WIRKSTOFFREGISTER

3-Methoxy-Butylis AcetasKombinationenCerumenol® (21)Interdelta SA

AbacavirumKombinationenKivexa® (54)GlaxoSmithKline AG

AcetazolamidumDiamox® (39)Vifor SA

AcetylcysteinumKombinationenSolmucalm® (101)IBSA Institut Biochimique SA

Acidum AcetylsalicylicumAlcacyl® (5)Novartis Consumer Health Schweiz AGAlcacyl® 500 Poudre instantanée (6)Novartis Consumer Health Schweiz AGKombinationenAlca-C® (4)Novartis Consumer Health Schweiz AG

Acidum AscorbicumKombinationenAlca-C® (4)Novartis Consumer Health Schweiz AGEscogripp® sans codéine (45)G. Streuli & Co. AG

Acidum ChloroaceticumAcétocaustine® (1)MEDA Pharma GmbH

Acidum ClavulanicumKombinationenClavamox® Trio (24)Grünenthal Pharma AG

Acidum TranexamicumCyklokapron® (31)Pfizer AG

Acidum ZoledronicumZometa® (119)Novartis Pharma Schweiz AG

AdrenalinumAdrénaline 1 mg Sintetica (1)Sintetica SA

Albuminum HumanumAlbumin ZLB 5% (3)CSL Behring AG

Alcohol IsopropylicusAvitracid incolore/coloré (15)Adroka AGKombinationenHelixate® NexGen 250/500/1000 UI (48)CSL Behring (Schweiz) AG

Allergenorum Extractum VariumAllergovit® (8)Allergopharma AG

Allopurinolumallo-basan® 300 (9)Sandoz Pharmaceuticals AG

AmlodipinumAlzar® 5/10 (11)Teva Pharma AG

Amoxicillinum AnhydricumKombinationenClavamox® Trio (24)Grünenthal Pharma AG

Amphotericinum BAmpho-Moronal® (12)Dermapharm AG

Atropini SulfasKombinationenLysedil® (66)Vifor SA

Beclometasoni DipropionasQvar® 50/100/- Autohaler® (95)Teva Pharma AG

Belladonnae AlcaloidaKombinationenLysedil® (66)Vifor SA

Benzalkonii ChloridumKombinationenDequonal® (36)Globopharm AG

Benzethonii ChloridumKombinationenAngidine® (12)Vifor SA

Benzylpenicillinum ProcainumProcaïne-Pénicilline Streuli (87)G. Streuli & Co. AG

Bupivacaini Hydrochloridum Anhy-dricumBupivacain 0,5 % hyperbar Sintetica (17)Sintetica SA

CalcipotriolumDaivonex® (32)Leo Pharmaceutical Products Sarath Ltd.

CalciumKombinationenLavasept® (65)B. Braun Medical AGSol. Physiolog. Ringeri «Bichsel» (101)Grosse Apotheke Dr. G. Bichsel AG

Carbonei(13-C) UreumPylori 13 (95)ProReo Pharma AG

CefpodoximumOrelox® (79)Sanofi-Aventis (Suisse) SA

Ceftibutenum AnhydricumCedax® (19)Essex Chemie AG

Cetylpyridinii ChloridumKombinationenAngina MCC® (13)Streuli Pharma AG

ChloridumKombinationenLavasept® (65)B. Braun Medical AGSol. Physiolog. Ringeri «Bichsel» (101)Grosse Apotheke Dr. G. Bichsel AG

Chlorobutanolum HemihydricumKombinationenCerumenol® (21)Interdelta SA

ChloroethanumChlorure d'éthyle Sintetica (21)Sintetica SA

Chlorphenamini MaleasKombinationenSolmucalm® (101)IBSA Institut Biochimique SA

Chondroitini Sulfas NatricusCondrosulf® (31)IBSA Institut Biochimique SA

CidofovirumVistide® (117)Pfizer AG

Clomethiazoli EdisilasKombinationenDistraneurin® (41)AstraZeneca AG

ClomethiazolumKombinationenDistraneurin® (41)AstraZeneca AG

Codeini Phosphas HemihydricusKombinationenCo-Dafalgan® (28)Bristol-Myers Squibb SAResyl Plus® (97)Novartis Consumer Health Schweiz AG

CoffeinumKombinationenDoloStop® (43)Max Zeller Söhne AGEscogripp® sans codéine (45)G. Streuli & Co. AG

Dequalinii ChloridumKombinationenDequonal® (36)Globopharm AG

Dexamethasoni Natrii PhosphasDexaméthasone Helvepharm (37)Helvepharm AG

DexamethasonumKombinationenAntikéloïdes Crème Widmer (13)Louis Widmer AGTobradex® (110)Alcon Pharmaceuticals Ltd.

DexpanthenolumKombinationenDermacalm-d® (37)Bayer (Schweiz) AG

Diclofenacum NatricumInflamac® 75 SR (50)Spirig Pharma AG

Dipivefrini HydrochloridumDiopine® 0,1% (40)Allergan AG

DoxycyclinumDoxylag® (43)Lagap SA

Ethinyl EstradiolumKombinationenMyvlar® (71)Berlis AG

Factor Viii Coagulationis HumanusKombinationenHelixate® NexGen 250/500/1000 UI (48)CSL Behring (Schweiz) AG

Fenticonazoli NitrasMycodermil® (70)Vifor SA

FlupentixolumKombinationenDeanxit® (35)Lundbeck (Schweiz) AG

Fsme Virus, Stamm Neudoerfl, Inak-tiviertFSME-Immun® 0,25 ml Junior (46)Baxter AG

GestodenumKombinationenMyvlar® (71)Berlis AG

Gonadotropinum ChorionicumChoriomon® (21)IBSA Institut Biochimique SA

GramicidinumKombinationenAngidine® (12)Vifor SA

GuaifenesinumKombinationenResyl Plus® (97)Novartis Consumer Health Schweiz AG

Heparinoidum (Chondroitini Polysul-fas)Hirudoid® forte (49)Medinova AG

HydrochlorothiazidumKombinationenProvas® comp/maxx (92)Schwarz Pharma AG

Hydrocortisoni AcetasKombinationenDermacalm-d® (37)Bayer (Schweiz) AG

HydrocortisonumKombinationenDaktacort® (33)Janssen-Cilag AG

HydrogenocarbonasKombinationenSol. Physiolog. Ringeri «Bichsel» (101)Grosse Apotheke Dr. G. Bichsel AG

Hyoscyamini SulfasKombinationenLysedil® (66)Vifor SA

IbuprofenumDismenol® N (41)Merz Pharma (Schweiz) AG

IodumBraunosan® (16)B. Braun Medical AG

IsotretinoinumIsotrétinoïne-Mepha® 10/20/40 (52)Mepha Pharma AG

KaliumKombinationenLavasept® (65)B. Braun Medical AGSol. Physiolog. Ringeri «Bichsel» (101)Grosse Apotheke Dr. G. Bichsel AG

LamivudinumKombinationenKivexa® (54)GlaxoSmithKline AG

LamotriginumLamotrigine Sandoz® (61)Sandoz Pharmaceuticals AG

LenalidomidumRevlimid® (99)Celgene International Sàrl

LevofloxacinumTavanic® (104)Sanofi-Aventis (Suisse) SA

LevomentholumKombinationenAngina MCC® (13)Streuli Pharma AG

Lidocaini HydrochloridumKombinationenAngina MCC® (13)Streuli Pharma AG

LinezolidumZyvoxid® (122)Pfizer AG

LoratadinumClaritine® (23)Essex Chemie AG

Medroxyprogesteroni AcetasProdafem® (89)Pfizer AG

MelitracenumKombinationenDeanxit® (35)Lundbeck (Schweiz) AG

Mepyramini MaleasKombinationenEscogripp® sans codéine (45)G. Streuli & Co. AG

MethotrexatumMéthotrexate «Ridupharm» (66)ProReo Pharma AG

Methylprednisoloni AceponasAdvantan® (2)Bayer (Schweiz) AG

Methylthioninii ChloridumKombinationenCollyre Bleu Laiter (30)F. UHLMANN-EYRAUD SA

Metoprololi Tartras (2:1)Meto Zerok® 25/50/100/200 (69)Sandoz Pharmaceuticals AG

Miconazoli NitrasKombinationenDaktacort® (33)Janssen-Cilag AGDaktarin® Formes topiques (34)Janssen-Cilag AG

MiconazolumDaktarin® Gel oral (34)Janssen-Cilag AGKombinationenDaktarin® Formes topiques (34)Janssen-Cilag AG

Naphazolini HydrochloridumAlbalon® (3)Allergan AG

Naphazolini NitrasKombinationenCollyre Bleu Laiter (30)F. UHLMANN-EYRAUD SA

Naproxenum NatricumApranax® (13)Roche Pharma (Schweiz) AG

Natrii ChloridumKombinationenIsohes® (HES 200/0,5) 6% (51)Fresenius Kabi (Schweiz) AG

Natrii CromoglicasKombinationenAllergo-spasmine® (7)Viatris GmbH

Natrii HyaluronasRhinogen® (100)IBSA Institut Biochimique SA

NatriumKombinationenLavasept® (65)B. Braun Medical AGSol. Physiolog. Ringeri «Bichsel» (101)Grosse Apotheke Dr. G. Bichsel AG

Noradrenalini TartrasNoradrénaline Sintetica 0,1% (74)Sintetica SA

O-(Hydroxyethyl)-Amylopectini Hy-drolysatum (200/0.KombinationenIsohes® (HES 200/0,5) 6% (51)Fresenius Kabi (Schweiz) AG

O-(Hydroxyethyl)-Amylopectini Hy-drolysatum (200/0.5)KombinationenIsohes® (HES 200/0,5) 6% (51)Fresenius Kabi (Schweiz) AG

OfloxacinumFloxal®/- UD (46)Bausch & Lomb Swiss AG

OrthodichlorobenzenumKombinationenCerumenol® (21)Interdelta SA

ParacetamolumKombinationenCo-Dafalgan® (28)Bristol-Myers Squibb SADoloStop® (43)Max Zeller Söhne AG

ParadichlorobenzenumKombinationenCerumenol® (21)Interdelta SA

Paraffinum PerliquidumKombinationenCoLiquifilm® (30)Allergan AG

ParoxetinumParoxétine-Mepha® (80)Mepha Pharma AG

WirkstoffregisterPinaverii BromidumDicetel® (40)Solvay Pharma AG

PiperacillinumKombinationenTazobac® (107)Wyeth Pharmaceuticals AG

PolihexanidumKombinationenLavasept® (65)B. Braun Medical AG

Pravastatinum NatricumPravastatine Streuli (84)Streuli Pharma AG

Prednisoloni AcetasKombinationenBlephamide® (15)Allergan AG

Promethazini HydrochloridumKombinationenLysedil® (66)Vifor SA

PropofolumPropofol-®Lipuro 1% (91)B. Braun Medical AG

PropyphenazonumKombinationenDoloStop® (43)Max Zeller Söhne AGEscogripp® sans codéine (45)G. Streuli & Co. AG

RanitidinumRanitidine Helvepharm (96)Helvepharm AG

Reproteroli HydrochloridumKombinationenAllergo-spasmine® (7)Viatris GmbH

Retinoli PalmitasKombinationenAntikéloïdes Crème Widmer (13)Louis Widmer AG

Sabal Extractum Ethanolicum Spis-sumSabCaps® (101)Vifor SA

SalicylamidumKombinationenEscogripp® sans codéine (45)G. Streuli & Co. AG

Scopolamini HydrobromidumKombinationenLysedil® (66)Vifor SA

Sulfacetamidum NatricumKombinationenBlephamide® (15)Allergan AG

SulfamethoxazolumKombinationenLagatrim® (58)Lagap SA

TazobactamumKombinationenTazobac® (107)Wyeth Pharmaceuticals AG

TenofovirumViread® (113)TRB CHEMEDICA INTERNATIONAL SA

Terbutalini SulfasBricanyl® (16)AstraZeneca AG

Terebinthinae Aetheroleum Medici-naleKombinationenCerumenol® (21)Interdelta SA

Tetracaini HydrochloridumKombinationenAngidine® (12)Vifor SA

TobramycinumKombinationenTobradex® (110)Alcon Pharmaceuticals Ltd.

Tramadoli HydrochloridumTramadol Helvepharm® Capsules/Gouttes/Suppo-sitoires (111)Helvepharm AG

TrandolaprilumKombinationenTarka® (102)Abbott AG

TrimethoprimumKombinationenLagatrim® (58)Lagap SA

TroxerutinumVenutabs® (113)Lubapharm AG

UreumKombinationenAntikéloïdes Crème Widmer (13)Louis Widmer AG

ValsartanumKombinationenProvas® comp/maxx (92)Schwarz Pharma AG

Vaselinum AlbumKombinationenCoLiquifilm® (30)Allergan AG

Verapamili HydrochloridumKombinationenTarka® (102)Abbott AG

Zuclopenthixoli AcetasKombinationenClopixol®/- Acutard®/- Depot (26)Lundbeck (Schweiz) AG

Zuclopenthixoli DecanoasKombinationenClopixol®/- Acutard®/- Depot (26)Lundbeck (Schweiz) AG

ZuclopenthixolumKombinationenClopixol®/- Acutard®/- Depot (26)Lundbeck (Schweiz) AG

1

Acétocaustine®MEDA Pharma GmbH

Traitement anti-verrues

Composition1 g de solution contient: 500 mg d'acide monochlor-acétique, propylèneglycol, aqua demineralisata.

Propriétés/EffetsL'Acétocaustine est un produit caustique utilisé pourle traitement des verrues.Important: avant utilisation, lire le mode d'emploiavec beaucoup d'attention, car une application incor-recte risque de provoquer des lésions de la peau sai-ne.L'Acétocaustine permet l'élimination indolore dechamps entiers de verrues. Son utilisation correcteest simple et un ou deux tamponnages suffisentsouvent à faire tomber la verrue.L'élimination des verrues par utilisation d'un produitcorrosif, par cautérisation ou par excision est souventlongue et parfois peu satisfaisante (particulièrementdu point de vue cosmétique).

PharmacocinétiqueDes investigations portant sur l'application sous-cutanée d'acide monochloracétique marqué au car-bone 14 ont eu pour résultat une courbe d'élimina-tion biphasique. La phase rapide a atteint 90 minutes,la phase lente 500 minutes. Après 17 heures, 50% dela radioactivité appliquée avaient été excrétés parvoie urinaire.Le temps d'élimination a été établi dans le mêmeordre de grandeur lors d'une résorption dermaled'acide monochloracétique marqué au carbone 14chez l'homme. La résorption dermale a égalementlieu chez la souris; pour une solution à 10%, un ET50de 35 minutes a ainsi été déterminé, c'est-à-direque 50% de la quantité appliquée étaient résorbésaprès 35 minutes.Une goutte de la solution aqueuse d'acide mono-chloracétique à 50% suffit le plus souvent déjà pourobtenir en application topique le succès thérapeu-tique désiré, et ce après une seule application (1goutte contient environ 10 mg d'acide monochloracé-tique.

Indications/Possibilités d'emploiTraitement des verrues et des champs de verrues.

Posologie/Mode d'emploi1. Enduire tout d'abord la peau saine entourant la ver-rue d'une fine couche de vaseline ou de crème gras-se, pour la protéger de l'action caustique de l'Acéto-caustine.2. Tamponner ensuite la verrue avec un peu d'Acéto-caustine au moyen de la pointe de la spatule. Un àdeux tamponnages suffisent. Le traitement peut êtrerépété lorsque les verrues sont de plus grande di-mension.3. Après avoir tamponné et laissé sécher l'Acéto-caustine, appliquer un pansement adhésif.4. Un jour avant la date prévue pour l'ablation de laverrue (environ 4 à 6 jours), remplacer le pansementadhésif par une bande de leucoplaste. Le lendemain,le leucoplaste pourra être retiré en même tempsque la verrue.5. Les verrues des mains requièrent en règle géné-rale deux à trois traitements, alors que les verruesplantaires en demandent trois à quatre. Le traitementdevrait être répété à chaque fois après une semai-ne.

Limitations d'emploiNe pas utiliser:Sur le visage et les parties génitales: éviter particu-lièrement le contact de la solution avec les yeux oules muqueuses du nez et de la bouche.Tendance avérée à la formation de cicatrices hyper-trophiques (chéloïdes).Durant la grossesse.Sans contrôle médical s'il n'est pas certain que leslésions cutanées soient des verrues.Grossesse, allaitementCatégorie de grossesse C.Tant les essais sur les animaux que l'expérience cli-nique touchant à l'utilisation de l'Acétocaustine durantla grossesse manquent à l'heure actuelle, l'Acéto-caustine ne devrait pour cette raison pas être utiliséau cours de la grossesse, ni en période d'allaitement.

Effets indésirablesEn raison de la forte causticité du produit, ne tam-ponner que les verrues et jamais la peau environnan-te. Si malgré tout la peau saine devait par inadver-tance être mise en contact avec l'Acétocaustine, rin-cer immédiatement à fond à l'eau courante. Traitercomme des brûlures d'éventuelles lésions cutanéesrésiduelles.

Remarques particulièresConservationObserver la date de péremption.

Numéros OICM45209.

Mise à jour de l'informationJuillet 1993.RL88

Adrénaline 1 mg SinteticaSintetica SA

Solution injectableSympathomimétique

Composition1 ml de solution injectable contient:Principe actif: Adrenalinum 1,0 mg ut Adrenalini hy-drochloridum.Excipients: Natrii chloridum 8,0 mg; Antiox.: E 2231,5 mg; Conserv.: Chlorobutanolum hemihydricum1,0 mg; Aqua ad solutionem q.s.

Propriétés/EffetsL'adrénaline, une amine sympathomimétique, agit auniveau des récepteurs adrénergiques alpha et bêta.La substance agit essentiellement sur le système car-diocirculatoire, le système respiratoire (les bronches)et sur le métabolisme.A faibles doses, l'adrénaline fait augmenter la con-tractilité du myocarde, l'excitabilité du système con-ducteur (stimulation bêta) et le retour veineux (vaso-constriction), et elle abaisse la résistance périphé-rique (effet bêta-2). L'excitation des bêta-récepteurs bronchiques entraîne une bronchodilata-tion. A des doses plus élevées (plus de 5 µg/min), onassiste à un effet de stimulation progressive des al-pha-récepteurs, avec augmentation de la résistancevasculaire systémique.La réponse des artères coronaires dépend de ladose administrée: une dose faible entraîne une dilata-tion coronaire; une dose élevée entraîne une vaso-constriction coronaire.L'administration d'adrénaline entraîne des modifica-tions métaboliques importantes: augmentation dumétabolisme basal, de la glycémie, avec activationde la glycogénolyse, inhibition de la néoglucogenèseet activation de la lipolyse.

PharmacocinétiqueAbsorptionLe taux sanguin efficace d'adrénaline est assuré parune injection sous-cutanée ou intramusculaire.La réponse produite par voie parentérale est rapide,la durée d'action brève.DistributionAprès administration par voie intraveineuse, l'adréna-line est distribuée rapidement dans le coeur, la rate,les tissus glandulaires et les nerfs adrénergiques. Laliaison aux protéines plasmatiques est environ 50%.La concentration de l'adrénaline dans le plasma di-minuit de façon bi-exponentielle avec un taux de clea-rance moyen de 9,4 l/min (4,9-14,6 l/min).La demi-vie de la phase bi-exponentielle rapide etcelle de la phase lente se situent autour de 3 minutesrespectivement 10 minutes.L'adrénaline ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique, par contre elle traverse la barrière pla-centaire et apparaît dans le lait maternel.Métabolisme et éliminationL'adrénaline est rapidement dégradée après sa ré-sorption ou sa injection i.v. Sa durée d'action est de90-120 sec.L'adrénaline est métabolisée en premier lieu au ni-veau du foie, mais en partie également au niveau descellules nerveuses et d'autres tissus.Principalement dans le foie, l'adrénaline (env. 70%)est inactivée par méthylation sous l'effet de l'enzymecatéchol-O-méthyltransférase (COMT) et ainsi trans-formée en métanéphrine.Le 25% environ de l'adrénaline et de la métané-phrine sont oxidés et desaminés par l'enzyme mono-amine-oxydase (MAO).Les métabolites principaux sont la métanéphrine,l'acide 4-hydroxy-3-méthoxymandélique (VMA) etl'acide 3,4-dihydroxy-mandélique.Les métabolites et la substance mère non métaboli-sée (env. 5%) sont éliminés par voie rénale princi-palement sous forme de leur glucuronides ou autreconjugés.Pharmacocinétique dans des cas particuliersLe métabolisme de l'adrénaline peut être entravédans le cas d'affections hépatiques, en particulier decelles inhibant les activités enzymatiques de la caté-cholamine-O-transférase et la mono-amine-oxydase.

Indications/Possibilités d'emploiChoc anaphylactique; crise d'asthme; réanimationcardiopulmonaire (en cas d'arrêt cardiaque).L'adrénaline peut également être utilisée pourtransformer une fibrillation ventriculaire de petite am-plitude en fibrillation plus lente, pour améliorer leschances de succès d'une défibrillation par cardiover-sion.L'adrénaline est également utilisée en complémentdes anesthésiques locaux; la résorption de l'anes-thésique local est alors ralentie sous l'effet de la va-soconstriction, ce qui prolonge son effet.

Posologie/Mode d'emploiEn injection sous-cutanéeSauf avis contraire, la dose est de 0,3-0,5 mg (0,3-0,5 ml) dans la crise d'asthme.Au besoin répéter la dose toutes les 10 à 15 minu-tes, selon l'effet et l'état du patient.La durée d'administration de l'adrénaline respecti-vement la répétition de l'injection doit se faire selonbesoin.Posologie chez l'enfant: La dose pour enfants est de0,01 mg/kg de masse corporelle s.c., correspondant à0,01 ml de solution injectable d'adrénaline/kg demasse corporelle. La dose simple pour enfants ne doitpas dépasser 0,5 mg.L'injection peut être répétée après 20 minutes etensuite toutes les 4 heures selon la réaction du pa-tient ou la gravité des symptômes.En injection intraveineuseAttention: l'Adrénaline Sintetica doit toujours être in-jecté lentement après dilution 1:10 avec NaCl 0,9%.Réanimation cardio-pulmonaire (en cas d'arrêt car-diaque)Sauf avis contraire, la dose est de 0,5-1 mg d'adréna-line (5-10 ml d'une solution diluée 1:10) i.v., par voieendotrachéale ou intracardiaque.Le cas échéant, répéter cette dose toutes les 3 à 5minutes selon la durée de la réanimation.En cas d'arrêt de la circulation, après l'injection initia-le, la répartition régulière dans la circulation doitêtre assurée par l'instauration d'une perfusion i.v. (1-4 µg d'adrénaline/min).La durée d'administration du traitement et la répéti-tion de l'injection éventuelle doivent être adaptéesselon besoin.Posologie chez l'enfant: La dose initiale pour enfantsest de 0,01 mg d'adrénaline/kg de masse corporelle(corresp. à 0,1 ml d'une solution diluée 1:10/kg demasse corporelle).Choc anaphylactiqueSauf avis contraire, la dose est de 0,05-0,2 mgd'adrénaline i.v. (corresp. à 0,5-2 ml d'une solution di-luée 1:10).Le cas échéant, répéter cette dose toutes les 3 à 5minutes selon l'effet et l'état du patient.Posologie chez l'enfant: La dose initiale chez l'enfantest de 0,01 mg/10 kg de masse corporelle (corresp. à0,1 ml d'une solution diluée 1:10/10 kg de massecorporelle).En complément vasoconstricteur aux anesthésiqueslocaux, on utilise l'adrénaline à une concentration de1:200 000 (0,1 ml d'adrénaline 1:1000 dans 20 mld'une solution d'anesthésique). Pour éviter des effetscardiovasculaires, on ne doit pas dépasser une dosetotale d'adrénaline de 0,25 mg (0,25 ml).

Limitations d'emploiContre-indicationsHypertension grave, hyperthyréose, glaucome àangle fermé; cardiomyopathies coronariennes, hy-persensibilité à l'adrénaline ou à un excipient, phéo-chromocytome, adénome de la prostate avec forma-tion d'urine résiduelle, tachycardie paroxystique,arythmie absolue à fréquence très élevée; troublesgraves de la fonction rénale, artériosclérose grave,coeur pulmonaire, narcose à l'aide d'hydrocarbureshalogénés ou de cyclopropane.PrécautionsL'adrénaline doit être utilisée avec prudence chezles patients avec des arythmies cardiaques fortes, lesdiabétiques, les patients dans des situations psycho-névrotiques et en cas de hypercalcémie et hypoka-liémie.La plus grande prudence est de rigueur en gériatrie,vu la grande sensibilité des personnes âgées enversle spectre d'action de cette substance.Ne pas utiliser l'adrénaline comme complément va-soconstricteur aux anesthésiques locaux au niveaudes doigts, des orteils, du nez et des oreilles.Les solutions injectables d'adrénaline contiennent dudisulfite de sodium et ne doivent pas être adminis-trés à des patients souffrant d'asthme bronchique etprésentant une hypersensibilité aux sulfites.Grossesse/AllaitementCatégorie de grossesse C.

Adrénaline 1 mg Sintetica

A

2

Des études chez l'animal ont montré des effets téra-togènes sur le foetus: des études contrôlées chezl'humain n'existent pas. L'adrénaline traverse la bar-rière placentaire et peut provoquer chez le foetus ta-chycardie, extrasystoles, des bruits cardiaques plusdurs ainsi qu'une anoxie foetale; de ce fait l'adréna-line ne devrait être administrée pendant la gros-sesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque po-tentiel pour le foetus.L'adrénaline comme complément vasoconstricteurn'est pas recommandée en phase d'accouchement:des concentrations supérieures à 2,5 µg/min inhibentl'action de l'oxytocine (tocolytique); elles risquent éga-lement de provoquer une chute de pression par effetde blocage bêta-2.L'adrénaline passe dans le lait maternel. Par consé-quence, l'allaitement est exclu en cas d'utilisationd'adrénaline, même en considérant que le médi-cament par voie orale est immédiatement métabo-lisé par la muqueuse gastrointestinale et le foie, etque des concentrations plasmatiques pharmacologi-quement actives ne peuvent pas être atteintes.

Effets indésirablesOn observe souvent: états d'agitation, trémor, bouf-fées d'angoisse, nausée, vomissement, sueurs, an-xiété, tachycardie, troubles du rhythme cardiaque,extrasystolie pouvant évoluer en fibrillation ventricu-laire, hypertension, angor, maux de tête, vertige, sé-cheresse des muqueuses du pharynx, palpitations,douleurs angineuses et hyperglycémie.Quelqu'un de ces effets peuvent être antagoniséspar un blocage alpha (montée de pression), la nitro-glycérine (angor), ou un blocage bêta (tachycardie,extrasystolie).Le chlorbutanol contenu dans les ampoules peut en-traîner des chutes tensionnelles en injection i.v.Dans de rares cas l'adrénaline peut être à l'origined'une fibrillation ventriculaire.En cas d'administration prolongé et/ou de fortes do-ses, des nécroses au niveau du tube digestif, desreins et du myocarde («cardiomyopathie d'adrénali-ne») de même une acidose métabolique grave pour-raient se manifester.Dans de cas isolés et particulièrement chez les sujetsbronchoasthmatiques, il peut se produire une réac-tion d'hypersensibilité aux sulfites se manifestantsous forme de vomissements, diarrhées, respirationhaletante, crise d'asthme aiguë, troubles de la cons-cience ou choc.

InteractionsDifférents médicaments potentialisent l'effet des ca-técholamines: Guanéthidine: son administration au long cours en-traîne une hypersensibilisation des cellules effectri-ces, avec accentuation de l'effet des catécholamines. Inhibiteurs de la MAO: ils provoquent une accumula-tion de catécholamines par inhibition de l'enzymeMAO mitochondriale. L'activité normale de l'enzymeest restaurée après 10-15 jours. Antidépresseurs tricycliques: ils diminuent l'inactiva-tion des catécholamines par inhibition de sa ré-entrée dans les dépôts pré-synaptiques. L'effet del'adrénaline s'en trouve donc potentialisé. Sels de lithium: ils font diminuer le potentiel de reposen intervenant sur le système conducteur. Avecl'adrénaline, ils peuvent déclencher des arythmies. Hormones thyroïdiens. Certains antihistaminiques (diphénhydramine, dex-chlorphénivamine).L'adrénaline diminuit l'effet des antidiabétiques sur labaisse du taux du sucre. L'administration concomi-tante d'adrénaline et d'a-bloquants produit une inver-sion de l'effet (baisse de tension).Les phénothiazines inhibent l'effet de l'adrénaline.Les alcaloïdes de l'ergot de seigle peuvent égale-ment inhiber l'effet de l'adrénaline sur la tension, vuleur propriété de bloquer l'effet adrénergique.L'administration concomitante d'anesthésiques lo-caux peut provoquer une potentialisation réciproque.L'administration simultanée d'adrénaline et de pro-panolol et d'autres bêta-bloquants peut provoquerune bradycardie et une hypertension grave.Le danger d'apparition de troubles du rythme car-diaque et d'oedème poulmonaire causés par l'adré-naline est potentialisé par une narcose simultanée àl'halothane, particulièrement lors d'hypoxie.

SurdosageLe surdosage peut amener des arythmies cardiaques,des hémorrhagies cérébrales et des oedèmes pul-monaires. On peut le combattre par blocage a et b-adrénergique combiné, p.ex. avec du Labetalol.L'emploi de vasodilatateurs rapides, p.ex. de nitro-prussiate peut être recommandé, si l'on ne disposed'aucun antagoniste spécifique.

Remarques particulièresIncompatibilitésL'adrénaline est incompatible avec des solutions alca-lines (précipitation).InformationLe produit ne doit pas être restérilisé en autoclave.ConservationL'adrénaline Sintetica peut être conservée à tempé-rature ambiante, à l'abri de la lumière et dans l'embal-lage original; n'ouvrir qu'immédiatement avant l'em-ploi.Le médicament ne peut être utilisé au-delà de ladate imprimée sur l'emballage avec la mention«EXP».

Numéros OICM13691.

Mise à jour de l'informationJuin 2001.RL88

Advantan®Bayer (Schweiz) AG

Crème/Pommade/Pommade grasseCorticoïde topique

CompositionPrincipe actif: Methylprednisoloni aceponas 1 mg(0,1%) pro 1 g.Excipients crème: Antiox.: E 321; Conserv.: Alcoholbenzylicus; Excip. ad ung. pro 1 g.Excipients pommade, pommade grasse: Excip. adung. pro 1 g.

Propriétés/EffetsL'acéponate de méthylprednisolone est un glucocor-ticoïde non halogéné à activité forte (classe 3).Après application locale, Advantan inhibe les réac-tions cutanées inflammatoires, allergiques et allant depair avec une hyperprolifération cellulaire, et il en-traîne la régression des symptômes objectifs (éry-thème, oedème, infiltration, lichénification) ainsi quedes troubles subjectifs (prurit, sensation de brûlure,douleur).Lors de l'application d'acéponate de méthylpredniso-lone à des posologies efficaces sur le plan topique,l'action systémique est faible, tant chez l'homme quechez l'animal. A la suite du traitement de grandes sur-faces chez des patients atteints d'affections cuta-nées, les taux plasmatiques de cortisol diminuent touten restant dans les limites normales. Le rythme circa-dien du cortisol est maintenu.

PharmacocinétiqueAbsorptionL'acéponate de méthylprednisolone est disponible àpartir de toutes les formes galéniques (crème, pom-made, pommade grasse). La concentration dans lacouche cornée et la peau vivante diminue de l'exté-rieur vers l'intérieur.L'ampleur de la résorption percutanée est fonctionde l'état cutané, de la préparation utilisée et desconditions d'application (sous occlusion ou non).DistributionL'acéponate de méthylprednisolone (AMP) est hydro-lysé dans l'épiderme et le derme en 17-propionatede 6a-méthylprednisolone, métabolite principal. Ce-lui-ci se lie plus fortement au récepteur corticoïdique,ce qui indique une «bioactivation» dans la peau.Si l'on pratique l'ablation de la couche cornée avantl'application du produit, les taux de corticoïde dans lapeau sont de 3 à 4 fois env. plus élevés qu'à la suitede l'application sur une peau intacte.MétabolismeUne fois que le produit primaire résultant de l'hydro-lyse de l'AMP, le 17-propionate de 6a-méthylprednisolone, a atteint la circulation systémi-que, il est rapidement conjugué avec l'acide glucuro-nique et, ce faisant, inactivé.EliminationLes métabolites de l'AMP (métabolite principal: 21-glucuronide de 17-proprionate de 6a-méthylprednisolone) sont éliminés essentiellementpar voie urinaire avec une demi-vie d'env. 16 heures.Après application i.v., l'excrétion dans les urines etles fèces des substances marquées au 14 C a étécomplète en l'espace de 7 jours. Il n'y a pas d'accu-mulation du principe actif ou de ses métabolites dansl'organisme.

