XIVème Conférence International des Ordres de Pharmaciens

Francophones (CIOPF)

Paris, le 07 Novembre 2007

DEVELOPPEMENT DES MEDICAMENTS ANTI DREPANOCYTAIRES : EXPERIENCE DU BURKINA FASO

PAR DR BENAO VICTOIRE (P. ONPBF)

Plan de l’exposé Plan de l’exposé

•• IntroductionIntroduction

•• Rappel physiopathologique de la Rappel physiopathologique de la drépanocytosedrépanocytose

•• Plantes Plantes antidrépanocytairesantidrépanocytaires du Burkinadu Burkina

•• Développement de médicaments Développement de médicaments antidrépanocytairesantidrépanocytaires : cas du FACA: cas du FACA

•• ConclusionConclusion

Introduction(1)Introduction(1)

•• Présentation du BFPrésentation du BFsitué en Afrique de situé en Afrique de l’ouestl’ouest

•• Superficie: 274 000 km2 Superficie: 274 000 km2 •• 13 millions d’ habitants13 millions d’ habitants•• Langue Off. : FrançaisLangue Off. : Français•• autres langues : Moore, autres langues : Moore, Dioula, FulfuldeDioula, Fulfulde

•• ClimatClimat Tropical et Tropical et subtropicalsubtropical

•• 2000 plantes m2000 plantes méédicinales dicinales rréépertoripertoriééeses

•• PrPréédominance du dominance du paludisme, maladies paludisme, maladies infectieuses, VIH SIDA infectieuses, VIH SIDA (1,9%), dr(1,9%), dréépanocytosepanocytose

Introduction (2)Introduction (2)

Problématique de la drépanocytose au BFProblématique de la drépanocytose au BF–– Pathologie fréquente au BF (8,42 %) Pathologie fréquente au BF (8,42 %)

chez les enfants de moins de 15 anschez les enfants de moins de 15 ans–– Cible fragile (problème de scolarité chez Cible fragile (problème de scolarité chez

les enfants)les enfants)–– Traitement moderne (greffe de moelle Traitement moderne (greffe de moelle

osseuse) inaccessible à une population osseuse) inaccessible à une population majoritairement pauvre majoritairement pauvre

–– Chimiothérapie, plutôt symptomatique Chimiothérapie, plutôt symptomatique que curatifque curatif

–– Recours important à la médecine Recours important à la médecine traditionnelle pour la prévention et le traditionnelle pour la prévention et le traitement des crisestraitement des crises

Introduction (3)Introduction (3)Développement de médicaments Développement de médicaments

antidrépanocytairesantidrépanocytaires : quel intérêt ?: quel intérêt ?

1.1. La demande est forteLa demande est forte2.2. Peu d’espoir de solution de la part des Peu d’espoir de solution de la part des

laboratoires du Nord (maladie négligée) laboratoires du Nord (maladie négligée) 3.3. La phytothérapie connaît un regain d’intérêt La phytothérapie connaît un regain d’intérêt

(OMS) (OMS) 4.4. Accessibilité financière, géographique et Accessibilité financière, géographique et

culturelleculturelle5.5. Témoignage des agents de santé et des Témoignage des agents de santé et des

malades sur l’efficacité de la prise en chargemalades sur l’efficacité de la prise en charge6.6. Malheureusement, faible standardisation et Malheureusement, faible standardisation et

absence de preuves de la qualité, de l’innocuité absence de preuves de la qualité, de l’innocuité et de l’efficacité des recettes traditionnelles et de l’efficacité des recettes traditionnelles (d’où l’intérêt de la recherche et du (d’où l’intérêt de la recherche et du développement)développement)

Physiopathologie de la Physiopathologie de la drépanocytosedrépanocytose

LA DRÉPANOCYTOSE

••Maladie génétique Maladie génétique (récessif)(récessif)••Hémoglobines Hémoglobines anormales (anormales (HbSHbS HbCHbC))••FalciformationFalciformation des des hématies en situation hématies en situation d’hypoxied’hypoxie••Syndrome Syndrome inflammatoire inflammatoire ••DouleurDouleur••Susceptibilité aux Susceptibilité aux infectionsinfections••Épisodes de crisesÉpisodes de crises

Mecanisme de la falciformation

La valine 6 (en jaune) de la chaine β de la deoxyhémoglobine (HbS) se loge dans un site formé par les chaines de la phenylalanine 85 et la leucine 88 pour former le début du drépanocyte.

