIRMATION DE LA CAUSALITÉ

Absence de spécificité des réactions déclenchées par les médicaments

Difficulté de prouver l’implication du médicament

Difficulté d’affirmer par «oui» ou «non» la relation de cause à effet

La relation entre la qualité de la notification et le score d’imputabilité obtenu

Influence des données bibliographiques.

DÉMARCHE POUR AFFIRMER LA CAUSALITÉ

EIM = Accident ou Maladie

Établir un diagnostic

Critéres diagnostiques Données bibliographiques

ÉLÉMENTS À PRENDRE EN CONSIDÉRATION

Physiopathologie de la maladie

Les différentes étiologies de cette maladie

Le mécanisme d’action du médicament

Les données pharmacocinétiques du médicament.

CRITÈRES DIAGNOSTIQUES

Peu d’Examens complémentaires disponiblesDosages plasmatiques, AC spécifiques

Confirmation par des examens paracliniques

Elimination des Diagnostics différentiels

Chronologiques

Séméiologique

Critères de jugement

la cause médicamenteuse est un diagnostic d’élimination

Délai d’apparition des symptômes après introduction du médicamentÉvolution après arrêt du médicament

(Dechallenge)

Évolution après Ré administration du médicament (Rechallenge)

Absence de spécificité

Effet Indésirable

CRITÈRES SÉMIOLOGIQUE

Absence de spécificité

Quel est le mécanisme physiopathologique de cette pathologie

Quelles sont les étiologies possibles

Quel est le mécanisme d’action du médicament.

CRITÈRES CHRONOLOGIQUES

Comment apparaît, évolue et disparaît la pathologie en fonction de la prise et de l’arrêt du médicament

Temps nécessaire pour le développement de cette pathologie

Quelles sont les données pharmacocinétiques du médicament: Pic plasmatique, demie vie plasmatique et la demi-vie d’élimination.

CHRONOLOGIE DES EVENEMENTS

Prise d ’un médicament(challenge)Apparition d ’un EIM

Arrêt du médicament(dechallenge)

Régression de l ’EIM

Réadministration du médicament(Rechallenge)

Réapparition de l ’EIM

CONFIRMATION PAR DES EXAMENS PARACLINIQUES

Distinguer les examens complémentaires qui:confirment la pathologieÉliminent la cause non médicamenteusePrésument de la cause médicamenteuse

Dosages plasmatiquesExplique le mécanisme d’apparition: pharmacologique, immunologique….confirme l’étiologie médicamenteuse:

AC spécifiques

BIBLIOGRAPHIEn’est pas un critère de diagnostic

La description de cas semblables dans la littérature ne signifie pas que pour le cas présent il s’agit d’un EIM

L’absence de description de cas semblables dans la littérature ne signifie pas qu’il ne s’agit pas d’un EIM

AFFIRMATION DE LA CAUSALITÉ

Le médicament est-il responsable de cet événement ?

La réponse ne peut être : OUI ou NON

Plusieurs réponses possibles:«Le médicament est la cause .. : la relation de cause à effet est certaine

«Le médicament peut être une cause ..: la relation de cause à effet est probable

«Le médicament a contribué à l’apparition …: la relation de cause àeffet est possible

«La cause médicamenteuse est peu probable ou exclue: la relation de cause à effet est douteuse

NÉCESSITÉ DE MESURER LE DEGRÉ DE RESPONSABILITÉ DU MÉDICAMENT

Établir des tables de décision: critères de jugement

Établir des Scores pour chaque critère: quantifier le degré de responsabilité du médicament

EmanuelliVenuletKramerNaranjo

Française

dépend de la fiabilitéet de la validité des

Critères

SimplicitéStandardisée

Utilisation en routine possible

Arbres de décision :appui sur des critères

de jugement

Algorithmes

Méthode Bayesienne

Oui

Gold Standard

Utilisation en routine impossible

Théorème de Bayes: probabilité

conditionnelle(incidence maladie avec ou sans médicament +

critères imputation)

Probabilités

Analyse classique du

clinicien

Non Approche Subjective

Non standardisée

Expert apporte son jugement

Sur le cas observé

Jugement d’experts

Exemples de Méthodes

ReproductibilitéAvantagesInconvénients

Description Approche

Type de Méthodes

TROIS APPROCHES

10030Total

3.3IrlandeAucune Méthode

3.3EspagneKarch Lasagna

10Algérie Tunisie Maroc Méthode Française

3.3MexicoNaranjo

3.3Nouvelle ZélandeOMS et KarchLasagna

3.3SerbieOMS et Naranjo

73.3

Singapour Bulgarie CanadaArgentine Chili ColombieSuède Ukraine TurquieAutriche Uruguay BrésilIsraël Croatie IslandeIran Suisse MalaisieAllemagne Cuba Sri LankaTanzanie