Indications/Possibilités d'emploiIndications reconnuesEczéma endogène (dermatite atopique, névrodermi-te); eczéma de contact; formes chroniques, dyshidro-siques, nummulaires et autres de l'eczéma vulgaire;eczémas de l'enfant.

Posologie/Mode d'emploiLa préparation d'Advantan convenant le mieux àl'état pathologique à traiter s'applique généralement1×/jour en couche mince sur les zones cutanées af-fectées.La durée d'utilisation ne devrait pas dépasser 12semaines chez les adultes et 4 semaines chez les en-fants.Advantan CrèmeAdvantan Crème, préparation peu grasse à teneurélevée en eau, convient notamment aux stades ec-zémateux aigus et suintants, aux peaux très grassesainsi qu'à l'application sur des parties du corps dé-couvertes ou pileuses.Si, sous l'effet d'une utilisation prolongée d'AdvantanCrème, la peau se dessèche trop fortement, il con-viendra de passer à une préparation plus grasse (Ad-vantan Pommade ou Advantan Pommade grasse).Advantan PommadeLes états cutanés n'étant ni suintants ni très secsrequièrent un excipient dont les proportions engraisse et en eau soient équilibrées. AdvantanPommade graisse légèrement la peau sans occa-sionner de stase thermique ni liquidienne. Des troispréparations, Advantan Pommade est celle qui pos-sède le champ d'utilisation le plus étendu.Advantan Pommade grasseLes formes très sèches et les stades chroniques re-quièrent un excipient anhydre. L'effet occlusif de l'ex-cipient de la pommade grasse favorise le processusde guérison.

Limitations d'emploiContre-indicationsHypersensibilité à l'un des composants de la prépa-ration.Lésions tuberculeuses ou syphilitiques dans la ré-gion à traiter; infections virales (p.ex. affections her-pétiques, vaccine, varicelle).On s'abstiendra d'utiliser Advantan sur le visage enprésence de rosacée ou de dermatite péri-orale.PrécautionsSi la dermatose s'accompagne d'une infection bacté-rienne et/ou mycosique, un traitement spécifiquecomplémentaire est nécessaire.Lors de l'application d'Advantan sur le visage, onveillera à éviter tout contact avec les yeux ou leurpourtour.Lors du traitement de lésions cutanées étendues (40à 60% de la superficie cutanée) avec Advantan, unesuppression partielle de l'axe hypophyso-surrénalienpeut être mise en évidence, les taux plasmatiquesde cortisol fluctuant toutefois dans les limites norma-les.Grossesse/AllaitementCatégorie de grossesse C. Les études expérimen-tales appliquées à l'animal réalisées en vue de tes-ter l'embryotoxicité du produit ont montré lesmêmes effets embryolétaux et tératogènes queceux enregistrés avec d'autres glucocorticoïdes à lasuite de l'administration de posologies très élevées.Ces résultats sont toutefois sans importance pratiquepour l'homme lorsque l'on recourt aux posologiesd'AMP nécessaires pour le traitement.Lors de l'utilisation de la préparation durant l'allaite-ment, il ne faudra jamais oublier que les glucocorti-coïdes administrés par voie systémique sont suscep-tibles de passer dans le lait maternel dans une faibleproportion. L'activité systémique de l'AMP n'étantque légère lors de l'utilisation de doses thérapeu-tiques et de l'application dermique, il n'existe, de lasorte, qu'un risque léger pour le nouveau-né quant àl'apparition d'effets pharmacologiques.Chez les femmes enceintes et chez celles allaitant, letraitement avec Advantan exigera une indication po-sée avec une extrème rigueur; on évitera notammentune application sur de grandes surfaces ou pendantde longues périodes.

Effets indésirablesOccasionnellement, sous l'effet d'un traitement avecAdvantan, des effets secondaires locaux tels que pru-rit, sensation de brûlure, rubéfaction cutanée ouéruption de vésicules peuvent se produire.Sous l'effet d'une corticothérapie puissante, il estpossible, notamment en cas d'utilisation prolongée,que des atrophies cutanées, des télangiectasies, desvergetures ou des phénomènes cutanés acnéi-formes se produisent. Dans les essais cliniques, ceseffets secondaires n'ont pas été enregistrés avecAdvantan lors de traitements ayant duré jusqu'à 4semaines (enfants) ou 12 semaines (adultes).Tout comme avec d'autres corticoïdes pour l'applica-tion locale, dans de rares cas les effets secondairessuivants peuvent se produire: folliculite, hypertrichose,dermatite péri-orale, réactions cutanées allergiques

Advantan®

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à l'un des composants des préparations.

InteractionsAucune n'a été signalée.

SurdosageLes résultats des études toxicologiques aiguës avecl'acéponate de méthylprednisolone (AMP) n'in-diquent pas que l'on doit compter sur un risque d'in-toxication aiguë après une application locale uniqued'une surdose (application étendue sous des condi-tions de résorption favorable), ni après une priseorale accidentelle.Une application locale trop prolongée ou trop intensede préparations corticoïdes peut se manifester pardes symptômes d'atrophie cutanée tels qu'un amin-cissement de la peau, des télangiectasies ou desvergetures (notamment de type intertrigineux).Si, par suite d'un «surdosage» topique, des symp-tômes d'atrophie cutanée venaient à se manifester, letraitement devra être interrompu. En général, cessymptômes régressent alors en l'espace de 10 à 14jours.

Remarques particulièresConservationLe médicament ne peut être utilisé que jusqu'à ladate indiquée sur le récipient avec la mention«EXP».Ne pas stocker Advantan Pommade et AdvantanCrème à une température supérieure à 25 °C et Ad-vantan Pommade grasse à plus de 30 °C.

Numéros OICM51177, 51178, 51179.

Mise à jour de l'informationDécembre 1997.RL88

Albalon®Allergan AG

Liquifilm®Collyre, vasoconstricteur

CompositionPrincipe actif: Naphazolini hydrochloridum 1 mg.Excipients: Alcohol polyvinylicus, Natrii edetas, Natriichloridum, Natrii citras dihydr., Acidum citricum mo-nohydricum, Natrii hydroxydum, Aqua purificata ad 1ml; Conserv.: Benzalkonii chloridum.

Propriétés/EffetsLa naphazoline a une action vasoconstrictrice sur lesystème vasculaire de la conjonctive. On pense quecette activité résulte d'une action directe de la sub-stance sur les récepteurs a-adrénergiques (stimu-lants) des muscles lisses vasculaires. La naphazolineappartient à la famille des sympathomimétiques detype imidazole et a une durée d'action de 2-6 heures.Albalon Liquifilm contient de l'alcool polyvinylique, ad-juvant qui possède la propriété d'accroître la visco-sité et de ce fait augmente la durée de contact de lapréparation au niveau de l'oeil.

PharmacocinétiqueLes études pharmacocinétiques concernant l'oeiln'ont pas été effectuées. Une activité systémiqueest possible. Cependant, il n'existe pas de donnéesrelatives à la diffusion et à l'élimination du produit.

Indications/Possibilités d'emploiAlbalon Collyre est indiqué en cas de manifestationsd'irritation aiguës, non spécifiques du segment anté-rieur de l'oeil, telles que prurit, sensation de brûlure etrougeurs.

Posologie/Mode d'emploiInstiller 1 à 2 gouttes dans l'oeil toutes les 3 à 4 heu-res.

Limitations d'emploiContre-indicationsHypersensibilité à l'un des composants.Glaucome à angle fermé.Rhinite sèche.Kératoconjonctivite sèche.Nourrissons et enfants jusqu'à l'âge de 6 ans.PrécautionsLa prudence est conseillée en cas d'hypertension ar-térielle, de maladies cardiaques, d'hyperglycémie(diabète), de phéochromocytome, d'hyperthyroïdie.Chez les patients prédisposés, l'apparition subited'une fermeture de l'angle iridocornéen est possiblesuite à l'augmentation de l'ouverture pupillaire. Il estdonc recommandé de contrôler régulièrement lapression intraoculaire. La préparation ne convient pasà une thérapie de longue durée. Si le traitement doitdurer plus de 2-3 jours, il devra lors être prescrit etsurveillé par le médecin.

On ne dispose d'aucune étude contrôlée chez l'en-fant. Cependant, en raison de la résorption systémi-que, source de dépression du SNC, accompagnéeéventuellement d'un coma et d'hypothermie, il est re-commandé d'administrer avec prudence le produitchez l'enfant.Conseil aux porteurs de lentilles de contact: Avantchaque instillation, les lentilles de contact devraientêtre retirées, puis n'être remises en place qu'aubout de 15 minutes.Grossesse/AllaitementCatégorie de grossesse C. Il n'existe pas d'étudescontrôlées chez les animaux et chez la femme en-ceinte. Il est donc recommandé de n'administrer cemédicament à la femme enceinte que si son utilitépotentielle dépasse le risque foetal encouru.AllaitementOn ne sait pas à ce jour si la naphazoline est excré-tée dans le lait maternel; la prudence est donc re-commandée.

Effets indésirablesDilatation pupillaire accompagnée d'une élévationde la pression intraoculaire, hyperémie réactionnelle,effets systémiques dus à la résorption et, après ar-rêt du traitement, vasoconstriction périphérique (hy-pertension artérielle, tachycardie, troubles pectangi-neux, hyperglycémie, excitation centrale). Dansquelques cas isolés, une sensation de brûlure légèreet passagère, des céphalées et une fatigue peuventse manifester. Aussi, est-il conseillé de faire preuvede prudence dans la conduite de véhicules et la ma-nipulation de machines.

InteractionsL'effet des antidépressifs tricycliques est renforcéalors que celui des analgésiques et des anticholines-térases est diminué. Il faut renoncer à l'administra-tion concomitante d'inhibiteurs de la MAO.

SurdosageEn cas de surdosage, rincer abondamment l'oeil àl'eau courante.La seule mesure à prendre en cas d'ingestion acci-dentelle du collyre est de boire abondamment de l'eaupour diluer la concentration du principe actif.

Remarques particulièresToujours bien refermer le flacon après usage et éviterde toucher l'embout du compte-gouttes pour ne pascontaminer le collyre.ConservationConserver au-dessous de 25 °C. Ne plus utiliseraprès la date de péremption. Si tout le contenu duflacon n'est pas utilisé, ne pas le conserver plusd'une mois après ouverture.

Numéros OICM37371.

Mise à jour de l'informationOctobre 1992.RL88

Albumin ZLB 5%CSL Behring AG

Solution pour perfusionL'Albumin ZLB 5% est une solution prête à l'emploipour la perfusion intraveineuseGroupe thérapeutique06.01;conserves de sang et fractions plasmatiques;-Préparation pour la substitution volémique

CompositionPrincipe actif: albumine humaine.Forme galénique et concentration de l'agent actif parunitéL'Albumin ZLB 5% est une solution quasiment isoto-nique dont la couleur varie entre l'incolore, le jaune oudu ambré au vert. La teneur en protéines correspondà 50 g/l. Le degré de pureté de l'albumine atteint aumoins 96%.Albumin ZLB 5% 20 ml contient 1 g d'albumine dans20 ml de solution.Albumin ZLB 5% 100 ml contient 5 g d'albumine dans100 ml de solution.Albumin ZLB 5% 250 ml contient 12,5 g d'albuminedans 250 ml de solution.Albumin ZLB 5% 500 ml contient 25 g d'albuminedans 500 ml de solution.Agents auxiliaires: la préparation contient 4 mmol/lde caprylate, 4 mmol/l d'acétyltryptophanate, 140 m-mol/l de sodium et au maximum 2 mmol/l de potas-sium. La préparation ne contient aucun agent con-servateur.

Propriétés/EffetsL'albumine humaine représente plus de la moitié desprotéines plasmatiques totales ainsi qu'environ 10%de l'activité de la synthèse protéique du foie. L'Albu-

min ZLB 5% est iso-oncotique. Les fonctions physio-logiques les plus importantes de l'albumine sont liéesà sa contribution à la pression oncotique du sang et àsa fonction de transport. L'albumine stabilise le vo-lume sanguin circulant et transporte les hormones, lesenzymes, les médicaments et les toxines.L'Albumin ZLB 5% est préparée à partir de pools deplasma humain. La matière première est le plasmaprovenant d'au moins 5000 dons de sang effectuésvolontairement et gratuitement en Suisse. Les don-neurs sont sélectionnés selon les prescriptions duService de transfusion CRS. Chaque don de sang estsoumis au dépistage de l'antigène HBs, des anticorpsVIH et VHC et de l'activité élevée d'ALAT. Un testde détection de génome viral est effectué sur unéchantillon du pool de plasma au moyen de la réac-tion en chaîne de la polymérase. De plus, confor-mément aux directives internationales, le produit finalsubit un traitement thermique à 60 °C pendant 10heures. Ce traitement assure, par conséquent, l'inac-tivation d'agents pathogènes éventuellement pré-sents, notamment le VIH, les virus de l'hépatite C etde l'hépatite B.De par sa faible teneur restante en aluminium, l'Al-bumin ZLB 5% est indiquée chez les patients sousdialyse et les prématurés.

PharmacocinétiqueDans des conditions normales, le pool d'albumine to-tale interchangeable représente 4 à 5 g/kg de poidscorporel, dont 40 à 45% se situe dans le comparti-ment intravasculaire et 55 à 60% dans le comparti-ment extravasculaire. Une distribution anormale peutsurvenir dans des situations, telles que des brûluressévères, dans lesquelles la perméabilité capillaireest perturbée. Une augmentation de la perméabilitécapillaire modifie la cinétique de l'albumine. Dans desconditions normales, la demi-vie moyenne de l'albu-mine est d'environ 19 jours. L'équilibre entre syn-thèse et dégradation est atteint normalement par desmécanismes de feedback. L'élimination est principa-lement intracellulaire, par les protéases lysosomales.Chez des personnes en bonne santé, moins de 10%de l'albumine perfusée quitte le compartiment intra-vasculaire durant les 2 premières heures après la per-fusion. Le volume plasmatique circulant augmenteainsi de 1 à 3 heures après l'administration. Chez cer-tains patients, le volume plasmatique peut égalementrester élevé plus longtemps. Cet effet sur le volumeplasmatique est très variable selon les individus. Chezdes patients à un stade critique de la maladie, desquantités considérables d'albumine peuvent passervers le compartiment extravasculaire, et ceci dansdes proportions imprévisibles.

Indications/Possibilités d'emploiRétablissement et maintien du volume sanguin circu-lant lorsque le volume de la circulation est diminué,lorsque l'emploi de colloïdes est indiqué et que lathérapie de remplacement du volume doit être soi-gneusement surveillée, comme par exemple:lors de pertes de sang importantes et de choc hypovo-lémique;lors de brûlures supérieures à 50% de la surface cor-porelle: si 24 heures se sont écoulées depuis letraumatisme.L'albumine humaine peut aussi être utilisée dansdes cas particuliers:pour augmenter un déficit oncotique: si l'albuminesérique <20 g/l;en cas d'une ponction d'ascite >4 litres;lors de transfusion d'échange.

Posologie/Mode d'emploiLa dose nécessaire dépend de la taille du patient, dela gravité du traumatisme respectivement de la mala-die et de la perte continuelle en liquide ou en protéi-nes. Pour évaluer la dose nécessaire, il faut non seu-lement mesurer la quantité d'albumine plasmatiquemais également le volume sanguin circulant.La vitesse de perfusion est à adapter aux situationsindividuelles et à l'indication. Elle ne devrait normale-ment pas dépasser 5 ml/min.Lorsque de grands volumes doivent être adminis-trés, la préparation doit être préchauffée à tempé-rature ambiante ou à la température corporelle. Engénéral, la posologie et la vitesse de perfusion se-ront adaptées individuellement aux besoins des pa-tients.Pendant l'administration d'Albumin ZLB 5%, un ouplusieurs des paramètres suivants devraient êtremesurés fréquemment afin d'estimer les variationsdu volume sanguin circulant, des pressions de rem-plissage du coeur et de l'état de la circulation:pression sanguine artérielle et fréquence du pouls;pression veineuse centrale;pression capillaire pulmonaire bloquée;sécrétion d'urine;electrolytes;

Albumin ZLB 5%

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hématocrite/hémoglobine.Emploi en pédiatrie: chez les enfants, il faut noterque le volume plasmatique physiologique est fonctionde l'âge.

Limitations d'emploiContre-indicationsHypersensibilité contre les préparations d'albumine.Hypersensibilité contre un ou plusieurs composantsde la préparation.Toutes les conditions dans lesquelles une hypervo-lémie et ses conséquences (p.ex. volume systoliqueaugmenté, pression sanguine augmentée) ou unehémodilution représentent un risque particulier pourles patients.Des exemples de telles conditions sont:insuffisance cardiaque décompensée;hypertension;varices oesophagiennes;oedème pulmonaire;diathèse hémorragique;anémie grave;anurie rénale ou post-rénale.PrécautionsSi des réactions allergiques ou anaphylactoïdes de-vaient apparaître, il faut interrompre immédiatementla perfusion et un traitement approprié doit être ins-tauré. En cas de chocs anaphylactiques, les stan-dards de la médecine actuelle doivent être obser-vés.L'utilisation de l'albumine pour le traitement d'un chochypovolémique doit être effectuée selon les direc-tives actuelles.Des précautions particulières sont à prendre lors del'administration d'albumine en situations pathologi-ques, dans lesquelles la perméabilité des vaisseauxcapillaires peut être augmentée, comme p.ex. encas de brûlures de surfaces importantes.En cas de perfusion d'un volume important, il est né-cessaire de contrôler la coagulation sanguine et letaux d'hématocrite. Il faut prendre soin que la substi-tution des composants sanguins (facteurs de coagula-tion, électrolytes, thrombocytes, érythrocytes) soitsuffisante.Si les doses et/ou vitesse de perfusion sont trop éle-vées, une hypervolémie peut apparaître. Dès l'appa-rition des premiers signes cliniques d'une surchargede la circulation cardiovasculaire (céphalées, dys-pnée, stase veineuse jugulaire) ou d'une augmenta-tion de la pression sanguine, d'une augmentation dela pression veineuse et d'oedème pulmonaire, la per-fusion doit immédiatement être arrêtée.Il est recommandé d'éviter un apport supplémentaired'aluminium chez les patients souffrant d'insuffisancerénale chronique, associée à une encéphalopathie,une ostéopathie ou une anémie microcytaire, quipourrait être due totalement ou partiellement à uneintoxication par aluminium. Dans ces rares cas, ondevrait renoncer, dans un but préventif, à l'adminis-tration de solutions injectables contenant de l'alumi-nium, solutions auxquelles appartiennent toutes lessolutions d'albumine humaine. De même, les pa-tients avec une insuffisance rénale chronique pré-sentant un taux plasmatique d'aluminium considé-rable sont à traiter avec prudence lors de l'administra-tion de hautes doses d'albumine.Grossesse/AllaitementCatégorie de grossesse COn ne dispose d'études contrôlées ni chez les ani-maux ni chez les femmes enceintes. Dans ces condi-tions, le médicament ne devrait être administré auxfemmes enceintes ou allaitant que si le bénéfice at-tendu est supérieur au risque foetal. Il ressort cepen-dant des expériences cliniques qu'aucune influencenuisible n'a été observée sur le développement del'embryon et/ou du foetus lors de l'utilisation d'albu-mine humaine chez la femme enceinte.

Effets indésirablesRarement des réactions telles que bouffées de cha-leur, urticaire, exanthème, fièvre, frissons, tachycar-die, hypotension et nausées, peuvent apparaître. Enrègle générale, ces réactions disparaissent rapide-ment lorsque la vitesse de perfusion est diminuée ousi la perfusion est stoppée. Dans de très rares cas,les réactions peuvent aller jusqu'à un choc anaphy-lactique. Dans ces cas-là, la perfusion doit être inter-rompue et un traitement approprié doit être immé-diatement instauré.La matière première servant à la production de l'Al-bumin ZLB 5% est scrupuleusement sélectionnée.De plus, il a été démontré que le procédé de fabri-cation, dont notamment le fractionnement à l'alcool,permet de réduire considérablement des virus mo-dèle enveloppés et non enveloppés. Il a été aussidémontré que les virus testés sont inactivés effica-cement lors de la pasteurisation à 60 °C pendant 10heures. Pour cette raison, une transmission de virus

importants lors d'une transfusion (p.ex. hépatite B, Cet VIH) peut être largement exclue. Pourtant, unrisque théorique de transmission d'agents infectieuxconnus et inconnus par le produit persiste.La possibilité d'une transmission de Parvovirus B19devrait être envisagée, spécialement chez les per-sonnes qui seraient particulièrement susceptibles d'ensubir des conséquences préjudiciables, telles que lespatients immunodéficients et les femmes enceintessero-négatives.

InteractionsAucune interaction de l'albumine humaine avecd'autres produits n'est connue à ce jour. Néanmoins,il faut prendre en considération que l'effet des médi-caments qui se lient fortement à l'albumine peut êtreinfluencé par les changements du taux d'albumine.

SurdosageUne dose ou une vitesse de perfusion trop élevéespeuvent conduire à une hypervolémie. Dès les pre-miers signes d'une surcharge de la circulation cardio-vasculaire (céphalées, dyspnée, stase veineuse ju-gulaire) ou dès qu'il y a augmentation de la pressionsanguine, augmentation de la pression veineuse cen-trale et oedème pulmonaire, il faut arrêter immédia-tement la perfusion et surveiller soigneusement lesparamètres hémodynamiques.

Remarques particulièresIncompatibilitésL'Albumin ZLB 5% ne doit être mélangée ni àd'autres préparations médicamenteuses y comprisdu sang complet et des concentrés érythrocytaires,ni à des hydrolysats protéiques ou à des solutionscontenant de l'alcool.RemarquesIl ne faut utiliser que des solutions limpides, qui neprésentent aucun dépôt. Une fois que le flacon aété ouvert, la solution doit être administrée sansdélai. Les solutions non utilisées ne doivent pas êtreemployées ultérieurement.ConservationL'Albumin ZLB 5% doit être conservée à l'abri de lalumière et à une température inférieure à 25 °C. Lemédicament ne peut être utilisé au-delà de la dateindiquée par «EXP» sur le récipient.

Numéros OICM52476.

Mise à jour de l'informationMars 2000.RL88

Alca-C®Novartis Consumer Health Schweiz AG

Antipyrétique/analgésique avec vitamine C

Composition1 comprimé effervescent contient:Principes actifs: carbasalatum calcicum 528 mg (cor-resp. à 415 mg d'acide acétylsalicylique); acidum as-corbicum 250 mg.Excipients: cyclamas; saccharinum; aromatica; colo-rant E 120.

Propriétés/EffetsAlca-C exerce un effet antipyrétique, analgésique etanti-inflammatoire.Ce triple effet repose essentiellement sur le blocageirréversible de la cyclo-oxygénase, enzyme-clé de lasynthèse des prostaglandines. Les prostaglandinessont libérées notamment dans les tissus enflammés,où elles contribuent à la genèse des symptômes in-flammatoires et de la douleur. L'inhibition de leur syn-thèse fait baisser la concentration tissulaire de laprostaglandine E 2 et empêche la sensibilisation dela bradykinine et d'autres médiateurs de l'inflamma-tion et de la douleur.La fièvre est généralement due à des pyrogènes en-dogènes qui agissent sur le centre de la thermorégu-lation dans l'hypothalamus. Cette action, à laquelleparticipent des neurotransmetteurs et des prostaglan-dines, provoque un dérèglement du système et undécalage du niveau de température vers le haut.L'inhibition de la synthèse des prostaglandines norma-lise la thermorégulation.Alca-C exerce un effet antithrombotique par inhibitionde la synthèse du thromboxane A 2 dans les throm-bocytes.L'adjonction d'acide ascorbique permet de soutenirles mécanismes d'autodéfense de l'organisme etd'aider celui-ci à surmonter les refroidissements.Alca-C se dissout complètement dans l'eau et nelaisse aucune trace de résidus non solubilisés dansle verre ou dans la bouche.De par sa bonne solubilité, le carbasalate calciqueest mieux résorbé que l'acide acétylsalicylique libre,

ainsi, les taux plasmatiques efficaces sont atteints enmoins de temps. De plus, il est mieux toléré locale-ment par les muqueuses.L'effet systémique sur la muqueuse gastrique, en re-lation avec l'inhibition des prostaglandines, n'est pasdiminué par la bonne solubilité.Alca-C contient du sodium (300 mg = 13 mmol/ com-pr.). Il ne devrait pas être pris pendant une longuedurée par les patients suivant un régime hyposodé.

PharmacocinétiqueLe carbasalate calcique se dissout facilement dansl'eau et il est plus vite résorbé que l'acide acétylsali-cylique (AAS) pur. Les taux plasmatiques maximauxsont atteints en 30-60 minutes.L'AAS est hydrolysé par des estérases en acide sali-cylique déjà au niveau de l'estomac, de la paroi intes-tinale ainsi que lors du premier passage dans le foieen l'espace de 15 min environ.L'acide salicylique libre se distribue rapidement danstous les tissus et liquides de l'organisme. La distribu-tion, qui est surtout passive, est fonction de la dose etdu pH (volume de distribution: 0,1-0,2 l/kg). L'acidesalicylique passe dans le lait maternel. Les salicylatesfranchissent la barrière placentaire.L'acide salicylique se lie en fonction de la concentra-tion à 60-90% aux protéines plasmatiques, principa-lement à l'albumine. La biodisponibilité est de 80-100%.La cinétique de métabolisme et d'élimination est nonlinéaire et fonction de la dose. La principale voie mé-tabolique est la liaison à la glycine, surtout dans lefoie. L'acide salicylique se transforme en acide salicy-lurique, lequel se conjugue avec l'acide glucuroniqueou l'acide sulfurique. L'élimination se fait presque en-tièrement par voie rénale. Si les doses sont faibles(< 3 g par jour) et l'acidité urinaire normale, 80% sontéliminés sous forme d'acide salicylurique. L'acide sa-licylique libre est réabsorbé au niveau du tubule ré-nal en fonction du pH.La demi-vie biologique de l'acide salicylique est de 2-3 heures lorsque les doses sont faibles, et elle aug-mente si les doses sont élevées (> 3 g par jour) enraison de la saturation du système enzymatique deconjugaison. Par ailleurs, la réabsorption tubulaire del'acide salicylique libre est plus importante lorsquel'urine est fortement acide; la demi-vie peut alors at-teindre 10 heures ou plus.En cas d'insuffisance hépatique, la biotransformationest ralentie, ce qui peut retarder la dégradation del'AAS en acide salicylique.Une insuffisance rénale peut entraîner une accumula-tion de conjugués inactifs d'acide salicylique, tandisque la dégradation de l'acide salicylique circulantdans le plasma n'est pas influencée.

Indications/Possibilités d'emploiAbaissement de la fièvre et soulagement de la dou-leur lors des refroidissements.

Posologie/Mode d'emploiAdultes1 comprimé effervescent 2 à 4 fois par jour dans unverre d'eau ou de thé (au besoin, au maximum jus-qu'à 9 comprimés effervescents par jour).Enfants2-6 ans: ¼ de comprimé effervescent jusqu'à 2 à 4fois par jour.6-12 ans: ½ comprimé effervescent jusqu'à 2 à 4fois par jour.

Limitations d'emploiContre-indicationsHypersensibilité connue aux salicylates ou à d'autresinhibiteurs de la synthèse des prostaglandines, dia-thèse hémorragique, ulcère gastro-duodénal actif,insuffisance hépatique grave, insuffisance rénalegrave.PrécautionsDans les cas suivants, l'administration d'acide acétyl-salicylique doit être rigoureusement contrôlée:antécédents d'ulcère gastro-duodénal;insuffisance rénale;déficit en glucose-6-phosphate-déshydrogénase;asthme, urticaire chronique, polypes nasaux;patients sous anticoagulants.Diabétiques qui prennent de l'AAS à hautes doses:un ajustement posologique de l'insuline ou de l'anti-diabétique oral peut être nécessaire.Lithiase rénale avec oxalurie.Chez les enfants de moins de 12 ans chez qui l'onsuspecte une grippe virale ou une varicelle, Alca-Cdoit être utilisé avec prudence (syndrome de Reye).Il n'est toutefois pas prouvé qu'il existe un lien causalentre la prise de médicaments à base d'AAS et cesyndrome.Utilisé à long terme, l'AAS peut provoquer des cé-phalées pouvant inciter à une réitération des prises

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et entraîner ainsi leur persistance (maux de tête dusaux analgésiques).Globalement, l'utilisation prolongée d'analgésiques,notamment en association de plusieurs substancesanalgésiques, peut favoriser une atteinte rénale du-rable risquant d'aboutir à une défaillance rénale (né-phropathie due aux analgésiques).Grossesse/Allaitement1 er et 2 e trimestre: catégorie de grossesse C. 3 e trimestre: catégorie de grossesse D.Des études chez l'animal portant sur les salicylés ontmontré des effets indésirables pour le foetus et il n'ya pas d'étude contrôlée chez la femme enceinte.Toutefois, l'expérience acquise à ce jour suggère quece risque est minime aux doses thérapeutiques. L'uti-lisation de salicylés pendant le dernier trimestre de lagrossesse peut retarder l'accouchement, provoquerl'obturation prématurée du canal artériel et inhiberles contractions.Les salicylates passent dans le lait maternel. Lesurines des nourrissons contiennent env. 0,25% de ladose absorbée par la mère. Les salicylés peuventprovoquer chez le nourrisson des troubles de la coa-gulation proportionnels à la dose.Alca-C ne devrait pas être utilisé durant l'allaitement,en particulier à des doses élevées, ou la patiente de-vrait renoncer à allaiter.

Effets indésirablesAlca-C peut provoquer des troubles gastro-intestinaux(voire des ulcères gastriques et des gastrorragies),ainsi que des réactions d'hypersensibilité cutanée(par ex. urticaire) et respiratoire (par ex. bronchos-pasmes), notamment en cas d'asthme, d'urticairechronique et d'hypersensibilité à l'AAS.Des troubles des fonctions hépatique et rénalepeuvent survenir en cas d'administration prolongéed'AAS à doses élevées. Des bourdonnementsd'oreilles et des vertiges peuvent être les signes ré-vélateurs d'un surdosage.

InteractionsLors d'administration concomitante avec l'AAS, l'effetdes anticoagulants (antagonistes de la vitamine K,héparine), l'effet hypoglycémiant des sulfonylurées,les effets secondaires du métothrexate ainsi que lerisque d'hémorragie gastro-intestinale dû aux cortico-stéroïdes sont augmentés; les effets de la spirono-lactone, du furosémide, les taux sanguins de certainsanti-inflammatoires non stéroïdiens (par ex. diclofé-nac, flurbiprofène) sont diminués.A des doses d'AAS inférieures à 2 g par jour, l'excré-tion accrue d'acide urique due au probénécide ou àla sulfinpyrazone est diminuée, ce qui peut se tra-duire par une perte d'efficacité de ces uricosuriques.A des doses d'AAS élevées (> 4 g par jour) cette in-teraction est improbable.

SurdosageLe surdosage peut provoquer des acouphènes, unehypoacousie, des vertiges, une confusion mentale.Tous ces troubles sont réversibles à l'arrêt du trai-tement ou après diminution des doses. Les symp-tômes d'un surdosage aigu peuvent apparaîtrelorsque les concentrations plasmatiques d'acide sali-cylique atteignent 350 µg/ml: hyperventilation, alca-lose respiratoire, acidose métabolique, nausées,vomissements, fièvre, sudation marquée, confusion,léthargie, convulsions, coma, hémorragies gastro-intestinales.Traitement: lavage gastrique, administration de char-bon actif, restauration ou maintien du bilan hydrique,ionique et acido-basique. Assurer la diurèse, l'hémo-dialyse, l'assistance respiratoire.