Manion C.V., Howard J., Ogle B., Parkhurst J., EdmundsonA., « Aspartame effect in sickle cellanemia », Clinical Pharmacology and Therapeutics, 2001, 69, 5, 346-355.

Érythrocytes d’un drépanocytaire avant et après addition de métabisulfite (crée

l’hypoxie)

Plantes Plantes antidrépanocytairesantidrépanocytairesdes recettes traditionnelles des recettes traditionnelles

du Burkina Fasodu Burkina Faso

FAGARA XANTHOXYLOIDESFAGARA XANTHOXYLOIDES

Racines de Fagara xanthoxyloïdes

Calotropis procera

AUTRESAUTRES PLANTES UTILISEES (3) PLANTES UTILISEES (3) enquêtes IRSSenquêtes IRSS

Graines Graines zingiberaceaezingiberaceaeAframomumAframomum meleguetamelegueta

Feuilles Feuilles RutaceaeRutaceaeCitrus Citrus spsp

Racines, feuillesRacines, feuillesRubiaceaeRubiaceaeNauclea Nauclea latifolialatifolia

Racines, feuillesRacines, feuillesRubiaceaeRubiaceaeGardeniaGardenia sokotensissokotensis

Racines Racines RubiaceaeRubiaceaeGardeniaGardenia ternifoliaternifolia

RacinesRacinesRubiaceaeRubiaceaeFeretiaFeretia apodantheraapodanthera

EcorcesEcorces de racinesde racinesPolygalaceaePolygalaceaeSecuridacaSecuridacalongepedunculatalongepedunculata

Développement Développement de médicaments de médicaments

antidrépanocytairesantidrépanocytaires : : cas du FACAcas du FACA

Le FACA ? (1)Le FACA ? (1)

•• IRSS a entrepris de valoriser une recette :IRSS a entrepris de valoriser une recette :IRSS a entrepris de valoriser une recette :IRSS a entrepris de valoriser une recette :IRSS a entrepris de valoriser une recette :IRSS a entrepris de valoriser une recette :IRSS a entrepris de valoriser une recette :IRSS a entrepris de valoriser une recette :mélange de poudres d’écorces de racines de mélange de poudres d’écorces de racines de mélange de poudres d’écorces de racines de mélange de poudres d’écorces de racines de mélange de poudres d’écorces de racines de mélange de poudres d’écorces de racines de mélange de poudres d’écorces de racines de mélange de poudres d’écorces de racines de FagaraFagaraFagaraFagaraFagaraFagaraFagaraFagara xanthoxyloïdesxanthoxyloïdesxanthoxyloïdesxanthoxyloïdesxanthoxyloïdesxanthoxyloïdesxanthoxyloïdesxanthoxyloïdes LamLamLamLamLamLamLamLam ((((((((RutaceaeRutaceaeRutaceaeRutaceaeRutaceaeRutaceaeRutaceaeRutaceae) et de ) et de ) et de ) et de ) et de ) et de ) et de ) et de CalotropisCalotropisCalotropisCalotropisCalotropisCalotropisCalotropisCalotropis proceraproceraproceraproceraproceraproceraproceraprocera AitAitAitAitAitAitAitAit.(.(.(.(.(.(.(.(AsclepiadaceaeAsclepiadaceaeAsclepiadaceaeAsclepiadaceaeAsclepiadaceaeAsclepiadaceaeAsclepiadaceaeAsclepiadaceae) ce qui ) ce qui ) ce qui ) ce qui ) ce qui ) ce qui ) ce qui ) ce qui donne le FACAdonne le FACAdonne le FACAdonne le FACAdonne le FACAdonne le FACAdonne le FACAdonne le FACA

•• HistoriqueHistoriqueHistoriqueHistoriqueHistoriqueHistoriqueHistoriqueHistorique::::::::Stage communautaire en milieu rural d’un étudiant Stage communautaire en milieu rural d’un étudiant Stage communautaire en milieu rural d’un étudiant Stage communautaire en milieu rural d’un étudiant Stage communautaire en milieu rural d’un étudiant Stage communautaire en milieu rural d’un étudiant Stage communautaire en milieu rural d’un étudiant Stage communautaire en milieu rural d’un étudiant en médecine (Dr Alain OUATTARA)en médecine (Dr Alain OUATTARA)en médecine (Dr Alain OUATTARA)en médecine (Dr Alain OUATTARA)en médecine (Dr Alain OUATTARA)en médecine (Dr Alain OUATTARA)en médecine (Dr Alain OUATTARA)en médecine (Dr Alain OUATTARA)

