XXème Colloque de Virologie de Versailles

34
XXème Colloque de Virologie de Versailles 25 Novembre 2008 Clinique et cas groupés Dr A. DUCANCELLE UF de virologie, CHU d’Angers CENTRE HOSPITALIER UNIVERSITAIRE D'ANGERS

description

C. E. N. T. R. E. H. O. S. P. I. T. A. L. I. E. R. U. N. I. V. E. R. S. I. T. A. I. R. E. D. '. A. N. G. E. R. S. XXème Colloque de Virologie de Versailles. 25 Novembre 2008 Clinique et cas groupés Dr A. DUCANCELLE UF de virologie, CHU d’Angers. 2007. C. - PowerPoint PPT Presentation

Transcript of XXème Colloque de Virologie de Versailles

Page 1: XXème Colloque de Virologie de Versailles

XXème Colloque de Virologie de Versailles

25 Novembre 2008

Clinique et cas groupés

Dr A. DUCANCELLE

UF de virologie, CHU d’Angers

CENTRE HOSPITALIER

UNIVERSITAIRE D'ANGERS

Page 2: XXème Colloque de Virologie de Versailles

Historique

2 souches (US-1 et US-2) génétiquement très proches (génotype III) (Schlauder et al., J Gen Virol. 1998)

USA

France(Mansuy et al, JCM 2004)

France(Buisson et al, Acad Natl Med 2006)

Angleterre(Wang Y J Med Virol 2001)

Australie(Worm et al, J Gen Virol 2000)

Mushahwar IK, J Med Virol, 80:646-648 (2008)

1998

2003 2004

Japon1 cas = génotype IV (Kuno et al., Hepatol Res. 2003)

Japon1 cas = génotype III (Kumagai et al., Intern Med. 2004)

Espagne7 cas =génotype 3(Buti et al., J Hepatol. 2004)

1999

ItalieVariant It1(Zanetti et al, JMedVirol 1999)

2000

Argentine(Schlauder et al, JID 2000)

2006

Allemagne(Preiss et al, Infection 2006)

2001

2005

2007

France(Colson et al, JCV 2007)

CENTRE HOSPITALIER

UNIVERSITAIRE D'ANGERS

Page 3: XXème Colloque de Virologie de Versailles

Introduction

Hépatite E = maladie émergente en France mais aussi en Espagne, en Angleterre, en Hollande, aux USA

Nicand E et al, Hépatite E : maladie émergente ? Pathologie Biologie (2008)

CENTRE HOSPITALIER

UNIVERSITAIRE D'ANGERS

Page 4: XXème Colloque de Virologie de Versailles

Enquête Nationale Française sur l’hépatite E

• Etude rétrospective nationale (96 centres affiliés à ANGH) entre janvier 2004 et janvier 2007– Cartographie des cas d’hépatite E aiguë – Confirmer ou non la prépondérance des cas

autochtones– Préciser l’origine potentielle de la contamination

CENTRE HOSPITALIER

UNIVERSITAIRE D'ANGERS

C Renou et al, Aliment Pharmacol Ther 27, 1086-1093 (2008)

Page 5: XXème Colloque de Virologie de Versailles

Enquête Nationale Française sur l’hépatite E

• Gradient nord/sud des cas d’hépatite E aiguë :

• sur 53 cas :– 44 dans le sud (régions

PACA et midi Pyrénées)– 8 cas dans le nord

• 47 cas sur 53 : hépatite autochtone (90%)

10 12 9

C Renou et al, Aliment Pharmacol Ther 27, 1086-1093 (2008)

CENTRE HOSPITALIER

UNIVERSITAIRE D'ANGERS

Page 6: XXème Colloque de Virologie de Versailles

Enquête Nationale Française sur l’hépatite E

• Données épidémiologiques :– Moyenne d’âge = 56 ans 15, origine caucasienne,

zone rurale

• Circonstances de découverte de l’hépatite aiguë E– Non spécifiques dans 26 cas (49 %): S.

pseudogrippal (9 cas) , vomissements+diarrhées (9 cas), arthralgies+myalgies (4 cas), asthénie isolée (3 cas), rash cutané (1 cas)

– Ictère fièvre dans 25 cas ( 47% cas)– Asymptomatique (2 cas)

C Renou et al, Aliment Pharmacol Ther 27, 1086-1093 (2008)

