Analyse critique des recommandations américaines ACCP et françaises GEHT 2008 MTEV: traitements préventif et
curatif
Christine Biron-Andréani, MontpellierPierre-Emmanuel Morange, Marseille
Recommandations pour la recherche de facteurs biologiques de risque dans le cadre de la MTEV
GEHT-SFMV
Il est recommandé de proposer une étude familiale chez les femmes asymptomatiques en âge de procréer en cas de déficit familial en AT, PC, PS, homozygotie FVL ou FIIG20210A, ou double hétérozygotie FVL/FIIG20210A (grade B). En l’absence d’impact dans la prise en charge des grossesses, l’étude familiale chez les femmes asymptomatiques en cas de FVL ou FIIG20210A hétérozygote chez le cas index est plus discutable (grade C).
La détermination du caractère provoqué ou non d’une MTEV est une démarche fondamentale dans l’appréciation du risque de récidive, en dehors de toute connaissance d’éventuels facteurs biologiques de risque (grade A). En cas d’évènement thromboembolique, il est recommandé d’effectuer une recherche de facteurs biologiques de risque :
4.1 En cas de premier épisode de TVP proximale et/ou EP- chez les femmes en âge de procréer, que l’épisode soit
provoquée ou non, compte tenu de l’impact sur la prise en charge des grossesses (grade C).
Recommandationstraitement anti-thrombotique
• ANAES – club de périfoetopathologie 2003– Conférence de consensus thrombophilie et grossesse
• SFAR 2005– Prévention de la MTEV périopératoire et obstétricale
• Facteurs de risque et classification en niveau de risque
• ACCP/CHEST 2004 /7th ACCP conference – Bates, Greer, Hirsh, Ginsberg
• ACCP/CHEST 2008 /8th ACCP conference– Bates, Greer, Pabinger, Sofaer, Hirsh– « we recommend » « we suggest »
• American Working group of Obstetricians and Gynecologists / AJOG/ 2007
• Royal College of Obstetricians and Gynecologists 2007 = acute management indications
Traitement curatif de la MTEV Modalités du traitement initial
• ACCP: Traitement curatif initial 2 injections ou1 injection
• Efficacité tinzaparine grossesse– Smith, AJOG 2004– Voke, BJH 2007 : 66% ttt initial once a day– Knight, BJOG 2008 : 49% ttt initial once a day– Patel et Hunt, JTH 2008 (revue)
– ACOG: enoxaparine et dalteparine – RCOG: injections bd recommandées (données
pharmacocinétiques*)
* 60% vol intravasculaire, 50% FG 2ième T C max, AUC, ½ vieBlomback, BCF 1998 et Casele, AJOG 1999
Traitement curatif de la MTEV Durée du traitement anticoagulant
• Traitement toute la grossesse– Facteurs de risque de récidive:
• Modif. Hémostase, flux, thrombophile• Thrombus iliofémoral, risque EP
– Enssom, Stephenson, Pharmacotherapy 1999
• dont 6 semaines post-partum • Minimum de traitement 6 mois de
traitement (2008)– Suggestion– Pas d’étude spécifique
– Rodger et al, Best Practice Research Clinical Haematol 2003
Grade (1C+)2C
Grade (1C+)1B
Traitement curatif de la MTEVPosologie du traitement anticoagulant
après le ttt initial
• Traitement curatif 2 injections ou 1 injection initial maintenu
• Diminution du traitement?– Traitement curatif demi-dose ou 75%
• Lee, CLOT, NEJM 2003• Monreal, T&H 1998
– Traitement prophylactique: non• Hull, NEJM 1982 : récidive 49%
Pas de recommandation
Traitement de la MTEV Surveillance du traitement anticoagulant
• Traitement curatif– ACCP: impossible de conclure
• Adaptation poids (Crowther T Research 2000; étude prospective, reviparine)
• Adaptation anti-Xa :– Barbour, AJOG 2004; Jacobsen, BJOG 2002:
daltéparine): anti-Xa 0.6-1 U/ml– Rodie, BJOG 2002: adaptations peu fréquentes
– ACOG: suggérée• Anti-Xa (pic) 0.5-1.0 U/ml
– RCOG: anti-Xa non indiquée
Pas de recommandation
Patiente sous AVK