Rencontre d’un Rencontre d’un Rencontre d’un Rencontre d’un Rencontre d’un Rencontre d’un Rencontre d’un Rencontre d’un tradipraticientradipraticientradipraticientradipraticientradipraticientradipraticientradipraticientradipraticien qui prenait en charge qui prenait en charge qui prenait en charge qui prenait en charge qui prenait en charge qui prenait en charge qui prenait en charge qui prenait en charge les douleurs articulaires des enfants les douleurs articulaires des enfants les douleurs articulaires des enfants les douleurs articulaires des enfants les douleurs articulaires des enfants les douleurs articulaires des enfants les douleurs articulaires des enfants les douleurs articulaires des enfants efficacement avec une recetteefficacement avec une recetteefficacement avec une recetteefficacement avec une recetteefficacement avec une recetteefficacement avec une recetteefficacement avec une recetteefficacement avec une recette

�������� Don de la recette pour valorisationDon de la recette pour valorisationDon de la recette pour valorisationDon de la recette pour valorisationDon de la recette pour valorisationDon de la recette pour valorisationDon de la recette pour valorisationDon de la recette pour valorisation

RECHERCHE EN PHYTOTHERAPIE(1)RECHERCHE EN PHYTOTHERAPIE(1)RECHERCHE EN PHYTOTHERAPIE(1)RECHERCHE EN PHYTOTHERAPIE(1)RECHERCHE EN PHYTOTHERAPIE(1)RECHERCHE EN PHYTOTHERAPIE(1)RECHERCHE EN PHYTOTHERAPIE(1)RECHERCHE EN PHYTOTHERAPIE(1)

•• OBJECTIF DE LA RECHERCHEOBJECTIF DE LA RECHERCHE•• Rechercher les propriRechercher les propriééttéés pharmacologiques s pharmacologiques explicatives de lexplicatives de l’’efficacitefficacitéé du du phytomphytoméédicamentdicament et les supports des et les supports des ééventuels effets secondaires.ventuels effets secondaires.

RECHERCHE EN PHYTOTHERAPIE(2)RECHERCHE EN PHYTOTHERAPIE(2)RECHERCHE EN PHYTOTHERAPIE(2)RECHERCHE EN PHYTOTHERAPIE(2)RECHERCHE EN PHYTOTHERAPIE(2)RECHERCHE EN PHYTOTHERAPIE(2)RECHERCHE EN PHYTOTHERAPIE(2)RECHERCHE EN PHYTOTHERAPIE(2)

•• HYPOTHESES DE RECHERCHEHYPOTHESES DE RECHERCHE-- AntifalciformationAntifalciformation??-- AntiinflammatoireAntiinflammatoire??

* AINS ou AIS, * AINS ou AIS, * * antiœdèmeantiœdème, analgésique (morphinique ou , analgésique (morphinique ou non), antipyrétique, antioxydant,non), antipyrétique, antioxydant,* * antiphospholipaseantiphospholipase A2, A2, antiCycloantiCycloOxygénase, Oxygénase, antiProstaglandinesantiProstaglandines

-- Vasodilatateur?Vasodilatateur?acétylcholine, Calcium, potassiumacétylcholine, Calcium, potassium

RECHERCHE EN PHYTOTHERAPIE (3)RECHERCHE EN PHYTOTHERAPIE (3)RECHERCHE EN PHYTOTHERAPIE (3)RECHERCHE EN PHYTOTHERAPIE (3)RECHERCHE EN PHYTOTHERAPIE (3)RECHERCHE EN PHYTOTHERAPIE (3)RECHERCHE EN PHYTOTHERAPIE (3)RECHERCHE EN PHYTOTHERAPIE (3)

•• SECURITE DSECURITE D’’EMPLOIEMPLOI-- Forme et posologieForme et posologie

utilisation traditionnelle, améliorationutilisation traditionnelle, amélioration-- Toxicité aiguëToxicité aiguë

DL50, DL50, hémolyse, fonction hépatique et rénale, hémolyse, fonction hépatique et rénale, sensibilisationsensibilisation

