Détermination du statut HER2 dans le cancer gastrique
métastatique
Pascale Cervera, Jean-François FléjouService d’Anatomie Pathologique,
hôpital Saint-Antoine
Cancer gastrique (et oeso-gastrique) Reste fréquent, et reste de très mauvais pronostic
Survie médiane des formes avancées inférieure à 10% malgré chimiothérapie
Expression HER2 réputée similaire à celle du cancer du sein
Trastuzumab efficace dans des modèles pré-cliniques
Schéma de l’étude ToGA
CG avancé HER2-positif
(n=584)
5-FU ou capécitabinea + cisplatine
(n=290)
R
a choisis en fonction du jugement de l’investigateur
5-FU ou capécitabinea + cisplatine
+ trastuzumab(n=294)Paramètres de stratification
• avancé vs métastatique • gastrique vs jonction œsogastrique• mesurable vs non mesurable• état général ECOG 0-1 vs 2• capécitabine vs 5-FU
Phase III internationale multicentrique, randomisée, ouverte
3807 patients 810 HER2-positif (22,1%)
Van Cutsem E et al. ASCO 2009
Bang YJ, Lancet 2010
Algorithme des tests HER2 dans ToGA
Echantillon de tumeur
IHC
0 +1 +2 +3
FISH
+- Considéré comme éligible pour le traitement
Scoring d’après Hoffmann et al. Histopathology 2008
3807 biopsies 22% HER2 +
concordance : IHC et FISH 87%
Taux de HER2-positivité dans ToGA
Bang Y et al. ASCO 2009;4556a
• biopsie chir = endoscopique
p=0,13 • 33% JOG vs 21% estomac
p<0,001 • 32% intestinal vs 6% diffus p<0,001 • Europe = Asie
Van Cutsem E et al. ASCO 2009
Résultats phase III ToGA IHC 3+ et/ou FISH+
Mois
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36
FU/cap + cisplat n= 290FU/cap + cisplat + trastuzumab n= 294
Évé
nem
ents
RR = 0,74 (IC: 0,60 -0,91)p = 0,0046
13,8 mois
11,1 mois
Objectif principal survie globale ( 10 mois => 13 mois)
Trastuzumab et cancer gastrique
Trastuzumab et cancer gastriqueCritères d’efficacité
Médiane (mois)F+C
n=290F+C+Tn=294
HR(95% IC)
p
SG 11,1 13,8 0,74(0,60-0,91) 0,0046
SSP 5,5 6,7 0,71(0,59-0,85) 0,0002
Temps à Progression 5,6 7,1 0,70(0,58-0,85) 0,0003
RO 34,5% 47,3% 1,70*(1,22-2,38) 0,0017
Durée Réponse 4,8 6,9 0,54(0,40-0,73) <0,0001
Bénéfice clinique 69,3% 78,9% 1,66(1,14-2,41) 0,0081
* Odds ratio
Van Cutsem E et al. ASCO 2009
Trastuzumab et cancer gastriqueSurvie globale selon le statut HER2
Sous-groupes SG Médiane (mois)
Tous 11,1 13,8vs
Analyse pré-planifiée
IHC0/FISH+
IHC1+/FISH+
IHC2+/FISH+
IHC3+/FISH+
IHC3+/FISH-
7,2
10,2
10,8
12,3
17,7
10,6
8,7
12,3
17,9
17,5
Analyse exploratoire
IHC0 ou 1+/FISH+
IHC2+/FISH+ ou IHC3+
8,7
11,8
10,0
16,0
vs
vs
0,2 0,4 0,6 1 2 3 4 5
vs
vs
vs
vs
vs
0,92
1,24
0,75
0,58
0,83
0,48, 1,76
0,70, 2,20
0,51, 1,11
0,41, 0,81
0,20, 3,38
Hazardratio
IC 95%
0,74 0,60, 0,91
1,07
0,65
0,70, 1,62
0,51, 0,83
RR (Risk ratio)Favorise Trastuzumab
Ne favorise pas Trastuzumab
584
61
70
159
256
15
131
446
N
Van Cutsem E et al. ASCO 2009
Survie globale pour IHC2+/FISH+ou IHC3+ (analyse exploratoire)
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
363432302826242220181614121086420Temps (mois)
11,8 16,0
FC + H
FC
Evènements
120136
HR
0,65
IC 95%
0,51-0,83
SGmédiane
16,011,8
Evènement
0,1
0,3
0,5
0,7
0,9
113
218 198
40
53
124
2011
228 218
196 170