Remarques particulièresAlca-C doit être gardé hors de portée des enfants.Les comprimés effervescents Alca-C contiennent dusodium. Ils ne devraient pas être utilisés de façonprolongée par des patients suivant un régime hypo-sodé.ConservationLe médicament ne peut être utilisé que jusqu'à ladate indiquée sur l'emballage par «EXP».Conserver le produit en dessous de 25 °C et à l'abride l'humidité.

Numéros OICM33124.

Mise à jour de l'informationAvril 1994.RL88

Alcacyl®Novartis Consumer Health Schweiz AG

ComprimésAnalgésique, antipyrétique

Composition1 comprimé contient:Principe actif: Carbasalatum calcicum 528 mg, cor-resp. Acidum acetylsalicylicum 415 mg.Excipients: Aluminii oxidum hydricum 400 mg; Excip.pro compr.

Propriétés/EffetsAlcacyl est un médicament à effet analgésique et an-tipyrétique.L'acide acétylsalicylique (AAS) est l'ester acétiquede l'acide salicylique et fait partie, en tant que repré-sentant des salicylates, du groupe thérapeutique desanalgésiques/anti-inflammatoires acides non stéroï-diens (AINS).L'action périphérique analgésique est due à l'inhibi-tion de la cyclo-oxygénase. Il en résulte un blocagede la production des prostaglandines qui contribuent àla genèse des douleurs.L'effet antipyrétique est dû à une action centrale surle centre thermorégulateur dans l'hypothalamus dontil résulte une dilatation périphérique des vaisseauxcutanés avec transpiration et perte de chaleur. L'ac-tion centrale comporte probablement aussi une inhibi-tion de la synthèse des prostaglandines qui trans-mettent l'effet d'agents pyrogènes endogènes dansl'hypothalamus.Du fait de sa bonne solubilité, le carbasalate calciqueest plus vite absorbé que l'acide acétylsalicylique(AAS) libre. Les taux plasmatiques efficaces sontainsi atteints plus rapidement.L'effet systémique sur la muqueuse gastrique, en re-lation avec l'inhibition des prostaglandines, n'est pasdiminué par la bonne solubilité.

PharmacocinétiqueAbsorptionEn ce qui concerne l'Alcacyl, après une dose unitairede 528 mg de carbasalate calcique (corresp. à 415mg d'acide acétylsalicylique) administrée par voieorale, une concentration plasmatique maximale de 25µg/ml d'acide salicylique (Cmax) est atteinte en 0,80heures (tmax).Le carbasalate calcique se dissout rapidement etcomplètement dans l'eau; il est de ce fait plus vite ab-sorbé que l'AAS pur.DistributionL'acide salicylique libre se distribue rapidement dansla plupart des tissus et liquides de l'organisme. La dis-tribution, qui est surtout passive, est fonction de ladose et du pH (volume de distribution: 0,1-0,2 l/kg).L'acide salicylique passe dans le lait maternel. Les sa-licylates franchissent la barrière placentaire.En fonction de la concentration, l'acide salicylique selie à 60-90% aux protéines plasmatiques et principa-lement à l'albumine. La biodisponibilité est de 80-100%.MétabolismeL'AAS est hydrolysé par des estérases en acide sali-cylique déjà au niveau de l'estomac, de la paroi intes-tinale ainsi que lors du premier passage dans le foie,en l'espace de 15 min environ.La cinétique de métabolisme et d'élimination est nonlinéaire et varie en fonction de la dose. La principalevoie métabolique est la liaison à la glycine, en particu-lier dans le foie. L'acide salicylique se transforme enacide salicylurique, lequel se conjugue avec l'acideglucuronique ou l'acide sulfurique.EliminationL'élimination se fait presque entièrement par voie ré-nale. Quand les doses sont faibles (<3 g par jour) etl'acidité urinaire normale, 80% sont éliminés sousforme d'acide salicylurique, 10% sous forme de con-jugués et 10% sous forme d'acide salicylique libre.L'acide salicylique libre est réabsorbé dans le tubulerénal en fonction du pH. La demi-vie biologique del'acide salicylique est de 2 à 3 heures à faibles doses,mais elle augmente si les doses sont plus élevées(>3 g par jour) en raison de la saturation du systèmeenzymatique de conjugaison. La réabsorption tubu-laire de l'acide salicylique libre est par ailleurs plusimportante lorsque l'urine est fortement acide et lademi-vie peut alors atteindre 10 heures ou plus.Cinétique dans des situations cliniques particulièresEn cas d'insuffisance hépatique, la biotransformationse déroule plus lentement, ce qui peut retarder ladégradation de l'AAS en acide salicylique.Une insuffisance rénale peut entraîner une accumula-tion de conjugués inactifs d'acide salicylique dansl'urine, tandis que la dégradation de l'acide salicy-lique circulant dans le plasma n'est pas influencée.

Indications/Possibilités d'emploiIndications reconnuesTraitement contre les douleurs aiguës, d'une intensitéfaible à moyenne (maux de tête, maux de dents, dou-leurs articulaires et ligamentaires, douleurs dorsales,douleurs lors de refroidissements).

Traitement symptomatique de la fièvre.

Posologie/Mode d'emploi1 comprimé correspond à 415 mg AAS (acide acé-tylsalicylique).Analgésie/antipyrèseAdultes et enfants à partir de 12 ans et pesant plus de40 kgDose unitaire usuelle: 1-2 comprimés (415-830 mgAAS).Intervalle d'application usuelle: 4 à 8 heures.Dose journalière maximale: 7 comprimés (2,9 gAAS).Enfants9-12 ans (30-40 kg): 1 comprimé (415 mg AAS) jus-qu'à 3 fois par jour.Dose journalière maximale: 1600 mg AAS.6 à 9 ans (22-30 kg): ½ comprimé (corresp. à envi-ron 210 mg AAS) jusqu'à 5 fois par jour.Dose journalière maximale: 1200 mg AAS.Pour les enfants au-dessous de 6 ans on devra re-courir à une préparation contenant de l'AAS pouvantêtre dosée exactement.Mode correct d'administrationIl est conseillé de délayer les comprimés dans ungrand verre d'eau ou autre boisson et de les prendresi possible après un repas.

Limitations d'emploiContre-indicationsHypersensibilité connue aux salicylates et/ou autresanti-inflammatoires (antirhumatismaux), diathèsehémorragique, ulcères gastro-intestinaux, troublessévères de la fonction hépatique, insuffisance rénalegrave, dernier trimestre de grossesse.PrécautionsLa biodisponibilité de cette préparation n'a pas étésuffisamment étudiée pour l'utiliser à doses élevéescomme antirhumatismal.La prudence s'impose dans les cas suivants:Insuffisance rénale et/ou hépatique, troubles gas-triques ou duodénaux chroniques ou récidivants,asthme bronchique ou prédisposition générale auxréactions d'hypersensibilité, polypes de la muqueusenasale, déficit congénital en glucose-6-phosphate-déshydrogénase, traitement concomitant aux anti-coagulants, états accompagnés d'un risque accrud'hémorragies (p.ex. blessures, dysménorrhée).La préparation contient de l'hydroxyde d'aluminium etne devrait donc pas être administrée en cas d'hypo-phosphatémie.Le patient doit être mis en garde contre l'absorptionrégulière et prolongée d'analgésiques sans prescrip-tion médicale. En cas de douleurs persistantes, il de-vra consulter un médecin.L'absorption prolongée d'analgésiques, en particulieren cas de prise concomitante de plusieurs principesactifs analgésiques, peut favoriser une atteinte ré-nale durable risquant d'aboutir à une défaillance ré-nale (néphropathie des analgésiques).Le patient doit être informé que l'absorption chro-nique d'analgésiques peut provoquer des céphaléesnécessitant la prise de nouveaux analgésiques à leurtour générateurs de céphalées (céphalée desanalgésiques).L'Alcacyl doit être utilisé avec prudence chez les en-fants de moins de douze ans suspectés de souffrird'une grippe ou d'une varicelle (syndrome de Reye). Iln'est toutefois pas prouvé qu'il existe un lien direct decause à effet entre ce syndrome et la prise de médi-caments à base de salicylates.Grossesse/AllaitementCatégorie de grossesse C; dernier trimestre D.Des études portant sur l'utilisation des salicylés chezl'animal ont montré des effets indésirables pour lefoetus (tels qu'une mortalité accrue, des troubles dela croissance ou des intoxications aux salicylates).Aucune étude contrôlée n'a toutefois encore étéréalisée auprès des femmes enceintes. L'expérienceacquise à ce jour suggère néanmoins que ce risqueest minime aux doses thérapeutiques ordinaires.L'utilisation de salicylés pendant le dernier trimestrede grossesse risque cependant d'engendrer une toco-lyse et des hémorragies, de prolonger la durée degestation et de déclencher une fermeture prématu-rée du canal artériel. Les salicylates passent dans lelait maternel où la concentration est équivalente,voire même supérieure, à celle enregistrée dans leplasma maternel. Aux doses généralement appli-quées pour les traitements de courte durée (analgé-sie et antipyrèse), la possibilité d'un préjudice foetalsemble peu vraisemblable.

Effets indésirablesTractus gastro-intestinalFréquemment: microhémorragies, troubles gastri-ques.

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Occasionnellement: dyspepsie, nausées, vomisse-ments.Rarement: hémorragies gastro-intestinales, ulcéra-tions du tractus gastro-intestinal.Réactions d'hypersensibilitéOccasionnellement: asthme.Rarement: réactions d'hypersensibilité se manifes-tant sous forme d'éruptions cutanées érythéma-teuses ou eczémateuses, urticaire, rhinite, bronchos-pasme, oedèmes angioneurotiques, chute de tensionpouvant aller jusqu'au choc.Rarement: réactions cutanées graves pouvant allerjusqu'à l'érythème exsudatif multiforme, au syndromede Stevens-Johnson, à la nécrolyse épidermiquetoxique.FoieRarement: troubles de la fonction hépatique.ReinsRarement: troubles de la fonction rénale.En cas d'insuffisance rénale ou de prises de hautesdoses pendant une longue période une accumulationd'aluminium dans les tissus nerveux (encéphalopa-thie à l'aluminium) et dans les os ainsi qu'une hypo-phosphatémie avec nausées, vomissements, fai-blesse musculaire, paresthésies et crampes ne sontpas exclues.Sang et organes hématopoïétiquesSaignements prolongés.Rarement: thrombocytopénie, agranulocytose, pan-cytopénie, leucopénie, anémie aplasique.Réactions du système nerveux centralRarement: céphalées, vertiges, tinnitus, troubles dela vue, surdité, états confusionnels.AutresRarement: syndrome de Reye chez les enfants demoins de douze ans présentant une infection virale(telle qu'une grippe ou la varicelle, par exemple).Rarement: hypoglycémie, anémie ferriprive, troublesdu métabolisme acido-basique.

InteractionsAugmentation de l'effet des anticoagulants, des anti-diabétiques oraux ou de l'insuline, des barbituriques,du lithium, des sulfamides et de la triiodothyronine;augmentation de la concentration plasmatique de laphénytoïne et du valproate.Augmentation de l'action et des effets secondaires detous les antirhumatismaux non stéroïdiens.Augmentation de la concentration plasmatique duméthotrexate (augmentation des effets secondairesdu méthotrexate); diminution de l'effet des antago-nistes de l'aldostérone (p.ex. la spironolactone), desdiurétiques de l'anse, des uricosuriques (p.ex. le pro-bénécide, la sulfinpyrazone); prolongation de lademi-vie plasmatique des pénicillines.Le risque d'hémorragies gastriques augmente encombinaison avec les corticostéroïdes.L'Alcacyl contient de l'hydroxyde d'aluminium et nedevrait de ce fait pas être administré en mêmetemps que d'autres médicaments, mais avec un in-tervalle de deux heures.

SurdosageDe graves intoxications peuvent se développer len-tement, c'est-à-dire en l'espace de 12 à 24 heuresaprès administration. Des intoxications légères aprèsl'absorption orale d'une dose jusqu'à 150 mgd'AAS/kg de poids corporel et des intoxicationsgraves après l'absorption d'une dose supérieure à300 mg/kg de poids corporel sont probables.SymptômesNausées, vomissements, vertiges, bourdonnementsd'oreille, troubles de l'ouïe, tremblements, états con-fusionnels, hyperthermie, hyperventilation, troubles del'équilibre acido-basique et des électrolytes, exsicco-se, coma, troubles respiratoires.TraitementEn cas d'intoxication grave pouvant mettre la vie endanger, les mesures nécessaires seront prises sansattendre en vue d'empêcher ou de diminuer la ré-sorption: lavage d'estomac dans les cas traités rapi-dement (jusqu'à une heure après la prise), prise (réi-térée) de charbon actif, contrôle et correction desélectrolytes, apport de glucose, bicarbonate de so-dium pour corriger l'acidose et favoriser l'élimination(pH de l'urine >8), glycine (prise orale de 8 g pourcommencer, puis 4 g toutes les 2 heures pendant 16heures), éventuellement hémoperfusion ou hémodia-lyse (des renseignements peuvent être demandésau Centre Suisse de Toxicologie).

Remarques particulièresL'Alcacyl ne contient pas de sodium et peut doncêtre administré aux patients qui suivent un régimepauvre en sel.

ConservationLe médicament ne peut être utilisé que jusqu'à ladate indiquée sur l'emballage par «EXP».Conserver au-dessous de 25 °C et à l'abri de l'humidi-té.

Numéros OICM10368.

Mise à jour de l'informationAvril 1999.RL88

Alcacyl® 500 Poudre instantanéeNovartis Consumer Health Schweiz AG

Analgésique, antipyrétique

CompositionPrincipe actif:1 sachet d'Alcacyl 500 Poudre instantanée contient:DL-Lysini Acetylsalicylas 900 mg, corresp. AcidumAcetylsalicylicum 500 mg.Excipients: Aromatica, Excip. pro charta.

Propriétés/EffetsAlcacyl 500 Poudre instantanée est un médicamentà effet analgésique et antipyrétique.L'acide acétylsalicylique (AAS) est l'ester acétiquede l'acide salicylique et fait partie, en tant que repré-sentant des salicylates, du groupe thérapeutique desanalgésiques/anti-inflammatoires acides non stéroï-diens (AINS).L'action périphérique analgésique est due à l'inhibi-tion de la cyclo-oxygénase. Il en résulte un blocagede la production des prostaglandines qui contribuent àla genèse des douleurs.L'effet antipyrétique est dû à une action centrale surle centre thermorégulateur dans l'hypothalamus dontil résulte une dilatation périphérique des vaisseauxcutanés avec transpiration et perte de chaleur. L'ac-tion centrale comporte probablement aussi une inhibi-tion de la synthèse des prostaglandines qui trans-mettent l'effet d'agents pyrogènes endogènes dansl'hypothalamus.Du fait de sa bonne solubilité, l'acétylsalicylate de ly-sine est plus vite absorbé que l'acide acétylsalicy-lique (AAS) libre. Les taux plasmatiques efficacessont ainsi atteints plus rapidement.L'effet systémique sur la muqueuse gastrique, en re-lation avec l'inhibition des prostaglandines, n'est pasdiminué par la bonne solubilité.

PharmacocinétiqueAbsorptionAprès son absorption, l'acétylsalicylate de lysine estrapidement scindé en lysine et en acide acétylsalicy-lique. L'AAS est déjà hydrolysé en acide salicyliquepar des estérases lors de son passage à travers lamuqueuse gastro-intestinale.La présence d'acide salicylique, le métabolite princi-pal, peut être prouvée dans le plasma 5 minutesaprès l'administration par voie orale d'une dose uni-taire de 900 mg d'acétylsalicylate de lysine (respecti-vement de 500 mg AAS); des taux plasmatiquespharmacologiquement efficaces sont atteints après 15minutes déjà. La concentration plasmatique maxi-male d'acide salicylique de 39,3 µg/ml (Cmax) est at-teinte en 0,79 h (tmax).DistributionL'acide salicylique libre se distribue rapidement dansla plupart des tissus et liquides de l'organisme. La dis-tribution, qui est surtout passive, est fonction de ladose et du pH (volume de distribution: 0,1-0,2 l/kg).En fonction de la concentration, l'acide salicylique selie à 60-90% aux protéines plasmatiques et principa-lement à l'albumine. La biodisponibilité est de 80 à100%.MétabolismeLa cinétique de métabolisme et d'élimination est nonlinéaire et varie en fonction de la dose. La principalevoie métabolique est la liaison à la glycine, en particu-lier dans le foie. L'acide salicylique se transforme enacide salicylurique, lequel se conjugue avec l'acideglucuronique ou l'acide sulfurique. L'élimination sefait presque entièrement par voie rénale. Quand lesdoses sont faibles (<3 g par jour) et l'acidité urinairenormale, 80% sont éliminés sous forme d'acide sali-cylurique, 10% sous forme de conjugués et 10% sousforme d'acide salicylique libre. L'acide salicylique libreest réabsorbé dans le tubule rénal en fonction dupH.EliminationLa demi-vie biologique de l'acide salicylique est de 2à 3 heures à faibles doses, mais elle augmente si lesdoses sont plus élevées (>3 g par jour) en raison dela saturation du système enzymatique de conjugai-son. La réabsorption tubulaire de l'acide salicyliquelibre est par ailleurs plus importante lorsque l'urine est

fortement acide et la demi-vie peut alors atteindre 10heures ou plus.Cinétique dans des situations cliniques particulièresEn cas d'insuffisance hépatique, la biotransformationse déroule plus lentement, ce qui peut retarder ladégradation de l'AAS en acide salicylique.Une insuffisance rénale peut entraîner une accumula-tion de conjugués inactifs d'acide salicylique dansl'urine, tandis que la dégradation de l'acide salicy-lique circulant dans le plasma n'est pas influencée.

Indications/Possibilités d'emploiIndications reconnuesTraitement contre les douleurs aiguës, d'une intensitéfaible à moyenne (maux de tête, maux de dents, dou-leurs articulaires et ligamentaires, douleurs dorsales,douleurs lors de refroidissements).Traitement symptomatique de la fièvre.

Posologie/Mode d'emploiAlcacyl 500 Poudre instantanée (1 sachet correspondà 500 mg AAS)Adultes et enfants à partir de 12 ans et pesant plus de40 kgDose unitaire usuelle: 1 ou 2 sachets (0,5 à 1 g).Intervalle d'application usuel: toutes les 4 à 8 heures.Dose journalière maximale: 6 sachets (3 g).Mode correct d'administrationA prendre avec un grand verre d'eau ou une autreboisson (environ 200 ml) si possible après un repas.

Limitations d'emploiContre-indicationsHypersensibilité connue aux salicylates et/ou autresanti-inflammatoires (antirhumatismaux), diathèsehémorragique, ulcères gastro-intestinaux, troublessévères de la fonction hépatique, insuffisance rénalegrave, dernier trimestre de grossesse.PrécautionsLa biodisponibilité de cette préparation n'a pas étésuffisamment étudiée pour l'utiliser à doses élevéescomme antirhumatismal.La prudence s'impose dans les cas suivants: Insuffi-sance rénale et/ou hépatique, troubles gastriques ouduodénaux chroniques ou récidivants, asthme bron-chique ou prédisposition générale aux réactionsd'hypersensibilité, polypes de la muqueuse nasale,déficit congénital en glucose-6-phosphate-déshydrogénase, traitement concomitant aux anti-coagulants, états accompagnés d'un risque accrud'hémorragies (par exemple, blessures, dysménor-rhé).Le patient doit être mis en garde contre l'absorptionrégulière et prolongée d'analgésiques sans prescrip-tion médicale. En cas de douleurs persistantes, il de-vra consulter un médecin.L'absorption prolongée d'analgésiques, en particulieren cas de prise concomitante de plusieurs principesactifs analgésiques, peut favoriser une atteinte ré-nale durable risquant d'aboutir à une défaillance ré-nale (néphropathie des analgésiques).Le patient doit être informé que l'absorption chro-nique d'analgésiques peut provoquer des céphaléesnécessitant la prise de nouveaux analgésiques à leurtour générateurs de céphalées (céphalée desanalgésiques).L'Alcacyl Poudre instantanée doit être utilisé avecprudence chez les enfants de moins de douze anssuspectés de souffrir d'une grippe ou d'une varicelle(syndrome de Reye). Il n'est toutefois pas prouvéqu'il existe un lien direct de cause à effet entre cesyndrome et la prise de médicaments à base de sali-cylates.Grossesse/AllaitementCatégorie de grossesse: C; dernier trimestre: D.Des études portant sur l'utilisation des salicylés chezl'animal ont montré des effets indésirables pour lefoetus (tels qu'une mortalité accrue, des troubles dela croissance ou des intoxications aux salicylates).Aucune étude contrôlée n'a toutefois encore étéréalisée auprès des femmes enceintes. L'expérienceacquise à ce jour suggère néanmoins que ce risqueest minime aux doses thérapeutiques ordinaires.L'utilisation de salicylés pendant le dernier trimestrede grossesse risque cependant d'engendrer une toco-lyse et des hémorragies, de prolonger la durée degestation et de déclencher une fermeture prématu-rée du canal artériel. Les salicylates passent dans lelait maternel où la concentration est équivalente,voire même supérieure, à celle enregistrée dans leplasma maternel. Aux doses généralement appli-quées pour les traitements de courte durée (analgé-sie et antipyrèse), la possibilité d'un préjudice foetalsemble peu vraisemblable.

Alcacyl® 500 Poudre instantanée

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Effets indésirablesTractus gastro-intestinal:Fréquemment: microhémorragies, troubles gastri-ques.Occasionnellement: dyspepsie, nausées, vomisse-ments.Rarement: hémorragies gastro-intestinales, ulcéra-tions du tractus gastro-intestinal.Réactions d'hypersensibilité:Occasionnellement: asthme.Rarement: réactions d'hypersensibilité se manifes-tant sous forme d'éruptions cutanées érythéma-teuses ou eczémateuses, urticaire, rhinite, bronchos-pasme, oedèmes angioneurotiques, chute de tensionpouvant aller jusqu'au choc.Rarement: réactions cutanées graves pouvant allerjusqu'à l'érythème exsudatif multiforme, au syndromede Stevens-Johnson, à la nécrolyse épidermiquetoxique.Foie:Rarement: troubles de la fonction hépatique.Reins:Rarement: troubles de la fonction rénale.Sang et organes hématopoïétiques:Saignements prolongés.Rarement: thrombocytopénie, agranulocytose, pancy-topénie, leucopénie, anémie aplasique.Réactions du système nerveux central:Rarement: céphalées, vertiges, tinnitus, troubles dela vue, surdité, états confusionnels.Autres:Rarement: syndrome de Reye chez les enfants demoins de douze ans présentant une infection virale(telle qu'une grippe ou la varicelle, par exemple).Rarement: hypoglycémie, anémie ferriprive, troublesdu métabolisme acido-basique.

InteractionsAugmentation de l'effet des anticoagulants, des anti-diabétiques oraux ou de l'insuline, des barbituriques,du lithium, des sulfamides et de la triiodothyronine;augmentation de la concentration plasmatique de laphénytoïne et du valproate.Augmentation de l'action et des effets secondaires detous les antirhumatismaux non stéroïdiens.Augmentation de la concentration plasmatique duméthotrexate (augmentation des effets secondairesdu méthotrexate); diminution de l'effet des antago-nistes de l'aldostérone (par exemple, la spironolacto-ne), des diurétiques de l'anse, des uricosuriques (parexemple, le probénécide, la sulfinpyrazone); prolon-gation de la demi-vie plasmatique des pénicillines.Le risque d'hémorragies gastriques augmente encombinaison avec les corticostéroïdes.

SurdosageDe graves intoxications peuvent se développer len-tement, c'est-à-dire en l'espace de 12 à 24 heuresaprès administration. Des intoxications légères aprèsl'absorption orale d'une dose jusqu'à 150 mgd'AAS/kg de poids corporel et des intoxicationsgraves après l'absorption d'une dose supérieure à300 mg/kg de poids corporel sont probables.SymptômesNausées, vomissements, vertiges, bourdonnementsd'oreille, troubles de l'ouïe, tremblements, états con-fusionnels, hyperthermie, hyperventilation, troubles del'équilibre acido-basique et des électrolytes, exsicco-se, coma, troubles respiratoires.TraitementEn cas d'intoxication grave pouvant mettre la vie endanger, les mesures nécessaires seront prises sansattendre en vue d'empêcher ou de diminuer la ré-sorption: lavage d'estomac dans les cas traités rapi-dement (jusqu'à une heure après la prise), prise (réi-térée) de charbon actif,contrôle et correction des électrolytes, apport de glu-cose,bicarbonate de sodium pour corriger l'acidose et favo-riser l'élimination (pH de l'urine >8), glycine (priseorale de 8 g pour commencer, puis 4 g toutes les 2heures pendant 16 heures), éventuellement hémo-perfusion ou hémodialyse (des renseignementspeuvent être demandés au Centre Suisse de Toxico-logie).

Remarques particulièresComme tout médicament, l'Alcacyl 500 Poudre ins-tantanée doit être tenu hors de la portée des en-fants.L'Alcacyl 500 Poudre instantanée ne contient pas desodium et peut donc être administré aux patients quisuivent un régime pauvre en sel.L'Alcacyl 500 Poudre instantanée se dissout intégra-lement dans l'eau et ne laisse aucun résidu dans leverre ou dans la bouche.

ConservationLe médicament ne peut être utilisé que jusqu'à ladate indiquée sur l'emballage par «EXP».Conserver au-dessous de 25 °C et à l'abri de l'humidi-té.

Numéros OICM48447.

Mise à jour de l'informationJanvier 1998.RL88

Allergo-spasmine®Viatris GmbH

Aérosol synchroneAntiasthmatique

CompositionPrincipes actifs: Natrii cromoglicas, Reproteroli hy-drochloridum.Aérosol synchroneDose par pulvérisation: Natrii cromoglicas 1,0 mg,Reproteroli hydrochloridum 0,5 mg.Excipients: Saccharinum, Aromatica, Excip. et Pro-pellentia ad aerosolum, Doses pro vase 200, CFC96% v/v.

Propriétés/EffetsLe cromoglycate disodique (Natrii cromoglicas) agitpréventivement dans toutes les formes d'asthme,quelle qu'en soit la pathogénie. Il prévient la dégra-nulation des mastocytes et, partant, la libération desmédiateurs responsables de l'inflammation et spas-mogènes.Le cromoglycate disodique utilisé à long terme réduitl'hyperréactivité bronchique. Des tests de provoca-tion réalisés avec des allergènes ont démontré quecet agent permettait de prévenir à la fois le bron-chospasme réactionnel immédiat (réaction immédia-te) et la réaction dite tardive (bronchospasme surve-nant au bout de plusieurs heures).Le chlorhydrate de réprotérol (Reproteroli hydrochlo-ridum) est un bronchospasmolytique (sympathomimé-tique) agissant sélectivement sur les récepteursbêta 2. Comme pour tout bêta 2-adrénergique, sonaction cardiaque est insignifiante.

PharmacocinétiqueAprès inhalation de cromoglycate disodique, jusqu'à10% du principe actif parviennent dans les terminai-sons bronchiques où ils sont résorbés intégrale-ment. Le chlorhydrate de réprotérol est bien résorbédans le poumon.La fraction de cromoglycate disodique déposée dansla cavité buccale et le pharynx est déglutie et élimi-née sans résorption notable (2%) dans le tractusgastro-intestinal.La concentration plasmatique de chlorhydrate de ré-protérol mise en évidence après l'inhalation de 2 pul-vérisations d'Allergo-spasmine est largement infé-rieure à 1 µg/ml.Le cromoglycate disodique est éliminé sous formenon métabolisée dans des proportions pratiquementégales par voies rénale et biliaire, la demi-vie biolo-gique étant inférieure à 2 heures.La demi-vie plasmatique du chlorhydrate de réproté-rol est de l'ordre de 0,46 à 0,64 h, avec élaborationd'un métabolite principal (dérivé de la tétrahydro-isoquinoline) et d'un métabolite secondaire (formeconjuguée du métabolite primitif), lesquels sont éli-minés essentiellement par le rein. Ces métabolitessont dépourvus d'activité sympathomimétique.

Indications/Possibilités d'emploiProphylaxie et traitement au long cours des affectionschroniques obstructives des voies respiratoires,asthme bronchique (allergique et non allergique,asthme dû à l'effort, au stress ou d'origine infectieu-se), bronchite chronique obstructive.La composante «cromoglycate disodique» ayant sur-tout une action antiinflammatoire, le produit déploieune activité optimale lorsqu'il est utilisé avant uneexposition prévisible à des allergènes ou en traite-ment au long cours.

Posologie/Mode d'emploiLa posologie sera ajustée individuellement en fonc-tion du caractère et de la sévérité de l'affection.Selon la durée du traitement, la posologie sera adap-tée à l'étendue de la symptomatologie respiratoire(toux, expectoration, dyspnée).La posologie d'attaque, pour les adultes et les en-fants, est de 2 pulvérisations 4 fois par jour, en ob-servant un intervalle de 3 heures au moins entre lesapplications.Dès que la maladie est contrôlée, la posologie peutêtre réduite au niveau nécessaire pour maintenirl'absence de symptômes.

Pour une prévention spécifique de l'asthme d'effortou en cas d'exposition prévisible à un allergène, lepatient peut pratiquer deux pulvérisations supplé-mentaires d'Allergo-spasmine, environ 10 à 15 mi-nutes avant la situation à risque. En règle générale,ceci n'est toutefois indispensable que lorsque la der-nière médication dans le cadre du traitement au longcours remonte à plus de 3 heures.En cas de spasmes bronchiques soudains et decrises de dyspnée, le patient peut pratiquer une pul-vérisation additionnelle à titre de traitement de l'accèsaigu. Dans la plupart des cas, on obtient ainsi uneamélioration rapide de la respiration. Si une sympto-matologie en aggravation rapide ne peut être maîtri-sée par des inhalations supplémentaires, le patientdoit s'adresser sans délai à un médecin ou à un hô-pital. Comme on ne peut en attendre de bénéficethérapeutique additionnel, il convient de ne pas dé-passer une dose journalière de 16 pulvérisations.L'évolution clinique et les résultats thérapeutiquesdevraient faire l'objet d'une surveillance médicale ré-gulière. Il est utile que le patient pratique un auto-contrôle quotidien suivant les directives de son mé-decin, p.ex. en notant les valeurs de l'expiration for-cée au spiromètre de pointe (peak flow meter).Si la dose prescrite n'entraîne pas d'amélioration sa-tisfaisante de l'évolution clinique, le médecin devrarevoir le plan thérapeutique, soit en adaptant la poso-logie, soit en associant Allergo-spasmine à un autreantiinflammatoire ou bronchodilatateur.L'application d'Allergo-spasmine Aérosol synchronese fait à l'aide d'un inhalateur spécial. Le prolonga-teur dépliable (Spacer) permet d'augmenter la dis-tance entre la bouche et l'ouverture de la valve,créant ainsi un «espace de décélération». Il est plusfacile pour le patient de synchroniser la pression surle fond de la cartouche métallique et l'inspiration.Plus éloignées du point de nébulisation, les parti-cules d'aérosol arrivent plus lentement à la bouche etsont ainsi mieux inhalées. De plus, le gaz propulseurs'est évaporé, de sorte que seules les substancesactives parviennent au poumon.Pour les enfants âgés de 2 à 6 ans ainsi que pour lespatients ayant de grands troubles de la coordination, ilest indiqué d'utiliser pour les inhalations une chambreintermédiaire.

Limitations d'emploiContre-indicationsHypersensibilité à l'un des composants.PrécautionsToutefois, la prudence est de mise en cas de corona-ropathie avec infarctus du myocarde récent, angor,tachyarytmie, hyperthyroïdie, hypertension ou phéo-chromocytome.L'expérimence montre qu'il est difficile pour les en-fants d'âge préscolaire de procéder correctementaux inhalations par nébuliseur-doseur. Il faut en cecas envisager la prescription d'une chambre intermé-diaire.Grossesse/AllaitementCatégorie de grossesse B.La circonspection s'impose quant à l'utilisation duproduit pendant la grossesse, notamment lors dupremier trimestre. En fin de grossesse, tenir comptede l'action inhibitrice du chlorhydrate de réprotérolsur le travail.Les études de reproduction menées chez l'animalavec chaque composant considéré individuellementn'ont pas démontré de risque foetal. Leur utilisationcombinée n'a pas fait l'objet d'études spécifiques.On ne dispose pas d'études contrôlées chez lafemme enceinte.