CENTRE HOSPITALIER

UNIVERSITAIRE D'ANGERS

Page 7: XXème Colloque de Virologie de Versailles

Enquête Nationale Française sur l’hépatite E

• Deux patients décédés suite à une hépatite fulminante– 1 cas : homme de 76 ans, décès 34 jours après le

diagnostic• Consommation d’alcool >60gr/j• PBH : signes histologiques d’hépatite fulminante

et d’hépatite cholestatique, de cholangite, de fibrose

– 1 cas : homme de 59 ans, décès 52 jours après le diagnostic

• PBH : signes histologiques d’hépatite fulminante sur un foie d’hépatite chronique

C Renou et al, Aliment Pharmacol Ther 27, 1086-1093 (2008)

CENTRE HOSPITALIER

UNIVERSITAIRE D'ANGERS

Page 8: XXème Colloque de Virologie de Versailles

Enquête Nationale Française sur l’hépatite E

• Diagnostic biologique de l’hépatite E

14 cas

ARN VHE +

sérum et/ou selles

IgG anti-VHE positif dans 10/14cas

IgM anti-VHE positif dans 6/6cas

Génotypage 3f pour tous les patients

39 cas

ARN VHE -

sérum et/ou selles

Présence d’ IgG anti-VHE

et/ou IgM anti-VHE positif

ALAT > 10N100% des cas

CENTRE HOSPITALIER

UNIVERSITAIRE D'ANGERS

Page 9: XXème Colloque de Virologie de Versailles

Enquête Nationale Française sur l’hépatite E

1 cas : Acquisition d’un porc

domestique

• Facteurs de risque de contamination par le VHE :

C Renou et al, Aliment Pharmacol Ther 27, 1086-1093 (2008)

26 cas (49%) : aucun facteur de risque identifié

12 cas (23%)

Consommation de fruits de mer

(Sud de la France)

11 cas (21%)

Consommation directe ou indirecte d’eau

(forage personnel ou rivière)

4 cas (7%)

Consommation d’eau et fruits de mer

CENTRE HOSPITALIER

UNIVERSITAIRE D'ANGERS

Page 10: XXème Colloque de Virologie de Versailles

Enquête Nationale Française sur l’hépatite E

• Messages– Hépatite E sous estimée : dans la majorité des cas ,

forme clinique pauci- voire asymptomatique – Recherche des facteurs de risque de contamination

par le VHE infructueuse– Intérêt des outils sérologique et virologique dans le

diagnostic de l’hépatite E – Taux de mortalité : 4,2 % (similaire à celui des zones

endémiques)• consommation d’alcool et hépatopathies chroniques

facteur de mauvais pronostic

Virus VHE = cause d’hépatite fulminante dans les pays industrialisés

CENTRE HOSPITALIER

UNIVERSITAIRE D'ANGERS

Page 11: XXème Colloque de Virologie de Versailles

Hépatite E et Cas groupés

Hépatite E autochtone en France après consommation de viande de porc séchée

Autochtonous hepatitis E in France after consumption of raw pig meat

– Guillaume Deest (1), Lawrence Zehner (2), Catherine Gaudy-Grafin (2), Thomas Duboeuf (1), Elisabeth Nicand (3), Yannick Bacq (1).

(1) Service d’Hépato-gastro-entérologie, hôpital Trousseau, CHRU de Tours ; (2) Laboratoire de Bactériologie-Virologie, Hôpital Bretonneau, CHRU de Tours ; (3) Fédération de biologie clinique, hôpital d’instruction des armées du Val-De-Grâce, Paris

Deux cas d’hépatite virale E autochtones chez un couple ayant consommé de la viande de porc séchée lors d’un séjour dans le Sud Est de la France

Gastroentérol Clin Biol 2007; 31(12) :1095-1097

CENTRE HOSPITALIER

UNIVERSITAIRE D'ANGERS

Page 12: XXème Colloque de Virologie de Versailles

Hépatite E et Cas groupés

• Femme de 46 ans : hospitalisée le 14 octobre 2006 pour une hépatite aiguë (ictère franc, urines foncées, selles décolorées) avec cytolyse hépatique à 40N et TP = 60%

• Homme de 50 ans : tableau clinique similaire avec cytolyse hépatique à 50N et TP = 100%

Bilan étiologique négatif : élimination d’une hépatite autoimmune, médicamenteuse et virale VHA, VHB, VHCEchographie abdominale : normale

