15ème Conférence de Consensus en Thérapeutique Anti-Infectieuse – 15 mars 2006
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Probabilité d’observer un effet indésirable en fonction de son incidence et de la taille de l’échantillon
incidence de l’EInombre de sujets
exposés
très fréquent
fréquent
occasionnel
rare
exceptionnel
> 10/100
1 – 10/100
0,1 – 1/100
0,01 – 0,1/100
0,001 – 0,01/100
100
100 – 1 000
1 000 – 10 000
10 000 – 100 000
100 000 – 500 000
Effets indésirables des antibiotiquesmineurs mais fréquents graves mais rares
impact sur l’observance, évitables car prévisibles
l’efficacité et la résistance (sauf allergiques et idiosynchrasiques)
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Réactions allergiques aux béta-lactamines
Fréquence des réactions « allergiques » : 10%Réactions cutanées (rash m.p.) : 75%Réaction d’HSI (oedème, urticaire) : 20%Réactions anaphylactiques : 0,04%Réactions mortelles exceptionnelles
Pontvert et Scheinmann 2003, Gruchalla 2003
Tests cutanés positifs chez les patients soi-disants allergiques : 10 – 20%
Risque de réaction sévère chez les patients avec test cutanés négatifs : 1%
Robinson et al 2002 , Salkind et al 2001
reaction to any penicillin
history of urticarial rash, pruritis, angiooedema, hyperperistaltis, bronchospasm, hypotension or arrhythmias
history of other type reaction
Do penicillin skin test before giving any penicillin, carbapenem or cephalosporin if reaction was life-threatning
positive skin test result negative skin test result
avoid β-lactams or desensitize patient
challenge with a penicillin, cephalosporin or carbapenem
challenge with a penicillin cephalosporin or carbapenem
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Rapport bénéfice/risque des bétalactamines
BENEFICE
risque
bonne tolérance cardiaquepas d’interaction médicamenteuse
Com. transparence 20.05.01: rapport efficacité/sécurité important, SMR important
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Macrolides (1) : effets indésirablesrelation structure/toxicité
• agonistes partiels R motiline : intolérance digestive (éry > roxi, clari, azi)
• hépatite cholestatique immuno-allergique (éry)
hépatite aiguë (roxi)
• inhibition de la libération présynaptique de l’acétylcholine: myasthénie (éry, clari, azi)
• ototoxicité (éry i.v., azi)
• activité proarythmique : torsade de pointe (éry > clari, azi)
(Shaffer et al, CID, 2002; Ray et al, NEJM, 2004)
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Macrolides (2): interactions médicamenteusesrelation structure/interaction
• inhibition du CYP 450, augmentation des concentrations libres de:
alcaloïdes de l’ergot de seigle,antiH1,statines, benzodiazépines, immunosuppresseurs, metoproplol, warfarin, théophylline, agonistes dopaminergiques, cabergoline, buspirone, carbamazépine, sildénafil (éry > clary, roxy, tély > spira, azi)
•risque d ’arythmies et de torsades de pointe avec: anti H1, cisapride, pimozide, bepridil, ébastine
macrolides contre indications déconseillé précaution d’emploi prendre en compte
tous (sauf spira) alcaloides de l’ergot de seigle
(cisapride)
agonistes dopamin.
