Notion de test NSN
EC08 - La Statistique appliquee a la recherche
clinique (3)
Pr. Nicolas MEYER
———————
Laboratoire de Biostatistique et Informatique Medicale
Fac. de Medecine de Strasbourg
———————
novembre 2011
Notion de test NSN
Plan
1 Statistiques et protocole de recherche
2 Le nombre de sujets necessaire
Notion de test NSN
Plan
1 Statistiques et protocole de recherche
2 Le nombre de sujets necessaire
Notion de test NSN
definir la question
• Un protocole = une question precise sur un sujet precis dans uncontexte plus large
• etat des connaissances
• definir precisement la question
• introduction d’un protocole, puis de l’article
Notion de test NSN
definir la question
la question
+un critere de jugement
+une variable statistique associee
+une methode statistique specifique
Notion de test NSN
Le critere de jugement
• Pour evaluer l’e↵et d’un traitement : choisir un critere dejugement
• Exemple : comparer deux chimiotherapies
• Comparaison possible sur
survie a 1 an
survie a 2 ans
survie globale
survie sans progression
survie sans recidive
proportion d’e↵ets secondaires
etc
Notion de test NSN
Le critere de jugement
Autre exemple : hypocholesterolemiant
cholesterolemie comparaison avant - apres x moisd’application
comparaison entre deux groupes
variation de la cholesterolemie entre debut et fin de tmt
proportions de sujet qui normalise la cholesterolemie
proportions de sujet qui diminue de x%
proportions de sujets qui diminue de x mmol/L�1
proportion de sujets qui font un evenement cardiaque sur 10ans
etc,
• Chaque critere influence le type d’analyse statistique, soninterpretation statistique et clinique
Notion de test NSN
Le critere de jugement
Autre exemple : hypocholesterolemiant
cholesterolemie comparaison avant - apres x moisd’application
comparaison entre deux groupes
variation de la cholesterolemie entre debut et fin de tmt
proportions de sujet qui normalise la cholesterolemie
proportions de sujet qui diminue de x%
proportions de sujets qui diminue de x mmol/L�1
proportion de sujets qui font un evenement cardiaque sur 10ans
etc,
• Chaque critere influence le type d’analyse statistique, soninterpretation statistique et clinique
Notion de test NSN
Le critere de jugement
Deux exemples :
1) gel morphine et mucite ! CdJ
= EVA
2) catheter intracicatriciel : Ropivacaıne en KT et Morphine IV :EVA pas possible car pas de di↵erence si e�cace !donc choix de dose de morphine IV alors que ce n’est pas surcela que porte la comparaison !donc changement de critere de jugement et changement NSN
Notion de test NSN
Le critere de jugement
Deux exemples :
1) gel morphine et mucite ! CdJ = EVA
2) catheter intracicatriciel : Ropivacaıne en KT et Morphine IV :EVA pas possible car pas de di↵erence si e�cace !donc choix de dose de morphine IV alors que ce n’est pas surcela que porte la comparaison !donc changement de critere de jugement et changement NSN
Notion de test NSN
Le critere de jugement
Deux exemples :
1) gel morphine et mucite ! CdJ = EVA
2) catheter intracicatriciel : Ropivacaıne en KT et Morphine IV :
EVA pas possible car pas de di↵erence si e�cace !donc choix de dose de morphine IV alors que ce n’est pas surcela que porte la comparaison !donc changement de critere de jugement et changement NSN
Notion de test NSN
Le critere de jugement
Deux exemples :
1) gel morphine et mucite ! CdJ = EVA
2) catheter intracicatriciel : Ropivacaıne en KT et Morphine IV :EVA pas possible car pas de di↵erence si e�cace !donc choix de dose de morphine IV alors que ce n’est pas surcela que porte la comparaison !donc changement de critere de jugement et changement NSN
Notion de test NSN
Le critere de jugement
Utiliser un critere de jugement facilement mesurable
cryotherapie et cancer renal
deces post-IDM : survie ou proportion ?