Effets indésirablesChez les patients particulièrement sensibles, l'inhala-tion de réprotérol peut provoquer de légers trem-blements digitaux, une tachycardie, de l'insomnie etde la sudation. Ces réactions sont restées rares(moins de 0,1% des cas).Survenue possible de légères irritations pharyngées,de toux et de troubles respiratoires passagers.Comme avec les autres thérapies d'inhalations, ilpeut survenir un bronchospasme paradoxal directe-ment après l'inhalation. Dans ce cas, il faut arrêter lamédication et prescrire une thérapie alternative.Dans de très rares cas, des réactions d'hypersensibi-lité (Oedème de Quincke, bronchospasme, hypoten-sion, collapsus circulatoire) associées au natrii cro-moglicas ont été rapportées.

InteractionsL'administration simultanée de bêta-sympatholytiques (bêta-bloquants) restreint l'effica-cité du traitement. Les bronchodilatateurs peuventaccentuer les effets indésirables.

Allergo-spasmine®

A

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SurdosageL'expérimentation du cromoglycate disodique chezl'animal n'a pas mis en évidence de symptômesévoquant une toxicité d'origine pharmacodynamique,même à des doses élevées. De par les propriétéspharmacologiques de la substance, une intoxicationliée à un surdosage est également improbable chezl'homme.Les signes et symptômes typiques d'un surdosage dûau principe actif «réprotérol» sont les suivants:palpitations, arythmie, céphalées, états d'angoisse,tremblements, crampes musculaires toniques et par-fois chute tensionnelle.Constantes biologiques: hyperglycémie, hypokalié-mie et parfois lactacidose. L'hypokaliémie constatéen'appelle normalement pas de traitement.ThérapieEn cas de surdosage faible, il convient de réduire ladose. Si l'effet bronchospasmolytique s'avère alorsinsuffisant, la dose doit être augmentée très lente-ment.Les tachyarythmies peuvent éventuellement êtretraitées par l'administration d'un bêta-bloquant car-diosélectif (métoprol par exemple). En raison de lapossibilité d'une obstruction bronchique, les bêta-bloquants doivent toutefois être utilisés avec cir-conspection.Il convient de contrôler les constantes biologiquestelles que l'équilibre acido-basique, la glycémie et lesélectrolytes. Une surveillance permanente de la ten-sion et de l'activité cardiaque est de rigueur.Si la réduction des résistances vasculaires périphé-riques due à l'effet bêta-2 entraîne une baisse ten-sionnelle nette, il faut administrer des solutés deremplissage vasculaire.

Remarques particulièresRemarquesA protéger du soleil et de la chaleur.Tenir hors de portée des enfants.ConservationRespecter la date de péremption.

Numéros OICM47642.

Mise à jour de l'informationOctobre 1996.RL88

Allergovit®Allergopharma AG

Pour le traitement présaisonnier de courte durée auxtitres A et BAllergoïde-retard pour la désensibilisationspécifique

CompositionPrincipes actifs: Allergovit est un allergoïde-retardpréparé selon le principe allergoïde à partir de diversallergènes tels que le pollen. La composition allergé-nique établie pour chaque cas est fonction du spectreindividuel de sensibilisation du patient. La proportionde chaque allergoïde est indiquée sur l'emballage. Lastandardisation se fait en UT (unités thérapeutiquesbasées sur la détermination de l'activité par inhibi-tion RAST); Le titre A contient 1000 UT/ml, le titre B10 000 UT/ml.Allergovit est disponible pour le traitement initial, ainsique pour la poursuite du traitement aux titres A et B.Allergovit se présente sous forme d'une suspensionet prend donc une apparence trouble après agitationdu flacon. En fonction de la matière première utiliséeet de la concentration, Allergovit prend diverses colo-rations (le titre B apparaît un peu plus coloré que le ti-tre A).Excipients: Chlorure de sodium, hydroxyde d'alumi-nium; conservateur: phénol 4 mg/ml, eau.

Propriétés/EffetsLors de la désensibilisation sous-cutanée avec Aller-govit, on injecte des doses progressives de l'allergè-ne, sous forme allergoïde, responsable de la réactionallergique dans le but de traiter les maladies aller-giques IgE-dépendantes.Au préalable, les allergènes responsables sont à dé-terminer avec précision par une exploration allergolo-gique approfondie (anamnèse exhaustive, tests cuta-nés, le cas échéant RAST, tests de provocation,etc.). Ces tests, de même que le traitement désen-sibilisant, doivent impérativement être confiés à unmédecin spécialisé en allergologie.La modification probablement la plus importante inter-venant en cours de désensibilisation sous-cutanéeest l'élévation du taux de l'immunoglobuline G spéci-fique de l'allergène.

PharmacocinétiqueUne fois injectés, les allergoïdes liés à l'hydroxyded'aluminium sont progressivement libérés de l'adsor-bant.

Indications/Possibilités d'emploiAffections allergiques IgE-dépendantes, par inhala-tion, telles que rhume des foins, asthme bronchiqueallergique, trachéo-bronchite allergique, rhinite aller-gique, conjonctivite allergique, etc., provoquées pardes allergènes non éliminables (ubiquitaires).

Posologie/Mode d'emploiI. Remarques d'ordre généralPrincipes d'action:On adoptera une posologie individualisée; le schémathérapeutique recommandé, qui n'est donné qu'àtitre indicatif, doit être modulé en fonction de l'étatdu patient et de ses réactions éventuelles. C'est ainsiqu'il peut être indiqué de prévoir chez un patienttrès sensibilisé ainsi que chez l'enfant une augmenta-tion encore plus circonspecte de la dose en interca-lant des étapes intermédiaires.Le degré de sensibilité du malade est déterminé surla base de l'anamnèse, des réactions cutanées etdes tests de provocation.I.1. En période d'augmentation de la dose, les injec-tions seront pratiquées à 7 jours d'intervalle; en au-cun cas, les intervalles entre les injections ne devrontêtre inférieurs à 7 jours; en fonction de la réponsedu patient, ils pourront toutefois être portés à 14jours au maximum. La progression de la dose doit sefaire en usant de prudence jusqu'à atteindre la dosede tolérance individuelle. Cette dernière représentela dose individuelle maximale du patient à ne pas dé-passer si l'on ne veut pas risquer des effets aller-giques indésirables.I.2. Le médecin pratiquera les injections dans desconditions aseptiques, lentement et par voie sous-cutanée profonde, alternativement à la face externede chaque bras, à une largeur de main au-dessus ducoude, à l'aide d'une aiguille courte biseautée. L'in-jection sous-cutanée profonde est facilitée par le pin-cement de la peau de manière à former un pli. Ne ja-mais injecter par voie intraveineuse (aspirer par ré-troaction sur le piston avant chaque injection pour vé-rifier l'absence de sang dans la seringue!). Une largecompression au lieu d'injection pendant 5 minutes àl'aide d'un tampon, pratiquée par le patient lui-même, peut diminuer le risque d'une pénétration in-travasculaire fortuite des allergoïdes. Après chaqueinjection, on conservera pendant au moins 30 min lemalade sous surveillance, puis on procédera à l'éva-luation médicale.I.3. On veillera à une augmentation régulièrementprogressive des doses. La nouvelle dose ne seradonnée que si la dose précédente a bien été tolé-rée, sans réaction locale accrue ni réaction géné-rale modérée ou sèvère. On reviendra au besoin à ladilution précédente ou à plusieurs dilutions en arriè-re. La poursuite du traitement se fera ensuite en insé-rant des étapes intermédiaires tout en respectant lesintervalles d'injection prescrits. La poursuite du trai-tement doit impérativement correspondre à l'évolu-tion et au degré de sévérité des réactions aller-giques indésirables! Le schéma suivant a une valeurindicative à cet égard:a) En cas de réactions locales avec apparition de pa-pules oedémateuses de 4 à 10 cm de diamètre, onpourra répéter la dernière dose bien tolérée.b) Réaction locale accrue: répéter la dernière dosebien tolérée.c) Réaction générale modérée: diminuer la doseprécédente de 2 ou 3 échelons.d) Réaction générale sévère: recommencer le trai-tement au titre A (ou 0) en intercalant des étapes po-sologiques additionnelles.Même après un arrêt de traitement, p.ex. en cas devaccination, d'infection, de vacances, etc., on réduirala dose de manière correspondante avant d'envisagerla progression posologique en espaçant les injectionsde 7 (-14) jours conformément aux instructions poso-logiques.Avant chaque injection, on vérifiera la tolérance de ladernière dose administrée et on la documentera touten procédant à une anamnèse au sujet d'un traite-ment concomitant éventuel, des contre-indications,d'une décision médicale d'arrêt du traitement aller-gologique, etc. Chez l'asthmatique, on procédera lecas échéant à un examen de la fonction respiratoire(mesure du débit de pointe, p.ex.). Cette anamnèseintermédiaire permettra de déterminer les doses in-dividualisées pour chaque injection.Avant chaque injection, on vérifiera le nom du patientpour s'assurer qu'il s'agit bien de la préparation à luiinjecter.I.4. Le résultat du traitement dépend entre autres dela dose maximale atteinte. Par conséquent, la pro-

gression posologique doit être poursuivie jusqu'à ladose de tolérance, soit jusqu'à la dose individuellemaximale du patient sans toutefois la dépasser. Ladose maximale absolue est de 0,6 ml au titre B. Parcontre, la dose individuelle maximale peut varier inte-rindividuellement du titre A à B.I.5. La durée de traitement est en général de 2 à 3ans; si possible, le traitement devra se poursuivrependant l'année suivant la disparition des symptô-mes.I.6. Chez l'enfant, ainsi que chez le patient très sensi-bilisé, on pratique le cas échéant la désensibilisa-tion spécifique au moyen d'une dilution spéciale detitre 0 (= 1/10 du titre A) préparée par le médecin.I.7. Avant de pratiquer une injection à partir d'un fla-con sorti d'un nouvel emballage, le médecin traitantdoit vérifier soigneusement la concordance de laprescription (nom du patient, composition et concen-tration du titre à injecter).Au moment d'ouvrir un nouvel emballage pour lapoursuite du traitement (p.ex. en cas de perte d'unflacon), on s'assurera que la première dose du nouvelemballage ne dépasse pas 50% de la dernière doseadministrée. On pourra par la suite augmenter à nou-veau la dose conformément aux instructions posolo-giques, par intervalles de 7 (-14) jours.I.8. S'il convient de recourir à un traitement en paral-lèle par deux préparations semi-dépôt, on observeraun intervalle minimal de 30 min entre les deux injec-tions dans la mesure où elles sont pratiquées lemême jour; la seconde injection ne sera possible quesi la première s'est déroulée sans réaction localeaccrue ni réaction générale modérée ou sévère.Afin de mieux éviter tout effet d'accumulation, il estconseillé d'espacer les injections de 2 à 3 jours. L'in-tervalle d'injection pour un même extrait ne doit pasêtre inférieur à 7 jours. Afin d'évaluer le seuil deréaction de chacune des deux préparations, il estconseillé en principe d'injecter l'un des extraits dansle bras gauche, l'autre dans le bras droit.I.9. Bien agiter le flacon avant l'emploi pour homogé-néiser la suspension.I.10. En cas de changement de la composition de l'al-lergène par rapport à la composition antérieure duproduit, lorsque p.ex. le spectre de sensibilisation dupatient s'est modifié, le traitement devra être re-commencé avec la concentration la plus faible dispo-nible, ce qui est également valable pour le cas où lepatient aura été désensibilisé précédemment parune autre préparation (même administrée par voieorale).II. Traitement initialII.1. On instaurera impérativement le traitement initialpar la plus petite dose de la dilution la plus faible (titreA ou 0).II.2. Pour les allergènes saisonniers tels que le pollen,le traitement initial est présaisonnier, c'est-à-dire qu'ildébute environ 7 semaines avant la pollinisation. Onpratique les injections jusqu'à environ 1 semaine dudébut de la pollinisation.II.3. Si l'on suspend le traitement initial pendant plusde 2 (à 4) semaines, on le reprendra par prudenceavec tout au plus la moitié de la dernière dose admi-nistrée. Lorsque l'interruption aura duré plus de 4semaines, le traitement sera recommencé.III. Poursuite du traitementIII.1. La poursuite du traitement par Allergovit se faitl'année suivante en régime présaisonnier au moyend'une nouvelle préparation de titre A et B (cf. le «Trai-tement initial»).

Limitations d'emploiContre-indicationsInfections fébriles et affections inflammatoires desvoies respiratoires; altérations secondaires irréver-sibles de l'organe sensibilisé (emphysème, bronchec-tasie, etc.); affections chroniques sévères et inflam-matoires; sclérose en plaques; maladies auto-immunes, déficits immunitaires (même immunosup-pression concomitante), immunopathies induites pardes immuncomplexes; tuberculoses pulmonaire etoculaire actives; troubles psychiques graves; gros-sesse; traitement concomitant aux bêtabloquants.On usera de prudence en présence d'une insuffi-sance cardiovasculaire. L'adrénaline étant utiliséepour traiter les réactions allergiques indésirables, ontiendra compte des contre-indications de l'adrénaline.En cas de vaccination simultanée contre un agent pa-thogène viral ou bactérien, on observera un délaid'une semaine entre la dernière injection d'Allergovitet la date de vaccination. On fera ensuite une pausede 2 semaines avant de reprendre la désensibilisa-tion par seulement la moitié de la dernière dose ad-ministrée. Par la suite, on s'en tiendra de nouveauaux instructions posologiques en augmentant pro-gressivement la dose tous les 7 à 14 jours.Le traitement de désensibilisation est recommandépour l'adulte et pour l'enfant à partir de 6 ans. Chez

Allergovit®

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l'enfant de moins de 6 ans, on fera preuve de retenueen prescrivant une désensibilisation sous-cutanée,pour diverses raisons dont la faible observance et col-laboration comparativement à l'adulte.Au moment de l'injection désensibilisante, le patientne doit présenter aucune affection essentielle et no-tamment pas de symptômes asthmatiques sévères.PrécautionsOn usera d'une prudence particulière chez l'asthmati-que. Tout exercice physique violent (y compris la con-sommation d'alcool, le sauna, les douches chaudes)est à éviter pendant les 12 h suivant l'injection. Onn'observe qu'occasionnellement de la fatigue aprèsl'injection; la conduite d'un véhicule peut en être af-fectée.Grossesse, allaitementCatégorie de grossesse C: Des études contrôléeschez l'animal ou chez la femme enceinte ne sont pasdisponibles. Une grossesse devrait toutefois êtreconsidérée comme une contre-indication, vu lerisque minime, mais toujours réel d'une réaction al-lergique excessive qui pourrait affecter la santé dufoetus. Il convient donc d'exclure ce risque en renon-çant à la désensibilisation de la mère.Par contre, une désensibilisation est possible en pé-riode d'allaitement.

Effets indésirablesA condition d'observer strictement les intervalles entreles injections, ainsi qu'une posologie progressiveadéquate, les réactions allergiques indésirablesrestent occasionnelles sous Allergovit. Elles sont gé-néralement légères. C'est ainsi qu'une réaction lo-cale retardée peut se manifester au point d'injectionsous forme de papules oedémateuses pouvant at-teindre 10 cm de diamètre. C'est là l'expression vi-sible d'une réaction immunitaire. On doit néanmoinsescompter l'apparition de réactions locales et/ou gé-nérales accrues, auquel cas on interrompra sur-le-champ l'administration des allergoïdes. Pour ces rai-sons, il faut disposer à portée de main ce qu'on ap-pelle une «pharmacie de choc». On conservera le ma-lade sous surveillance pendant au moins 30 minaprès chaque injection, après quoi aura lieu l'évalua-tion médicale. Pour le traitement des réactions ana-phylactiques, on se reportera aux instructions ci-dessous. Selon chaque cas, le traitement médical re-quis peut différer (cf. «Surdosage»).Tout exercice physique violent (y compris la consom-mation d'alcool, le sauna, les douches chaudes, etc.)est à éviter pendant les 12 h environ suivant l'injec-tion. On n'observe qu'occasionnellement de la fatigueaprès l'injection; la conduite d'un véhicule peut enêtre affectée. Dans des cas rares, on note l'appari-tion de granulomes, notamment si l'injection est tropsuperficielle.Un eczéma atopique peut s'exacerber en cours dedésensibilisation.Un choc anaphylactique peut se produire dans les se-condes ou minutes suivant l'injection de l'allergoïde,souvent avant même que ne se manifeste une réac-tion locale. Les symptômes d'alarme caractéristiquessont une sensation de brûlure, un prurit et une sensa-tion de chaleur sur et sous la langue, au pharynx etnotamment dans les paumes des mains et sous laplante des pieds.La toute première mesure d'importance vitale consisteen une injection i.v. prudente et très lente d'adrénali-ne, qui doit intervenir avant toute autre mesure (avecune compensation volumique immédiate). On adap-tera la posologie de l'adrénaline à la situation clini-que. Une seringue d'adrénaline prête à l'emploi doitêtre disponible en permanence pour un tel cas d'ur-gence.Dans des cas rares, il peut se produire des réactionsindésirables des heures après l'injection de désensi-bilisation. Le patient doit les signaler au médecin trai-tant avant l'injection suivante. En cas de doute, no-tamment lorsque des réactions générales se mani-festent, le patient doit consulter son médecin sur-le-champ.

InteractionsUn traitement simultané par des antiallergiquessymptomatiques tels que les antihistaminiques, lescorticoïdes et les stabilisateurs de la membrane mas-tocytaire peut influencer la limite de tolérance du pa-tient, de sorte qu'en cas d'arrêt de ces antiallergi-ques, la dose d'Allergovit atteinte jusque-là devraéventuellement être réduite afin d'éviter les réac-tions allergiques indésirables.L'administration concomitante d'antihypertenseurs, enparticulier d'inhibiteurs de l'ECA, peut renforcer l'acti-vité vasodilatatrice de l'histamine (effet additif), quipeut être libérée en cas de surdosage du traitementdésensibilisant. Durant le traitement désensibilisant,on évitera dans la mesure du possible les allergènes

responsables ainsi que les substances à antigénicitécroisée.

SurdosageA condition d'observer strictement les intervalles entreles injections, ainsi qu'une posologie progressiveadéquate, les réactions allergiques indésirablesrestent occasionnelles sous Allergovit. Il faut toutefoisescompter des réactions locales et/ou générales ac-crues, auquel cas on interrompra immédiatementl'administration de l'allergoïde. Pour ces raisons, ilfaut disposer à portée de main ce qu'on appelle une«pharmacie de choc». Un choc anaphylactique peutse produire dans les secondes ou minutes suivant l'in-jection de l'allergoïde, souvent avant même que nese manifeste une réaction locale. Les symptômesd'alarme caractéristiques sont une sensation de brû-lure, un prurit et une sensation de chaleur sur et sousla langue, au pharynx et notamment dans les paumesdes mains et sous la plante des pieds. La toute pre-mière mesure d'importance vitale consiste en une in-jection i.v. prudente et très lente d'adrénaline, qui doitintervenir avant toute autre mesure (avec une com-pensation volumique immédiate). On adaptera la po-sologie de l'adrénaline à la situation clinique. Une se-ringue d'adrénaline prête à l'emploi doit être dispo-nible en permanence pour un tel cas d'urgence.TraitementDès l'apparition de réactions indésirables, on réduirala dose d'Allergovit. On conservera le malade soussurveillance pendant au moins 30 min après chaqueinjection, après quoi aura lieu l'évaluation médicale.Les patients en état de choc seront gardés sous sur-veillance médicale pendant au moins 24 h.

Remarques particulièresConservationLa durée de conservation figure sur l'étiquette (12mois au maximum). Le médicament ne doit pas êtreutilisé au-delà de la date de péremption.La préparation est à conserver au réfrigérateur entre+2 et +8 °C (sans congélation!).A conserver hors de la portée des enfants!

Numéros OICM51996.

Mise à jour de l'informationMai 1993.RL88

allo-basan® 300Sandoz Pharmaceuticals AG

OEMéd 9.11.2001

CompositionPrincipe actif: allopurinol.Excipients: excipiens pro compresso.

Forme galénique et quantité de principe actif parunitéComprimés à 300 mg d'allopurinol.

Indications/Possibilités d'emploiallo-basan 300 est indiqué pour réduire la formationd'urates/d'acide urique en présence de dépôtsd'urates et d'acide urique déjà constitués (par ex. encas d'arthrite goutteuse, de tophi cutanés et de cal-culs rénaux) ou s'il existe un risque clinique potentiel(par ex. traitement antinéoplasique pouvant induireune néphropathie goutteuse aiguë).Des dépôts d'urates et d'acide urique de ce types'observent dans la goutte idiopathique, les calculsd'acide urique, la néphropathie goutteuse aiguë, lesnéoplasmes et les syndromes myéloprolifératifsavec destruction cellulaire accrue; le taux d'uratespeut alors augmenter spontanément ou après chimio-thérapie. En cas de surproduction d'acide urique pardéficit enzymatique: hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl-transférase (syndrome de Lesch-Nyhan), glucose-6 phosphatase (glycogénose),phosphoribosyl-pyrophosphate-synthétase, phospho-ribosylpyrophosphate-transférase, adénine-phosphoribosyl-transférase.allo-basan 300 est indiqué pour traiter les calculs ré-naux associés à un déficit en phosphoribosyl-transférase.allo-basan 300 s'administre également dans les li-thiases d'oxalate de calcium récidivantes accompa-gnées d'hyperuricosurie et lorsque les cures hy-driques et le régime ont été tenus en échec.

Posologie/Mode d'emploiPosologie usuelle chez l'adulteLa posologie s'oriente d'après le degré de l'uricémieet de la gravidité de la maladie. La dose maximaleest de 900 mg/jour, la dose efficace minimale de 100mg/jour. Elle doit être fixée individuellement (cave àla crise de goutte!). En règle générale, la dose initialeest de 1 à 2 comprimés par jour, la dose d'entretien

(après normalisation du taux d'acide urique) est de ½à 1 comprimé par jour.Si la posologie doit être établie selon le poids corpo-rel, se baser sur une dose de 2 à 10 mg/kg/jour.Posologies spécialesEnfantsLe traitement est rarement indiqué chez l'enfant, ex-cepté dans les néoplasmes (notamment leucémies)et dans certains déficits enzymatiques (syndrome deLesch-Nyhan).Enfants de moins de 15 ans10 à 20 mg/kg/jour jusqu'à un maximum de 400 mg/-jour.Personnes âgéesEn l'absence de données spécifiques, la posologieminimale procurant une réduction satisfaisante dutaux d'acide urique sera choisie. Voir notamment sous«Insuffisance rénale» et sous «Mises en garde etprécautions».Insuffisance rénaleParce que l'allopurinol et ses métabolites sont excré-tés par les reins, une insuffisance rénale peut occa-sionner une rétention de la substance et/ou de sesmétabolites avec prolongation de la demi-vie plasma-tique (voir également sous «Pharmacocinétique»).Dans les insuffisances rénales sévères, il peut êtrepréférable d'adopter une posologie inférieure à 100mg/jour ou d'espacer l'intervalle entre deux prises(plus d'un jour).Si la concentration plasmatique en oxypurinol peutêtre déterminée, la posologie sera choisie de tellesorte que le taux soit inférieur à 100 µmol/l (15,2µg/ml).DialyseL'allopurinol et ses métabolites peuvent être élimi-nés par dialyse. Si la dialyse est pratiquée en 2 ou 3séances hebdomadaires, administrer 300 à 400 mgd'allo-basan 300 immédiatement après chaqueséance et renoncer à la médication dans l'intervalle.Insuffisance hépatiqueRéduire la posologie chez l'insuffisant hépatique. Ilest recommandé de contrôler périodiquement lafonction hépatique, en particulier au début du traite-ment.Néoplasmes, syndrome de Lesch-NyhanLors d'hyperuricémie et/ou d'hyperuricosurie préexis-tante, un traitement préalable de ces affections parallo-basan 300 est recommandé avant la mise enoeuvre des cytostatiques, en administrant allo-basan300 1 ou 2 jours avant l'instauration de la radiothéra-pie ou des cytostatiques.Il importe d'assurer une hydratation suffisante pouroptimiser la diurèse et d'accroître la solubilité desurates par alcalinisation de l'urine. La posologie d'allo-basan 300 restera aussi faible que possible.En cas de néphropathie goutteuse ou d'insuffisancerénale en rapport avec une autre pathologie, voirsous «Insuffisance rénale».Cette approche permet de réduire le risque de dé-pôts de xanthine ou d'oxypurinol susceptibles decompliquer le tableau clinique (cf. «Interactions» et«Effets indésirables»).Administration correcteallo-basan 300 peut être absorbé 1 fois par jouraprès un repas avec beaucoup de liquide.Si la posologie est supérieure à 300 mg/jour ou encas d'intolérance gastro-intestinale, il est préférablede fractionner la dose en plusieurs prises.La posologie sera définie en fonction de la concentra-tion sérique en urates et du taux urinaire d'urates etd'acide urique.

Contre-indicationsallo-basan 300 est contre-indiqué lors d'intoléranceavérée à l'allopurinol.

Mises en garde et précautionsCesser immédiatement l'utilisation d'allo-basan 300en cas de réactions cutanées ou autres effets indé-sirables. Réduire la posologie en cas d'insuffisancehépatique ou rénale.L'allopurinol sera utilisé avec prudence chez les pa-tients souffrant d'hypertension ou d'insuffisance car-diaque et traités par exemple par des diurétiques oudes inhibiteurs de l'ACE, car la coexistence d'une in-suffisance rénale est possible.L'hyperuricémie asymptomatique ne constitue pas enelle-même une indication pour allo-basan 300. Le faitde boire autrement, des mesures diététiques etl'élimination du facteur déclenchant peuvent suffirentà une amélioration.N'entreprendre l'administration d'allopurinol qu'aprèsdisparition complète d'une crise aiguë, faute de quoide nouvelles poussées pourraient survenir. Unepoussée goutteuse aiguë peut s'observer même endébut de traitement par allo-basan 300. C'est pour-quoi l'administration à titre préventif d'un anti-

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inflammatoire approprié ou de colchicine pendant unmois au minimum est recommandée. S'enquérir dela posologie recommandée et des précautions àprendre dans la littérature ou l'information profes-sionnelle du produit en question. Lors des crises gout-teuses, poursuivre l'administration d'allopurinol sansla modifier et appliquer le traitement d'usage (colchi-cine, indométacine).En cas d'élaboration accrue d'acide urique (par ex.dans les néoplasmes et lors de leur traitement, syn-drome de Lesch-Nyhan), la concentration urinaire ab-solue de xanthine peut suffire pour favoriser la forma-tion de concrétions dans le tractus urinaire, mais celaest rare. Le risque peut être diminué lors d'une hy-dratation suffisante et d'une alcalinisation de l'urine(au minimum neutralisation).Administré de façon appropriée, allo-basan 300 per-met de dissoudre de volumineux calculs d'acideurique dans les calices rénaux; des concrétions ure-térales peuvent en résulter.

Interactions6-mercaptopurine/Azathioprine: L'azathioprine estmétabolisée en 6-mercaptopurine, laquelle est inac-tivée par la xanthine-oxydase. En cas d'administra-tion orale simultanée d'allo-basan 300 et de 6-mercaptopurine (Puri-Nethol) ou d'azathioprine (Imu-rek), la posologie de la 6-mercaptopurine ou de l'aza-thioprine sera réduite au quart de la dose usuelle, carl'inhibition de la xanthine-oxydase prolonge leur ac-tion.Adénine-arabinoside: L'allopurinol semble prolongerla demi-vie plasmatique de l'adénine-arabinoside.C'est pourquoi il faut s'attendre à une toxicité accruede cette dernière lors d'administration concomitante.Uricosuriques: L'oxypurinol, principal métabolite del'allopurinol pourvu lui-même d'une activité théra-peutique, est éliminé par les reins au même titreque les urates. C'est pourquoi les substances possé-dant une activité uricosurique comme le probéné-cide ou les salicylés à doses élevées permettentd'accélérer l'élimination de l'oxypurinol, d'où uneréduction possible de l'activité thérapeutique d'allo-basan 300. Il convient d'évaluer l'importance cliniquede cet effet cas par cas.Chlorpropamide: Chez l'insuffisant rénal, l'adminis-tration simultanée de chlorpropamide risque de pro-longer la phase hypoglycémiante; en effet, l'allopuri-nol et le chlorpropamide peuvent entrer en concur-rence lors de leur excrétion rénale tubulaire.Anticoagulants: Des rares observations font cas d'uneffet accru de la warfarine et d'autres anticoagulantscoumariniques lors de comédication avec l'allopuri-nol. C'est pourquoi les patients sous anticoagulantsferont l'objet d'une surveillance attentive.Phénytoïne: L'allopurinol peut inhiber l'oxydationhépatique de la phénytoïne, mais les conséquencescliniques semblent négligeables.Théophylline: Une inhibition du métabolisme de lathéophylline a été rapportée. Le mécanisme decette interaction semble associé à un rôle tenu par laxanthine-oxydase dans la biotransformation de lathéophylline chez l'homme. Il convient de surveiller lathéophyllinémie lors de la mise en oeuvre d'allo-basan 300 ou en cas d'augmentation de la posologie.Ampicilline/Amoxicilline: Un risque accru d'exan-thème a été observé lors de l'administration simulta-née d'ampicilline ou d'amoxicilline, ce qui n'a pasété le cas chez les sujets non soumis à cette asso-ciation. La cause n'a pas été identifiée. Dans la me-sure du possible, choisir un autre anti-infectieux quel'ampicilline ou l'amoxicilline chez les patients traitéspar allopurinol.Cytostatiques: Selon certains rapports, l'allopurinolaurait amplifié la myélosuppression induite par le cy-clophosphamide ou d'autres cytostatiques lors du trai-tement de néoplasmes (non leucémiques). Lorsd'études bien contrôlées, les patients traités par cy-clophosphamide, doxorubicine, bléomycine, procar-bazine et/ou chlorméthine n'ont pas développé deréactions toxiques envers ces cytostatiques.Cyclosporine: Des rapports font cas d'une élévationpossible de la concentration plasmatique de la cyclo-sporine lors d'une comédication avec l'allopurinol. Enconséquence, il faudra tenir compte d'une éventuelletoxicité accrue de la cyclosporine en cas d'adminis-tration simultanée d'allopurinol.

Grossesse/AllaitementBien que l'allopurinol ait été utilisé également durantla grossesse pendant de nombreuses années sansconséquences néfastes, son innocuité chez lafemme enceinte n'est pas établie catégoriquement.allo-basan 300 ne sera utilisé durant la grossesseque s'il n'existe aucune alternative plus sûre ou si l'af-fection à traiter constitue en soi un risque pour lamère et l'enfant.L'allopurinol et son métabolite l'oxypurinol diffusentdans le lait maternel. Des concentrations de 1,4 mg/l

d'allopurinol et de 53,7 mg/l d'oxypurinol ont étémises en évidence dans le lait maternel chez unefemme traitée à raison de 300 mg/jour d'allopurinol.On ne dispose d'aucune information sur l'action deces substances chez le nourrisson.

Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation demachinesSuite à l'observation de somnolence, vertiges etataxie durant un traitement par allopurinol, le patientdoit s'assurer, avant de conduire des véhicules oud'utiliser des machines ou encore de participer à desactivités dangereuses, que sa capacité de perfor-mance n'est pas réduite par la médication.