Anamnèse : Syndrome pseudo-grippal 14 jours avant

Début de l’ictère 7 jours avant

CENTRE HOSPITALIER

UNIVERSITAIRE D'ANGERS

Page 13: XXème Colloque de Virologie de Versailles

Hépatite E et Cas groupés

Diagnostic de l’hépatite E aiguë

Apparition concomitante des signes cliniques d’hépatite aiguë

Sérologies VHA, VHB, VHC négatives

Voyage dans le Sud Est de la France

Consommation de viande de porc séchée

4 semaines avant le début des symptômes

CENTRE HOSPITALIER

UNIVERSITAIRE D'ANGERS

Page 14: XXème Colloque de Virologie de Versailles

Hépatite E et Cas groupés

Date ALAT (xN) IgM anti-VHE(a)

(DO/VS)

IgG anti-VHE(b)

(DO/VS)

PCR-VHE (sérum)

SujetN°1

(femme)

04/10/06 7,5 8,03 0,18 positif faible

16/10/06 39 >8,5 5,88 NT

20/10/06 11,5 7,38 9,20 positif

07/12/06 <1 3,22 1,25 négatif

26/01/07 <1 1,22 3,29 négatif

SujetN°2

(homme)

02/10/06 56 5,83 6,42 NT

23/10/06 2 1,84 5,61 négatif

27/11/06 <1 0,48 5,90 positif

(a) Aldatis HEV IgM Elisa, (b) Aldatis HEV IgG Elisa

• Diagnostic biologique

• Génotypage : 2 patients infectés par le même virus de génotype 3 (homologie de séquence de 93 à 96% avec les souches françaises, néerlandaises et espagnoles)

Gastroentérol Clin Biol 2007; 31(12) :1095-1097

CENTRE HOSPITALIER

UNIVERSITAIRE D'ANGERS

Page 15: XXème Colloque de Virologie de Versailles

Hépatite E et Cas groupés

• Messages– Hépatite E autochtone liée à un génotype 3– 1ère étude française : contamination du

VHE par la consommation de la viande de porc domestique fumée non cuite

Hépatite E = zoonose

CENTRE HOSPITALIER

UNIVERSITAIRE D'ANGERS

Porc = réservoir animal majeur du VHE

Page 16: XXème Colloque de Virologie de Versailles

Hépatite E et Cas groupés

• Infection du VHE au sein de nombreuses espèces animales testées dans les pays industrialisés

Nicand E et al, Hépatite E : maladie émergente ? Pathologie Biologie (2008)

CENTRE HOSPITALIER

UNIVERSITAIRE D'ANGERS

10 %

42,7 %

Page 17: XXème Colloque de Virologie de Versailles

Hépatite E et Cas familiaux

Cas groupés d’hépatite virale E au sein d’une famille

CENTRE HOSPITALIER

UNIVERSITAIRE D'ANGERS

Page 18: XXème Colloque de Virologie de Versailles

Hépatite E et Cas familiaux

• Mr L., 41 ans : hospitalisé au CHU d’Angers le 01/10/04 pour ictère, prurit, asthénie

• Anamnèse : Sd pseudo-grippal, prurit généralisé ayant débuté vers le 24/09/04, asthénie modérée depuis environ 1 mois

• Examen clinique : ictère conjonctival, urines foncées• Bilan biologique (01/10/04) :

– Cytolyse hépatique : ALAT 1837, ASAT 1216– Cholestase : PAL 469, GGT 1293, Bili totale 78 µmol,

Bili conjuguée 60 µmol– TP 105%

CENTRE HOSPITALIER

UNIVERSITAIRE D'ANGERS

Page 19: XXème Colloque de Virologie de Versailles

Hépatite E et Cas familiaux

• Recherche de l’étiologie – Pas d’hépatite médicamenteuse, toxique, auto-immune – Hépatite virale ? Sérologies :

• Hépatite A : infection ancienne guérie • Hépatite B et C : négatif • EBV et CMV : infection ancienne

Hépatite virale E ?

IgM et IgG anti-VHE (Genelabs Diagnostics, Abbott)RT-PCR VHE (86 pb ORF2) sérum + selles

CENTRE HOSPITALIER

UNIVERSITAIRE D'ANGERS

Page 20: XXème Colloque de Virologie de Versailles

Hépatite E et Cas familiaux

01/10/04 14/10/04 05/11/04 09/11/04 04/01/05 01/02/05 01/03/05

IgM anti-VHE - nd* nd - - - -

IgG anti-VHE (OD/VS)

- + ++

(>5,6)

+ (>6)

+(4,2)

+

PCR VHE sérum - nd - - - + faible -

PCR VHE selles nd nd nd - - - -

ASAT (U/l) ALAT (U/l)

