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Apport de la chémoinformatique à la découverte du médicament
Didier ROGNAN
Laboratoire d'Innovation Thérapeutique UMR7200 CNRS-Université de Strasbourg
http://medchem.unistra.fr
Chémoinformatique: Définition
Discipline à part entière, à l'interface de la chimie et de l'informatique
Communauté bien structurée • Société Savante (SFCi) • GDR • Plateforme de service
Champs d'action
• Pharmacie • Chimie • Matériaux
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Calcul de propriétés (physicochimiques, biologiques)
Fouilles de données Criblage
Chémoinformatique: Définition
Côuts moyens, millions USD
Chémoinformatique et Drug discovery
Di Masi et al. J Health Econ (2016), 47: 20-33 430 900 65
Accélerer … Rationaliser…
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1. Validation de cibles
Cartographier
Rask-Andersen et al. Nature Rev Drug Discov (2011), 10: 579-590
BASES DE DONNEES MOLECULES GENES CIBLES RESEAUX
DESCRIPTEURS APPRENTISSAGE SVM RF BAYES
PREDICTION
0
0
1 1
1 1 1 1
DROGUABLE NON-DROGUABLE
Prédire
Rognan, Pharmacol Ther (2017), 175: 47-66
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6
73 descripteurs Taille (1) Propriétés physicochimiques (2-9) Topologie (10-73)
Volsite
Krasowski et al. J. Chem. Inf. Model. 2011, 51, 2829-2842
Modèle de classification Jeu d'entrainement (n = 76) 48 cavités droguables
28 cavités non-droguables
SVM
Jeu de test (n = 37) 23 cavités droguables 14 cavités non-droguables
Score
IChem::VolSite: Détection automatisée de sites de liaison droguables
Desaphy et al. J Chem Inf Model (2012) 52: 2287-2299
1. Validation de cibles
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7
4 cavités détectées Classées par droguabilité décroissante
(PDB ID 1YI4)
1 2
3
4 Nr. Volume, Å3 Druggability
1 499 0.89
2 270 -0.61
4 148 -0.87
3 155 -1.61
IChem::VolSite: Détection automatisée de sites de liaison droguables
Pim-1 kinase
1. Validation de cibles
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2. Identification de touches Conception/Analyse de chimiothèques
https://github.com/reymond-group/virtual-reality-chemical-space
Criblage à haut débit Pharma: 1-5 millions Académique: 1-50K (ex: Chimiothèque Nationale)
Côut d'un point de mesure: 0.1 -10 €
Quelles molécules choisir ?
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2. Identification de touches Conception/Analyse de chimiothèques: Représentations moléculaires
SMILES CN1C(=O)CN=C(C2=C1C=CC(=C2)Cl)C3=CC=CC=C3 InChI 1S/C16H13ClN2O/c1-19-14-8-7-12(17)9-13(14)16(18-10-15(19)20)11-5-3-2-4-6-11/h2-9H,10H2,1H3 InChI key AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N
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2. Identification de touches Conception/Analyse de chimiothèques: Similarité/Dissimilarité
Réference
Similarité
Chimiothèque
Similarité décroissante
1.0 0.81 0.65 0.50 0.40 0.31 0.20 0.11
R
X
𝑇𝑐 (𝑅, 𝑋) =c
x + r − c
* * * *
Sous-ensemble CHERRY PICKING
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2. Identification de touches Conception/Analyse de chimiothèques: Filtres
Chimiothèque annotée
Projection Espace ndim
Sous-ensemble
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Chémographie
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2. Identification de touches Conception/Analyse de chimiothèques: Filtres
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Chémographie
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2. Identification de touches Analyse de donnés de criblage à haut débit (HTS)
Microplaques Criblage robotisé Données brutes (96, 384, 1536 puits)
Touches
Seuil statistique
Lecture Enregistrement
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2. Identification de touches Analyse de donnés de criblage à haut débit (HTS)
Microplaques Criblage robotisé Données brutes (96, 384, 1536 puits)
Seuil statistique
Lecture Enregistrement
Elaguage chimique
Faux négatifs Touches latentes Vrais positifs
Varin et al. J Med Chem (2012), 55:1161-1170.
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2. Identification de touches Analyse de donnés de criblage à haut débit (HTS)
Essais
Mo
lécu
les Empreinte 1
Empreinte 2
Empreinte 3
Empreinte 4
Empreinte 5
Empreinte n
… … … … … …
inactif actif
Recherche d'empreintes correspondant à des profils pharmacologique/cliniques
Petrone et al. ACS Chem Biol (2013), 7: 1399-1409
Essais (234)
Mo
lécu
les
(1.5
M) …
… … … … …
inactif actif
≥100
Molécules originales
Wasserman et al. Nat Chem Biol (2015), 11: 958-966
DARK CHEMICAL MATTER
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2. Identification de touches Criblage virtuel
Chimiothèque 'Criblage in silico' Données brutes electronique
Filtres
Lecture Enregistrement
Elaguage chimique
Faux négatifs Touches latentes Vrais positifs
Varin et al. J Med Chem (2012), 55:1161-1170.
