Cirrtrans 2013Ce qu’il faut faire… et ne pas faire avec les immunosuppresseurs…Ou comment gérer le traitement immunosuppresseurs au quotidien…
Guillaume LassaillySébastien Dharancy
Plan
Introduction généralités Morbi-mortalité en transplantation Effets indésirables des traitements Rappel sur l’immunosuppression
Les Corticoïdes
Les anti-calcineurines Ciclosporine Tacrolimus
Le MMF
L’Everolimus
Les immunosuppresseurs au quotidien
généralités
L’arrivée de la ciclosporine dans les années 80 à permis le développement de la transplantation d’organe.
L’incidence actuel du rejet aigu < 20% après transplantation hépatique.
L’objectif de la gestion du traitement immunosuppresseur est réduire les effets indésirables, tout en maintenant la survie du greffon.
Introduction
Morbi-mortalité post-TH
Y Calmus la presse Med 2009
Introduction
Complications des traitements immunosuppresseurs
Vitale Cardiovasculaire:
HTA Surpoids
Métabolique: Dyslipidémie Diabète
Néoplasique
Infectieuse
Insuffisance rénale chronique
Fonctionnelle Osseuse:
Ostéoporose
Cosmétique: Hirsutisme, alopécie …
Introduction
Rappel sur l’immunosuppression: Physiopathologie
Introduction
Rappel sur l’immunosuppression: Schéma classique… (synergie)
Corticoïde
MMF(mycophénolat
e mofetil)
Anti-calcineurine
Introduction
Schéma classique d’immunosuppressionAction synergique
Généralités sur les immunosuppresseurs
Savoir ETRE un BON MEDECIN GENERALISTE = PREVENTION Risque infectieux
Vaccination anti-grippale, anti-pneumoccocique Contre indication des VACCINS VIVANTS
Risque néoplasique = dépistage Mammographie tout les 2 ans chez la femme,
consultation gynéco Consultation dermato, protection solaire +++ PSA +++ Attention surrisque néoplasique chez cirrhose OH (ORL) Coloscopie…
En Consultation…
Généralités sur les immunosuppresseurs
Vérifier : l’Observance Thérapeutique +++ Ne pas oublier le sevrage +++ ALCOOL et TABAC
Conseil d’utilisation si intolérance alimentaire (vomissement)
immédiatement après la prise : reprendre le ttt Dans les 2H après la prise : ½ du ttt
En Consultation…
RESTER HEPATOLOGUE:NE PAS OUBLIER LE RISQUE DE RECIDIVE DE LA MALADIE DE FOND
Principes et Utilisations
Les Corticoïdes Débutés en phase péri-opératoire Longtemps considérés comme indispensable, ils sont
aujourd’hui arrêté chez les patients au mieux à 3 mois, sinon dans les 6 premiers mois qui suivent la TH
Utilsation spécifique: Traitement de référence du rejet refractaire (après échec
du tacrolimus): Bolus 3j entre 500 mg et 1g/j Cirrhose auto-immune: 5mg/j au long cours.
Corticoïdes
Ciclosporine
Forme : Per os: néoral® (micro-émulsion) IV: sandimmum® (non utilisé en pratique)
Micro-emulsion (néoral®)= forme plus stable moins d’interaction.
Gestion: Dosage des concentrations (Cyt P450, interaction médicamenteuse, clairance créat…) PAS DE DOSE STANDARDISEE Dosage ciclosporinémie : H2 ou résiduel
Les Anti-calcineurines
Objectif de ciclosporinémie (résiduel ou T0)
M0-M3Ciclosporine
300-250
M6-M12Ciclosporine
200-150
Les Anti-calcineurines
Ciclosporine: effets indésirables
Métabolique: 67% d’hypercholestérolémie à M12 post TH
(Satterthwaite R, et al transplantation 1998)
HTA 50% des patients présente une HTA 30 à 40% : HTA + FDR CV (dyslipidémie, obésité, diabète,
tabac…)
Insuffisance rénale chronique: 20% des patients ont une IRC à 5 ans post-TH
(clairance<30ml/min/1.73m2).(Ojo AO et al NEJM 2003)
Les Anti-calcineurines
Ciclosporine: effets indésirables… au quotidien
Hirsutisme
Hypertrophie gingivale: hygiène bucco-dentaire +++ brossage des dents x 2/j, suivi par dentiste +++
Crampe (hypomagnésémie)
Neuropathie longueur dépendante
Fourmillement et tremblement: kinésithérapie et exercice fin (écriture)
Hyperkaliémie
Risque de tumoral
Les Anti-calcineurines
Conseils au patients
Observance +++
Prendre le néoral avant le repas
Hydratation 1,5L à 2L/j
Régime: Pauvre en sel Riche en magnésium Régime hypolipémiant
Surveillance de la tension artérielle
Activité physique régulière
Surveillance du poids.