-- Toxicité chronique Toxicité chronique SNC, SNC, cancérogénocitécancérogénocité, , mutagénicitémutagénicité,,

-- StandardisationStandardisation

Méthodologie utiliséeMéthodologie utiliséeMéthodologie utiliséeMéthodologie utiliséeMéthodologie utiliséeMéthodologie utiliséeMéthodologie utiliséeMéthodologie utilisée

•• Enquête ethnobotanique et identification des Enquête ethnobotanique et identification des plantes utiliséesplantes utilisées

•• Établissement de l’évidence Établissement de l’évidence ethnomédicaleethnomédicale de de la recette sélectionnéela recette sélectionnée

•• Étude Étude phytochimiquephytochimique bioguidéebioguidée par les tests par les tests pharmacologiques en vue de l’isolement et de pharmacologiques en vue de l’isolement et de l’identification des principes actifsl’identification des principes actifs

•• Étude toxicologique (DL50, DL5, DL95, test de Étude toxicologique (DL50, DL5, DL95, test de cancérogenèse et de mutagenèse)cancérogenèse et de mutagenèse)

•• Études galéniques et de biopharmacieÉtudes galéniques et de biopharmacie•• Essais cliniquesEssais cliniques•• AMM AMM

Activités Activités antifalcémiantesantifalcémiantes des fractions des fractions isolées du FACAisolées du FACA

Inhibition de la falciformation

0

10

20

30

40

50

60

70

80

0 0,5 1 1,5 2 2,5

Concentration (mg/ml)

Tau

x de

dré

pano

cyte

s

Fract.isobutyamides

Fract.acides phénols

Chrompglycate

Activité Activité antifalcémianteantifalcémiante de la fraction de la fraction acides phénolsacides phénols

•• Cet extrait étant le plus actif, il fut fractionné par Cet extrait étant le plus actif, il fut fractionné par HPLC HPLC préparativepréparative pour isoler trois isomères de pour isoler trois isomères de l’acide l’acide divanilloylquiniquedivanilloylquinique appelés appelés BurkinabinsBurkinabins A, A, B et CB et C

•• Ces nouvelles molécules furent testéesCes nouvelles molécules furent testées

Activité Activité antifalcémianteantifalcémiante BurkinabinsBurkinabins A, B,CA, B,C

Inhibition de la falciformation par les Burkinabins versus chromoglycate

0

10

20

30

40

50

60

70

80

0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5

Concentration (µmol /mL)

Tau

x de

dré

pano

cyte

s (%

)

Chromoglycate de Na

burkinabine C

burkinabine B

burkinabine A

Activité antiActivité antiActivité antiActivité antiActivité antiActivité antiActivité antiActivité anti--------inflammatoire 1inflammatoire 1inflammatoire 1inflammatoire 1inflammatoire 1inflammatoire 1inflammatoire 1inflammatoire 1

0

10

20

30

40

50

60

70

80

% d

'inh

ibiti

on

Indométacine 1mg/kg

FACA 30mg/kg

FACA 60mg/kg

FACA 90mg/kg

FACA 200mg/kg

Figure : Pourcentages d’inhibition de l’œdème des pattes 3h après la carragénine

l ’effet de FACA ® à 30 mg/kg (33,65%) est environ la moitié de l ’effet à 60 mg/kg (63,31%). L ’effet est pratiquement le même pour 90 mg/kg et 200 mg/kg (74,79 % et 75,18%)

inhibition induite par l’indomethacine1mg/kg = 54 %.

Activité antiActivité antiActivité antiActivité antiActivité antiActivité antiActivité antiActivité anti--------inflammatoire 2inflammatoire 2inflammatoire 2inflammatoire 2inflammatoire 2inflammatoire 2inflammatoire 2inflammatoire 2

•• FACAFACA®® reduitreduit l’œdèmel’œdème induitinduit par la par la caragéninecaragéninede de manièremanière dosedose--dependantedependante

•• FACAFACA®® et et sesses composantescomposantes FA et CA FA et CA présententprésentent ainsiainsi uneune activitéactivité anti anti –– inflammatoireinflammatoirecertainecertaine..

•• De plus, nos résultats indiquent qu’il existerait De plus, nos résultats indiquent qu’il existerait une synergie d’action des deux plantes qui serait une synergie d’action des deux plantes qui serait à l’origine de l’effet plus marqué du FACAà l’origine de l’effet plus marqué du FACA®®. .