OMS

%PaysMéthode

METHODE D’IMPUTABILITE UTILISEE EN ROUTINE PAR LES PAYS

VIGIMED, Janvier 2007

Méthode Type Remarques Cotation

Emanuelli Questionnaire (8) - 2 questions identiques - incomplet

1 : exclu 2 : douteux 3 : probable 4 : presque certain 5 : certain

Venulet Questionnaire (27) - Trop détaillé - Compliqué

1 : exclu 2 : douteux 3 : possible 4 : probable 5 : certain

Kramer Algorithme Axial

- Trop compliqué

1 : douteux 2 : possible 3 : probable 4 : certain

Naranjo Questionnaire (10) - Incomplet - 2 Questions identiques

1 : douteux 2 : possible 3 : probable 4 : certain

Française Tableau - Didactique

1 : exclu 2 : douteux 3 : Plausible 4 : vraisemblable 5 : très vraisemblable

O.M.S. Définition - Incomplète

1 : Certain 2 : Probable 3 : Possible 4: improbable 5 : inclassifié 6: inclassifiable

COMPARAISON DES DIFFÉRENTES MÉTHODES

METHODE DE KRAMER LEVENTHAL ET HUTCHINSON (1979)

Six axes disposés en organigramme (arbres de décision) / 56 questions :Scores réponses possibles : -1 0 +1

1. Données de littérature sur le médicament2. Les différentes étiologies3. La chronologie des événements4. La concentration plasmatique du produit et possibilité

du surdosage5. De challenge6. Re challenge

METHODE DE A. EMANUELLI G. SACCHELLI 1980

1. La chronologie, est-elle évocatrice d ’une relation de cause à effet entre la drogue et l ’événement indésirable (réaction adverse) ?

2. L ’événement, est-il explicable par la maladie en question ou par une autre cause ? Diagnostic différentiel

3. la réaction adverse ( R.A), est-elle observée avec d ’autres substances du même groupe chimique? Diagnostic différentiel

4. La R.A, a- t-elle occasionné un arrêt du traitement? Dechallenge

METHODE DE A. EMANUELLI G. SACCHELLI 1980

1. La R.A a t-elle disparu (ou régressé) à l ’arrêt du traitement ? Ou aggravée par l ’augmentation de la dose ? De challenge /rechallenge

2. Le patient, rapporte le même type de réactions avec le même produit ou avec des produits similaires. Diagnostic différentiel

3. L’ EI réapparaît-il à la réintroduction (Rechallenge positif).

4. Le patient a-t-il rapporté le même événement ou des événements similaires avec des drogues du même groupe chimique ou apparentés à ce groupe. Diagnostic différentiel

TABLEAU DE DECISION SELON EMANUELLI

Question1

Question 2

Question 3

Question 4

Question 5

Question 6

Question 7

Question 8

Non Non Non

Oui Non Non

Exclu

Oui Non Oui

Oui Oui Non

Douteuse

Possible Oui Oui Non Non Non Non

Oui Oui Non Non Non Non Non Non

Probable

Oui Oui Oui Oui ou Non

Oui pour l'une ou les deux questions

Non Non

Oui Oui Oui Oui Oui ou Oui ou Non Non

Presque certain

Oui Oui Oui Oui ou Non

Oui ou Non

Oui ou Non

Oui pour l'une ou l'autre

certain

00+1L’événement indésirable a-t-il été confirmé par des données objectives?

00+1Le patient a-t-il eu une réaction similaire au même médicament ou à un médicament similaire lors d’une précédente exposition?

00+1La réaction était elle plus grave quand la dose était augmentée,ou moins grave quand la dose était diminuée?

00+1Le médicament a-t-il été détecté dans le sang (ou autre liquide)à une concentration réputée toxique?

0+2-1Y a –t-il d’autres causes (autres que le médicament)qui pourraient à elles seules avoir provoqué la réaction ?

0-1+2La réaction est-elle réapparue lorsque le médicament a été ré administré?

00+1L’état du patient s’est-il amélioré après arrêt de l’administration du médicament suspecté ?

0-1+2L ’EIM est-il apparu après l ’administration du médicament ?

00+1Y a-t-il eu des rapports concluants sur cette réaction ?

Ne sait pasNONOUIQUESTION

NARANJO (1981)

Suite NARANJO (1981)

Score Total:Réaction certaine > 9Réaction Probable :5-8Réaction Possible: 1-4Réaction Improbable: 0

METHODE VENULET-1986-

27 questions : 3 groupes

1er groupe: Concerne l ’analyse détaillée de l’effet indésirable (11 Q)2ème groupe: Antécédents du sujet vis à vis de l’événement.(5 Q)3ème groupe: Confrontation des informations cliniques avec les données bibliographiques (11 Q)

DEGRES DE CAUSALITE (Vénulet)

Non en rapport avec le médicament : ≤ - 30Exclue : -25 ≤ ≤ -5Possible : 0 ≤ ≤ 30Probable : 35 ≤ ≤ 55Certaine : ≥ 55

METHODE FRANCAISE(1985)

Elaborée en 1978 par J. Dangoumou, J.C. Evreux et J. Jouglard

Réactualisée en 1985 par B. Bégaud, J.C. Evreux; J. Jouglard et Lagier.

Envisage séparément l ’imputabilité intrinsèque et l ’imputabilité extrinsèque.

Permet de réduire les distorsions d ’interprétation par les utilisateurs et facilite les comparaisons internationales.

REUNIONS DE CONSENSUSBenichou

Harmonisation et standardisation des définitions et des critères d ’évaluation des réactions indésirables par système (experts Français) concernant :

Atteinte hépatiqueCytopénies granuleuses ou plaquettairesInsuffisance RénalePneumopathie interstitielle Purpura vasculaire Photosensibilité …