Effets indésirablesLa probabilité d'effets indésirables augmente en casde néphropathie et d'hépatopathie.Réactions cutanées et d'hypersensibilitéIl s'agit des manifestations les plus fréquentes (5 à10%); elles peuvent apparaître à n'importe quel mo-ment du traitement, sous forme de purpura ou d'exan-thème maculopapuleux avec desquamation occa-sionnelle ou, plus rarement, avec exfoliation. Il con-vient dans ces cas d'interrompre immédiatement letraitement par allo-basan 300. Après guérison d'uneréaction légère, allo-basan 300 peut être réinstaurési nécessaire à une posologie faible (p.ex. 50 mg/-jour), qui sera augmentée progressivement. En casde réapparition des troubles cutanés, interrompredéfinitivement le traitement par allo-basan 300, cardes réactions d'hypersensibilité sévères peuventapparaître.Des réactions cutanées accompagnées d'exfoliation,fièvre, lymphadénopathies, arthralgies et/ou éosino-philie y compris syndrome de Stevens-Johnson etsyndrome de Lyell sont rares. Outre une angéite etune atteinte organique, ces réactions peuvent se ma-nifester sous différentes formes, y compris hépatite,insuffisance rénale et, très rarement, crises d'épilep-sie. L'apparition d'un effet secondaire de cette natureimpose l'arrêt immédiat et définitif du traitement parallo-basan 300.Des réactions d'hypersensibilité généralisée ontété observées le plus souvent en présence de né-phropathies et/ou d'hépatopathies. Des cas très raresde choc anaphylactique aigu ont été signalés.Une corticothérapie peut s'avérer utile en cas deréaction cutanée d'hypersensibilité.Lymphadénopathie angio-immunoblastiqueCette affection a été décrite dans de très rares casaprès biopsie pratiquée lors de lymphadénopathiesgénéralisées. Elle semble réversible après l'arrêtdu traitement par allo-basan 300.Fonction hépatiqueDes rares cas de troubles hépatiques ont été rappor-tés qui allaient d'une élévation asymptomatique desparamètres hépatiques jusqu'à une hépatite (y com-pris nécrose hépatique et hépatite granulomateuse),sans aucun indice fiable d'hypersensibilité générali-sée.Troubles gastro-intestinauxDes études cliniques antérieures ont fait état denausées, de vomissements ou autres troubles diges-tifs. L'absorption d'allo-basan 300 après un repaspeut diminuer ce genre de problèmes. Hématémèserécidivante et stéatorrhée sont extrêmement rares.Sang et système lymphatiqueDes rares cas de thrombopénie, d'agranulocytose etd'anémie aplasique ont été rapportés, notammentchez l'insuffisant rénal et/ou hépatique. Ce groupede patients nécessite une surveillance particulière.DiversLes troubles suivants sont signalés occasionnelle-ment: fièvre, malaises, asthénie, céphalées, verti-ges, ataxie, somnolence, coma, dépression, paraly-sie, paresthésies, neuropathie, troubles visuels, cata-racte, troubles maculaires, troubles gustatifs, stomati-te, modification du comportement intestinal, infécon-dité, impuissance, éjaculations nocturnes, diabète,hyperlipémie, furonculose, alopécie, coloration descheveux, angor, hypertension, bradycardie, oedème,urémie, hématurie, angiooedème, gynécomastie.

SurdosageDe doses atteignant 22,5 g d'allopurinol ont été in-gérées, sans entraîner d'effets indésirables. Lessymptômes pouvant survenir jusqu'à des doses de 20g sont de types nausées, vomissements, diarrhéeset obnubilation. Le rétablissement a fait suite à desmesures générales de soutien.L'ingestion massive d'allo-basan 300 peut induire uneinhibition marquée de la xanthine-oxydase, ce quin'est défavorable qu'en cas d'administration simulta-née de 6-mercaptopurine et/ou d'azathioprine. Danspareil cas, optimiser la diurèse par une hydratationaccrue ou, le cas échéant, procéder à une hémodia-lyse.

Propriétés/EffetsCode ATC: M04AA01Mécanisme d'actionL'allopurinol inhibe la xanthine-oxydase, enzyme es-sentiel du métabolisme purique, et de ce fait la forma-tion d'acide urique selon un double mode d'action.Hypoxanthine ³ xanthine ³ acide urique.1. L'inhibition de la xanthine-oxydase réduit l'oxyda-tion de l'hypoxanthine en xanthine et celle de la xan-thine en acide urique.2. Il en résulte une disponibilité accrue de l'hypoxan-thine et de la xanthine réutilisables lors du métabo-lisme purique et un ralentissement de la synthèse pu-rique de novo selon un mécanisme de feedback.Parce que l'allopurinol réduit la formation d'urates, laconcentration en acide urique diminue à la fois dansles liquides corporels et dans l'urine.La réduction de la concentration en urates obtenuedans les liquides corporels sous allopurinol permetune mobilisation générale des dépôts uratiques, no-tamment dans la peau, les os, les articulations et lesreins.

PharmacocinétiqueAbsorptionLa biodisponibilité de l'allopurinol est d'environ 80%.Après administration orale d'allo-basan 300, l'allopuri-nol atteint habituellement un pic plasmatique après1,5 h environ, qui régresse ensuite très rapidement etn'est plus guère détectable au bout de 6 h. Le picplasmatique d'oxypurinol apparaît généralement aubout de 3 à 5 h et subsiste plus durablement.DistributionLe volume de distribution de l'allopurinol est de 1,6l/kg environ, ce qui suppose une absorption tissulairerelativement importante. La liaison de l'allopurinol auxprotéines plasmatiques étant limitée, les variationsde la liaison protéinique ne provoquent pas de modi-fication significative de la clearance.Aucune donnée sur le passage de la barrière placen-taire n'est disponible. L'allopurinol et son métabolite,l'oxypurinol, pénètrent dans le lait maternel.Parce que la concentration efficace optimale est diffi-cile à déterminer dans le plasma, l'action thérapeu-tique s'évalue d'après l'uricémie.MétabolismeEnviron 20% de l'allopurinol absorbé sont éliminéspar les fèces et moins de 10% sous forme inchangéepar l'urine. La demi-vie de l'allopurinol est de l'ordrede 1 à 2 h. L'inhibition de la xanthine-oxydase estmoins marquée sous l'action de l'oxypurinol que souscelle de l'allopurinol, mais la demi-vie de l'oxypurinolest beaucoup plus longue (13 à 30 h environ). Uneseule prise d'allo-basan 300 suffit donc pour maintenirl'inhibition de la xanthine-oxydase pendant 24 h. Chezles patients dont la fonction rénale est normale, l'oxy-purinol s'accumule progressivement jusqu'à ce que laconcentration plasmatique parvienne à un steady sta-te; après administration journalière de 300 mg/jourd'allo-basan 300, la concentration plasmatique d'oxy-purinol chez ces patients est habituellement de 5 à 10mg/l. L'oxypurinol est éliminé par l'urine sous formeinchangée. Sa réabsorption tubulaire lui confère unedemi-vie prolongée, comprise entre 13,6 et 29 h.Cette marge importante peut varier selon le typed'étude et/ou la clearance de la créatinine des pa-tients.Cinétique pour certains groupes de patientsInsuffisance rénaleParce que la clearance de l'allopurinol et de l'oxypuri-nol sont fortement diminuées chez l'insuffisant rénal,le taux plasmatique est accru lors d'un traitement pro-longé. Sous allopurinol utilisé à long terme à une po-sologie de 300 mg/jour, les concentrations plasma-tiques d'oxypurinol ont atteint environ 30 mg/l lorsd'insuffisance rénale avec clearance de la créatininecomprise entre 10 et 20 ml/min, ce qui correspondraitapproximativement à la concentration obtenue en casde fonction rénale normale à une posologie de 600mg/jour. Il convient donc de réduire la posologie chezl'insuffisant rénal.Personnes âgéesAucune modification pharmacocinétique de la sub-stance n'est observée, sauf en cas d'insuffisance ré-nale (cf. «Pharmacocinétique dans l'insuffisance ré-nale»).

Données précliniquesAucune donnée.

Remarques particulièresStabilitéObserver la date de péremption.

Estampille48807 (Swissmedic).

Titulaire de l'autorisationSchönenberger Pharma AG, 5012 Schönenwerd.

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Mise à jour de l'informationAvril 2002.

Alzar® 5/10Teva Pharma AG

OEMéd 9.11.2001

CompositionPrincipe actif: Amlodipinum ut Amlodipini mesilas.Excipient: Excipiens pro compresso.

Forme galénique et quantité de principe actif parunitéAlzar 5: Comprimés à 5 mg d'amlodipine.Alzar 10: Comprimés à 10 mg d'amlodipine.

Indications/Possibilités d'emploiHypertension artérielleAlzar 5/10 est indiqué pour le traitement de base del'hypertension artérielle. Une association peut êtreefficace chez les patients dont la tension ne se norma-lise pas de manière satisfaisante avec Alzar 5/10 seulou avec un autre antihypertenseur seul. L'amlodipinea été utilisée en association à des diurétiques thia-zidiques, des bêtabloquants ou des inhibiteurs del'ECA.Prévention des crises dans l'angor stablesecondaire à une réduction fixe du diamètre internedes vaisseaux.Angor vasospastique ou de Prinzmetalsecondaire à une vasoconstriction spastique desvaisseaux coronaires.Alzar 5/10 peut être utilisé lorsque le tableau cli-nique laisse supposer une composante de vasocons-triction spastique, sans que celle-ci soit confirmée.Alzar 5/10 peut être administré seul ou en associa-tion à d'autres médicaments antiangineux chez lespatients dont l'angine de poitrine ne réagit pas suffi-samment aux dérivés nitrés et/ou à des doses adé-quates de bêtabloquants. Remarques: Son entréeen action étant progressive, Alzar 5/10 ne convientpas pour couper les crises aiguës d'angine de poitrine!

Posologie/Mode d'emploiPosologie usuelleDans les deux indications - hypertension et angine depoitrine - le traitement commence habituellement par5 mg de Alzar 1× par jour. En fonction de la réactionindividuelle des patients, la posologie peut être por-tée à 10 mg de Alzar 1× par jour.Une adaptation posologique de Alzar 5/10 n'est pasnécessaire en cas d'administration concomitante dediurétiques thiazidiques, de bêtabloquants ou d'inhi-biteurs de l'ECA.Instructions spéciales pour le dosageGériatrieLes pics plasmatiques d'amlodipine sont atteints àpeu près en même temps chez les sujets jeunes etles sujets âgés. Chez les patients âgés, la clairancede l'amlodipine est réduite, ce qui entraîne une aug-mentation moyenne de l'AUC (aire sous la courbeconcentration/temps) de 50% environ et une prolon-gation de la demi-vie d'élimination terminale. C'estpourquoi une diminution de la dose initiale peuts'avérer nécessaire chez les patients âgés.Insuffisance rénaleAlzar 5/10 est largement dégradé en métabolitesinactifs. Seuls 10% du médicament sont éliminéssous forme inchangé dans l'urine. C'est pourquoi Al-zar 5/10 peut être administré à la posologie normaleaux patients atteints d'insuffisance rénale. Alzar 5/10n'est pas dialysable.Insuffisance hépatiqueLors d'insuffisance hépatique, la demi-vie de l'amlo-dipine, comme celle de tous les antagonistes du cal-cium, est prolongée. Etant donné qu'aucune recom-mandation posologique n'existe pour ces patients, Al-zar 5/10 sera utilisé avec précaution chez les insuffi-sants hépatiques.

Contre-indicationsAlzar 5/10 est contre-indiqué chez les patients pré-sentant une hypersensibilité aux dihydropyridinesainsi qu'une hypersensibilité au principe actif ou àl'un des excipients conformément à la composition.

Mises en garde et précautionsDans peu de cas, chez les patients souffrant d'unepneumopathie obstructive chronique grave et d'hyper-tension pulmonaire, une élévation de la pressiondans l'oreillette droite, une hypotension, des douleursthoraciques, une dyspnée ou une hypoxie ont étémises en relation avec l'administration d'antagonistesdu calcium.L'expérience sur l'utilisation de Alzar 5/10 chez lespatients de moins de 18 ans est insuffisante. Les an-tagonistes du calcium de type 1,4-dihydropyridine àcourte durée d'action et d'entrée en action rapide

sont contre-indiqués lors d'infarctus du myocardeaigu et durant les 30 jours qui suivent, en raison d'unemortalité accrue. Les données disponibles à ce journe permettent pas d'établir si cela s'applique égale-ment au traitement par dihydropyridines à longue du-rée d'action et d'entrée en action retardée. Par con-séquent, le médecin évaluera le moment opportunpour initier le traitement pendant ce laps de temps etsurveillera attentivement les patients au début du trai-tement.

InteractionsAlzar 5/10 peut être administré sans problèmes enmême temps que les diurétiques thiazidiques, lesbêtabloquants, les inhibiteurs de l'ECA, les prépara-tions retard de dérivés nitrés, la nitroglycérine, lesantirhumatismaux non stéroïdiens, les antibiotiqueset les antidiabétiques oraux. Des études menéeschez les sujets sains ont montré que l'administrationconcomitante de Alzar 5/10 et de digoxine n'entraînaitaucune modification du taux plasmatique de digoxineni de la clairance rénale de digoxine.Les antagonistes du calcium peuvent inhiber le mé-tabolisme dépendant du cytochrome P450 de la ci-closporine, de la théophylline et de l'ergotamine. Enl'absence actuelle d'études in vitro et in vivo sur lesinteractions de la théophylline et de l'ergotamine avecl'amlodipine, il est recommandé de contrôler réguliè-rement les taux sanguins de la théophylline ou del'ergotamine au début d'une administration concomi-tante.Des études de pharmacocinétique menées avec laciclosporine ont montré que l'amlodipine ne modifiepas de manière significative la pharmacocinétique dela ciclosporine.L'administration concomitante de Alzar 5/10 et de ci-métidine n'a pas modifié la pharmacocinétique del'amlodipine. Chez les volontaires sains, l'administra-tion concomitante d'amlodipine ne modifie pas demanière significative l'effet de la warfarine sur letemps de prothrombine. Des études in vitro menéesavec du plasma humain ont montré que Alzar 5/10n'avait aucune influence sur la liaison aux protéinesde la digoxine, de la phénytoïne, de la coumarine, dela warfarine ou de l'indométacine.

Grossesse/AllaitementCatégorie de grossesse B.Des études de reproduction chez l'animal n'ont mon-tré aucun risque pour le foetus mais on ne disposed'aucune étude contrôlée chez la femme enceinte.Toutefois, dans les études chez l'animal, un retard dela mise à bas et un travail plus long ont été observéschez la rate ayant reçu une dose d'amlodipine 50 foissupérieure à la dose maximale recommandée pourl'être humain. Cependant, aucune étude sur la sé-curité d'emploi de l'amlodipine chez la femme en-ceinte ou qui allaite n'est disponible actuellement. Enconséquence, l'utilisation de l'amlodipine pendant lagrossesse ne peut être recommandée que lors-qu'une alternative médicamenteuse n'est pas dispo-nible ou que la maladie elle-même représente pourla mère et l'enfant un risque encore plus grand que lemédicament. Ceci est valable également pour l'allai-tement car aucune étude sur la possibilité du pas-sage de l'amlodipine dans le lait maternel n'est actuel-lement disponible.

Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation demachinesEn raison des effets indésirables possibles, la pru-dence est recommandée lors de la conduite de véhi-cules et de l'utilisation de machines.

Effets indésirablesDans les études cliniques contrôlées par placebochez des patients atteints d'hypertension ou d'anginede poitrine, les effets indésirables le plus fréquem-ment observés étaient les oedèmes (11,1%). L'inci-dence des vertiges était de 3,4%. Les maux de têteet une sensation de fatigue ont fréquemment étéobservés et les crampes musculaires, les nausées,une somnolence, les douleurs abdominales, les palpi-tations et une rougeur au visage ont été rapportésoccasionnellement. Les effets indésirables suivantssont apparus moins fréquemment: prurit, éruptionscutanées, dyspnée, asthénie, dyspepsie, hyperpla-sie gingivale et, rarement, érythème polymorphe.L'urticaire, l'angiooedème et la photosensibilisation sesont manifestés rarement. Comme avec d'autres an-tagonistes du calcium, les effets indésirables suivantsse manifestent rarement au début du traitement oulors d'une augmentation posologique, sans qu'il soitpossible de les distinguer de l'évolution naturelle dela maladie sous-jacente: infarctus du myocarde,arythmies (y compris tachycardie ventriculaire et fibril-lation auriculaire) et douleur thoracique.Aucune déviation cliniquement significative des ré-sultats de laboratoire n'a été observée, pouvantêtre mise en relation avec l'amlodipine.

SurdosageL'expérience sur le surdosage intentionnel chezl'être humain est limitée. Bien qu'aucune expériencebien documentée sur le surdosage de l'amlodipine nesoit actuellement disponible, les données existantesindiquent qu'un surdosage massif peut entraîner unevasodilatation périphérique marquée et, par la suite,une hypotension systémique importante et probable-ment de longue durée. Parce que l'absorption del'amlodipine est lente, un lavage d'estomac peut êtreutile dans certains cas. Le lavage d'estomac fait partiedes mesures de sécurité recommandables.Une hypotension cliniquement significative, due à unsurdosage d'amlodipine, exige la prise immédiate demesures de soutien du système cardiovasculaire:surveillance fréquente de la circulation, du volumecirculant ainsi que de l'élimination rénale et surélé-vation des extrémités inférieures. L'administration demédicaments vasoconstricteurs peut être utile poursoutenir le tonus vasculaire et la pression sanguine,pour autant qu'aucune contre-indication pour les va-soconstricteurs n'existe. L'administration de gluconatede calcium par voie intraveineuse peut être utile pourinverser l'effet des antagonistes calciques.Parce que l'amlodipine est fortement liée aux protéi-nes, il ne faut pas s'attendre à ce qu'une dialyse soitutile.

Propriétés/EffetsCode ATC: C08CA01Mécanisme d'action/Pharmacodynamie/Efficacité cli-niqueRésultats expérimentaux (in vitro)L'amlodipine empêche l'influx transmembranaired'ions de calcium dans les cellules myocardiques etles cellules musculaires lisses; en d'autres termes,l'amlodipine bloque les canaux lents («slow channelblocker») et agit comme antagoniste du calcium («-calcium antagonist»).L'effet antihypertenseur de l'amlodipine résulte de larelaxation directe de la musculature lisse des vais-seaux.Effets thérapeutiques mis en évidenceChez le patient hypertendu, une dose quotidienneunique induit une baisse cliniquement significative dela tension artérielle pendant 24 heures, en position al-longée comme en position debout. L'effet s'installeprogressivement.Résultats expérimentauxLe mécanisme précis de l'effet anti-ischémique n'estpas encore entièrement élucidé. On sait que l'amlo-dipine prévient les crises d'angine de poitrine desdeux manières suivantes: 1. L'amlodipine réduit larésistance périphérique («afterload») à laquelles'oppose le travail du coeur. Parce que la fréquencecardiaque reste stable, cette réduction du travail ducoeur diminue la consommation d'énergie myocar-dique et les besoins en oxygène.2. Le mécanisme d'action de l'amlodipine comprendprobablement également une dilatation des grosvaisseaux coronaires, dans les zones ischémiquescomme dans les zones saines. Cette dilatationdes vaisseaux entraîne un meilleur approvisionne-ment en oxygène chez le patient souffrant despasmes des artères coronaires (angor de Prinzmetalou vasospastique) et réduit la vasoconstriction coro-naire induite par le tabagisme.Chez les patients angineux, une dose quotidienned'amlodipine augmente la capacité de charge, re-tarde le moment de la crise et prolonge le temps jus-qu'à l'abaissement de 1 mm du segment ST. Elle ré-duit également la fréquence des crises et la con-sommation de nitroglycérine. Des études hémody-namiques et une étude clinique contrôlée menéechez des patients insuffisants cardiaques au stade IIet III selon la classification de la NYHA ont montréque l'amlodipine ne modifie pas le tableau clinique sil'on considère la tolérance de l'effort, la fractiond'éjection du ventricule gauche et les symptômes cli-niques. Aucune donnée concernant les patients pré-sentant une insuffisance cardiaque au stade IV n'estdisponible.

PharmacocinétiqueAbsorptionAprès administration orale de doses thérapeutiques,l'amlodipine est bien résorbée. Les pics plasma-tiques sont atteints 6 à 12 heures après administrationorale. La biodisponibilité est stimulée à 64-80% etn'est pas influencée par la prise de nourriture.DistributionUn effet de premier passage hépatique existe. Le vo-lume de distribution s'élève à 21 l/kg environ. Desétudes in vitro ont montré que 97,5% environ de laquantité circulante d'amlodipine est liée aux pro-téines plasmatiques.

Alzar® 5/10

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Métabolisme/EliminationLa demi-vie d'élimination plasmatique en phase ter-minale s'élève à 35 à 50 heures environ et permetl'administration d'une dose quotidienne unique.Les taux plasmatiques de l'état d'équilibre sont at-teints après 7-8 jours d'administration continue (1×par jour). Aucun résultat d'études n'est disponible surla circulation entérohépatique. L'amlodipine est prin-cipalement dégradée en métabolites inactifs. 10%de la substance sont éliminés sous forme inchangéedans l'urine et 60% sous forme métabolisée.

Données précliniques

Remarques particulièresIncompatibilitésComprimé: Aucune.Remarques concernant le stockageAlzar 5/10 ne doit pas être utilisé au-delà de la datefigurant après la mention «EXP» sur le récipient. Nepas conserver au-dessus de 30 °C, conserver dansl'emballage original fermé.

Estampille56822 (Swissmedic).

Titulaire de l'autorisationMedika SA, 4147 Aesch.

Mis à jour de l'informationJuin 2004.

Ampho-Moronal®Dermapharm AG

Comprimés, comprimés à sucer, suspensionAntifongique pour le traitement des candidoses de lacavité bucco-pharyngienneet du tractus gastro-intestinal

Composition1 comprimé contient:Principe actif: 100 mg Amphotericinum B. Excipiens.1 comprimé à sucer contient:Principe actif: 10 mg Amphotericinum B.Excipients: Saccharinum, Aromatica, Excipiens.1 ml de suspension (prête à l'emploi) contient:Principe actif: 100 mg Amphotericinum B.Excipients: Saccharinum, Aromatica, Bergamottaeaetheroleum, Vanillinum, Color.: E 127, Conserv.: E211, E 216, E 218, Antiox.: E 223, Excip. ad suspen-sionem pro 1 ml.

Propriétés/EffetsLes préparations Ampho-Moronal contiennent del'amphotéricine B, un antifongique très actif contreCandida albicans et les levures apparentées.La concentration minimale inhibitrice pour la plupartdes champignons à relevance clinique est de 0,01-1,0 µg d'amphotéricine B par ml.Les résistances primaires à l'amphotéricine B sonttrès rares.En application orale, topique ou vaginale, l'amphoté-ricine B n'est que faiblement résorbée, c'est pourquoiles effets secondaires connus lors de l'administrationpar voie intraveineuse ne sont pas observés.L'amphotéricine B résiste aux acides et n'est pas hy-drolysée dans l'estomac.

PharmacocinétiqueLors de l'administration per os, l'amphotéricine Bn'est que faiblement ou absolument pas résorbéedans le tractus gastro-intestinal, et elle est éliminéeavec les selles. L'administration perorale de 3 g parjour - soit près de 10 fois la dose moyenne quoti-dienne recommandée - a donné des taux sériquestrès bas de 0,1-0,5 µg/ml au maximum.

Indications/Possibilités d'emploiComprimésMycoses intestinales dues à des levures; pour élimi-ner le réservoir intestinal de levures en présenced'une mycose de la peau, des muqueuses et/ou duvagin; pour empêcher la prolifération des levuresdans l'intestin au cours d'un traitement à base demédicaments favorisant la croissance des levuresdans le tractus gastro-intestinal (antibiotiques, corti-costéroïdes, cytostatiques, immunosuppresseurs),car des concentrations élevées de cellules de levuredans l'intestin exposent au risque de persorption sui-vie de décharges importantes de germes dans lesang (septicémie à Candida).Comprimés à sucerMuguet buccal, lingual, labial, pharyngien; affectionsde la muqueuse buccale aspécifiques surinfectéespar le muguet.SuspensionTraitement du muguet déclaré chez le nourrison; ré-pression de la prolifération des levures dans la floreintestinal physiologique au cours d'un traitement aux

antibiotiques, aux immunosuppresseurs, aux cytosta-tiques et aux corticoïdes; élimination du réservoir in-testinal de levures en présence d'une mycose desmuqueuses ou de la peau (en particulier de l'éry-thème fessier surinfecté par des candidas); préven-tion spéciale en cas de risque d'infection chez lenouveau-né (prématurés de mères diabétiques ousouffrant d'une mycose vaginale).

Posologie/Mode d'emploiComprimésMycoses intestinales causées par des levures: 4 foispar jour 1 comprimé après les repas resp. avant lecoucher pendant 10 jours. Au besoin, le traitementpeut être prolongé ou la dose augmentée.Pour l'élimination du réservoir intestinal de levures: 2 fois par jour (matin et soir) 1 à 2 comprimés pen-dant au moins 10 jours ou tant que dure le traitementà base de médicaments favorisant la croissance deslevures.Comprimés à sucer4 fois par jour 1 comprimé à sucer pendant 5-10jours, après les repas et avant le coucher (enlever lesprothèses). Une hygiène buccale méticuleuse s'im-pose pendant tout le traitement, car elle accélère leprocessus de guérison.Avant le début du traitement, éliminer d'éventuellescauses d'irritations des muqueuses telles que pointsde pression sous des prothèses, soins bucco-dentaires insuffisants, infections aspécifiques desmuqueuses.Suspension4 fois par jour 1 ml (une pipette) pendant 6-12 jours.La suspension est instillée dans la bouche après lesrepas.L'application prophylactique de la suspension (1 ml 2-4 fois par jour) doit être poursuivie aussi longtempsque dure le traitement à base de médicaments favo-risant la croissance des levures (antibiotiques, immu-nosuppresseurs, cytostatiques, corticostéroïdes).Mesures de prévention spéciales en cas de risqued'infection chez le nouveau-né: 3 fois 1 ml le 2 è etle 4 è jour de vie.Agiter vigoureusement le flacon avant l'emploi, leconserver bien fermé!

Limitations d'emploiContre-indicationsHypersensibilité à l'amphotéricine B ou à l'un desconstituants du médicament.Ampho-Moronal Suspension contient du disulfite desodium (E 223), qui peut entraîner, chez les patientssensibles, des réactions allergiques allant jusqu'à unchoc anaphylactique, ainsi que des crises d'asthmemortelles, des vomissements et des diarrhées. Laprévalence dans la population est inconnue. L'hyper-sensibilité aux sulfites s'observe cependant plus fré-quemment chez les asthmatiques que chez les non-asthmatiques. Ampho-Moronal Suspension devraitpar conséquent être évité chez les patients présen-tant un asthme ou une hypersensibilité envers lesproduits contenant des sulfites (denrées alimentaires,tabac et spiritueux, autres médicaments).Grossesse/AllaitementCatégorie de grossesse B.Les études de reproduction chez l'animal n'ont pasdémontré de risques foetaux, mais on ne disposepas d'étude contrôlée chez la femme enceinte.Aucun essai clinique n'a permis de déduire une in-fluence négative sur le développement du foetuslorsque l'amphotéricine B est administrée par voieorale.Ampho-Moronal doit être utilisé avec prudence pen-dant la période d'allaitement.

Effets indésirablesOn a observé occasionnellement chez des patientssensibles des troubles gastro-intestinaux tels que ma-laises, vomissements et diarrhées.

SurdosageAucun effet secondaire n'a été observé lors de l'ad-ministration per os de doses d'amphotéricine B allantjusqu'à 10 g.

Remarques particulièresConservationNe pas conserver Ampho-Moronal à plus de 25 °C.Le médicament ne peut être utilisé au-delà de ladate imprimée sur le récipient avec la mention«EXP».

Numéros OICM37244, 37245, 37897.

Mise à jour de l'informationJuin 1997.RL88

Angidine®Vifor SA

Traitement local des infectionsbucco-pharyngées

Composition1 pastille contient:Principes actifs: Gramicidinum 1,0 mg, Tetracaini hy-drochloridum 0,15 mg, Benzethonii chloridum 0,8 mg.Excipients: Xylitolum, Sorbitolum, Saccharinum,Aromatica; env. 18 kJ (4,3 kcal).

Propriétés/EffetsLa gramicidine est un antibiotique polypeptidique actifcontre des organismes Gram positif, des coquesGram négatif et certains champignons.Le développement d'une résistance in vivo est rare,et l'on n'observe pas d'augmentation de la résistancecroisée avec la pénicilline, la streptomycine, les té-tracyclines ou le chloramphénicol.La tétracaïne, anesthésique local, procure un soula-gement rapide et durable des symptômes douloureux,principalement de la dysphagie.Le chlorure de benzethonium, grâce à son pouvoirbactéricide et fongicide intrinsèque, renforce l'actionde la gramicidine et lui assure une meilleure solubili-sation à la surface des muqueuses.

PharmacocinétiqueLa gramicidine en application topique n'est pas ré-sorbée.L'application de tétracaïne sur les muqueuses pro-voque en 5-10 min une anesthésie qui persiste envi-ron 30 min. Après résorption elle est hydrolysée enacide p-aminobenzoïque par la pseudocholinestéraseplasmatique. Les métabolites sont excrétés principa-lement par les reins.

Indications/Possibilités d'emploiInflammations et infections de la cavité bucco-pharyngée: maux de gorge; adjuvant lors d'angines,de pharyngites ou de laryngites.Affections de la muqueuse de la cavité buccale: sto-matites, glossites, aphtes.

Posologie/Mode d'emploiAdultes et enfants dès 8 ans: 1 pastille toutes les 1 à2 h (au max. 1 douzaine de past./jour). Après régres-sion des symptômes, 1 pastille toutes les 3 à 4 h.Enfants de 5 à 8 ans: 6 past./jour.Laisser fondre lentement dans la bouche.Indication pour diabétiques: 10 pastilles = 1 équi-valent fruit.

Limitations d'emploiContre-indicationsHypersensibilité connue à l'un des composants.PrécautionsEn cas de susceptibilité gastrique, éviter de sucer lespastilles à jeun.Grossesse/AllaitementCatégorie de grossesse C. L'innocuité des anesthé-siques locaux sur le développement foetal n'a pasété établie. La tétracaïne doit être administréeavec prudence aux femmes enceintes.

Effets indésirablesUn usage excessif ou prolongé des pastilles peutprovoquer une irritation locale. En cas de blessuresfraîches, risque de saignements.

InteractionsLa tétracaïne est hydrolysée dans le plasma enacide p-aminobenzoïque et peut inhiber l'action dessulfonamides. Toutefois, aux doses usuelles cet effetest peu probable.

SurdosageVu les faibles doses de tétracaïne et sa rapide hydro-lyse en acide p-aminobenzoïque non toxique, un effetsystémique cardiaque est improbable.

Remarques particulièresInformationsLes pastilles sont édulcorées avec du sorbitol (env.570 mg) et du xylitol (env. 505 mg), ce qui correspondà env. 18 kJ ou 4,3 kcal/pastille.ConservationJusqu'à la date imprimée sur l'emballage avec lamention «EXP».

Numéros OICM42450, 44143.

Mise à jour de l'informationOctobre 1992.RL88

Ampho-Moronal®

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Angina MCC®Streuli Pharma AG

Thérapeutique des inflammations de la cavitébuccaleet pharyngée

Composition1 comprimé à sucer contient:Chlorure de cétylpyridine 1,25 mg, chlorhydrate de li-docaïne 1,0 mg, lévomenthol 4 mg, saccharine, cy-clamate, excipient pour 1 comprimé à sucer.

Propriétés/EffetsLa cétylpyridine déploie une action antiseptique auniveau des muqueuses.La lidocaïne, anesthésique de surface qui a fournises preuves, calme les douleurs et les troubles de ladéglutition. Cette action est complétée par les effetsrafraîchissants du menthol.Les comprimés à sucer ne contiennent pas de sucre,mais du mannitol et du xylitol et de la saccharine et ducyclamate, édulcorants. Ces constituants corres-pondent à une teneur énergétique de 19,7 kJ ou de4,7 kcal par comprimé. Les comprimés à sucerpeuvent de ce fait être utilisés également par lesdiabétiques.

PharmacocinétiqueLidocaïneLa lidocaïne est rapidement absorbée par les mu-queuses et dans le tractus gastro-intestinal. Comptetenu d'un effet de premier passage élevé, la biodis-ponibilité n'est que de l'ordre de 35%.La lidocaïne traverse la barrière placentaire et passedans le lait maternel.La dégradation métabolique de la lidocaïne dans lefoie est rapide et approximativement 90% de la dosedisponible sont inactivés.La lidocaïne et ses métabolites sont excrétés parvoie rénale, environ 10% l'étant sous forme de lido-caïne inchangée.CétylpyridineOn ne dispose d'aucune donnée.

Indications/Possibilités d'emploiTraitement adjuvant des inflammations et des infec-tions de la cavité buccale, du pharynx et du larynx;traitement symptomatique lors des troubles de la dé-glutition et d'une raucité de la voie ainsi que dans lessuites des interventions chirurgicales et dentaires.

Posologie/Mode d'emploiAdultes et enfants âgés de plus de 6 ans: fairefondre un comprimé dans la bouche toutes les heu-res.Après la disparition des symptômes aigus: 1 com-primé toutes les 3 à 4 heures.