1216 1837

404 1135

45

67

46

63

20

32

Bili tot. (µmol/l) 78 139 361 492 44

PAL (U/l) 469 282 245 248

GGT (U/l) 364 83 72 100

TP (%) 105 116 91 84 95

• Caractéristiques virologiques et biochimiques du cas index

*nd : non déterminé

CENTRE HOSPITALIER

UNIVERSITAIRE D'ANGERS

Page 21: XXème Colloque de Virologie de Versailles

Hépatite E et Cas familiaux

19/10/04 27/10/04 04/11/04 04/01/05 01/02/05 01/03/05

IgM anti-VHE nd nd - - - -

IgG anti-VHE(OD/VS)

- - -+

(>7)

+(>6)

+(>4,2)

PCR VHE sérum nd nd ++ ++ + faible -

PCR VHE selles nd nd - + - -

ASAT (U/L) ALAT (U/L)

20

97

12

29

9

19

16

28nd nd

Bili tot. (µmol/l) 5 5 nd 7 nd nd

PAL (U/l) 57 67 63 nd nd nd

GGT (U/l) 15 17 13 14 nd nd

TP (%) 102 100 95 98 nd nd

• Caractéristiques virologiques et biochimiques de Mme L–Ictère et asthénie ++ vers le 14.10.06

CENTRE HOSPITALIER

UNIVERSITAIRE D'ANGERS

Page 22: XXème Colloque de Virologie de Versailles

Hépatite E et Cas familiaux

• Caractéristiques virologiques et biochimiques des autres cas contact– fils âgé de 5 ans, asthénie, anorexie, fièvre

27/10/04 04/11/04 16/11/04 04/01/05 01/02/05 01/03/05

IgM anti-VHE nd nd - - - -

IgG anti-VHE + nd + - - -

PCR VHE sérum nd nd + + - -

PCR VHE selles nd + - - - nd

ASAT (U/l)

ALAT (U/l)

24

19nd

26

17

28

16nd nd

27/10/04 16/11/04 04/01/05 01/02/05 01/03/05

IgM anti-VHE nd - - - -

IgG anti-VHE - - - nd -

PCR VHE sérum nd - - nd -

PCR VHE selles nd nd - - -

ASAT (U/l)

ALAT (U/l)

47

27

29

21

39

22

– fils âgé de 1ans, fièvre intermittente

CENTRE HOSPITALIER

UNIVERSITAIRE D'ANGERS

Page 23: XXème Colloque de Virologie de Versailles

Hépatite E et Cas familiaux

• Contamination ?– Cas autochtone : pas de voyage hors de France– Consommation de fruits de mer = coquillages

(bigorneaux, bulots, huîtres) en Vendée mi-septembre

– Baignade dans le lac St Ferréol (région Languedoc-Roussillon), fin août 2004

Contamination intrafamiliale simultanée ou

transmission interhumaine directe par voie oro-fécale?

CENTRE HOSPITALIER

UNIVERSITAIRE D'ANGERS

Page 24: XXème Colloque de Virologie de Versailles

Hépatite E et Cas familiaux

• Messages– Forme pauci-symptomatique chez les enfants– Forte réactivité des IgG anti-VHE = hépatite aiguë

même en l’absence d’IgM anti-VHE– Intérêt de l’ARN VHE dans le diagnostic d’hépatite

aiguë E – Virémie prolongée à distance de l’épisode aigu

(lien avec le génotype ?, source de contamination au sein de la famille ?)

CENTRE HOSPITALIER

UNIVERSITAIRE D'ANGERS

Page 25: XXème Colloque de Virologie de Versailles

Hépatite E et Transfusion

• Prévalence du VHE chez les donneurs de sang (529 donneurs) : 16.6% (14.2% chez les donneurs vivant en ville et 19.1% à la campagne) (P = 0.13).

• Forte prévalence du VHE chez les donneurs de sang pratiquant la chasse (loisir ou profession) (P = 0.038).

• Prévalence du VHE chez les donneurs de sang à Paris et Loire-Atlantique : 3,2 % (Boutrouille et al, JClinMicrobiol 2007 45:2009-2010)

CENTRE HOSPITALIER

UNIVERSITAIRE D'ANGERS

Page 26: XXème Colloque de Virologie de Versailles

Hépatite E et Vaccination

• Candidats vaccins– Expression dans E.Coli d’une protéine fusion

comprenant la tryptophane synthétase et le fragment (221-660 AA) de l’ ORF2

– Expression en cellules d’insecte d’une protéine recombinante de capside 56 kDa du VHE (112-607 AA de l’ORF2)

– Production in vitro de pseudo-particule virale (VPL) après expression d’une protéine recombinante de capside 54 kDa du VHE (tronquée de 111 AA en N-term) en cellules d’insecte