• ANAES-SFAR 2003/5• A(merican)COG 2007• R(oyal british)COG 2007• ACCP 2008
Risque majeur
Curatif
75% curatif
intermédiaire
Grade 1C
Antécédent unique de MTEV
1. Caractéristique de l’événement
2. Thrombophilie Estimation du risque /
recommandation
Pas de large étude clinique sur le bénéfice de la prophylaxie
Antécédent unique de MTEV
Grade 1C
• Facteur de risque transitoire et absence de thrombophilie
• Surveillance clinique antepartum + prophylaxie post-partumBrill-Edwards 2000
Grade 1(2)C
• 1 TVP + thrombophilie*• Surveillance clinique antepartum • Ou prophylaxie ou intermédiaire• + prophylaxie post-partum
Depending on all risk factors and
women preference
• Facteur de risque « hormonal » ou idiopathique
• Surveillance clinique antepartum • Ou prophylaxie ou intermédiaire• + prophylaxie post-partum
Grade 2C Grade 1C
Voke 2007, de Stefano 2007
* « Higher risk » AT, APL, FVL(FII)+/+, FVL+FII: prophylaxie ou intermédiaire
Asymptomatiques porteurs d’une thrombophilie
• Ne pas utiliser prophylaxie antepartum « routine »
• Evaluation du risque au cas par cas• Si déficit en AT: prophylaxie ante +
postpartum – étude observationnelle UK, Voke 2007
• Les « autres »: surveillance ou prophylaxie ante-partum + prophylaxie post-partum
1C
2C
Traitement anticoagulant - antepartum
Voke, BJH 2007 Blanco Molina, T&H 2007
En conclusion
• Recommandations ACCP essentiellement basées sur des niveaux de preuve faible.
• Etudes thérapeutiques au cours de la grossesse « difficiles »
• En pratique : reco ANAES et SFAR• Définir localement les pratiques. • Intérêt des registres? Des scores?
Coût bénéfice des HBPM prévention secondaire lors de la grossesse
Low riskMTEV avec f. transitoire
GrossesseCO
Chir, trauma, immob., chimio+
absence de thrombophilie
High riskMTEV idiopathique
+Thrombophilie: FVL, FII20210A,
def. PC, PS, AT, SAPL
Johnston et al, 2005
Low risk = surveillance antepartumHigh risk = HBPM antepartum
www.geht.orgwww.sfar.org
www.anaes.org
Merci pour votre attention
Antécédent familiaux de MTEV ou asymptomatiques porteurs
d’une thrombophilie
Robertson, BJH 2006
34.4 (9.86-120.05)
8.32 (5.44-12.7)
6.8 (2.46-18.77)
4.69 (1.3-16.96)
4.76 (2.15-10.57)
3.19 (1.46-6.88)
0.74 (0.22-2.48)
FVL HMZ
FVL HTZ
FII HTZ
MTHFR HMZ
AT
PC
PS
MTEV – grossesse: méta-analyse
Métanalyse T&H 2004
Cohortes (n=5)OR 4.50 (1.81-
11.14)
Antécédent unique de MTEV
SFAR ACGO RCGO ACCP
Asympto.+FBR
Risque modéré*
Risque modéré§
Risque modéré ou
élevé
Asympto.+ MTEV
familiale
Risque faible
* AT, SAPL, FVL (FII) homoz., FVL+FII
§ quel que soit le FBR
Modalités prescription HBPM• Prophylactique:
• Intermédiaire:
• Curatif:
enoxaparine 40 mg/24hdalteparine 5000 U/24h tinzaparine 4500 U/24h
enoxaparine 40 mg/12hdalteparine 5000 U/12h tinzaparine 4500 U/12h
adapté au poids, une ou deux fois/24h
enoxaparine 1mg/kg/12h;dalteparine 200 U ou tinzaparine
175 U/kg/24h
Antécédent unique de MTEVSFAR ACGO RCGO ACCP
f. risque transitoire
Risque modéré
Risque modéré
Risque modéré
CO grossesse
Risque élevé
Risque modéré
Risque élevéou modéré
MTEV idiopathique
Risque élevé
Risque élevé
Risque élevéou modéré
1 atcd MTEV + thrombophilie
Risque élevé
Risque majeur
Risque élevéou modéré
1 atcd MTEV + AT, SAPL, FVL (FII) homoz.,
FVL+FII
Risque élevé
Risque élevé
Risque élevé
1C
2C
1C
2C
1C
Récidive thrombotique – grossesseThrombophilie
• Etude prospective observationnelle (UK, Irlande)– n=126 femmes– Histoire MTEV familiale 23%– Thrombophilie 22%
• 43% avec histoire familiale +– Bénéfice limité du dépistage sauf pour déficit en AT
De Stefano, 2007Voke, 2007
• Etude rétrospective de cohorte (Italie)– n=88 femmes (155 grossesses sans prophylaxie)– Taux de récidive