Limitations d'emploiContre-indicationsAllergie connue à l'un des constituants. Ne pasprendre ce produit en cas de plaies des muqueusesavec saignements.Grossesse/AllaitementCatégorie de grossesse C.On ne dispose pour Angina MCC d'aucune étudecontrôlée ni chez les animaux ni chez les femmesenceintes. Dans ces circonstances, il convient den'administrer le médicament que si les avantages po-tentiels dépassent le risque foetal.On ne dispose d'aucune donnée sur l'utilisation pen-dant l'allaitement.

Effets indésirablesUne utilisation excessive ou prolongée d'Angina MCCpeut provoquer des signes d'irritation locale. En casde plaie récente de la bouche, il existe un risqued'hémorragie.

InteractionsAucune interaction n'est connue.

Remarques particulièresN'utiliser le médicament que jusqu'à la date figurantsur le conditionnement sous la mention «EXP».Maintenir hors de portée des enfants.

Numéros OICM34497.

Mise à jour de l'informationAoût 1993.RL88

Antikéloïdes Crème WidmerLouis Widmer AG

Crème pour le traitement des cicatrices

CompositionPrincipes actifs: Dexamethasonum 1 mg, Ureum20 mg, Retinoli-palmitas 9000 U.I.

Excipients: Propylenglycolum, Antiox. E 321, E 320,Conserv.: E 218, E 216; Excipiens ad unguentum pro1 g.

Propriétés/EffetsLa dexaméthasone, corticoïde à activité moyenne-ment forte de la classe II, exerce une action anti-inflammatoire et lissante sur les cicatrices, en particu-lier durant les six premiers mois qui suivent leur appa-rition. Les corticoïdes agissent dans le tissu conjonctifoù ils inhibent la formation des fibres de collagène etdes cellules de bourgeonnement. Il en résulte un ra-mollissement des tissus cicatriciels hypertrophiés etindurés.L'urée, en augmentant la capacité d'hydratation, ra-mollit les chéloïdes indurées des tissus cicatriciels.La vitamine A stimule le maintien de l'activité fonc-tionnelle des tissus sous-jacents et empêche ainsil'atrophie de la région cicatricielle (affaissement).

PharmacocinétiqueAucune étude n'a été pratiquée sur la pénétrationet la résorption de cette forme galénique du produit.Dans des conditions normales, seule une petite frac-tion de la quantité de corticostéroïdes appliqués lo-calement passe dans la circulation systémique. Letaux de pénétration et de perméation dépend de larégion du corps à traiter, de l'état de la peau, de laformulation galénique, de l'âge du patient et du moded'application. Il est admis de considérer que la libéra-tion de corticostéroïdes après application externe etleur pénétration dans la peau peuvent être renfor-cées par l'urée.L'urée a un très faible potentiel toxique et ne pénètrequ'à raison de quelques pour-cents dans l'épidermeet le derme. L'élimination de l'urée résorbée se faitentre autres par l'urine et en faible quantité par lasueur.Le palmitate de rétinol a un faible potentiel toxique.Après application locale, il se dépose principalementdans l'épiderme et ne pénètre qu'à doses insignifi-cantes du point de vue toxicologique dans lescouches profondes de la peau.

Indications/Possibilités d'emploiCicatrices et chéloïdes de toute origine: cicatricesaprès accidents et opérations, brûlures, cautérisa-tions, gelures, chéloïdes actiniques. Prophylaxie del'hypertrophie de cicatrices fraîches au moment de laconstitution des chéloïdes débutantes.

Posologie/Mode d'emploiPosologie usuelleAppliquer la Crème antikéloïdes deux fois par jour enmassant pour bien la faire pénétrer dans le tissu ci-catriciel. Le succès de la thérapie n'intervientqu'après une utilisation régulière durant plusieurssemaines. Des pansements occlusifs (si l'endroit s'yprête) augmentent l'efficacité du traitement.

Limitations d'emploiContre-indicationsHypersensibilité à l'un des composants du produit.L'application locale de corticostéroïdes est contre-indiquée en cas d'infections cutanées (virale, bacté-rienne, tuberculose incluse, ainsi que mycosique), deréactions à des vaccins, d'ulcères cutanés, d'acné,de rosacée et de dermatite péri-orale.PrécautionsIl convient d'utiliser avec prudence et pas plus d'unesemaine des corticostéroïdes à activité très forte,forte et moyennement forte sur le visage et dans larégion génitale.En cas d'infections et d'ulcères cutanés, n'utiliserqu'avec très grande prudence des corticostéroïdestopiques et traiter simultanément l'infection.Il ne faudrait pas poursuivre un traitement continu du-rant plus de deux à trois semaines.Par principe, n'employer dans la région oculaire quedes corticoïdes à activité faible.Les corticostéroïdes peuvent masquer les symp-tômes d'une réaction allergique à l'un des compo-sants.Il faut signaler au patient que cette préparation estdestinée à soigner uniquement ses lésions cutanéesactuelles et qu'il ne doit pas la donner à d'autres per-sonnes.La Crème antikéloïdes ne doit pas être appliquéesur des plaies ouvertes afin de ne pas retarder leurcicatrisation. Eviter tout contact avec les yeux ou lesmuqueuses.Grossesse/AllaitementCatégorie de grossesse C.On ne dispose d'aucune étude contrôlée réaliséesoit chez l'animal, soit chez la femme enceinte. Dansces conditions, le médicament ne doit être utilisédurant la grossesse et l'allaitement que si le bénéficethérapeutique potentiel justifie le risque encouru pourle foetus.

Les essais chez l'animal ont montré que l'emploi to-pique des corticostéroïdes était tératogène et l'on nedispose d'aucune étude contrôlée humaine. Les cor-ticostéroïdes topiques ne doivent être utilisés durantla grossesse que si le bénéfice potentiel est supé-rieur au risque foetal. Durant la grossesse, ils nedoivent pas être utilisés sur des surfaces étendues,en grandes quantités ou sur une longue période.On ignore si des corticostéroïdes en application to-pique passent dans le lait maternel; il est vrai que lescorticostéroïdes administrés par voie systémiquepassent dans le lait maternel. C'est la raison pour la-quelle les corticostéroïdes topiques ne devraientêtre employés qu'avec prudence chez les mères quiallaitent.

Effets indésirablesOn peut observer, surtout au début du traitement, deseffets indésirables à type d'irritations cutanées, desensation de brûlure, de prurit et de sécheresse ainsique des réactions d'hypersensibilité à l'un des com-posants du produit. Lors d'un emploi prolongé de cor-ticostéroïdes topiques, des altérations atrophiques,des télangiectasies, des hémorragies cutanées, desstries, une acné stéroïdienne et une dermatite detype rosacée ou une dermatite péri-orale, peuvent semanifester. Il faut tenir compte du fait que les moyensde défense infectieuse locale étant réduits, le risquede survenue d'infections secondaires s'en trouve ac-cru.Des applications sur de grandes surfaces et/ou long-temps occlusives peuvent entraîner un effet systémi-que: suppression de la synthèse corticostéroïde en-dogène, hypercorticostéroïdisme avec oedèmes,striae distensae, diabète sucré (jusque-là latent), os-téoporose et chez l'enfant, troubles de la croissance.

InteractionsLa libération d'autres principes actifs en applicationexterne et leur pénétration peuvent être renforcéespar l'urée.

SurdosageLors de surdosages, les manifestations décrites sous«Effets indésirables» peuvent être plus fréquentes.

Remarques particulièresLimiter l'emploi de la crème à l'usage externe.ConservationGarder le produit à une température de 25 °C.

Numéros OICM43020.

Mise à jour de l'informationJanvier 1993.RL88

Apranax®Roche Pharma (Schweiz) AG

ComprimésAnalgésique, antirhumatismal, antipyrétique

CompositionSubstance active: naproxène sodique.Comprimés à 275 mg et 550 mg.Excipients: color.: E 132.

Propriétés/EffetsL'Apranax possède de puissantes propriétés anal-gésiques, anti-inflammatoires et antipyrétiques. Lenaproxène sodique, dérivé non stéroïdien de l'acidepropionique, inhibe la synthèse des prostaglandines.Le sel sodique de la substance active est rapidementet complètement absorbé, de sorte que l'effet anal-gésique se manifeste déjà 15 à 30 minutes aprèsl'administration orale.

PharmacocinétiqueAbsorptionLe naproxène sodique est rapidement et complète-ment absorbé dans le tractus gastro-intestinal. Desconcentrations plasmatiques significatives sont enre-gistrées en l'espace de 20 minutes et les concentra-tions maximales sont atteintes 1-2 heures après l'ad-ministration orale. La nature et la quantité des ali-ments ingérés n'influent guère sur le processusd'absorption.DistributionLa substance active se lie à plus de 99% à l'albuminesérique.Métabolisme, éliminationLa demi-vie plasmatique est d'approximativement 13heures. Environ 95% de la dose administrée sontéliminés dans l'urine sous forme de naproxène in-changé, de 6-déméthyl-naproxène inactif ou de con-jugués du naproxène.Cinétique dans des situations cliniques particulières

Apranax®

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Insuffisance rénaleEtant donné que le naproxène et ses métabolitessont principalement éliminés par les reins, une ac-cumulation du produit est théoriquement possible encas d'insuffisance rénale. Chez les patients présen-tant un trouble grave de la fonction rénale, l'élimina-tion du naproxène est réduite. Chez ces patients(clairance de la créatinine <10 ml/min), l'éliminationdu naproxène est toutefois plus importante que ceque laisserait supposer l'ampleur de l'insuffisance ré-nale.EnfantsChez l'enfant de 5 à 16 ans, le profil pharmacociné-tique du naproxène est similaire à celui constaté chezl'adulte, bien que l'élimination chez l'enfant inter-vienne généralement plus rapidement que chezl'adulte. La pharmacocinétique du naproxène n'a pasété étudiée chez l'enfant de moins de 5 ans.

Indications/Champs d'applicationTraitement symptomatique des douleurs aiguës etchroniques lors de:maladies rhumatismales inflammatoires et dégéné-ratives (polyarthrite rhumatoïde, arthrose, spondylar-thrite ankylosante);rhumatisme extra-articulaire (bursite, tendinite, lum-bago, etc.);dysménorrhée;interventions chirurgicales et traumatismes;goutte aiguë.

Posologie/Mode d'emploiPosologie usuelleAdultesArthropathies rhumatismales inflammatoires et dé-génératives: comme dose initiale et en cas de pous-sée aiguë: 1100 mg/jour. La dose d'entretien est de550-1100 mg/jour selon l'intensité des douleurs.Rhumatisme extra-articulaire, douleurs postopéra-toires et post-traumatiques: une dose journalière de1100 mg s'avère généralement efficace. La dose doitêtre adaptée aux besoins individuels, mais ne doitpas dépasser 1375 mg/jour.La dose journalière peut être administrée en uneseule fois, le soir, ou en deux fois, à douze heuresd'intervalle.Dysménorrhée: la dose initiale recommandée estde 550 mg, suivie de 275 mg toutes les six à huitheures pendant trois à quatre jours.Goutte: la dose initiale recommandée est de 825 mg,suivie de 275 mg toutes les huit heures jusqu'à la finde l'accès.Enfants (plus d'un an)Dans la forme juvénile de la polyarthrite rhumatoïde,la posologie recommandée est de 11 mg/kg/jour endeux prises, à douze heures d'intervalle.Mode d'administrationIl est recommandé d'avaler les comprimés pelliculéssans les croquer, avec un peu de liquide (eau, lait,thé, jus de fruits, par exemple).Directives posologiques particulièresChez les malades souffrant d'une affection hépatiqueou rénale ainsi que chez les patients âgés, il est re-commandé d'établir la posologie avec prudence, encommençant par la plus petite dose efficace. L'Apra-nax n'est pas recommandé chez les patients dont laclairance de la créatinine est d'emblée inférieure à20 ml/min, car une accumulation des métabolites dunaproxène a été observée dans de tels cas.

Limitations d'emploiContre-indicationsUlcère gastro-duodénal en phase évolutive. Hémor-ragies gastro-intestinales en cours. Hypersensibilitéau naproxène ou à son sel sodique. Allergie à l'acideacétylsalicylique ou à d'autres anti-inflammatoiresnon stéroïdiens et aux analgésiques.PrécautionsUlcères gastro-intestinaux, hémorragies et perfora-tionsChez les patients avec antécédents d'affection gas-tro-intestinale, l'Apranax ne doit être administré quesous étroite surveillance. De graves effets indési-rables gastro-intestinaux tels qu'irritation du tractusgastro-intestinal, hémorragies, ulcérations et perfora-tions peuvent survenir à tout moment et sans avertis-sement. Comme c'est le cas avec d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens, la fréquence et l'in-tensité des complications gastro-intestinales sousApranax peuvent augmenter à mesure que la doseaugmente et que le traitement se prolonge.Répercussions sur le reinLa prudence est de rigueur chez les patients dont l'af-fection entraîne une diminution du volume sanguinet/ou de l'irrigation rénale et chez lesquels les pros-taglandines rénales favorisent la perfusion rénale.Chez ces patients, l'administration de produits conte-

nant du naproxène et d'autres AINS peut entraînerune diminution dose-dépendante de la synthèse desprostaglandines dans le rein et déclencher une dé-compensation rénale manifeste ou une insuffisancerénale. Le risque est majeur chez les patients pré-sentant des troubles de la fonction rénale, une hypo-volémie, une insuffisance cardiaque, des troubles dela fonction hépatique ou un syndrome de perte desel, chez les patients traités par des diurétiques etchez les patients âgés. Les produits contenant dunaproxène doivent être utilisés avec la plus ex-trême prudence chez de tels patients, et il est re-commandé de surveiller la créatinine sérique et/oula clairance de la créatinine. Afin de prévenir lerisque d'une accumulation excessive des métabolitesdu naproxène chez ces patients, il convient d'envisa-ger de réduire la dose journalière.L'Apranax n'est pas recommandé chez les patientsdont la clairance de la créatinine est d'emblée infé-rieure à 20 ml/min, car une accumulation des métabo-lites du naproxène a été observée dans de tels cas.Compte tenu de la forte liaison du naproxène aux pro-téines, l'hémodialyse n'abaisse pas la concentrationplasmatique du produit.Effets indésirables hématologiquesLe naproxène réduit l'agrégation plaquettaire et pro-longe le temps de saignement. Cet effet doit être prisen considération lors de la détermination du tempsde saignement. Les patients présentant des troublesde la coagulation ou recevant des médicaments quiperturbent l'hémostase doivent être étroitement sur-veillés lors de traitement par des produits contenantdu naproxène. En cas de risque hémorragique élevéou d'anticoagulothérapie (par des dérivés du dicou-marol, par exemple), l'administration concomitante deproduits contenant du naproxène peut accroître latendance aux hémorragies.Réactions anaphylactiques (anaphylactoïdes)Selon les sujets, des réactions d'hypersensibilitépeuvent survenir. Un bronchospasme peut se pro-duire chez les patients présentant ou ayant présentéun asthme bronchique, des allergies ou une hyper-sensibilité à l'acide acétylsalicylique.Répercussions sur le foieComme c'est généralement le cas avec les anti-inflammatoires non stéroïdiens, une augmentationd'une ou de plusieurs valeurs hépatiques peut seproduire. De graves réactions hépatiques, y comprisictère et hépatite, ont été signalées dans le cadrede l'administration de ce produit, comme avec celled'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens. Des casde réactivité croisée ont également été rapportés.Répercussions sur les yeuxDans de rares cas, des effets indésirables au niveaudes yeux - notamment papillite, névrite rétrobulbaireet oedème papillaire - ont été signalés chez des uti-lisateurs d'AINS, y compris le naproxène, sans qu'unerelation causale ait pu être établie. Aussi les patientsqui développent des troubles de la vision sous traite-ment par des produits contenant du naproxènedoivent-ils se soumettre à un contrôle ophtalmologi-que.OedèmesDes oedèmes périphériques ont été observés chezquelques patients. Bien qu'aucune rétention sodéen'ait été enregistrée dans les études de métabolis-me, il se pourrait que les patients dont la fonction car-diaque est fragile ou perturbée soient exposés à unrisque accru lorsqu'ils prennent du naproxène.Association avec d'autres AINSL'association de produits contenant du naproxène etd'autres AINS n'est pas recommandée, car il existeun risque cumulé de graves effets indésirables dusaux AINS.Précautions chez les patients âgés et chez l'enfantChez le patient âgé, la concentration plasmatique denaproxène non lié est accrue, bien que la concentra-tion totale ne soit pas modifiée. La prudence est doncde rigueur lorsque des doses élevées d'Apranax sontadministrées à des personnes âgées. L'Apranaxn'est pas recommandé chez l'enfant de moins d'unan.Grossesse, allaitement1 er et 2 e trimestre: catégorie de grossesse B.Bien que l'on n'ait pas décelé d'effet tératogène enexpérimentation animale, il est déconseillé d'utiliserl'Apranax chez la femme enceinte, sauf en cas denécessité absolue.3 e trimestre: catégorie de grossesse D. L'Apranaxne doit pas être utilisé pendant le 3 e trimestre de lagrossesse, car il pourrait inhiber les contractions uté-rines et causer l'oblitération prématurée du canal ar-tériel.Il n'est pas recommandé de prescrire l'Apranax auxfemmes qui allaitent. Le naproxène passe en faibles

quantités dans le lait maternel (concentration: environ1% de la concentration plasmatique).

Effets indésirablesLes effets indésirables suivants ont été les plus fré-quents sous Apranax:Tractus gastro-intestinalEntre 3% et 9%: douleurs abdominales, constipation,pyrosis, nausées;>1% et <3%: diarrhée, dyspepsie, stomatite.Système nerveux centralEntre 3% et 9%: étourdissements, somnolence, cé-phalées;>1% et <3%: vertiges.Peau et annexesEntre 3% et 9%: ecchymoses, démangeaisons (pru-rit), dermatite;>1% et <3%: purpura, sudation.Organes sensorielsEntre 3% et 9%: acouphènes;>1% et <3%: troubles de l'audition et de la vision.Appareil cardio-vasculaireEntre 3% et 9%: dyspnée, oedèmes;>1% et <3%: palpitations.En général>1% et <3%: sensation de soif.De plus, les effets indésirable suivants ont égale-ment été signalés (<1%):Tractus gastro-intestinal: valeurs hépatiques anorma-les, colite, oesophagite, hémorragies gastro-intestinales et/ou perforations, hématémèse, hépa-tites (dont quelques-unes à issue fatale), ictère, me-laena, ulcères gastro-intestinaux non peptiques, pan-créatite, ulcères gastro-duodénaux (peptiques), sto-matite ulcéreuse, vomissements.Reins: hématurie, hyperkaliémie, néphrite intersti-tielle, syndrome néphrotique, néphropathie, insuffi-sance rénale, nécrose papillaire, augmentation de lacréatinine sérique.Sang et organes hématopoïétiques: agranulocytose,anémie aplasique, éosinophilie, anémie hémolyti-que, leucopénie, thrombopénie.Système nerveux central: méningite aseptique,troubles de la fonction cognitive, convulsions, dé-pression, modifications du contenu onirique, difficul-tés de concentration, troubles du sommeil, sensationde malaise, douleurs musculaires, faiblesse musculai-re.Peau et annexes: alopécie, syndrome de Lyell, éry-thème polymorphe, érythème noueux, exanthèmepigmenté fixe, lichen plan, réaction pustuleuse, érup-tions cutanées, lupus érythémateux aigu dissémi-né, syndrome de Stevens-Johnson, urticaire, réac-tions de photosensibilité, y compris de plus rares casévoquant une porphyrie cutanée tardive (pseudopor-phyrie) ou une épidermolyse bulleuse. En cas de fra-gilité cutanée, de formation de vésicules ou d'autressymptômes évoquant une pseudoporphyrie, arrêterle traitement et surveiller le patient.Organes sensoriels: troubles de l'audition.Appareil cardio-vasculaire: insuffisance cardiaqueglobale, hypertension, oedème pulmonaire, angéite:Appareil respiratoire: asthme, pneumonie à éosino-philes.En général: réactions anaphylactoïdes, oedèmeangioneurotique, pyrexie (frissons et fièvre).Organes sensoriels: opacités cornéennes, papillite,névrite rétrobulbaire et oedème papillaire.

InteractionsL'administration concomitante d'antiacides ou de cho-lestyramine peut retarder l'absorption du naproxène,mais n'a pas d'influence sur son ampleur.La prise simultanée de nourriture peut retarder l'ab-sorption du naproxène, mais cela n'a aucune in-fluence sur l'ampleur de l'absorption.En raison de la forte liaison de l'Apranax aux pro-téines sériques, il faut étroitement surveiller les pa-tients traités simultanément par une hydantoïne, enprévision d'une éventuelle adaptation de la dose.Bien que les études cliniques n'aient fait apparaîtreaucune interaction entre l'Apranax et les anticoagu-lants ou les sulfonylurées, la prudence est de rigueurdu fait que des interactions avec des produits appar-tenant aux mêmes groupes ont été signalées.L'administration simultanée de probénécide aug-mente les taux plasmatiques du naproxène et allongesa demi-vie biologique.Les interactions suivantes avec l'Apranax et d'autresanti-inflammatoires non stéroïdiens ont été en outredécrites: diminution de l'effet natriurétique du furo-sémide, inhibition de la clairance rénale du lithium,diminution de I'effet antihypertensif de bêtablo-quants, réduction de l'excrétion urinaire du métho-trexate.Etant donné que l'Apranax peut interférer par arté-fact avec certains dosages des 17-cétostéroïdes, il

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importe d'interrompre le traitement 48 heures avantun examen de la fonction rénale. L'Apranax peutégalement interférer avec le dosage urinaire del'acide 5-hydroxyindole-acétique.L'Apranax entraîne une inhibition (réversible) del'agrégation plaquettaire et prolonge le temps de sai-gnement. Cet effet doit être pris en considérationlors de la détermination du temps de saignement.

SurdosageUn surdosage important de naproxène peut entraînerles manifestations suivantes: somnolence, douleursépigastriques, douleurs abdominales, troubles diges-tifs, nausées, troubles temporaires de la fonction hé-patique, hypoprothrombinémie, troubles de la fonc-tion rénale, acidose métabolique, apnée, désorien-tation et vomissements. Etant donné que l'Apranaxest parfois rapidement absorbé, des concentrationsplasmatiques élevées sont possibles peu aprèsl'administration. Chez quelques rares patients, desconvulsions ont été observées, mais leur relationavec le naproxène est incertaine.Si un patient absorbe accidentellement ou volontai-rement de grandes quantités de produits contenantdu naproxène, il convient de faire procéder à un la-vage gastrique et de prendre les mesures de soutienhabituelles. Des essais chez l'animal semblent indi-quer que l'administration (en 15 minutes) de 50-100 gde charbon activé sous forme de bouillie légère aucours des 2 heures suivant le surdosage pourrait no-tablement diminuer l'absorption du produit. Comptetenu de la forte liaison du naproxène aux protéines,l'hémodialyse ne permet pas d'abaisser sa concen-tration plasmatique.

Remarques particulièresInformationsPatients sous régime hyposodé: les comprimésd'Apranax contiennent 50 mg de sodium.ConservationLe médicament ne peut être utilisé que jusqu'à ladate indiquée sur le récipient par EXP.

Numéros OICM43428.

Mise à jour de l'informationJuin 1997.RL88

Avitracid incolore/coloréAdroka AG

Solution alcoolique pour la désinfection des mains, àfrictionner, pour utilisation non diluée

CompositionAvitracid incoloreAlcohol isopropylicus 601 mg, Aromatica, Excip. adsolut. pro 1 ml.Avitracid coloréAlcohol isopropylicus 601 mg, Aromatica, Color.: E131, Excip. ad solut. pro 1 ml.

Propriétés/EffetsL'Avitracid est utilisé pour la désinfection hygiéniqueet chirurgicale des mains. A la concentration présentedans la solution, l'isopropanol a un effet dénaturantsur les protéines bactériennes. Les souches sont dé-truites par contact avec la solution durant le temps defriction. L'adjonction de substances regraissant lapeau diminue le dessèchement cutané lors de l'appli-cation.L'Avitracid possède une action bactéricide, fongicideet antituberculeuse (temps d'action: 30 secondes).L'inactivation des virus VIH et de l'hépatite B est ob-tenue après une durée d'action de 60 secondes.

PharmacocinétiqueIl n'existe pas de données.

Indications/Possibilités d'emploiDésinfection hygiénique et chirurgicale des mains.

Posologie/Mode d'emploiDésinfection hygiénique des mainsVerser 3 ml de solution dans la paume de la main; lesmains doivent être propres et sèches. Bien répartirla solution par friction sur toute la surface des mains,y compris le bout des doigts. Finalement, se friction-ner les mains durant 20-30 secondes, jusqu'à ce quela solution se soit évaporée.Désinfection chirurgicale des mainsRépartir sur les mains et les avant-bras propres 5 mlde solution non diluée et frictionner jusqu'à évapora-tion de la solution; répéter l'opération une secondefois, et laisser agir 3 minutes en tout. Ne pas rincerles mains à l'eau, enfiler directement les gants stéri-les.

Limitations d'emploiContre-indicationsHypersensibilité aux substances contenues dansl'Avitracid. Ne pas appliquer sur les muqueuses.PrécautionsNe pas appliquer sur des mains desséchées ou pré-sentant des blessures, car l'alcool contenu dans la so-lution peut entraîner un dessèchement supplémen-taire ainsi qu'une sensation de brûlure. La solution nedoit pas entrer en contact avec les yeux.Grossesse/AllaitementCatégorie de grossesse C.Des études chez la femme enceinte ou chez l'animalne sont pas disponibles. Dans ces conditions, le mé-dicament ne doit être utilisé que si le bénéfice po-tentiel justifie le risque pour le foetus.

Effets indésirablesSensation de brûlure, réactions d'hypersensibilité,dessèchement de la peau des mains.

Remarques particulièresL'Avitracid ne devrait être utilisé que sur des mainspropres et non grasses. Des restes de graisse prove-nant par ex. de crème pour les mains compromettentl'efficacité de la désinfection. La solution contenantde l'alcool, ne pas approcher la préparation d'uneflamme ou d'un objet incandescent.ConservationLa préparation ne peut être utilisée au-delà de ladate imprimée sur le récipient avec la mention«EXP.:».

Numéros OICM37462.

Mise à jour de l'informationNovembre 1997.RL88

Blephamide®Allergan AG

Pommade ophtalmiqueAssociation corticostéroïde-sulfamide

CompositionPrincipes actifs: Sulfacetamidum natricum 105 mg;Prednisoloni acetas 2 mg.Adjuvants: Alcoholes Adipis lanae; Excip. ad ungt.ophthal. ad 1 g.

Propriétés/EffetsLa préparation contient un glucocorticoïde, l'acétatede prednisolone, ainsi qu'un sulfamide, le sulfacéta-mide, dont l'effet est bactériostatique.Le spectre d'action in vitro comprend les germes sui-vants:germes sensibles (CMI £ 16 mg/ml):Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis,Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida, En-terobacter sp., Acinetobacter calcoaceticus, E. coli.Germes à sensibilité intermédiaire (16 < CMI*£ 64 mg/ml):Enterococcus faecalis, Enterococcus sp.

PharmacocinétiqueLa pharmacocinétique au niveau de l'oeil humain n'apas été étudiée. Il n'est donc pas possible de fournirdes données concernant l'importance de la résorp-tion systémique du sulfacétamide et de l'acétate deprednisolone, ni concernant la distribution dans cer-tains tissus et liquides oculaires.

Indications/Possibilités d'emploiInfections oculaires superficielles à germes sensiblesau sulfacétamide: blépharite, blépharo-conjonctivite,conjonctivite.

Posologie/Mode d'emploiDoses usuelles: Appliquer un segment de pommadede 0,5 cm de long env. 3-4 fois durant la journée et 1-2 fois durant la nuit dans le cul-de-sac conjonctival.Lors d'affections des paupières, appliquer la pom-made directement sur la paupière.

Limitations d'emploiContre-indicationsKératite épithéliale à herpès simple (kératite dendri-tique) et toutes les autres affections virales de la cor-née et de la conjonctive.Infections oculaires mycobactériennes (tuberculoseoculaire).Affections fongiques oculaires.Infections purulentes profondes ainsi que processusulcératif de la cornée.Hypersensibilité à l'un des composants de la prépa-ration ou à d'autres glucocorticoïdes, resp. sulfami-des.

Après l'élimination sans complications d'un corpsétranger de la cornée, la préparation ne devrait pasêtre utilisée.Comme l'importance de la résorption systémique dusulfacétamide n'est pas connue, il faudrait par prin-cipe tenir compte de toutes les contre-indications va-lables pour les sulfamides: érythème exsudatif multi-forme (aussi dans l'anamnèse), modifications patho-logiques de la formule sanguine avec leucopénie, dé-ficit congénital en glucose-6-phosphate déshydro-génase des érythrocytes, anomalies de l'hémoglo-bine telles que Hb Cologne et Hb Zurich, troublesgraves de la fonction rénale (clearance de la créati-nine inférieure à 25 ml/min/1,73 m²), graves affec-tions hépatiques ou troubles graves de la fonctionhépatique (par ex. hépatite aiguë), porphyrie aiguë.Les troubles légers des fonctions hépatique et ré-nale représentent des contre-indications relatives.Troubles de la fonction thyroïdienne, hypersensibilitéaux antidiabétiques de la classe des sulfonylurées,et aux diurétiques contenant un groupe sulfamide.Enfants: il n'existe pas d'études contrôlées prouvantque l'utilisation de Blephamide chez l'enfant est sansrisque.PrécautionsUn traitement prolongé peut augmenter la pressionintra-oculaire chez les patients prédisposés et pro-voquer des lésions du nerf optique avec, commeconséquence, une diminution de l'acuité visuelle etune perturbation du champs visuel. Il est donc re-commandé de contrôler régulièrement la pression in-tra-oculaire.On a rapporté la formation d'une cataracte posté-rieure sous-capsulaire après un traitement à longterme avec des corticostéroïdes topiques.Le traitement peut avoir un effet immunosuppresseurau niveau des tissus oculaires, augmenter le risqued'infections oculaires secondaires par des virus, desbactéries ou des champignons et masquer leurssymptômes. En particulier, des infections fongiquespeuvent se développer après un traitement aux sté-roïdes. Il faut donc penser à une infection fongiquelors d'ulcère persistant de la cornée. Des réinfectionsaprès suppression du germe sont possibles.On considère que diverses affections oculaires et untraitement de longue durée aux corticostéroïdes to-piques peuvent causer un amincissement de la cor-née et de la sclérotique. En présence d'un amincis-sement de la cornée ou de la sclérotique, il existe unrisque de perforation.On recommande la plus grande prudence lors del'administration de corticostéroïdes chez les patientsprésentant un herpès simple dans l'anamnèse.Les pommades ophtalmiques peuvent ralentir la gué-rison de la cornée.Une réaction d'hypersensibilité au sulfacétamide ouau chlorure de benzalkonium (agent conservateur dela suspension ophtalmique) peut être masquée parl'acétate de prednisolone.Comme l'importance de la résorption systémique dusulfacétamide n'est pas connue, il faut par principetenir compte de toutes les mesures de précautionsvalables pour les sulfamides: lors de l'utilisation demédicaments contenant des sulfamides, il peut sur-venir une photosensibilisation. Il faut y prendre gardelors d'une exposition intense au soleil ou aux rayonsUV. S'il apparaît une inflammation de la gorge, de lafièvre ou des symptômes de type grippaux durant letraitement, effectuer immédiatement des contrôles dela formule sanguine.Dans de très rares cas, il peut survenir une myopiepassagère pouvant influencer la capacité de prendrepart activement au trafic ou de se servir de machines.La pommade peut aussi provoquer la formation d'unvoile pouvant perturber la vision.Remarque pour les porteurs de lentilles de contactRenoncer au port de lentilles de contact lors d'infec-tions oculaires.Grossesse, allaitementCatégorie de grossesse C; au 3 ème trimestre, ca-tégorie D:des études sur l'animal avec les corticostéroïdes ontmontré des effets indésirables pour le foetus; iln'existe cependant pas d'études contrôlées chezl'homme. Dans ces conditions, le médicament ne de-vrait être utilisé que si le bénéfice potentiel justifiele risque pour le foetus.Allaitement:on ne sait pas si les principes actifs passent dans lelait maternel. Comme les corticostéroïdes adminis-trés par voie systémique se retrouvent dans le laitmaternel, ils peuvent compromettre la croissance etprovoquer des réactions indésirables; en consé-quence, ne pas utiliser la préparation durant l'allaite-ment, ou arrêter d'allaiter.