Les Anti-calcineurines
Ciclosporine: cyt P450Interaction médicamenteuseSurdosage/toxicité Augmentation dose Ciclosporine
IC: diltiazem (MONOTILDIEM), Nicardipine (LOXEN)
Antifongique: Fluco, ketoco, Voriconazole
Statine: Atorvastatin (TAHOR) IPP Anti-protéase
Interaction (toxicité rénale) AINS Fibrate Allopurinol Amiodarone Diurétique ATB: Ciiflox, C3G…
Sous-dosage Inducteur enzymatique
Anti-épileptique: Carbamazepine Phenobarbital
Anti-microbien Caspofongine Isoniazide Rifampicine
Les Anti-calcineurines
JAMAIS DE MEDICAMENTS NEPHROTOXIQUE: PAS D’AINS
Tacrolimus (FK506)
Forme: Prograf®: 2 prise par jour Advagraf®: 1 prise par jour le matin
Indication: peu remplacer la ciclosporine Traitement du rejet aigu (première intention)
Gestion: PAS DE DOSE STANDARDISEE Adaptation au dosage RESIDUEL.
Les Anti-calcineurines
Tacrolimus: Objectif « T0 »
Les Anti-calcineurines
M0-M128ng/ml-12ng/ml
Tacrolimus: effets indésirables
Métabolique: Diabète +++: risque de diabète x 4
FDR : Age ATCD familiaux de diabète Population noire/hispanique Dose élevée de Tacrolimus & stéroïde
IRC
Dyslipidémie: 26% des patients sous tacrolimus à 1 an
(Satterthwaite R, et al transplantation 1998
Les Anti-calcineurines
Tacrolimus: effets indésirables au quotidien
Alopécie
Atteinte neurologique : Neuropathie Tremblement Dysarthrie Maux de tête
Inappétance: fractionnement des repas, exercice physique avant les repas.
Majoration du potassium
Les Anti-calcineurines
Tacrolimus vs Ciclosporine
Méta-analyse: (Haddad et al Cochrane data base 2006)
Meilleure survie des greffons sous tacrolimus vs ciclosporine (risque relatif 0,73, IC95%: 0,61-0,88)
Problemes: études hétérogènes +++ Etude avec utilisation Néoral® (avec monitoring
H2) :pas de diffrénce avec Tacrolimus. (Levi G et al liver transpl 2006)
Les Anti-calcineurines
On utilise préférentiellement: Þ Néoral pour VHCÞ et Tacrolimus pour les autres indications
Tacrolimus au quotidien
Observance
Hydratation abondante
Régime: Limiter les apports trop sucrés +++ hydratation
Les Anti-calcineurines
Mycophenolate Mofetil
Forme Cellcept® Myfortic® Générique : Mycophénolate Mofetil (attention biodisponibilté et
gastro-absorption différente)
Fonctionnement : inhibiteur des bases puriques.
Deux prises par jour
Difficulté d’adaptation posologique. Dosage possible du métabolite du MMF (rarement effectué) Dosage: Calcul de l’aire sous la courbe du MMF (3tps)
Le MMF
Mycophenolate Mofetil
Intérêt: Diminution des doses des anti-calcineurines
Réduction des effets secondaires de ACN toxicité rénale HTA
Possiblité de monothérapie Cellcept, mais majoration du risque de rejet Après calcul de l’aire sous la courbe, pour dosage
optimal.