cancer du sein premier stade : survie tres longue
Notion de test NSN
Le critere de jugement
Definir le moment du recueil du CdJ :
Notion de test NSN
Le critere de jugement
Definir le moment du recueil du CdJ :
Notion de test NSN
definir les variables
• un protocole de recherche implique des mesures
• definir precisement le type de chaque variable impliquee
• critere(s) de jugement
• facteurs/variables explicatifs
Notion de test NSN
Plan experimental
• preciser le plan experimental :
groupes independants ou non : series appariees/repetees
groupes paralleles ou chasse-croise
Notion de test NSN
rappel des principaux tests statistiques
Le type de variable utilisee definit le type de test statistique arealiser
• Toutes les analyses stat de bases :
descriptif des donnesqualitativesquantitativesposition / dispersionstester la normalite
Les testsz
student�2
Notion de test NSN
definir le test a utiliser
si quantitatif : comparaison de moyennes ! test de Student,Analyse de la variance
si qualitatif : comparaison de proportions ! test exact deFisher, test du �2
si survie : methode de Kaplan-Meier
et modele de regression correspondants : regression lineaire,logistique, Cox
et tant d’autres
Notion de test NSN
Qu’est ce qu’un modele de regression
soit une fonction : y = f (x )
• plus ou moins complexe ! y = ax + bx
2+ cz + d ln(w)
• en statistique : tenir compte de l’alea : e
choles. = a · sexe + b · BMI + c · Tmt + d · apports alim. + e
• Resolution du systeme d’equation par moindres carres ou autre :minimiser
P(e
i
)
2
Notion de test NSN
Les modeles de regression
Notion de modele de regression
y
i
= ↵ + �1xi1 + �2i + · · · + �pi
+ e
i
regression lineaire
regression logistique : Y = Pr(i = 1|X )
survie : proba de survie au temps t
univarie et multivarie
et notion de
RR, OR, DR,
intervalle de confiance
Notion de test NSN
Definir la di↵erence a mettre en evidence
un protocole+
une hypothese+
une experience+
un resultat attenduqui valide ou invalide l’hypothese
mais implique d’avoir une idee de l’ampleur du resultat qui valideral’hypothese
Notion de test NSN
Definir la di↵erence a mettre en evidence
• Exemple du gel de morphine et des mucites :
• e�cace si diminution de douleur d’au moins x unites de l’EVA
• a definir selon
e↵ets secondaires attendus
commodites d’emploi
autre traitements disponibles (ici morphine IV de toute faconmais aussi Tmt locaux autres)
etc
Notion de test NSN
choisir un risque ↵
tout decision en recherche medicale : decision statistique
implique un risque d’erreur
conclure a une e�cacite qui n’existe pas (homeopathie) :
conclure a l’absence d’e�cacite quand elle existe : manque depuissance
) choisir un risque d’erreur en fonction de la situation
Notion de test NSN
choisir un risque ↵
Choix du risque ↵ :
• deux situations di↵erentes :
le rhume
le cancer du pancreas
Notion de test NSN
choisir un risque �
• L’autre risque d’erreur : manque de puissance
• exemple du gel de morphine et des mucites
Notion de test NSN
Plan
1 Statistiques et protocole de recherche
2 Le nombre de sujets necessaire
Notion de test NSN
Notion de nombre de sujets necessaires
Pour montrer un e↵et
il faut une loupe de grossissement su�sant
i.e. un nombre de sujets su�sant
en raison de la variance qui & quand n %rappel
z =m
A
�mBq
s
2A
nA+ s
2B
nB
Notion de test NSN
Notion de nombre de sujets necessaires
pour une di↵erence d’interet (1 semaine d’ecart de dureegestationnelle)
trouver les valeurs de n par groupe qui permettent de montrerl’e↵et
• Le nombre de sujets necessaire depend sur le plan statistique :
des variances
de l’ecart des moyennes
de la puissance du test
mais aussi de la logistique etc.
Notion de test NSN
Notion de nombre de sujets necessaires
Le NSN :
ni trop petit : puissance statistique (etude inutile : etudenon-ethique !)
ni trop grand : ethique, couts
Notion de test NSN
calcul du nombre de sujets necessaires
• Pour une di↵erence a mettre en evidence sur le critere dejugement
• besoin d’une puissance statistique su�sante
• la puissance est choisie par l’utilisateur
• relation entre taille de l’echantillon (e↵ectifs) et puissance , i.e.probabilite de trouver la di↵erence si elle existe.
Notion de test NSN
calcul du nombre de sujets necessaires
En e↵et :
z
obs
=
m
A
�m
Bqs
2A
nA+
s
2B
nB
permet de voir que la valeur de la statistique de test et donc lapuissance du test varie en fonction de :
1 la taille du ou des echantillons
2 de la variance dans chaque echantillon
3 de l’ecart de moyennes entre les groupes
4 du respect des hypotheses sur les lois
Notion de test NSN
calcul du nombre de sujets necessaires
Procedure :
choisir la di↵erence a mettre en evidence
choisir la puissance selon contexte clinique ! 1� �
choisir la valeur de ↵
calculer la valeur de N pour ces parametres
Tenir compte des perdus de vue, des donnees manquantes etc.