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Effets indésirablesUne légère sensation de brûlure peut survenir peu detemps après l'instillation.Le sulfacétamide sodique peut dans des cas isolésprovoquer des plaques cornéennes blanches lors desyndrome de l'oeil sec ainsi qu'une myopie passagè-re.Comme l'importance de la résorption systémique dusulfacétamide n'est pas connue, il faut par principetenir compte de tous les effets indésirables valablespour les sulfamides:Occasionnellement: symptômes gastro-intestinauxtels que nausée, vomissements, diarrhée,réactions allergiques telles qu'éruptions cutanées detype urticaire, érythémateuses, maculeuses et mor-billiformes, purpura, photodermatoses, érythèmenoueux, syndrome de Stevens-Johnson (érythèmeexsudatif multiforme), syndrome de Lyell (nécrose cu-tanée aiguë toxique), dermatite exfoliative, fièvre mé-dicamenteuse ainsi que maux de tête et douleursdans les articulations.Rarement: hépatose choléstatique.Dans des cas isolés: modifications de la formulesanguine accompagnées de thrombopénie et de leu-copénie, hémorragies cutanées pétéchiales, agra-nulocytose, éosinophilie, anémie aplasique, nécrosehépatique focale et diffuse, cristallurie, lupus éry-thémateux systémique et dermatomyosite.Sauf en cas de déficit congénital en glucose-6-phosphate déshydrogénase des érythrocytes ou lorsd'anomalies de l'hémoglobine comme l'Hb Cologneet l'Hb Zurich, une cyanose due à une sulfhémoglo-binémie et à une méthémoglobinémie ne se produitpas.L'acétate de prednisolone peut provoquer les effetsindésirables suivants:élévation de la pression intra-oculaire et, par consé-quence, développement d'un glaucome, formationd'une cataracte postérieure sous-capsulaire, lésionscornéennes trophiques, perforation du bulbe, ralen-tissement de la cicatrisation, dermatite péri-oculaire,mydriase et ptose, rarement: exophtalmie.

InteractionsLe sulfacétamide et les préparations contenant del'argent sont incompatibles. Des substances de struc-ture semblable (benzocaïne, procaïne, tétracaïne)agissant comme antagoniste peuvent diminuer l'effetdu sulfamide.Les sulfamides eux-mêmes peuvent renforcer l'effetd'autres médicaments (anticoagulants, antidiabé-tiques oraux du groupe des sulfonylurées, diphényl-hydantoïne, méthotrexate, thiopental).

SurdosageLes symptômes de surdosage aux sulfamides sont lessuivants: cristallurie, oligo-anurie, anurie, nausée,vomissements, diarrhée, maux de tête, vertiges. Encas d'intoxication au sulfacétamide avalé par mé-garde, prendre les mesures suivantes en fonction dela gravité des symptômes de surdosage:lavage gastrique, accélération de l'élimination ré-nale par diurèse forcée en augmentant l'apport en li-quide, hémodialyse, administration d'acide folique.En outre, effectuer des contrôles de la formule san-guine.Chez l'adulte, la posologie des sulfamides de courtedurée administrés par voie systémique est de 4-6 gpar jour. Le risque d'une intoxication lorsque le con-tenu d'un flacon de 10 ml de gouttes ophtalmique desulfacétamide à 10% - contenant 1 g de sulfacéta-mide - est avalé par mégarde est donc relativementfaible.

Remarques particulièresRemarqueBien refermer le tube après l'emploi et ne pas toucherl'extrémité du tube afin d'éviter une contaminationde la préparation.ConservationConserver à température ambiante (15-25 °C). Neplus utiliser après expiration de la date de péremp-tion. Après ouverture de l'emballage, ne pas utiliserplus d'un mois.

Numéros OICM47830.

Mise à jour de l'informationOctobre 1993.RL88

Braunosan®B. Braun Medical AG

Concentré aqueux de nettoyage à base de PVPiodépour la désinfection des mains

CompositionPrincipe actif: Iode 7,8 mg ut Polyvidonum-Iodum.

Excip. ad solutionem pro 1 ml.

Propriétés/EffetsBraunosan est un concentré aqueux de nettoyage àbase de PVP-iodé pour la désinfection chirurgicale ethygiénique des mains.Spectre d'activité: voir Braunol®.

PharmacocinétiqueLa résorption d'iode et la modification du taux plas-matique d'iode y relative est très faible lors d'applica-tion sur une peau non lésée.

Indications/Possibilités d'emploiDésinfection chirurgicale et hygiénique des mains(lors de sensibilité à l'égard de produits de désinfec-tion des mains à base alcoolique).

Posologie/Mode d'emploiDésinfection chirurgicale des mains: se frictionneravec 5 ml, diluer avec un peu d'eau, se frotter lesmains pendant 2½ minutes puis rincer. Répéter laprocédure.Désinfection hygiénique des mains: se frictionneravec 5 ml, diluer avec un peu d'eau, se frotter lesmains pendant 1 minute puis rincer.

Limitations d'emploiVoir Braunol.

Effets indésirablesDe rares irritations cutanées, réactions allergiques(rougeurs de la peau, rhume «iodé», conjonctivite).

InteractionsVoir Braunol.

Remarques particulièresVoir Braunol.

Numéros OICM43470.

Mise à jour de l'informationSeptembre 1992.RL88

Bricanyl®AstraZeneca AG

Bronchodilatateur sélectif à effet prolongé

CompositionPrincipe actif: Terbutalini sulfas.1 Duriles comprimé retard contient:Principe actif: Terbutalini sulfas 7,5 mg.Excipient: Excip. pro compr.1 ml de sirop contient:Principe actif: Terbutalini sulfas 0,3 mg.Excipients: Sorbitolum (70%) 150 mg, Conserv.: Na-trii benzoas (E 211), Aromatica; Excipiens ad solut.pro 1 ml.1 inhalation de Turbuhaler contient:Principe actif: Terbutalini sulfas 500 µg pro dosi.1 inhalation d'aérosol-doseur contient:Principe actif: Terbutalini sulfas 250 µg.Excipients: Excip. et propell. ad aerosol CFC 98 vol.-% pro dosi.1 ml de solution pour inhalation contient:Principe actif: Terbutalini sulfas 10,0 mg.Excipients: Conserv.: Chlorobutanolum hemihydri-cum; Aqua ad solutionem pro 1 ml (= 26 gouttes).1 ampoule contient:Principe actif: Terbutalini sulfas 0,5 mg.Excipients: Natrii chloridum; Aqua ad solutionem pro1 ml.

Propriétés/EffetsLa terbutaline est un dérivé de l'adrénaline, qui sti-mule essentiellement les récepteurs de type bêta-2.Une relaxation de la musculature bronchique s'ensuit.Bricanyl inhibe la libération des substances broncho-constrictrices endogènes, ainsi que la libération desmédiateurs qui provoquent un oedème. La clairancemucociliaire et le relâchement de la musculature uté-rine sont augmentés. Selon des études cliniques,l'effet bronchodilatateur dure environ 8 heures, res-pectivement 12 heures pour la forme Duriles.

PharmacocinétiqueLa terbutaline subit une métabolisation prononcéedans la paroi intestinale et dans le foie. La biodisponi-bilité est d'environ 10%, s'élevant à 15% lorsque laterbutaline est prise à jeun.Les concentrations plasmatiques maximales sont at-teintes en 3 heures pour la terbutaline prise par voieorale (en 2 à 6 heures avec des comprimés retard).La terbutaline inhalée déploie son effet en quelquesminutes et durant 6 heures environ. 10% de la dosetotale se dépose dans les poumons.La majeure partie du principe actif est métaboliséedans la muqueuse intestinale et le foie. Le métabolite

principal est un conjugué sulfate. Aucun métaboliteactif ne se forme.La terbutaline injectée sous-cutanée déploie son ef-fet en moins de 5 minutes. L'effet bronchodilatateurmaximal est atteint en 30 minutes. La demi-vie plas-matique est de 16 heures.90% de la terbutaline administrée par voie intravei-neuse ou sous-cutanée est métabolisée par voierénale dans les 48 à 96 heures qui suivent, dont 60%sous forme de substance inchangée.

Indications/Possibilités d'emploiAsthme, bronchite chronique, ainsi que d'autres affec-tions pulmonaires s'accompagnant d'un bronchos-pasme.

Posologie/Mode d'emploiApplication oraleDuriles comprimés retardLa posologie doit être ajustée individuellement.La posologie recommandée pour adultes de BricanylDuriles est la suivante: 1 comprimé retard de BricanylDuriles matin et soir.Lorsque les symptômes se manifestent essentielle-ment la nuit, la dose de la journée peut égalementêtre prise le soir.Les comprimés retard Bricanyl Duriles ne doivent pasêtre cassés en deux et sont à avaler sans mâcheravec un peu de liquide.La matrice, dans laquelle le principe actif de BricanylDuriles est incorporée, est insoluble dans le suc gas-trique-intestinale. Après libération du principe actif, lamatrice servant de véhicule aux Duriles se trouveparfois excrétée avec les selles sous forme entière.Cela ne compromet en rien leur efficacité.SiropLa posologie doit être ajustée individuellement.Un gobelet gradué (2,5 ml/5 ml) jointe à l'emballage.Directive posologique pour enfants: 0,075 mg/kg dupoids corporel 3×/jour.Posologie recommandéeNourrissons et enfants jusqu'à 3 ans: prendre 3×/jour2,5 ml.Enfants de 3-6 ans: prendre 3×/jour 2,5-5 ml.Enfants de 7-12 ans: prendre 3×/jour 5-10 ml.Adultes et enfants dès 12 ans: prendre 3×/jour 10-15 ml.Si l'effet est insuffisant, il est possible de doubler ladose, à condition qu'il ne se produise aucune réac-tion secondaire indésirable.InhalationsLes administrations médicamenteuses dont le do-sage est géré par la symptomatologie («selon lesbesoins») peuvent éventuellement se révéler plusavantageuses pour les patients que les administra-tions régulières.Comme pour tous les bétamimétiques, la posologiedu Bricanyl doit être adaptée aux besoins indivi-duels. La technique d'inhalation devrait être contrô-lée régulièrement. C'est seulement lorsque les inha-lations profondes n'apportent plus aucune améliora-tion de la symptomatologie qu'il faut envisager uneaugmentation de la dose administrée.Le schéma thérapeutique doit être réévalué lorsd'utilisation régulière et de longue date ou en casd'augmentations fréquentes de la dose administrée.L'administration complémentaire ou l'augmentationdu dosage des médicaments anti-inflammatoires as-sociés (par ex: corticostéroïdes inhalés) est recom-mandée afin de contrôler l'inflammation bronchique.Cela permet également d'éviter la survenue de lé-sions irréversibles ou d'exacerbation graves de la pa-thologie. L'instauration d'un traitement antiinflamma-toire de base autorise souvent une diminution du do-sage des bétamimétiques.Il faut informer les patients de la nécessité de consul-ter immédiatement leur médecin ou de se rendre àl'hôpital le plus proche lors de la survenue d'une dé-tresse respiratoire d'apparition soudaine. La mêmeattitude est de règle si cette dernière s'aggrave rapi-dement. Cela, particulièrement si des inhalations sup-plémentaires n'apportent aucune amélioration.Les enfants ne doivent être traités par Bricanyl Tur-buhaler, par aérosol-doseur ou par solution à inhalerque sous surveillance étroite d'un adulte et en res-pectant scrupuleusement les prescriptions.Si l'effet désiré n'est pas atteint par la dose habituel-le, le traitement antiasthmatique du patient doit êtrereconsidéré.TurbuhalerEn règle générale, les enfants entre 3 et 12 ans de-vraient recevoir une inhalation toutes les 6 heures. Ladose peut être doublée en cas de nécessité, maisla dose totale ne devrait pas dépasser 8 inhalationspar 24 heures.Les adultes et les jeunes âgés de plus de 12 ans de-vraient, en règle générale, recevoir une inhalation

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toutes les 6 heures. La dose peut être triplée si né-cessaire, mais la dose totale ne devrait pas dépasser12 inhalations par 24 heures.Il n'est plus nécessaire de coordonner la libérationde la dose et l'inhalation comme avec un aérosol do-seur. La substance pénètre dans les voies respira-toires avec le flux d'air inspiré. Le traitement par Bri-canyl Turbuhaler est efficace même avec un flux ins-piratoire de faible intensité.Des difficultés pratiques dans le maniement du Tur-buhaler rendent une utilisation de celui-ci impossiblepour des enfants de moins de 3 ans.Mode d'emploiA) Dévisser le capuchon protecteur.B) Tenir le flacon d'inhalation verticalement.C) Tourner la molette de dosage bleue jusqu'à la bu-tée, puis en sense inverse jusqu'à la position initiale.L'appareil est prêt pour l'inhalation.D) Expirer.E) Refermer les lèvres sur l'embout buccal et inspirervigoureusement et profondément.F) Retirer l'inhalateur de la bouche. Expirer lentement.G) Replacer le capuchon protecteur.Si plus d'une inhalation doit être effectuée par utili-sation, les points C/D/E/F doivent être répétés.Soins réguliers à l'embout buccalEssuyez l'extérieur de l'embout buccal une fois parjour avec un linge sec (pas de l'eau).Quand le Turbuhaler est-il vide?Lorsqu'une marque rouge apparaît dans la «fenêtre»située directement sous l'embout buccal, environ 20inhalations sont encore disponibles.Le bruit qui s'entend lorsqu'on secoue l'appareil vientdu dessicateur et persiste même lorsque l'appareilne contient plus aucune dose de principe actif.Remarques importantesLe principe actif étant sensible à l'humidité, ne pasexpirer à travers l'embout buccal et bien refermer ledispositif avec son capuchon après chaque usage.Chaque dose n'est composée que de principe actifpure sans agents adjuvants, et pour cette raison, ledépôt des particules sur la muqueuse buccale n'estpas perçue dans la plupart des cas. Dans quelquescas isolés, une légère sensation d'amertume estnéanmoins ressentie.Même en cas de maniement réitéré de la roue do-seuse, aucun surdosage ne peut avoir lieu.Aérosol-doseurEn règle générale, les enfants entre 3 et 12 ans de-vraient recevoir 1-2 inhalations toutes les 6 heures. Ladose par fois peut être augmentée à 4 inhalations encas de nécessité, mais la dose totale ne devrait pasdépasser 16 inhalations par 24 heures.Les adultes et les jeunes âgés de plus de 12 ans de-vraient, en règle générale, recevoir 1-2 inhalationstoutes les 6 heures. La dose par fois peut être aug-mentée à 6 inhalations si nécessaire, mais la dosetotale ne devrait pas dépasser 24 inhalations par 24heures.Mode d'emploi1. Enlever le couvercle de protection.2. Tenir l'aérosol-doseur entre le pouce et l'index etl'agiter énergiquement.3. Refermer les lèvres sur l'embouchure de l'inhala-teur, l'aérosol-doseur métallique étant orienté versle haut. Expirer l'air lentement, si possible à traversl'embouchure de l'inhalateur. Tout en inspirant lente-ment et profondément, exercer une pression de hauten bas sur l'aérosol-doseur métallique.4. Continuer à inspirer profondément.5. Ensuite, expirer lentement l'air inspiré.6. L'ensemble du processus peut être répété dansles mêmes conditions.7. Remettre le couvercle de protection.En règle générale, 1 à 2 inhalations de Bricanyl aé-rosol-doseur permettent un relâchement prononcé dubronchospasme.Solution pour inhalationRecommandations posologiquesUne solution à inhaler fraîche est préparée à chaquereprise, par une dilution avec 5 ml de solution physio-logique, puis inhalée.Enfants et adultes: inhaler 2-4×/jour 6-13 gouttes(2,5-5 mg). 6 gouttes correspondent au marquage0,25 sur la pipette graduée, 13 gouttes correspondentau marquage 0,5.1 ml Bricanyl solution pour inhalation 10 mg/ml cor-respond à 26 gouttes.Mode d'emploiLes inhalations de Bricanyl solution pour inhalationsont pratiquées à l'aide d'un appareil à inhalation.Contrôler régulièrement la technique d'inhalation dupatient. La dose optimale de Bricanyl doit être adap-tée individuellement, en fonction de chaque nébuli-seur.

La Bricanyl solution pour inhalation doit être diluéeavant l'inhalation à 5 ml de sérum physiologique etdevrait être inhalée en l'espace de 10 à 15 minutes.La solution ne doit pas être diluée dans des solu-tions alcalines.Un flacon entamé doit être employé dans un délaide 3 mois.Utilisation intraveineuse ou sous-cutanéeSolution à injectionsInjection i.v.Recommandations posologiquesAdultes: 0,25-0,5 mg (0,5-1 ml) à diluer dans 10 mlde solution physiologique stérile, puis à injecter len-tement en 5 minutes.La dose peut être répétée après un court intervalle(quelques heures). Une dose totale de 2 mg en 24heures ne doit pas être dépassée.Injection sous-cutanéeRecommandations posologiquesEnfants: injecter jusqu'à 25 µg/kg (0,05 ml/kg) depoids corporel, répartis en au moins 4 doses par 24heures.Adultes: injecter 1-2 mg (2-4 ml) répartis en aumoins 4 doses par 24 heures.

Limitations d'emploiContre-indicationsHypersensibilité connue au principe actif sulfate deterbutaline ou à l'un des adjuvants.PrécautionsLa prudence est recommandée en cas d'utilisation deterbutaline par des patients ayant souffert d'un infarc-tus récent du myocarde.En raison des effets inotropes positifs des bêta-sympathomimétiques, les patients souffrant de car-diomyopathie hypertrophique ne doivent pas utiliserde telles substances.En cas de suspicion d'hypersensibilité à l'égard desamines sympathomimétiques, par exemple chez lespatients souffrant d'hyperthyroïdie, la prudence estconseillée lors de l'utilisation de terbutaline.Les patients diabétiques asthmatiques doivent prati-quer des contrôles glycémiques supplémentaires audébut du traitement par Bricanyl, en raison du risquepotentiel d'une hyperglycémie pouvant survenir avecles agonistes bêta-2.Il convient de tenir compte du potentiel arythmogènedes stimulants bêta-2 lors du traitement de patientspulmonaires.Une hypokaliémie peut survenir au cours d'un traite-ment par agonistes bêta-2 et peut être potentialiséepar une administration conjointe de dérivés des xan-thines, de stéroïdes, de diurétiques ainsi que parl'hypoxie. Dans de telles situations, la kaliémie doitdonc être contrôlée.Grossesse/AllaitementCatégorie de grossesse B.Des études de reproduction chez l'animal n'ont pasdémontré de risque foetal, mais on ne dispose pasd'étude contrôlée chez la femme enceinte.Une certaine prudence est cependant de rigueur aucours du premier trimestre de la grossesse.La terbutaline passe dans le lait maternel. Aux dosesthérapeutiques, une influence sur l'enfant est toute-fois peu probable.

Effets indésirablesL'intensité des effets indésirables du Bricanyl admi-nistré par voie orale est dépendante de la dose et dumode d'application.Les effets indésirables connus des sympathomimé-tiques consistent en tremor, céphalées, palpitations,crampes musculaires toniques. Ces effets dispa-raissent toutefois après 1 à 2 semaines de traitement.Un urticaire et un exanthème peuvent également sur-venir. Un effet inhibiteur des contractions utérines estpossible.Dans quelques cas isolés, des troubles du sommeilou du comportement sont possibles chez les enfants.Des effets secondaires potentiels peuvent être évi-tés ou réduits par une posologie progressive.Aux doses administrées, la terbutaline inhalée passetrès peu dans le courant sanguin. Pour cette raison,des effets systémiques sont très rares.

InteractionsLes inhibiteurs des récepteurs bêta, particulièrementceux qui ne sont pas sélectifs, peuvent supprimercomplètement ou partiellement l'action des agonistesbêta.

SurdosageLes signes et symptômes typiques de surdosage sontles suivants:Palpitations, arythmies, céphalées, angoisse, tremor,contractions musculaires. Une hypotension artériellesurvient dans certains cas.

Résultats de laboratoire: hyperglycémie, hypokalié-mie et parfois acidose lactique. L'hypokaliémie nenécessite habituellement pas de traitement.TraitementEn cas de surdosage de faible importance, les dosesdoivent être diminuées. Si l'effet bronchospasmoly-tique se rélève par la suite insuffisant, elles peuventêtre lentement augmentées.En cas de surdosage important, les mesures sui-vantes doivent être entreprises:Lavage gastrique, administration de charbon actif.Des arythmies sont combattues par administrationd'un bêta-bloqueur cardiosélectif (métoprolol p.ex.).Les paramètres de laboratoire tels que l'équilibre aci-dobasique, la glycémie et les électrolytes doiventêtre contrôlés. Une surveillance continue de la ten-sion artérielle et du rythme cardiaque est indiquée.N'utiliser les bêta-bloquants qu'avec prudence, enraison d'une éventuelle obstruction bronchique.Lorsque la diminution de la résistance artériolairepériphérique induite par les agonistes bêta-2 en-gendre une chute importante de la tension artérielle,un expanseur plasmatique doit être administré.

Remarques particulièresRemarquesBricanyl n'interfère pas avec la conduite automobileou la faculté d'utiliser des machines.ConservationBricanyl ne peut être utilisé au-delà de la date im-primée sur l'emballage.Bricanyl doit être conservé à température ambiante(15-25 °C).Bricanyl ampoules (solution à injections) doivent êtreconservées à l'abri de la lumière.

Numéros OICM39353, 39354, 39355, 40210, 44695, 48943.

Mise à jour de l'informationMai 1992.RL88

Bupivacain 0,5 % hyperbar Sinte-tica

Sintetica SA

OEMéd 9.11.2001

CompositionPrincipe actif: Bupivacaini hydrochloridum anhydri-cum.Excipients: Glucosum anhydricum 80 mg/ml, Aqua adiniectabilia.

Forme galénique et quantité de principe actif parunitéSolution injectable à 0,5% (5 mg/ml).(Un flacon-ampoule ou une ampoule de 4 ml contient20 mg de substance active.)

Indications/Possibilités d'emploiAnesthésie subarachnoïdienne (anesthésie intrathé-cale) lors d'opérations de longue durée comme parexemple: interventions urologiques;interventions chirurgicales sur les membres inférieurs(opération de la hanche incluse) durant 1,5–3 heu-res; opérations abdominales inférieures durant1,5–2 heures.

Posologie/Mode d'emploiAdultesLe tableau ci-dessous indique les doses recomman-dées pour les techniques les plus usuelles. Les ex-périences cliniques et la connaissance de l'état phy-sique général du patient sont importants pour le cal-cul de la dose nécessaire. La dose nécessaire laplus faible pour une anesthésie correcte doit être uti-lisée. La durée d'action dépend de la dose adminis-trée. Toutefois, la répartition par blocs ne peut êtreque difficilement prévue, notamment en cas de solu-tion isobare. Il est recommandé de réduire la dosechez le patient âgé, ainsi que chez les patientes à unstade avancé de la grossesse (cf. «Mises en garde etprécautions»).Les doses indiquées dans le tableau sont néces-saires pour un blocage efficace, et doivent être con-sidérées comme les doses recommandées à appli-quer chez l'adulte de poids moyen.L'effet d'une utilisation de plus de 20 mg de bupiva-caïne en rachianesthésie n'a pas fait l'objet d'études.La durée et l'extension du bloc sensoriel et moteursont fonction de la dose administrée.PédiatrieBupivacain 0,5% hyperbar Sintetica ne doit pas êtreutilisé chez l'enfant.Tableau posologique pour Bupivacain 0,5% hyperbarAdultes

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--------------------------------------------------------------------------------Indication Conc. Dosage Délai Durée d'appa- d'ac- rition tion -------------------------------------------------------------------------------- % ml mg min h --------------------------------------------------------------------------------Interventions urologiques 0,5 1,5–3 7,5–15 5–8 2–3 --------------------------------------------------------------------------------Opérations en domaine abdominal (inférieur), extrémités inférieures, incl. opérations de la hanche 0,5 2–4 10–20 5–8 1,5–3

Il est recommandé de ponctionner au-dessous de L3.Dose maximale recommandéeBupivacain 0,5% hyperbar Sintetica: 4 ml (20 mg).

Contre-indicationsHypersensibilité au principe actif, la bupivacaïne, auxautres anesthésiques locaux de type amide ou à unexcipient conformément à la composition.Des anesthésies intrathécales sont contre-indiquéesen cas de:Maladies aiguës du système nerveux central tellesque méningite, tumeur, poliomyélite et hémorragiescérébrales. L'usage de la bupivacaïne est égale-ment contre-indiqué en cas de tuberculose évolutiveou de métastases vertébrales. Sténoses spinales etmaladies actives (par ex. spondylite, tumeurs) ou untraumatisme récent de la colonne vertébrale (par ex.fracture).Septicémie.Anémie pernicieuse avec dégénérescence médul-laire subaiguë associée.Infections pyrogènes de la peau, à l'endroit même ouau voisinage du site de ponction. Choc cardiaque ouhypovolémique.Troubles de la coagulation ou traitement anticoagu-lant.

Mises en garde et précautionsLes procédés d'anesthésie régionale doivent êtreuniquement appliqués dans des lieux disposant del'équipement et du personnel adéquats. L'équipe-ment nécessaire et les médicaments doivent êtredisponibles immédiatement pour la surveillance etd'éventuelles réanimations d'urgence. Les patientschez qui un bloc des nerfs principaux est prévu,doivent se trouver dans un état optimal de santé etrecevront une canule iv avant l'anesthésie. Le méde-cin responsable doit posséder une formation adé-quate et l'expérience nécessaire dans le diagnosticet le traitement d'effets secondaires, de toxicité sys-témique et d'autres complications (voir «Surdosa-ge»). L'anesthésiste doit être présent jusqu'à la finde l'intervention et doit surveiller le patient jusqu'à ceque ce dernier reprenne conscience.Avant de réaliser des injections rachidiennes, il fau-dra formellement identifier l'espace sous-arachnoïdienpar une ponction lombaire. Bupivacain 0,5% hyperbarSintetica ne sera injecté que si le liquide céphalo-rachidien sort visible et limpide hors de l'aiguille ra-chidienne ou si l'aspiration ramène un tel liquide.Des échecs de la rachianesthésie ont été signaléschez 1–5% des patients. Un tel échec peut être dûà une mauvaise répartition intrathécale de l'anes-thésique local (par ex. accumulation dans l'extrémitécaudale du sac dural ou dans une «poche» communi-quant mal avec l'espace qui contient le liquide cé-phalo-rachidien). Dans ces cas, un bref changementde position du patient permet d'améliorer la distribu-tion du médicament et ainsi d'obtenir un bloc suffi-sant. Si un bloc supplémentaire est nécessaire, ilsera effectué à un niveau différent et en utilisant unequantité réduite d'anesthésique local. Une seule ten-tative supplémentaire sera entreprise.Une prudence particulière est nécessaire chez les pa-tients dont l'état de santé général est mauvais enraison de leur grand âge, ou d'autres facteurs de ris-que, comme par exemple blocage partiel ou total dela conduction cardiaque et insuffisance hépatique ourénale à un stade avancé. Chez ces patients, l'anes-thésie régionale représente la technique de premierchoix. Les patients traités par des anti-arythmiquesde classe III (comme par ex. l'amiodarone) doiventêtre surveillés et un examen par ECG doit être pris

en considération car les effets cardiaques peuventêtre additifs.Comme tous les produits utilisés en anesthésie loca-le, la bupivacaïne peut également occasionner deseffets toxiques aigus sur les systèmes nerveux centralet cardiovasculaire lorsqu'elle est utilisée pour desanesthésies locales qui entraînent des concentrationsplasmatiques élevées. C'est notamment le cas à lasuite d'une application intravasculaire accidentelle.Des cas d'arythmie ventriculaire, de fibrillations ven-triculaires, de collapsus cardiovasculaire soudain etde décès ont été rapportés en liaison avec une con-centration systémique élevée de bupivacaïne. Tou-tefois, aux doses utilisées normalement pour uneanesthésie intrathécale, aucune concentration sys-témique élevée n'est à craindre. L'anesthésie intra-thécale peut, dans de rares cas, provoquer une rachi-anesthésie importante ou totale, susceptible d'entraî-ner une dépression cardiovasculaire ou une dépres-sion respiratoire. La dépression cardiovasculaire estprovoquée par un bloc étendu du sympathique, quipeut induire une hypotension et une bradycardie mar-quées, voire un arrêt cardiaque. La dépression res-piratoire peut avoir pour origine l'inhibition de l'inner-vation des muscles respiratoires (y compris le dia-phragme). Chez les patients âgés et chez les pa-tientes à un stade avancé de la grossesse, le risqued'une rachianesthésie importante ou totale est majo-ré. C'est pourquoi une réduction de la dose chez cespatients est recommandée (voir «Posologie/Moded'emploi»). Indépendamment de l'anesthésique localutilisé, les patients hypovolémiques peuvent déve-lopper une hypotension soudaine et grave pendantune anesthésie intrathécale.Les lésions neurologiques constituent une consé-quence rare de l'anesthésie intrathécale et peuvententraîner paresthésie, anesthésie, faiblesse motriceet paralysie, qui peuvent occasionnellement persister.Les troubles neurologiques tels que sclérose en pla-ques, hémiplégie, paraplégie ou troubles neuromus-culaires ne doivent pas être influencés négative-ment par une anesthésie intrathécale. Toutefois, laplus grande prudence s'impose avant de procéder àl'anesthésie. Il convient d'évaluer attentivement lerapport risque-bénéfice.

InteractionsLa bupivacaïne devrait être utilisée avec prudencechez les patients traités simultanément par d'autresanesthésiques locaux, ou d'autres principes actifs destructure apparentée aux anesthésiques locaux detype amide, car leurs effets toxiques sont additifs. Au-cune étude d'interactions spécifique entre la bupiva-caïne et les anti-arythmiques de classe III (par ex.l'amiodarone) n'a été effectuée. La prudence esttoutefois recommandée (voir «Mises en garde etprécautions»).

Grossesse/AllaitementAucune étude contrôlée menée chez l'animal ouchez la femme enceinte n'est disponible. Dans cesconditions, le produit ne doit pas être administré,sauf en cas de nécessité absolue.On peut supposer qu'un grand nombre de femmesenceintes et de femmes en âge de procréer ont ététraitées par la bupivacaïne. A ce jour, aucun troublespécifique du processus de reproduction n'a étérapporté (par ex. augmentation du nombre de mal-formations). Il faut cependant noter que la dose doitêtre réduite chez les patientes à un stade avancéde la grossesse (voir aussi «Mises en garde et pré-cautions»).AllaitementComme les autres anesthésiques locaux, la bupiva-caïne peut passer dans le lait maternel, mais dansdes quantités si faibles qu'en général, aucun risquepour le nouveau-né n'est à craindre.

Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation demachinesEn cas de conduite et d'utilisation de machines, delégers troubles passagers de la concentration ainsiqu'une entrave passagère de la capacité à se dépla-cer peuvent se manifester, en fonction de la dose del'anesthésique local.