• Global 5.8% antepartum, 8.3% en post-partum• Thrombophilie ns
MTEV et grossesse: la problématique
• La MTEV pendant la grossesse est un problème important:– Morbidité, mortalité maternelle
• MTEV globale – mais MTEV (TVP) liée à la grossesse1979-1999 (Stein, 2004)– Stabilité MTEV (TVP) liée à la grossesse 1970-1990 (Heit,
2005)
• L’identification de facteurs de risque est importante:– Thrombophilie
• Manque d’études validant la prophylaxie antithrombotique pendant la grossesse
Récidive et thrombophilie: thrombophilie en dehors de la grossesse
Christiansen JAMA 2005• LETS• Incidence cumulée à 7.3
ans 25.9% (annuelle 2.6%)
Sans traitement anticoagulant
n Incidence
%/an
Incidence
%/an (H)
Incidence%/an (F)
ATPCPS
113725
10.55.16.5
11.610.810.5
9.52.93.1
Vossen ATVB 2005• Prospective multicentrique
européenne (5.6 ans)• Incidence annuelle 5%
FVL n’augmente pas le risque de récidive de MTEVChristiansen JAMA 2005
• LETS• Incidence cumulée à 7.3 ans
25.9% (annuelle 2.6%)• def=25/474• Récidive n=8 (32%)• Incidence annuelle (def) 4.5%• HRa 1.8 (0.9-3.8)
MTEV - grossesse
Asymptomatique issu d’enquête familiale
1er événement
Catégories de risque maternel
Risque majeur
Avk au long cours (thrombophilie)Déficit symptomatique en AT, SAPL
Risque élevéatcd MTEV sans f. déclenchant, +/- f.biof. bio, asymptomatiques, enquête familiale
PC, PS hétérozygoteFVL ou FII20210A
homozygoteanomalies combinées
Risque modéréatcd MTEV avec f. déclenchant, sans f.biof. bio, asymptomatiques, enquête familiale: FVL ou FII20210A hétérozygotef. cliniques: césarienne, >35 ans, obésité ou varices ou HLAf.obstétricaux: multiparité, PE, alitement…mal. thrombogènes
Risque faible
Risque majeur
Avk au long cours (thrombophilie)
MTEV multiples
Risque élevéatcd de MTEV sans f. de risque retrouvé
atcd de MTEV +:déficit AT*, SAPL*FVL ou FII20210A homozygote
anomalies combinées
atcd MTEV au cours d’une grossesse, CO (EE) Risque modéré
atcd MTEV avec f. déclenchant temporaire
atcd MTEV avec f. bio autre que ceux cités précédemment, f. bio, asymptomatiques, enquête familiale surtout si:
déficit AT*, SAPL*FVL ou FII20210A homozygote
anomalies combinées
ANAES 2003 SFAR 2005
*Formes asymptomatiques SAPL et déf AT, évaluation au cas par cas
Asymptomatiques avec thrombophilie familiale: EPCOT
Total subjects, n
DVT/PE, n
Age onset, years (range)
Person-years, n
Incidence, (95% CI)
Thrombophilic individualsThrombophilic individuals 575575 2626 40 (20-65)40 (20-65) 3194.43194.4 0.8 (0.5- 1.2)0.8 (0.5- 1.2)
PC deficiencyPC deficiency 143143 66 41 (22-65)41 (22-65) 833.2833.2 0.7 (0.3-1.6)0.7 (0.3-1.6)
PS deficiencyPS deficiency 107107 55 38 (28-63)38 (28-63) 619.1619.1 0.8 (0.3-1.9)0.8 (0.3-1.9)
AT deficiencyAT deficiency 9696 99 39 (21- 58)39 (21- 58) 520.6520.6 1.7 (0.8-3.3)1.7 (0.8-3.3)
FVLFVL 173173 1* 1* 6363 902.1902.1 0.1 (0.0-0.6)0.1 (0.0-0.6)
Combined defectsCombined defects 5656 5* 5* 36 (20 62)36 (20 62) 319.4319.4 1.6 (0.5-3.7)1.6 (0.5-3.7)
Males 214 16 37 (20 65) 1162.0 1.4 (0.8-2.2)
Females 361 10 44 (21- 65) 2032.4 0.5 (0.2-0.9)
Age at inclusion 18-45 years 339 18 32 (21- 47) 1880.1 1.0 (0.6-1.5)
Age at inclusion above 45 years
146 7 61 (51-65) 793.2 0.9 (0.4-1.8)
ControlsControls 1118 7 63 (38-84) 6269.6 0.1 (0.0- 0.2)0.1 (0.0- 0.2)
Males 588 2 58 (57-59) 3303.0 0.1 (0.0-0.2)
Females 530 5 64 (38-74) 2966.6 0.2 (0.1-0.4)
Age at inclusion 18 - 45 years
652 1 38 3601.8 0.0 (0.0-0.2)
Age at inclusion above 45 years
426 6 67 (57-84) 2445.7 0.2 (0.1-0.5)
DVT = deep venous thrombosis, PE = pulmonary embolism, CI = confidence interval, PC = protein C, PS = protein S, AT = antithrombin, FVL = factor V Leiden. *All were heterozygous.