Support de l’activité pharmacologique 1Support de l’activité pharmacologique 1

Acide phénol ayant Acide phénol ayant des propriétés des propriétés antifalcémiantesantifalcémiantes

OCH3

65

4

32

1

H

HH

H

HH

H

HOOC

OH

OHO

O

H

H

HO

CO

H1'

2'

3'4'

5'

6'

6'

5'4'

3'

2'1'

H

OC

HO

H

H

OCH3

Acide 3,4Acide 3,4--oo--divanilloylquiniquedivanilloylquiniqueou ou BurkinabinBurkinabin AA

Support de l’activité pharmacologique 2Support de l’activité pharmacologique 2

Acide phénol à Acide phénol à propriété propriété antifalcémianteantifalcémiante

65

4

32

1

H

HH

H

HH

H

HOOC

OH OH

O

OC

HO H

H

H

1'2'3'

4'

5'

6'

O

H

H

HO

C O

H1'2'

3'4'

5'

6'

CH3O

CH3O

Acide 4,5Acide 4,5--oo--divanilloylquiniquedivanilloylquiniqueou ou BurkinabinBurkinabin BB

Support de l’activité pharmacologique 3Support de l’activité pharmacologique 3

Acide phénol à Acide phénol à propriété propriété antifalcémianteantifalcémiante

CH3O

6'

5'4'

3'

2'1'

H

O C

HO

H

H

O

6'

5'

4'

3'2' 1'

H

H

HHO

C O

OOH

OH

HOOC

H

HH

H

HH

H

12

3

45

6

OCH3

Acide 3,5Acide 3,5--oo--divanilloylquiniquedivanilloylquiniqueou ou BurkinabinBurkinabin CC

Support de l’activité pharmacologique 4Support de l’activité pharmacologique 4

Flavonoïde ayant des Flavonoïde ayant des propriétés analgésiques,antipropriétés analgésiques,anti--inflammatoires,myorelaxantinflammatoires,myorelaxantes. es.

O

O

OH

OCH3

OO

OH

OH

OH

CH2O

OHOH

CH3

OH

OH

HESPERIDINEHESPERIDINE

CONCLUSION (1)CONCLUSION (1)CONCLUSION (1)CONCLUSION (1)CONCLUSION (1)CONCLUSION (1)CONCLUSION (1)CONCLUSION (1)

La recette traditionnelle contre la La recette traditionnelle contre la drépanocytose arrive à combattre les crises de drépanocytose arrive à combattre les crises de la drépanocytose, à savoir empêcher la la drépanocytose, à savoir empêcher la falciformation des hématies tout en agissant falciformation des hématies tout en agissant sur les différents symptômes de la maladie. sur les différents symptômes de la maladie.

Le développement de médicament anti Le développement de médicament anti drépanocytaire à partir du FACA vient nous drépanocytaire à partir du FACA vient nous rappeler l’importance de la collaboration avec rappeler l’importance de la collaboration avec les tradipraticiens africains qui ont encore les tradipraticiens africains qui ont encore beaucoup de secrets à nous révéler. beaucoup de secrets à nous révéler.

CONCLUSION (2)CONCLUSION (2)CONCLUSION (2)CONCLUSION (2)CONCLUSION (2)CONCLUSION (2)CONCLUSION (2)CONCLUSION (2)

Beaucoup de pays africains ont mis en Beaucoup de pays africains ont mis en place un système dynamique de place un système dynamique de recherche pour une approche et une recherche pour une approche et une valorisation de ce patrimoine et ce valorisation de ce patrimoine et ce travail revient à nous médecins, travail revient à nous médecins, pharmaciens et chercheurs pour trouver pharmaciens et chercheurs pour trouver et exploiter la nature au profit de nos et exploiter la nature au profit de nos populations africaines et de toute populations africaines et de toute l’humanité.l’humanité.

Remerciements Remerciements

A l’équipe du Professeur Innocent A l’équipe du Professeur Innocent Pierre GUISSOU de l’Institut de Pierre GUISSOU de l’Institut de recherche en sciences de la santé du recherche en sciences de la santé du Burkina FasoBurkina Faso

Au professeur JeanAu professeur Jean--Baptiste NIKIEMA, Baptiste NIKIEMA, expert pour la région africaine de expert pour la région africaine de l’OMS l’OMS

Merci pour Merci pour

votre votre

attentionattention