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2. Identification de touches Criblage réel/virtuel: Chimiothèques (molécules existantes)
BIOINFODB: http://bioinfo-pharma.u-strasbg.fr/bioinfo
21 fournisseurs 7.5 millions de molécules "drug-like" Disponibles en 3-4 semaines
SITES COMMERCIAUX (PAYANTS)
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2. Identification de touches Criblage réel/virtuel: Chimiothèques virtuelles
S
P
C
C
C
C
O
C
C
Seegler et al. Chem Eur J (2017), 23:6118-6128
Ruddigkeit et al. J. Chem. Inf. Model. (2012), 52: 2864-2875.
Création de molécules par assemblage de graphes moléculaires GDB-11 11 atomes (C, N, O, F): 26.4 millions GDB-13 13 atomes (C, N, O, S, Cl): 970 millions GDB-17 17 atomes (C,N,O,S,F,Cl,Br,I): 166 milliards
Apprentissage profond avec récompense
Activité biologique(molécules nouvelles)
Popova et al., Sci. Adv. (2018), 4: eaap7885
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2. Identification de touches Criblage virtuel: Méthodes
N Méthode Descripteur Métrique Forces Faiblesses
< 109 Similarité 2D Empreinte, vecteur Score de similarité Equation QSAR
Vitesse Domaine d'applicabilité large Précision augmente avec le nombre de références
Nouveauté Brevetabilité problématique Choix de la (des) références
<107 Similarité 3D
Pharmacophore Empreinte 3D Forme & champs
Score de similarité Fitness
id. Méthodes 2D Interpretation intuitive
Calcul des conformères Peu efficient pour des molecules flexibles (peptides)
106 Docking Design de novo
Coordonnées atomiques Energie libre de liaison
Mode de liaison à la cible Nouveauté Brevetabilité
Structure 3D de la cible Prédiction d'énergie libre (affinité)
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2. Identification de touches Criblage virtuel 3D: Docking protéine-ligand
2 problèmes à résoudre: Orientation relative du ligand/protéine Conformation active du ligand Positionnement Régles d'interaction moléculaires (distances, angles, topologie) Evaluation Energie libre de liaison DE = f(Structure)
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2. Identification de touches Criblage virtuel 3D: Association flexible du ligand à sa protéine
Module de Calcul GPU Haute Performance NVIDIA TESLA K80 (4992 Cœurs CUDA)
Constantes cinétiques (association, dissociation)
• Protéine (Phospholipase 2) • Médicament (Atropine) • Boite d’eau (32 680 atomes)
• ≈ 36 h de calcul (GPU) • 30 ns de simulation
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2. Identification de touches Criblage virtuel 3D: Identification d'inhibiteurs extracellulaires du récepteur FLT3
Rivat et al. Nature Commun. (2018), 19: 1042
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2. Identification de touches Criblage virtuel 3D: Identification d'inhibiteurs extracellulaires du récepteur FLT3
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2. Identification de touches Chémogénomique:
Cibles
Liga
nd
s
Affinités(Ki, IC50) Effets fonctionnels(EC50)
Rognan, Br. J. Pharmacol (2007) 152, 38-52
Criblage virtuel
Biprofilage
3. Criblage chémogénomique
Identifier tous les ligands de toutes les cibles d'intérêt thérapeutique
Interactome Proteine-Ligand
BD
3200 Ligands 2400 Cibles
7800 vrais complexes 1.5 M faux complexes
SVM
Ligand 1
Ligand2
Ligandn
1 2 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . n Cibles
Kligand(Li,Lj) Ktarget(ti,tj)
Empreinte Ligands (1024 bits)
Empreinte Cible (4833 entiers)
<complexi , complexj> = Kligand(Li,Lj) x Ktarget(ti,tj)
Jeu externe 14117 ligands 531 cibles
Précision d'appariement = 85 %
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3. De la touche au lead Prédictions de propriétés ADMET: Relations Quantitatives Structure-Propriété (QSPR)
MODÈLE MATHÉMATIQUE (QSAR, MACHINE LEARNING, DEEP LEARNING, IA)
STRUCTURES
DONNÉES EXPÉRIMENTALES
PROPRIÉTÉS
PROPRIÉTÉS ADMET
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Prédictions de propriétés ADMET: Modèles disponibles
3. De la touche au lead
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Chémoinformatique et Drug design
CYCLE DE LA HYPE
Lancement Techno
1980
Pic des attentes exagérées
1900
Gouffre de la désillusion
2000
Pente de l' illumination
2005
Plateau de productivité
2018 Loughney et al. Drug Discov Today (2011), 16:548-554
IMPACT SUR LES PROJETS DE R&D
aucun données significatif décisif
TEMPS
VISIBILITÉ
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Chémoinformatique et Drug design
Discipline mature et bien structurée Bien adaptée à l'identification de touches
A l'orée de l'ère du big data et de l'intelligence artificielle
Hit2lead plus difficile (pharmacocinétique
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