Vossen JTH 2005Thrombophilie + grossesse 7% vs controles + grossesse 0%
Asymptomatiques avec thrombophilie familiale: déficits en AT, PC, PS
AT PC PS
Friederich, 1996(1er événement)Bucciarelli, 1999(1er événement)
3%
30%
1.7%
14%
6.6%
20%
Folkeringa, 2007 18% 5% 2%
Folkeringa, BJH 2007
Étude rétrospective famille (cohorte historique)n=222, 101 déficitaires, 121 non déficitairesAtcd MTEV 29% vs 5% 7% (n=12) vs 0.4% (n=1)Tableau 5* Extrêmes pour toutes les études
Pregnancy
0.0
2.5
5.0
7.5
10.0
OR 1.33
***OR 6.50
**
OR 3.87
VT
E
%
No defect
FVLor
PT 20210A
combinedInh.
Asymptomatiques avec thrombophilie familiale: FVL ou FII20210A
Morange, ISTH 2007
1406 apparentés (394 propositi non inclus)
FVL PT
20210A
PC
Def.
PS
Def.
AT
Def.
Double
Defect*
No
Defect
N (%) 459 (33) 159 (11) 113 (8) 55 (4) 18 (1) 52 (4) 550 (39)
Sex (M/F) 202/257 71/88 48/65 14/41 6/12 13/39 203/347
Incid.VTE (%/year) 0.34 0.26 0.60 0.60 0.88 0.88 0.17
OR
[95 CI]
2.0
[1.3-3.1]
1.5
[0.8-2.9]
3.3
[1.9-5.6]
5.1
[1.8-14.5]
4.8
[2.3-9.7]
5.46
[2.3-13.3]
**
Asymptomatiques avec thrombophilie familiale: FII20210A
Middeldorp, Arch Intern Med 2004 407 apparentés (123 propositi)
MTEV FII20210A –(n=11)
FII20210A +(n=21)
Spontanée, n (%) 0 8 (38%)
Grossessen épisodesN + MTEVIncidence, % (IC95%)
1702
1.2 (0.1-4.2)
2156
2.8 (1-6)
OR 2.4 (0.5-121)
MTEV- grossesse
Blanco-Molina 2007
Asymptomatiques avec thrombophilie familiale: déficits en AT, PC, PS
Folkeringa, BJH 2007
MTEV- grossesse • Registre RIETE
– Registre observationel multicentrique espagnol– Collecter des données sur le traitement et l’évolution des
patients ayant un événement thrombotique
• Analyse comparative des données chez les femmes ayant un événement lié à la grossesse et chez celles non enceintes dans la même tranche d’âge– 848 femmes; 8.5 % (n=72) grossesse; 7.5% (n=64) post-
partum– Atcd MTEV: 5.6% grossesse; 6.2 % post-partum – Thrombophilie = pas de critère d’évaluation
Blanco-Molina 2007
Thrombophilie 1er T. 2ième T. 3ième T.
RéaliséPositifNégatif
12 (41%)8 (67%)4 (33%)
9 (69%)3 (33%)6 (67%)
20 (67%)6 (30%)
14 (70%)
OR 4.4 (0.9-2.4)
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