– ADN plasmidique recombinant contenant la totalité de l’ORF2 ou l’ORF3

Emerson HU et al; Trends in molecular medecine 2001; 7(10):462-466Renoux V et al; Vaccine 2008; in press

CENTRE HOSPITALIER

UNIVERSITAIRE D'ANGERS

Page 27: XXème Colloque de Virologie de Versailles

Hépatite E et Vaccination

2000 patients

1000 groupe placebo3 doses placebo à

0, 1 et 6 mois

1000 groupe vaccin3 doses vaccinales de 20 µg à

0, 1 et 6 mois

1000 patients en ITT898 patients (3 doses) 40 patients (1 dose) 62 patients (2 doses)

1000 patients en ITT896 patients (3 doses) 39 patients (1 dose) 65 patients (2 doses)

• Essai clinique phase II avec le vaccin recombinant

CENTRE HOSPITALIER

UNIVERSITAIRE D'ANGERS

Page 28: XXème Colloque de Virologie de Versailles

Hépatite E et Vaccination

– Aucun effet secondaire– Efficacité vaccinale après 3 doses complètes = 95,5 %

(95% CI : 85,6-98,6) : 3 hépatites E dans le groupe vaccin et 66 dans le groupe placebo

– Efficacité vaccinale en ITT = 88,5 % (95% CI : 77,1-94,2) : 9 hépatites E dans le groupe vaccin , 78 hépatites dans le groupe placebo

– Séroconversion VHE = 81,3% (1 mois après la 2ème dose)

– Séroconversion VHE = 100% après 3 doses

• Essai clinique avec le vaccin recombinant

CENTRE HOSPITALIER

UNIVERSITAIRE D'ANGERS

Page 29: XXème Colloque de Virologie de Versailles

Conclusion

• Hépatite E est une maladie émergente dans les pays industrialisés

• Touche les sujets de plus de 50 ans• Nécessité de caractériser tous les cas

d’hépatite E autochtone mode de transmission du VHE

• Génotype 3 +++ (3e, 3f et 3c)• Terme pour la disponibilité d’un vaccin non

défini

CENTRE HOSPITALIER

UNIVERSITAIRE D'ANGERS

Page 30: XXème Colloque de Virologie de Versailles

FIN

Page 31: XXème Colloque de Virologie de Versailles

Hépatite E et vaccination

• Essai clinique avec le vaccin recombinant produit dans les cellules d’insecte

– Phase I : 88 volontaires américains efficace et sans effets secondaires

– Phase I : 2 doses vaccinales de 5µg ou de 20µg à 0, 1 et 6 mois ; 22 volontaires népalais dans chaque groupe

• Aucun effet secondaire• Séroconversion VHE dès le 1er mois dans 97,7%• Séroconversion VHE dans 100% des cas à 7 mois

Ling Wang et al; World J Gastroenterol 2004; 10(5) 2157-2162

Page 32: XXème Colloque de Virologie de Versailles

29.09.06S. pseudo-grippal

Hépatite E et Cas groupés

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

04.10.06 16.10.06 20.10.06 07.12.06 26.01.07

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

ALAT (xN)

IgM anti-VHE (DO/VS)

IgG anti-VHE (DO/VS)

ALAT x N Ratio (DO/VS)

PCR +

PCR + PCR +++

14.10.06 : Hospitalisation pour ictère franc, urines foncées et selles décolorées

07.10.06Ictère

Patient 1 : Femme de 46 ans

Page 33: XXème Colloque de Virologie de Versailles

Hépatite E et Cas groupés

0

10

20

30

40

50

60

02.10.06 23.10.06 27.11.06

5,2

5,4

5,6

5,8

6

6,2

6,4

6,6

ALAT (xN)

IgM anti-VHE (DO/VS)

IgG anti-VHE (DO/VS)

27.09.06Syndrome pseudo-grippal

ALAT x N

Patient 2 : homme de 50 ans

6.10.06Ictère modéré

RatioPCR +++

Page 34: XXème Colloque de Virologie de Versailles

Hépatite E et Transfusion

• Prévalence de VHE chez les donneurs de sang (529 donneurs) : 16.6% (14.2% chez les donneurs vivant en ville et 19.1% à la campagne) (P = 0.13).

• Forte prévalence de VHE chez les donneurs de sang pratiquant la chasse (loisir ou profession) (P = 0.038).

• Prévalence de VHE chez les donneurs de sang à paris : 3,2 % (Boutrouille et al, J Clin Microbiol 2007 45:2009-2010)