Cancer du sein métastatique
Catherine Doyle Hémato-oncologue,CHU de Québec
Journée Mise à jour 2012
Centre des congrès de Québec
26 octobre 2012
particularités
Environ 30% des femmes ayant eu un diagnostic de cancer du sein vont
éventuellement développer des métastases (6% ont d’emblée des métastases au diagnostic initial)
Maladie hétérogène
– RH+ : métastases osseuses jusqu’à 10-15 ans après le diagnostic – RH- : dans les 5 premières années ,moins fréquemment après 5 ans – Her2-neu + : affinité pour viscères et SNC – Cancers lobulaires : affinité pour séreuses – Survies courtes vs prolongées
Plusieurs traitements possibles
Survie moyenne
À partir de la manifestation de la métastase: – 2 à 3 ans
25% survivront > 5 ans
– Tout dépend du site et du nombre de sites
Cas clinique
Patiente de 65 ans traitée en 2008 pour carcinome canalaire infiltrant sein gauche T2 N1 M0. Récepteurs estrogène et progestérone positifs à > 90% et her2 nég.
Traitée par mastectomie partielle, chimio (FEC-D 6
cycles) radiothérapie puis inhibiteur de l’aromatase. Elle se dit fatiguée et présente depuis environ 2 mois
des douleurs au dos et aux épaules. Vous demandez une scintigraphie osseuse et l’examen est compatible avec la présence de multiples métastases osseuses. Que faites-vous?
plan
Bilan initial But du traitement Comment choisir le traitement Les différents traitements nouveautés
Cancer du sein métastatique
Os 49-60%
Poumons 15-20%
Plèvre 10-18%
Tissus mous 7-15%
Foie 5-15%
Cerveau 3%
Bilan initial
Bilan d’extension – TDM thorax, abdomen, pelvien – Scintigraphie osseuse – TDM cérébral si symptômes – TEP scan si doute
Biopsie si possible
But du traitement
Pallier les symptômes reliés à ces métastases Préserver une qualité de vie satisfaisante
le plus longtemps possible
Questions à se poser
Y a-t-il une urgence? – Tamponade cardiaque – Hypercalcémie maligne – Métastase oculaire – Compression neurologique
Doit-on traiter maintenant? – Quels sont les symptômes que l’on veut améliorer?
Un traitement local est-il plus indiqué qu’un traitement systémique? – Radiothérapie – chirurgie
Le choix du traitement
On doit tenir compte de: – Traitement adjuvant précédant – Nécessité d’un contrôle rapide de la maladie – Intervalle TM – Récepteurs hormonaux – Statut Her2 – Nombre de sites et quels sites – Âge biologique – Statut ménopausique – Co-morbidités – Classe fonctionnelle – Facteurs socio-économiques et psycho – Etc.
Par conséquent
Le traitement du cancer du sein métastatique est complexe et nécessite la concertation de plusieurs spécialités travaillant en équipe interdisciplinaire – Ex:
• Oncologues, chirurgiens, radio-oncologues, omnipraticiens, équipes de soins palliatifs, pharmaciens, infirmières…
Traitement hormonal
Un traitement hormonal devrait être l’option favorisée chez les patientes avec récepteurs positifs, à moins qu’il y ait une preuve de résistance ou que la condition de la patiente ne le permette pas
avantages
Aussi bon que la chimio si patiente bien choisie Moins d’effets secondaires Prise orale Moins de visites et de contrôles sanguins
Pour qui?
Récepteurs hormonaux positifs Maladie indolente (os, tissus mous) Intervalle TM long Post-ménopausée> pré-ménopausée Patientes âgées Réponse à un traitement hormonal
antérieur Refus de chimio
Taux de réponse
En première ligne: 60 à 80% À chaque nouvelle utilisation, les chances
de réponse sont environ 50% moins bonnes qu’avec la précédente Durée de la rémission raccourcit avec les
lignes subséquentes
Quelle hormothérapie?
Pré-ménopausée Post-ménopausée
tamoxifène Inhibiteur aromatase (anastrozole, létrozole, exemestane)
Agoniste-LhRh tamoxifène
ovariectomie mégace
Agoniste-LhRh + IA fulvestrant
mégace
chimiothérapie
Indications: – Réfractaire au traitement hormonal – Récepteurs hormonaux négatifs – intervalle TM court (< 6 mois) – Maladie rapidement progressive – Atteinte viscérale (foie, poumons)
principes
La survie globale est équivalente lorsque les traitements sont donnés de façon séquentielle (monothérapie) ou combinée (polychimio)
Il peut être parfois avantageux d’utiliser une
polychimiothérapie si on a besoin d’obtenir une réponse rapide (ex: atteinte hépatique rapidement progressive)
On augmente la toxicité avec la
polychimiothérapie vs monochimio
chimiothérapie
Traitements plus actifs – Anthracyclines – taxanes
Première ligne – Si a déjà reçu anthracycline: taxane – Si non: anthracycline
Deuxième ligne – Taxane – Xéloda – Vinorelbine – Carboplatin/gemzar
Troisième ligne…
5 15 25 35 45 Months
0.2
0
0.4
0.6
0.8
1.0
Herceptin + CT CT
Prob
abili
ty A
live
Overall Survival
RR = .80 p = .046
20.3 mo 25.1 mo
65 % of CT group crossed over to Herceptin Slamon et al. N Eng J Med, 2001.