170 141
142 112
12296
10075
8453
6539
5128
10
00
Nb. à risque
3920
2813
Van Cutsem E et al. ASCO 2009
16
Algorithme des tests HER2 HER2Recommandé dans AMM
Echantillon de tumeur
IHC
0 +1 +2 +3
FISH ou SISH
+- Éligible pour AMM trastuzumab
Scoring d’après Hoffmann et al. Histopathology 2008
Taux de positivité de HER2 dans l’étude ToGA
Population cible(IHC 2+/FISH+
or IHC 3+)
Analyse ExploratoirePopulation ToGA
EligiblepourToGA
(IHC 3+ et/ouFISH+)
78%
22%
78%
16%
Non eligiblepour ToGA
Non eligiblepour ToGA
IHC 0/FISH+ ouIHC 1+/FISH+
6%
Chung H, et al. European Journal of Cancer Supplements 2009; 7(2):364.
Un score HER2 spécifique
– Un statut Her2 positif, est présent • dans 11% des cancers gastriques si le score Her2
(3+ si >30%) est décalqué du score appliqué dans le sein……
• dans 16 à 22% si le score Her2 est adapté.
• Cette positivité est plus fréquente
- dans les cancers oeso-gastriques (33% versus 21% des cancers gastriques)
- dans les cancers "intestinaux" bien différenciés (32% versus 6% des cancers de type mixte ou diffus).
Rüschoff J, Dietel M, baretton G et al. HER2 diagnostics in gastric cancer – guideline validation and development of standardized immunohistochemical testing.Virchows Arch. 2010 Jul 28;[Epub Ahead of Print]
L’hétérogénéité tumorale est une caractéristique des adénocarcinomes de l’estomac
World Health organization classification of tumours. Gastric Carcinoma.Fenoglio Preiser et al. Tumours of the digestive system edited by Hamilton and Aaltonen
Type de marquage
• L’immunomarquage doit être membranaire,
- mais il peut être incomplet, contrairement au cancer du sein. – Il est fréquemment latéral ou baso-latéral, même
lorsqu’il est intense.
(1) Hofmann M, Stoss O, Büttner R, et al. Assessment of HER2 scoring system for gastric cancer: results from a validation study. Histopathology 2008; 52:797-805.(2) Rüschoff J, Dietel M, baretton G et al. HER2 diagnostics in gastric cancer – guideline validation and development of standardized immunohistochemical testing.Virchows Arch. 2010 Jul 28;[Epub Ahead of Print]
Un immunomarquage membranaire incomplet
• Absence d’immuno-marquage au pôle luminal des cellules tumorales ou « marquage en U(1) ».
(1) Hofmann M, Stoss O, Büttner R, et al. Assessment of HER2 scoring system for gastric cancer: results from a validation study. Histopathology 2008; 52:797-805.
• Hétérogénéité tumorale, • Hétérogénéité de l’immunomarquage• Type d’immunomarquage:
– incomplet, latéral ou baso-latéral
Ces spécificités sont à l’origine de l’adaptation à l’estomac du score de positivité du statut HER2
Exclure de la détermination du score Her2
- Un immunomarquage - non membranaire - seulement basal, - cytoplasmique, nucléaire ou luminal (1),
(1) Rüschoff J, Nagelmeier I, Baretton G, Dietel M, Höfler H, Schildhaus HU, Büttner R, Schlake W, Stoss O, Kreipe HH, HER2 testing in gastric cancer. What is different in comparison to breast cancer? Pathologe. 2010 May;31(3):208-17.
Exclure de la détermination du score Her2
• un marquage dans des zones d’altérations du tissu :– nécrose, artéfacts d’écrasement, de bordure.