(bromocriptine, cabergoline
pergolide)
anticoagulants oraux -
érythromycine bépridil
mizolastine
pimozide
med. donnant des torsades de pointe
buspirone, carbamazépine
tacrolimus, ciclosporine
ébastine, théophylline
toltérodine, triazolam
halofantrine
alfentanil, statines,
digoxine, lisuride,
midazolam, sildénafil,
bradycardisants,
hypokaliémants, disopyramide
-
clarithromycine bépridil
mizolastine
pimozide
tracolimus, ébastine
halofantrine
ciclo, antiprotéases,
statines, carbama, digoxine, midazolam, triazolam, rifabutine, disopyramide
théophylline
roxithromycine - - ciclosporine midazolam, theophylline
télithromycine mizolastine
pimozide, statines
triazolam, alprazolam, midazolam
digoxine, metoprolol
tracolimus, ciclosporine
-
(Vidal)
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Télithromycine
1 - effets indésirables
• macrolide apparenté : effets indésirables identiques
• fréquence des diarrhées plus élevée (14%)
• troubles visuels (vision brouillée, diplopie, difficulté d’accomodation après 1ère dose)• hépatite aiguë (Clay et al, Ann Intern Med, 2006)
2 - Interactions médicamenteuses
CYP 3A4 CYP 2D6 autres CYP
cisapride (CI)
pimozide (CI)
mizolastine (CI)
simvastatine (CI)
atorvastatine (CI)
lovastatine (CI)
midazolam (à éviter)
triazolam (à éviter)
alprazolam (à éviter)
ciclosporine (surveillance)
tacrolimus (surveillance)
warfarine (NS)
ergots de seigle (CI)
bromocriptine
paroxétine
métoprolol (surv)
theophylline(NS)
digoxine(surv)
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Rapport bénéfice/risque des macrolides et kétolides
BENEFICE
risque
(en respectant les règles du bon usage)
Com. transpa. Ketec 20.03.02: rapport efficacité/sécurité important, SMR important
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Fluoroquinolones(1) : des effets indésirables de classe (cipro, levoflo, moxiflo)
relation structure/toxicité
• nausées, goût métallique (10%)
• diarrhées à C. difficile (surtout lors d’associations) Mackuster et al, Emerg Infect Dis, 2003 Gaynes et al, Clin Infect Dis, 2004
• SNC (R GABA): vertiges, céphalées, somnolence (1 -2%)convulsions (en cas d’épilepsie, trauma, anoxie, IM théo)neuropathies périphériques persistantes (Cohen, 2001)
• peau (UVA): phototoxicité
• tendons (Mg): tendinopathies (0,3%), rupture(facteurs de risque : âge > 60 + corticoïdes oraux)
• pancréas (cannaux K-ATP): hypo et hyperglycémie (1%)(facteurs de risque : diabète type2, âge, IR, trt
hypoglycémiants)
• cœur : torsades de pointe
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Fluoroquinolones(2): quelques interactions médicamenteuses
• interaction au niveau de la résorptionsel de fer, de zinctopiques gastro-intestinauxsucralfatecimétidine
• compétition avec le CYP 450 (cipro > levo > moxi (0))théophyllineanticoagulants orauxdidanosine
• risque d’arythmie et de TPamiodaronemédicaments donnant des torsades de pointebradycardisantshypokaliémants
• risque épileptogèneAINS (fenbufen)
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Fluoroquinolones : balance bénéfice / risque
BENEFICE
risque (en respectant les règles
du bon usage)
Com. Transparence Tavanic 16.07.03, Izilox 12.12.01: rapport bénef/risque important
SMR important
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Streptogramines : effets indésirables
(quinupristin – dalfopristin)
• tolérance locale : douleur (40%), inflammation (42%), œdème, thrombophlébite (2,4%)
• arthralgies, myalgies (10 – 50%)
(dose dépendantes, IH, dysfonction biliaire, immunosuppresseurs, infections graves)
Carver et al,2003
• risques d’interactions médicamenteuses (CYP 450 3A4): immunosuppresseurs, midazolam,
nifédipine
rapport bénéfice risque non évaluable
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Oxazolidinones : effets indésirables
(linézolide)
• diarrhées (4,3%), céphalées (3,4%), nausées (2,2%)
• effet IMAO : - risque hypertensif faible (sauf si IM, terrains fragiles)
- syndrome sérotoninergique exceptionnel (Morales-molina, 2005)
• neuropathies périphériques et oculaires +/- réversibles (rares, en cas de trt prolongé)
(Bressler et al, Lancet Infect Dis, 2004)
• complications hématologiques (0,1%) et myélosuppressions réversibles : anémies, thrombopénies (en cas de trt prolongé des inf. ostéo-articulaires)
(Rao et al,2004)
• interactions médicamenteuses (IMAO, IRS, dopaminergiques, sympatho+ )
rapport bénéfice/risque non évaluable
Com. transparence 12.12.01: Rapport B/R difficile à évaluer, SMR important
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Effets indésirables et interactions logiques et bien documentées
prévisibles et évitables
Situation à risque : polymédicamentation (croissance exponentielle du risque
sujet âgé, IH, IR, immunodépression, traitement long…
(Owens,2004)
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