Étude comparative H0648g
27 Lapatinib : mode d’action
MAPK Akt
Lapatinib
Sos
PI3K
Shc Ras
Raf
MAPK
Grb2
ATP
P Akt
Xia W. Oncogene 2002;21:6255 Rusnak D. Mol Cancer Ther 2001;1:85
Voie de prolifération Voie de survie
Activation normale par l’ATP Activation bloquée par le lapatinib
Voie de survie
Voie de prolifération
ErbB1 ErbB2 ErbB1 ErbB2
28 Essai de phase III – capécitabine ± lapatinib dans le cancer du sein
métastatique : délai de progression*
Cameron D. Breast Cancer Res Treat 2008
100 90
80 70
60
50 40
30
20 10
0 10 20 30 40 50 70 80 90 0
Temps (semaines)
60
RR = 0,57 (IC à 95 % : 0,43-0,77; p = 0,00013) Délai médian de progression = 6,2 mois (lapatinib plus capécitabine)
4,3 mois (capécitabine seule)
Lapatinib 1250 mg + capécitabine 2000 mg/m2
Capécitabine 2500 mg/m2
Taux
cumu
latif d
e non
-pro
gres
sion
(%)
Taux de réponse (%): 24 vs 14.p =0.017 Survie (mois): 18.2 vs 16.1 HR 0.87 ; p 0.206
29
Pertuzumab : mode d’action
Baselga J. Cancer Cell 2002;2:93
ErbB3 ErbB2 ErbB3 ErbB2
Pertuzumab
HRG HRG
K K P
P
P P
PI3K
Akt
GSK-3
Shc Grb 2
Sos Ras
Raf
MAPKK
Transcription génique
Croissance et prolifération cellulaires Inhibition de l’apoptose
Augmentation de la mobilité cellulaire
GSK-3
Akt MAPK
MAPK
P
T-DM1: Mécanisme d’action
Emtansine release
Inhibition of microtubule
polymerization
32
Internalization
HER2
Adapted from LoRusso PM, et al. Clin Cancer Res 2011.
T-DM1
Lysosome
Nucleus
P P
P
Blackwell et al. ASCO 2012; Oral Abstract #LBA1
Survie sans progression
496 404 310 176 129 73 53 35 25 14 9 8 5 1 0 0 495 419 341 236 183 130 101 72 54 44 30 18 9 3 1 0
Cap + Lap T-DM1
No. at risk by independent review:
Median (mos) No. events Cap + Lap 6.4 304 T-DM1 9.6 265
Stratified HR=0.650 (95% CI, 0.55, 0.77) P<0.0001
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30
Prop
ortio
n pr
ogre
ssio
n-fr
ee
Time (mos)
Unstratified HR=0.66 (P<0.0001). Blackwell et al. ASCO 2012; Oral Abstract #LBA1
Étude BOLERO 2
Everolimus: inhibiteur m-TOR Everolimus + inhibiteur de l’aromatase (Exemestane) Chez patientes ayant progressé après au moins une ligne d’hormonothéra- pie incluant un inhibiteur de l’aromatase.
Baselga J, N Engl J Med, fév. 2012
Métastases osseuses
Biphosphonates – Pamidronate (Arédia) et Zolédronate (Zométa)
• Inhibiteurs de l’activité ostéoclastique • Inhibent la résorption osseuse sans inhiber la minéralisation
et la formation de l’os • Diminuent significativement:
– Hypercalcémie maligne – Fractures vertébrales – Besoins de radiothérapie palliative – Douleurs osseuses – Hospitalisations pour des fractures
Denozumab
Ac monoclonal humain contre le RANK (médiateur clef de la formation et de la survie des ostéoclates) Injection s.c. aux 4 sem.
Stopeck AT, J Clin oncol 2010
Métastases osseuses
Biphosphonates recommandés chez les patientes présentant au moins une lésion lytique (dénozumab est aussi une option) 1 fois par mois Surveiller la créatinine car peut donner de
l’insuffisance rénale (pas avec le dénozumab) Attention ostéonécrose de la mâchoire
conclusion
Maladie hétérogène Longue survie possible Plusieurs formes de traitement Savoir utiliser le bon traitement pour la
bonne patiente au bon moment Savoir s’arrêter…
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