- Les marquages non spécifiques:- du tissu non tumoral comme celui de la métaplasie intestinale ou
de plages de régénération au contact d’une ulcération
Biopsies
• un nombre minimum de 5 à 8 biopsies doit être impérativement réalisé pour diagnostiquer un cancer et….. réaliser un score Her2
• Cancer de l’estomac. In : Thésaurus Nationale de Cancérologie Digestive. version du 09/12/2007 ; p4.
Disponible sur le site http://www.tncd.org/ en date du 26/03/2010)
Détermination du score HER2 : sur une biopsie
• la positivité et le score HER2 ne reposent pas – sur un pourcentage de cellules immunomarquées
– mais seulement sur l’intensité du marquage d’au moins 5 cellules adjacentes.
Pièce opératoire
• La zone analysée doit refléter :– la prolifération tumorale – son extension – inclure +++ la composante de différentiation
intestinale.
Détermination du score HER2 : sur une pièce opératoire
• la positivité et le score Her2 reposent sur :– un pourcentage de cellules immunomarquées d’au
moins 10%, – sur l’intensité du marquage
(1) Hofmann M, Stoss O, Büttner R, et al. Assessment of HER2 scoring system for gastric cancer: results from a validation study. Histopathology 2008; 52:797-805.(2) Rüschoff J, Dietel M, baretton G et al. HER2 diagnostics in gastric cancer – guideline validation and development of standardized immunohistochemical testing.Virchows Arch. 2010 Jul 28;[Epub Ahead of Print]
Immunohistochimie: Critères de score
Avec au moins:• 5 cellules groupées pour les
biopsies • 10% des cellules tumorales das
les échantillons chirurgicaux.
FAIBLE à MODEREE
(au 10x–20x)SCORE
2+
ABSENCE DE MARQUAGE
(au 40x)
DIFFICILEMENT VISIBLE(au 40x)
SCORE 1+
FORTE (au 2.5x–5x)
SCORE 3+
IMMUNOMARQUAGE COMPLET, BASOLATERAL ou LATERAL
INTENSITE DU MARQUAGE(non équivoque et membranaire)
IMMUNOMARQUAGE TUMORAL MEMBRANAIRE SPECIFIQUE
(DISTINCT ET INTERCELLULAIRE) SCORE 0
Proposition d‘approche standardisée
2.5/5x - (10x)
20x - (40x)
40x
10x - (20x)
Marquage membranaire clairement distinct (F. Penaud-Lorca)
Immunohistochimie: score d‘intensité
Agrandissement : Objectif X(nécessaire en cas de marquage équivoque)
Score
3+
2+
1+
0
Fort visible à l‘oeil
Faible à modéré
À peine visible (nécessite un fort x)
Négatif
Evaluation du statut HER2 par hybridation in situ
dans le cancer gastrique
• En cas d'hétérogénéité tumorale, les territoires les plus positifs (2+) en immunohistochimie doivent être sélectionnés pour l'analyse en Hybridation in situ.
La détection du nombre de copies du gène HER2 est réalisée:- Soit avec seulement une sonde HER2. La tumeur est alors positive si
la moyenne de copies du gène HER2 par cellule est >6.
- Soit avec une sonde HER2 utilisée simultanément avec une sonde centromérique du chromosome 17 (CH17) ; c’est l’hybridation in situ à deux couleurs. La tumeur est alors positive
si le rapport HER2/CH17 est en moyenne ≥2.
Recommandations
• Tout patient avec cancer gastrique « avancé » et/ou métastatique doit être testé pour HER2
• Il convient de réaliser au moins 5 à 8 biopsies endoscopiques pour les cancers inopérables .
• L’imunohistochimie (IHC) doit être le test initial – Permet la localisation de zones HER2 positives
dans des tumeurs hétérogènes (nombre de biopsies +++ )
– Le système de scoring est différent de celui du cancer du sein (10%, membranaire incomplet ou complet)
Recommandations
• Les tumeurs IHC 2+ doivent être testées par SISH ou FISH
• Le test doit être réalisé dans des laboratoires entrainés et participant à des contrôles de qualité externes
• Les résultats doivent être rendus rapidement (idéalement 5 jours).
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