Le MMF
Mycophenolate Mofetil: effets indésirables
Myélotoxicité +++ Risque de leucopénie ATTENTION: potentialisation de la toxicité du ROVALCYTE
(VALGANCICLOVIR)
Diarrhée Possiblité de fractionnement des doses +++ Possibilité de changement du Cellcept au Myfortic (pas
d’étude randomisée)
Céphalée (effet minime)
Autre: pneumopathie interstielle etc…
Le MMF
MMF : Au quotidien…
Si intolérance digestive: Régime pauvre en résidu Fractionnement de la dose Exploration infectieuse:
Rectosigmoidoscopie: biopsie (présence de petite ulcération)
Coproculture/EPS
Myélotoxicité: Diminution dose… arrêt Discuter myélogramme si persistance des symptomes.
Le MMF
mTOR: everolimus
Forme: Rapamune® (PO) Certican® (PO)
Posologie/adaptation: Deux prises par jour le plus souvent 2mg x 2/j Taux résiduel:
Objectif variable si monothérapie ou bithérapie Généralement: 3-8 monothérapie.
Les inhibiteurs mTOR
mTOR : Effets indésirables Métabolique +++
Dyslipidémie Diabète de novo (x4) HTA
Rénal: Protéinurie MAT: PTT/SHU (Rapamune surtout mais aussi certican) ATTENTION interaction avec ACN (Ciclosporine surtout, avec
majoration de la toxicité rénale)
Cutané: Acné, aphtose
Myélotoxicité
Œdèmes +++ (lymphatique) devant faire arrêter le traitement si majeur.
Pulmonaire : épanchement pleural, pneumopathie intersitielle.
Les inhibiteurs mTOR
Conclusion: Guide d’utilisation
Prévenir les Risques: Infectieux: Vaccination Néoplasique: Dépistage Attention à l‘insuffisance rénale Cardiovasculaire: HTA, dyslipidémie, diabète …
Rechercher les effets indésirables des traitements. Ajustement posologique prudent avec dosage des traitements
Rechercher le rejet +++
Ne pas arrêter les traitements immunosuppresseurs … sauf sepsis grave.
SAVOIR TRAVAILLER EN EQUIPE
Cas Clinique
Cas clinique 1 :
Cas clinique 2 :
Cas clinique 3 :
Cas clinique 1
Patient de 62 ans: Problème créatinémie à 16mg/l Transplanté hépatique depuis 4 ans, pour cirrhose OH
avec ascite réfractaire. Biologie hépatique normale ATCD:
Dyslipidémie HTA Pas de diabète
Traitement immunosuppresseur Néoral : 100 mg x 2/j (T0 = 140) Cellcept 1g X 2/j
Quelle est votre conduite à tenir ?
Réponse : Cas clinique 1
Bilan rénal : Echo, iono U, iono Sg, protéinurie, HLM…
Diminution du Néoral sous surveillance biologique (TGP,TGO, GGT, PAL, Bili)
Hospitalisation pour calcul d’une aire sous la courbe du Cellcept
Surveillance biologique de la créatinémie
Si absence d’amélioration dans les semaines qui suivent, discuter l’introduction d’un ARA2 (Aprovel) et consultation néphro…
Cas clinique 2
Une patiente transplantée depuis 1 mois pour une hépatite fulminante auto-immune se plaint d’une diarrhée aqueuse depuis maintenant plusieurs jours.
La sérologie et la PCR CMV sont négatives.
Son traitement immunosuppresseur comprend: Prograf 2mg x 2/j Cellcept 1 g x 2/j Solupred 20 mg
Détaillez votre prise en charge…
Réponse : Cas clinique 2
Eliminer une diarrhée infectieuse, refaire sérologie CMV si pas assez récente
Si bilan étiologique négatif, probable diarrhée au Cellcept
Diminution et fractionnement des doses de MMF 1g x 2 => 500 x 3/j
Cas clinique 3
Patient de 65 ans transplanté hépatique pour CHC il y a 6 mois. La patient est traité par CERTICAN 2 mg x 2/j et Prograf 2 mg x 2/j
Depuis quelques semaines le patient présente un œdème du bras gauche.
Que faites vous ?
Réponse : cas clinique 3
Bilan étiologique avec réalisation d’une échographie des partie molles et échographie doppler. Thrombose et compression sont éliminées.
TDM thoracique : pour éliminer une compression extrinsèque…
En absence d étiologie il s’agit d’un œdème secondaire au certican … arrêt du certican.
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