Notion de test NSN
calcul du nombre de sujets necessaires
Role majeur du calcul du NSN dans la plannification d’unprotocole :
voire possibilite de recrutement
impact sur la duree de recrutement
impact sur les couts de l’etude
si NSN grand ! multicentrique
! source supplementaire d’heterogeneite
si multicentrique : impact sur les couts
meilleure representativite et generalisabilite des resultats
Notion de test NSN
Un exemple de calcul de NSN
Gel de morphine et mucite
soit P0 = 0,3 (pourcentage de patients repondeurs auplacebo)
soit P1 = 0 ,9 (pourcentage de patients repondeurs au gel demorphine)
sachant que
nombre de mucites diagnostiquees par an dans le service : 30
nombre de patients presentant une mucite par an : 25 (10allogre↵es, 8 autogre↵es, 3 LAL, 3 LAM, 1 Ewing)
Notion de test NSN
Un exemple de calcul de NSN
Gel de morphine et mucite
CdJ : qualitatif binaire (succes-echec)
! NSN par la formule de Casagrande & Pike.
risque ↵ est fixe a 10% et 1� �= 95%
test bilateral
en raison de l’importance de ne pas laisser passer untraitement potentiellement e�cace dans la situation etudiee.
mettre en evidence un ecart du taux de succes de 60% (de 30a 90%)
Notion de test NSN
Un exemple de calcul de NSN
Gel de morphine et mucite
NSN de 15 sujets par groupe soit un total de 30 sujets
rappel : risque ↵=10% et 1� �= 95%
ces criteres visant a se donner une tres forte chance de trouver untraitement e�cace au risque un peu plus important de declarerutile un traitement qui ne l’est pas, sachant que la morphine localecomporte peu d’e↵ets indesirables systemiques car tres peuabsorbee et par ailleurs les patients etant traites par unmorphinique en systemique
En conclusion, il est choisi un risque ↵=10% et une puissance de95% et 40 sujets a inclure (> 30)
Notion de test NSN
• impact du choix des variances dans ces calculs
• di�cultes a choisir les variances : parametres de nuisance
litterature
avis d’expert
etude pilote
ne pas ignorer que variance est elle meme inconnue
Notion de test NSN
• choix du niveau de significativite des donnees et ajustementeventuels de alpha
• notion de correction du risque alpha
Notion de test NSN
• analyses intermediaires
• corriger le risque si analyses intermediaires
! di↵erentes methodes! justification
Notion de test NSN
Les donnees manquantes
prise en compte des donnees manquantes et non valides
Pourquoi des donnees manquantes ?
donnees non mesurees ou non notees
donnees perdues
donnees inutilisables
sujets perdu de vue : concerne surtout le critere de jugement
Notion de test NSN
Les donnees manquantes
I Pourquoi les donnees manquantes posent-elles un probleme ?
• Ajout d’une incertitude dans la relation traitement-resultat
• Exemple : soit deux groupes A et B de 50 sujets chacun, 4 PDVdans B qui est le nouveau traitement a l’etude
Notion de test NSN
Les donnees manquantes
Soit les resultats suivants :
Tmt A Tmt B
Succes 35 24Echecs 15 26
Total 50 46
• On trouve p = 0,025 et donc rejet H0 : di↵erence entre tmt.
Notion de test NSN
Les donnees manquantes
• Si les 4 manquants = succes
Tmt A Tmt B
Succes 35 28Echecs 15 26
Total 50 50
! p = 0,058 et pas de rejet de H0, pas de di↵erence entre A et B
Notion de test NSN
Les donnees manquantes
Autre exemple :
• Soit deux Tmts A (ref) et B, 1 PDV dans A et 3 PDV dans B,avec resultats suivants :
Tmt A Tmt B
Succes 19 30Echecs 40 27
Total 59 57
On trouve p = 0,026 et donc rejet H0 : di↵erence entre tmt.
Notion de test NSN
Les donnees manquantes
Avec methode du biais maximum, les 3 PDV sont des echecs en Bet un succes en A :
• 3 manquants B ! echecs• 1 manquant en A ! succes
Tmt A Tmt B
Succes 20=19+1 30Echecs 40 30=27+3
Total 59+1=60 57+3=60
) p = 0,064 et pas de rejet de H0 et pas de di↵erence.
• conclusion medicalement prudente : pas de di↵erence
Notion de test NSN
Les donnees manquantes
• si deux conclusions medicalement di↵erentes : prendre uneattitude prudente, en fonction du contexte
• si avec biais maximum, on conclut a la di↵erence, elle existe a
fortiori dans la realite (aux limites statistiques pres)
• si meme conclusion dans les deux cas : situation la plus robuste
Notion de test NSN
Les perdus de vue
• risque de perdu de vue :
risque a prendre en compte
tres faible si resultat post-op immediat (KT cicactricielHELMS)
grand si etude longitudinale : Hyperthyroıdie fruste (Goichot)
Notion de test NSN
ITT, PP et TR
• choix de l’intention de traiter, per-protocole et traitement recu.
Notion de test NSN
ITT, PP et TR
• choix de l’intention de traiter, per-protocole et traitement recu.
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