Effets indésirablesLe profil de sécurité de Bupivacain 0,5% hyperbarSintetica est comparable à celui des autres anesthé-siques locaux de longue durée d'action, administréspar voie intrathécale.Les effets indésirables provoqués par le médica-ment en soi ne peuvent que difficilement être distin-gués des:effets physiologiques d'une anesthésie par blocagenerveux (par ex. chute tensionnelle, bradycardie, ré-tention urinaire transitoire), événements qui ont étéprovoqués directement ou indirectement par la ponc-tion (par ex. hématome médullaire ou méningite, ab-cès épidural),

événements qui peuvent être liés à une perte de li-quide céphalo-rachidien (par ex. céphalée liée à latechnique de ponction).Système immunitaireRare (>1/10'000, <1/1'000): réactions allergiques,choc anaphylactique.Système nerveuxUne lésion neurologique représente une consé-quence rare mais connue de la rachianesthésie etpeut être imputée à diverses causes, comme lésiondirecte de la moelle épinière ou des nerfs rachidiens,syndrome antérieur des artères rachidiennes, injec-tion d'une substance irritante ou injection d'une solu-tion non stérile et développement d'un processusexpansif (hématome ou abcès) dans le canal médul-laire.Les conséquences possibles sont les suivantes: pa-resthésies ou anesthésies locales, faiblesse motrice,perte du contrôle sphinctérien, incontinence urinaireou fécale et paraplégie. Ces phénomènes sont par-fois irréversibles. Des complications neurologiquesde ce type ont été observées avec tous les anes-thésiques locaux utilisés pour la rachianesthésie.Fréquent (>1/100, <1/10): céphalée post-ponctuelle.Occasionnel (>1/1'000, <1/100): paresthésie, paré-sie, dysesthésie.Rare (>1/10'000, <1/1'000): blocage spinal involon-taire et total, paraplégie, paralysie, neuropathie,arachnoïdite.Système cardiovasculaireTrès fréquent (>1/10): hypotension, bradycardie.Rare (>1/10'000, <1/1'000): arrêt cardiaque.Organes respiratoiresRare (>1/10'000, <1/1'000): dépression respiratoire.Troubles gastro-intestinauxTrès fréquent (>1/10): nausée.Fréquent (>1/100, <1/10): vomissement.Troubles musculosquelettiquesOccasionnel (>1/1'000, <1/100): faiblesse musculai-re, dorsalgies.Troubles rénaux et urinairesFréquent (>1/100, <1/10): rétention urinaire, inconti-nence urinaire.

SurdosageToxicité systémique aiguëAux doses recommandées, une toxicité systémiqueaiguë est très peu vraisemblable et n'a jamais étéobservée. Toutefois, en cas d'administration conco-mitante d'autres anesthésiques locaux, les effetstoxiques sont additifs et peuvent provoquer des réac-tions toxiques systémiques.Les réactions toxiques systémiques touchent princi-palement les systèmes central nerveux et cardiovas-culaire. Ces réactions sont dues à des concentrationsplasmatiques élevées d'anesthésiques locaux qui: –sont administrés accidentellement par voie intravas-culaire ou en surdosage ou– sont anormalement vite absorbés par des régionsfortement vascularisées (voir «Mises en garde etprécautions»). Les réactions sur le SNC sont simi-laires pour tous les anesthésiques locaux de typeamide, tandis que les réactions cardiaques dé-pendent davantage du médicament en termes dequantité et de qualité.Des anesthésiques locaux administrés accidentelle-ment par voie intravasculaire peuvent provoquer im-médiatement (en l'espace de quelques secondes àquelques minutes) des réactions toxiques systémi-ques. En cas de surdosage, ces réactions appa-raissent plus tardivement en raison de l'augmentationplus lente de la concentration sanguine des anesthé-siques locaux (15–60 minutes après une injection).Toxicité sur le système nerveux centralEvolution par étapes, avec des symptômes dont lagravité va croissant. Au début, les symptômes sontles suivants: légère confusion, paresthésies circumo-rales, insensibilité de la langue, hyperacousie, acou-phène et troubles de la vue. Une dysarthrie, desspasmes musculaires, des tremblements sont plusgraves et peuvent précéder des crampes générales.De tels signes ne doivent pas être confondus avecun comportement neurotique. Ils peuvent être suivisde perte de connaissance et de convulsions épilep-tiques (grand mal) qui peuvent durer de quelques se-condes à plusieurs minutes. L'élévation de l'activitémusculaire et la gêne respiratoire provoquées parles spasmes entraînent rapidement l'apparition d'hy-percapnie et d'hypoxie. Dans les cas graves, uneapnée peut survenir. L'acidose, l'hyperkaliémie etl'hypoxie accentuent et prolongent la durée des effetstoxiques des anesthésiques locaux.Le rétablissement intervient à la suite d'une redistri-bution de l'anesthésique local à partir du SNC, suiviede sa métabolisation et de son élimination. Si l'anes-thésique local n'a pas été injecté en grande quanti-

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té, le rétablissement peut intervenir rapidement.Toxicité cardiovasculaireLes effets toxiques cardiovasculaires sévères sontprécédés par les signes d'une toxicité au niveau dusystème nerveux central, sauf si le patient reçoit unanesthésique général.L'hypotension, la bradycardie, l'arythmie et l'arrêtcardiaque peuvent être consécutifs à des concentra-tions systémiques d'anesthésiques locaux élevées.Dans de rares cas, un arrêt cardiaque sans réac-tions SNC prodromiques a été observé.Traitement de la toxicité aiguëInterrompre immédiatement l'injection de l'anesthé-sique local lors de l'apparition de signes d'une toxicitésystémique aiguë ou d'un bloc spinal total. Traiter lessymptômes cardiovasculaires et neurologiques (con-vulsions, dépression du SNC) de manière adéquate.En cas de collapsus circulatoire, une réanimationcardio-pulmonaire rapide est nécessaire. Un apportoptimal d'oxygène, un soutient de la respiration et dela circulation ainsi qu'un traitement de l'acidose sontvitales car l'hypoxie et l'acidose accentuent la toxicitésystémique des anesthésiques locaux. L'adrénaline(0,1–0,2 mg en iv ou en intracardiale) devrait êtreadministrée aussi rapidement que possible, et demanière répétée si nécessaire.En cas de dépression cardiovasculaire apparente(hypotension, bradycardie), apporter un supplémentvolumique par voie iv et administrer de l'éphédrine5–10 mg en iv. Si nécessaire, répéter l'administra-tion après 2–3 minutes. Lors de l'apparition de con-vulsions, les étapes du traitement doivent viser lesbuts suivants: Maintenir l'apport d'oxygène. Suppres-sion des convulsions et soutien de la circulation san-guine, si nécessaire fournir masque et poche ou pro-céder à une intubation trachéale. Administrer un pro-duit anticonvulsivant en iv si les convulsions ne dispa-raissent pas spontanément en 15–20 secondes.Thiopental sodique 1–3 mg/kg en iv fait rapidementcesser les convulsions. Une autre possibilité consisteà administrer du diazépam 0,1 mg/kg en iv bien qu'ilagisse lentement. Des crampes qui durent peuventmettre en danger la respiration et l'apport en oxygènedu patient. L'injection d'un relaxant musculaire(comme la succinylcholine 1 mg/ kg) stoppera rapi-dement les crampes, soulageant la respiration etpermettant le contrôle de l'apport en oxygène. Dansde tels cas, une intubation endotrachéale doit êtreenvisagée.

Propriétés/EffetsCode ATC: N01BB01Mécanisme d`action/PharmacodynamieBupivacain 0,5% hyperbar Sintetica est une solutionaqueuse stérile. L'adjonction de 8% de glucose rendla solution hyperbare. La densité relative de la solu-tion est d'environ 1,030 à 20 °C.Le pH de la solution est compris entre 4,0 et 6,0.Bupivacain 0,5% hyperbar Sintetica est un anesthé-sique local de type amide.En tant qu'anesthésique intrathécal, Bupivacain0,5% hyperbar Sintetica agit rapidement et sa duréed'action est moyenne à longue, suivant la dose. Ladiffusion des solutions hyperbares dans l'espacesous-arachnoïdien dépend essentiellement de la pe-santeur, soit de la position du patient pendant les20–30 premières minutes. La diffusion céphaliquedes solutions hyperbares est plus importante quecelle des solutions isobares même en position hori-zontale, position dans laquelle la pesanteur n'inter-vient pratiquement pas. La durée d'action de l'anes-thésie semble plus courte, car la distribution intrathé-cale est plus importante, de sorte que la concentrationmoyenne est plus faible.La bupivacaïne (comme d'autres anesthésiques lo-caux) provoque un blocage réversible de la transmis-sion de l'influx le long des fibres nerveuses en inhi-bant l'influx des ions sodium à travers la membranenerveuse. Les anesthésiques locaux de type amideagissent à l'intérieur des canaux sodiques de lamembrane nerveuse.

PharmacocinétiqueAbsorptionL'absorption à partir de l'espace sous-arachnoïdienest relativement lente. De ce fait et du fait que la doseutilisée en anesthésie intrathécale est faible, la con-centration plasmatique maximale est peu élevée ets'élève à environ 0,4 µg/ml pour 100 mg de sub-stance administrée. La dose maximale recomman-dée de 20 mg de bupivacaïne conduit à des concen-trations plasmatiques inférieures à 0,1 µg/ml.DistributionLa bupivacaïne a une valeur pKa de 8,2 et un coeffi-cient de répartition de 346 (25 °C, n-octanol/solutiontampon phosphate pH 7,4). Les métabolites montrentune activité pharmacologique plus faible que celle dela bupivacaïne. Le volume de distribution de la bupi-

vacaïne s'élève à 73 l à l'état d'équilibre.La bupivacaïne est essentiellement liée à l'alpha-1glycoprotéine acide dans le plasma. Le taux de liai-son aux protéines plasmatiques est de 96%.L'augmentation du taux d'alpha-1 glycoprotéine acidequi se produit après les grosses opérations peut pro-voquer une augmentation de la concentration plasma-tique totale de bupivacaïne. La teneur en principe actiflibre reste la même. Cela explique pourquoi les con-centrations plasmatiques totales dépassant le seuilapparemment toxique de 2,6–3,0 mg/l soient bien to-lérées.Métabolisme/EliminationLa clairance plasmatique totale de la bupivacaïne estde 0,58 l/min, sa demi-vie d'élimination est de 2,7heures et le rapport d'élimination hépatique bupiva-caïne/métabolite est de 0,40.La bupivacaïne est métabolisée de façon extensivedans le foie, principalement par hydroxylation aroma-tique en 4-hydroxy-bupivacaïne et par N-déalkylationen pipécolylxylidine (PPX), dans les deux cas par l'in-termédiaire du cytochrome P4503A4. Approximati-vement 1% de la bupivacaïne sont éliminés sousforme inchangée dans les urines des 24 heures, etenviron 5% sous forme métabolisée en PPX. Lesconcentrations plasmatiques de PPX et de 4-hydroxy-bupivacaïne pendant et après l'administration conti-nue de bupivacaïne sont basses, comparées à cellesdu principe actif principal.Cinétique pour certains groupes de patientsLa bupivacaïne traverse rapidement la barrière pla-centaire et l'équilibre par rapport à la concentrationlibre est vite atteint. Chez le foetus, le taux de liaisonaux protéines plasmatiques est inférieur à celui de lamère, ce qui conduit à une concentration plasmatiquetotale plus faible.

Données précliniquesLes études de toxicité avec la bupivacaïne n'ont in-diqué aucun autre signe de danger pour l'homme, endehors des risques à prévoir en raison de l'actionpharmacodynamique de la bupivacaïne à dose éle-vée (par ex. symptômes au niveau du SNC, cardio-toxicité).Potentiel mutagène et oncogèneLa bupivacaïne n'a montré aucun potentiel mutagènedans les tests de mutagenèse bactériens in vi-tro, ni dans les tests du micro-noyau in vivo.Aucune étude à long terme sur le potentiel oncogènede la bupivacaïne n'a été réalisée, compte tenu del'application thérapeutique limitée dans le temps.Toxicité sur la reproductionLes études de toxicité sur la reproduction menéeschez la rate et la lapine n'ont mis en évidence aucuneffet négatif inhérent à la substance sur le dévelop-pement embryo-foetal de la descendance des mèrestraitées.

Remarques particulièresIncompatibilitésD'une manière générale, il est déconseillé d'ajouterdes produits aux solutions à usage rachidien. En par-ticulier, aucune solution alcaline ne doit être ajoutée,car la solubilité de la bupivacaïne diminue quand lepH dépasse 6,5.StabilitéLe médicament ne peut être utilisé au-delà de ladate de péremption figurant sur l'emballage.Remarques concernant le stockageA conserver dans l'emballage original à la tempéra-ture ambiante (15–25 °C) et à l'abri de la lumière.Administrer la solution injectable immédiatementaprès l'ouverture.Remarques concernant la manipulationLes solutions non utilisées doivent être jetées aprèsl'ouverture, car les solutions ne contiennent pasd'agent conservateur.

Numéro d'autorisation55529 (Swissmedic).

Titulaire de l'autorisationSintetica SA, 6850 Mendrisio.

Mise à jour de l'informationMars 2006.

Burgerstein SAntistress Aktiengesellschaft für Gesundheitsschutz

CapsulesAdjuvant lors d'hépatopathies

CompositionPrincipes actifs:Chaque capsule contient: Thiamini nitras (vitami-ne B 1 ) 3,3 mg, Riboflavinum (vitamine B 2 )2,67 mg, Nicotinamidum 20,0 mg, Calcii pantothenas

20,0 mg, Pyridoxini hydrochloridum (vitamine B 6 )10,0 mg, Biotinum 0,05 mg, Acidum folicum 1,1 mg,Acidum paraaminobenzoicum 11,0 mg, Inositolum53,0 mg, Cholini orotas monohydricus 53,0 mg, Cya-nocobalaminum (vitamine B 12 ) 5,0 µg, Betacarote-num 4,0 mg, Acidum ascorbicum (vitamine C) 66,7mg, d-alpha Tocopherolum 6,67 mg, Cholecalcifero-lum (vitamine D 3 ) 150,0 I.E., Acidum thiocticum 0,1mg, Acidum dimethylamino-aceticum 15,0 mg, Aci-dum ribonucleinicum 10,0 mg, Zincum 10,0 mg, Cy-steinum 10,0 mg, Magnesium 20,0 mg.Excipients: Ethylvanillinum.

Propriétés/EffetsLes Burgerstein S-capsules renferment le complexevitaminique B, les vitamines A, D, C, E ainsi que lessubstances suivantes, utilisées comme adjuvantsdans le traitement des maladies du foie pour leurspropriétés lipotropes et régénératrices du paren-chyme: diméthylglycine, cystéine, acide ribonucléi-que.

PharmacocinétiqueOn ne dispose d'aucune donnée en ce qui concernela pharmacocinétique de ce médicament.

Indications/Possibilités d'emploiComme adjuvant dans le traitement des lésions hé-patiques.

Posologie/Mode d'emploiPrendre 1 capsule au petit déjeuner.

Limitations d'emploiContre-indicationsLes Burgerstein S-capsules sont contre-indiquées encas d'hypersensibilité à l'un des composants, lorsd'une hypervitaminose A et D préexistante, lors d'uneinsuffisance rénale ainsi que pendant un traitementpar les rétinoïdes.PrécautionsLes Burgerstein S-capsules sont contre-indiquéespour les traitements de longue durée à des dosessupérieures à la posologie recommandée; surtoutpendant les grossesses.Grossesse, lactationCatégorie C. Aucune étude contrôlée sur l'animal nisur la femme enceinte n'est disponible. Par consé-quence, ce médicament ne doit être administré quelorsque son utilité potentielle l'emporte sur le risquepour le foetus.

Effets indésirablesEn respectant le dosage recommandé aucun de con-nu.

InteractionsVu leur teneur en acide p-aminobenzoïque, les Bur-gerstein S-capsules ne doivent pas être prises enmême temps que des sulfonamides.

Remarques particulièresLes Burgerstein S-capsules doivent être tenues ausec, dans l'emballage bien fermé et hors de portéedes enfants.Respecter la date de péremption.

Numéros OICM41886.

Mise à jour de l'informationFévrier 1994.RL88

Cedax®Essex Chemie AG

Céphalosporine orale

CompositionSubstance active: Ceftibutenum anhydricum.Capsules à 400 mg; adjuvants, excipiens pro capsu-la.Flacons à 30 ml et 60 ml contenant respectivement1080 et 2160 mg de Ceftibutenum anhydricum, ce quicorrespond à une concentration de 36 mg/ml pour lasuspension prête à l'emploi. 1 ml de suspensionprête à l'emploi contient 200,8 mg de saccharose.Adjuvants: aromatisants, conserv.: Natrii benzoas(E 211); Excipiens ad pulverem corresp., Suspensioreconstituta 1 ml.

Propriétés/EffetsCedax est une céphalosporine semi-synthétique dela 3 e génération, à usage oral. Son effet bactéri-cide est dû à l'inhibition de la synthèse de la paroi cel-lulaire bactérienne.L'efficacité in vitro de Cedax s'étend à une largegamme de microorganismes Gram négatif et positif.Le ceftibutène est, de par sa structure chimique, ex-trêmement résistant à l'action des bêta-lactamaseset parvient à inhiber la croissance de nombreux mi-croorganismes producteurs de cette classe d'enzy-

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mes, contre lesquels la pénicilline et d'autres cépha-losporines sont inactives.Le ceftibutène est extrêmement résistant aux péni-cillinases et aux céphalosporinases codées par lesplasmides. En revanche, il est sensible à certainescéphalosporinases codées par les chromosomes,que l'on peut trouver dans des germes tels que Citro-bacter, Enterobacter et Bacteroides. Il se lie de pré-férence au PLP-3 de E. coli et des concentrationscomprises entre 25 et 50% de la concentration mini-male inhibitrice (CMI) entraînent la formation deformes filamenteuses alors que des concentrationségales à deux fois la CMI provoquent la lyse du ger-me. Pour les formes de E. coli sensibles ou résis-tantes à l'ampicilline, la concentration minimale bac-téricide (CMB) et la CMI sont pratiquement identi-ques.L'activité in vitro de Cedax s'étend aux germes sui-vants:---------------------------------------------------- CMI50* CMI90** ----------------------------------------------------Germes Gram positifs Streptococcus pyogenes 0,5 1,0 Streptococcus pneumoniae (sensible à la pénicilline) 3,0 8,0 Streptococcus des groupes C et G 0,5 1,0 Germes Gram négatifs Haemophilus <0,06 0,06 Moraxella (Branhamella) catarrhalis 1,0 4,0 Escherichia coli 0,125 0,25 Klebsiella pneumoniae 0,05 0,13 Proteus mirabalis 0,03 0,03 Proteus vulgaris 0,03 0,05 Providencia <0,03 0,03 Enterobacter 1,0 >32 Salmonella 0,03 0,06 Shigella 0,06 0,25 Serratia 0,5 8 Germes résistants Acinetobacter anitratus 32 32 Bacteroidae spp. >64 >64 Pseudomonas aeruginosa >64 >64 Staphylococcus aureus >64 >64 Streptococcus pneumoniae (résistant à la pénicilline) >=16 >=16 Listeria spp. >64 >64 Enterococcus fragilis/faecium >64 >64 ----------------------------------------------------

* CMI 50 = concentration minimale inhibitrice pour50% des souches testées** CMI 90 = concentration minimale inhibitrice pour90% des souches testéesLa sensibilité à la pénicilline peut servir à la prévi-sion de la sensibilité des pneumocoques isolés vis àvis du ceftibuten, étant donné que les pneumo-coques résistants à la pénicilline le sont le plussouvent au ceftibuten.RemarqueLa sensibilité à Cedax peut être déterminée à l'aidedu test de diffusion en gélose (méthode des disques)ou du test de dilution en gélose ou bouillon. Pour lesépreuves de résistance, il convient d'utiliser destechniques standard telles que le recommande le Na-tional Committee for Clinical Laboratory Standards(NCCLS). Le NCCLS a déterminé pour le Cedax lesvaleurs limites suivantes:---------------------------------------------------- Sensible Moyennement Résis-tant sensible ----------------------------------------------------Test de dilution, concentration mini- male inhibitrice en mcg/ml <=8 16 >=32 ----------------------------------------------------Test de diffusion (disques) avec 30 µg de ceftibutène, diamètre de la zone

d'inhibition en mm >=21 18-20 <=17 ----------------------------------------------------

PharmacocinétiqueLes analyses d'urine effectuées après dosage mul-tiple (400 mg/jour) ont mis en évidence un taux d'ab-sorption de ³ 90%; la majeure partie du produit estéliminée sous forme non métabolisée dans l'urine.La moyenne des pics de concentration plasmatiquesmesurés 2-3 heures après des doses uniques de200 mg et 400 mg sont respectivement de 10 µg/ml et17 µg/ml.L'administration de doses répétées n'entraîne pasde cumulation notable du principe actif. La biodispo-nibilité de ceftibutène est indépendante de l'âge dèsle 6 ème mois (des patients âgés voir «Cas particu-liers de la cinétique»).La demi-vie d'élimination plasmatique varie entredeux et quatre heures (2,5 heures en moyenne) etn'est liée ni à la dose ni au schéma posologique.La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordrede 62% à 64%.Le ceftibutène passe dans les tissus et les liquidesbiologiques. Les concentrations mesurées dans le li-quide des vésicules cutanées sont élevées, voiresupérieures aux taux plasmatiques.Chez les enfants souffrant d'otite moyenne aiguë, lesconcentrations atteintes dans le liquide de l'oreillemoyenne sont du même ordre que dans le plasma,voire supérieures. Les concentrations mesuréesdans les poumons représentent environ 40% destaux plasmatiques. Exprimées par rapport aux tauxplasmatiques, les concentrations de ceftibutène sontd'env. 46% dans les sécrétions nasales, d'env. 20%dans les sécrétions trachéales, d'env. 24% dans lessécrétions bronchiques, d'env. 6% dans le liquide derinçage bronchoalvéolaire et d'env. 81% dans le ma-tériel cellulaire du rinçage.Cas particuliers de la cinétiqueChez les personnes âgées, les concentrations de cef-tibutène atteignent l'état d'équilibre après la cin-quième prise d'un schéma posologique prévoyantdeux doses par jour. L'AUC (aire sous la courbe)moyenne est un peu plus élevée chez ces personnesque chez les adultes plus jeunes, la cumulation duprincipe actif observée à la suite de plusieurs prisesétant très discrète.L'existence d'une hépatite chronique active, d'une cir-rhose du foie, d'une atteinte hépatique d'origine al-coolique ou d'une maladie du foie avec nécrose descellules hépatiques est sans effet significatif sur lesparamètres pharmacocinétiques.Chez les insuffisants rénaux, l'augmentation de l'AUCet de la demi-vie plasmatique du ceftibutène est cor-rélée à la sévérité de l'atteinte. Lorsque l'insuffi-sance est totale (clearance de la créatinine< 5 ml/min), l'AUC et la demi-vie sont 7 à 8 fois plusélevées que chez le sujet bien portant. Une séanceunique de dialyse permet d'éliminer env. 65% du cef-tibutène présent dans le plasma.

Indications/Possibilités d'emploiIndications reconnuesDans la mesure où celles-ci sont dues à des germessensibles, Cedax peut être utilisé pour le traitementdes infections suivantes:Infections des voies respiratoires supérieures, ycompris pharyngite, amygdalite, sinusite aiguë et scar-latine chez l'adulte et/ou chez l'enfant; otite moyennechez l'enfant.Infections des voies respiratoires inférieures, tellesque la bronchite aiguë exacerbée chronique chezl'adulte.Cedax n'est pas indiqué en cas d'infections à Pneu-mocoques résistants à la pénicilline (CMI 90 éle-vée).Infections des voies urinaires chez l'adulte et l'enfant.

Posologie/Mode d'emploiDoses usuellesFonction rénale normale.AdultesEn cas d'infection des voies respiratoires et des infec-tions des voies urinaires, la dose recommandée estde 1 capsule à 400 mg de Cedax 1 fois par jour.EnfantsChez l'enfant, on utilisera de préférence la suspen-sion orale. La dose journalière recommandée est de9 mg/kg/jour (voir tableau), le maximum ne devantpas dépasser 400 mg par jour.Les enfants pesant plus de 45 kg ou âgés de plus de12 ans peuvent prendre les mêmes doses que lesadultes.----------------------------------------------------Poids du corps Age Dose journa-lière

Ceftibutène ---------------------------------------------------- 5 kg 6 mois 45 mg 10 kg 1-2 années 90 mg 20 kg 6-7 années 180 mg 40 kg 11-12 années 360 mg >45 kg >12 années 400 mg ----------------------------------------------------

NourrissonsOn ne possède pas encore d'études suffisantes surla sécurité et l'efficacité de Cedax chez le nourrissonde moins de 6 mois.Personnes âgéesLes personnes âgées peuvent prendre les mêmesdoses que les adultes ayant une fonction rénale nor-male.Instructions spéciales pour le dosageEn cas d'insuffisance rénaleLa pharmacocinétique de Cedax n'est pratiquementpas modifiée chez les patients à fonction rénalenormale ou légèrement à modérément perturbées,une modification des doses ne s'impose que si laclearance de la créatinine est inférieure à 50 ml/min.Le tableau suivant montre quelles doivent être lesmodifications dans ce dernier cas.Tableau: Adaptation des doses de Cedax chezl'adulte présentant des troubles de la fonction rénale----------------------------------------------------Clearance de la créatinine (ml/min) >50 30-49 5-29----------------------------------------------------Dose de Cedax par 24 heures 400 mg 200 mg 100 mg----------------------------------------------------

Si l'on préfère adapter la fréquence des doses, Ce-dax peut être donné de la façon suivante: clearancede la créatinine de 30-49 ml/min, une dose de400 mg toutes les 48 heures; clearance de la créati-nine de 5-29 ml/min, une dose de 400 mg toutes les96 heures.Patients sous hémodialyseCedax est facilement dialysable. Il est recommandéde prescrire aux patients subissant deux ou troisséances de dialyse par semaine une dose unique de400 mg de Cedax aussitôt après chaque séance.Durée du traitementLa durée du traitement est généralement de cinq àdix jours. En cas d'infection à Streptococcus pyoge-nes, Cedax doit être pris aux doses recommandéespendant au moins dix jours.Mode d'emploiPrendre Cedax une à deux heures avant ou après lesrepas. Avaler les capsules sans les croquer, avecbeaucoup de liquide (p.ex. un verre d'eau). La sus-pension préparée à partir de la poudre doit êtreprise non diluée à l'aide de la seringue doseuse setrouvant dans l'emballage. Il est conseillé aux per-sonnes délicates de l'estomac de prendre Cedaxaprès les repas.Préparation de la suspension oraleTapoter légèrement le flacon renfermant la poudreafin qu'elle se mélange plus facilement à l'eau. Si l'onutilise l'emballage de 30 ml, le gobelet doseur doitêtre rempli l'eau du robinet jusqu'à l'ouverture, ce quicorrespond exactement à la marque des 25 ml. Si l'onutilise l'emballage de 60 ml, le gobelet doseur doitêtre rempli l'eau du robinet jusqu'à la marque des50 ml. Verser l'eau du robinet dans le flacon conte-nant la poudre, fermer puis agiter le flacon jusqu'à ceque la poudre soit bien mélangée à l'eau. Cecidonne 30 ml, respectivement 60 ml de suspensionprête à l'emploi. Agiter le flacon avant chaque em-ploi. Aspirer dans la seringue de dosage, qui est gra-duée en kilos de poids du corps, la quantité de sus-pension correspondant au poids du malade. Tirer lepiston en arrière jusqu'à ce que le poids correspon-dant à celui de l'enfant apparaisse en kg au bord su-périeur de la seringue, puis administrer la suspensionà l'enfant. Chez les enfants pesant plus de 20 kg, ceprocessus doit être répété jusqu'à ce qu'on ait ad-ministré la totalité de la dose correspondant au poidsde l'enfant.Rincer la seringue à l'eau après chaque utilisation.La suspension ainsi préparée se conserve pendant15 jours au réfrigérateur (2-8 °C). Au bout des 15jours, jeter ce qu'il reste de suspension.

Limitations d'emploiContre-indicationsCedax est contre-indiqué chez les patients ayant uneallergie connue aux céphalosporines.

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PrécautionsLes antibiotiques du groupe des céphalosporinesdoivent être utilisés avec une extrême prudencechez les patients que l'on sait ou suspecte être aller-giques à la pénicilline. Environ 5% des patients ayantune allergie avérée à la pénicilline développent uneréaction croisée aux antibiotiques de ce groupe. Descas isolés de graves réactions d'hypersensibilité ai-guë (anaphylaxie) ont été décrits chez des patientsayant reçu en même temps des pénicillines et descéphalosporines. Si une réaction allergique se pro-duit sous Cedax, il convient d'interrompre immédia-tement le traitement et de prendre les mesures ap-propriées. En cas de choc anaphylactique sévère, ilest indiqué de mettre en oeuvre un traitement d'ur-gence adapté à l'état clinique du patient.Lorsqu'on utilise un antibiotique tel que Cedax, lesmodifications de la flore bactérienne dues au médi-cament peuvent provoquer une diarrhée ou une colitepseudomembraneuse imputable à la toxine sécrétéepar Clostridium difficile. Pendant ou après le traite-ment peut survenir une diarrhée de sévéritémoyenne à grave, voire dangereuse pour les jours dupatient, avec ou sans déshydratation. Cette possibi-lité doit être envisagée chez tout patient souffrantde diarrhée persistante alors qu'il est sous traitementavec un antibiotique tel que Cedax. Le médicamentde choix est la vancomycine.La prudence est de rigueur chez les patients ayant degraves antécédents de maladies du tube digestif (co-lite chronique).Grossesse, allaitementCatégorie B.Les études effectuées chez le rat et le lapin n'ont pasfait apparaître de troubles de la fertilité ou d'effet té-ratogène. En l'absence d'essais contrôlés chez lafemme enceinte, il convient de comparer le risque po-tentiel que l'administration de Cedax peut présenterpour la mère et l'enfant et le bénéfice thérapeutiquedu traitement.On ne retrouve pas de ceftibutène dans le lait mater-nel après administration d'une prise unique de200 mg de Cedax.

Effets indésirablesDans des études cliniques relatives à Cedax, la plu-part des effets secondaires observés étaient occa-sionnels, moyennement fort prononcés et réversi-bles. Les effets secondaires les plus fréquemmentdécrits étaient les troubles gastrointestinaux avecnausées (£3%) et diarrhées 2%) (chez les enfants de2 ans et moins, 8%, attention: déshydratation), ainsique des maux de tête (2%).Les autres effets secondaires observés occasionnel-lement étaient: troubles dyspeptiques, gastrites, vo-missements, douleurs abdominales, vertiges, ano-rexie, constipation, sécheresse buccale, dyspnée,dysurie, aigreurs, fatigue, ballonnements, perte de sel-les, moniliase, obstruction nasale, paresthésie, prurit,exanthème, somnolence, troubles de la gustation, ur-ticaire, vaginite.Chez les enfants, on a de plus observé occasionnel-lement une agitation corporelle, un érythème fessierdu nourrisson, une hématurie, une hyperkinésie, del'insomnie, de l'irritabilité, des frissons. Dans de rarescas, on a également observé des convulsions quin'ont cependant pas pu être clairement reliés au trai-tement.De plus, après la mise sur le marché, on a observédes effets secondaires sous forme de troubles sem-blables à ceux de la maladie sérique, comme l'apha-sie, l'ictère, le melaena, des psychoses, des nécro-lyses épidermiques toxiques ainsi que l'apparition declostridium difficile associé à des diarrhées de mo-dérées à fortes (colite pseudo-membraneuse).On a occasionnellement observé les modificationsdes valeurs de laboratoires suivantes: baisse du tauxd'hémoglobines, éosinophilie et une élévation pas-sagère de l'AST (SGOT) et de l'ALT (SGPT).On a rapporté de rares cas de leucopénie, de throm-bocytoses et d'augmentation de la LDH. Dans derares cas, ces effets ont été attribués au traitementpar Cedax.Effets secondaires du groupe des céphalosporines:en plus des effets secondaires susmentionnés obser-vés chez les patients traités par Cedax, on a ob-servé les effets secondaires et les modifications desvaleurs de laboratoires suivantes lors d'un traitementpar des céphalosporines.Effets secondaires: réactions allergiques, y comprisanaphylaxie, syndrome de Stevens-Johnson, éry-thème polymorphe majeur, surinfection, troubles de lafonction rénale, néphropathie toxique, cholestasehépatique, anémie aplasique et hémolytique, ethémorragies.Modifications des valeurs de laboratoires: élévationde la bilirubine, glycosurie, cétonurie, pancytopénie,neutropénie et agranulocytose.

InteractionsAucune interaction significative n'a été observée àce jour.

SurdosageLes surdosages accidentels de Cedax n'ont jamaisdonné lieu à des manifestations toxiques. Un lavaged'estomac peut être indiqué; il n'existe pas d'anti-dote spécifique. L'hémodialyse permet d'éliminer dusang des quantités importantes de Cedax. L'effica-cité de la dialyse péritonéale n'a pas été testée.On n'a pas relevé d'effets secondaires de nature sé-rieuse chez les volontaires adultes bien portantsayant reçu des doses uniques allant jusqu'à 2 g deCedax; tous les paramètres cliniques et toutes lesdonnées de laboratoire se situaient dans les normes.

Remarques particulièresIncompatibilitésAucune de connue à ce jour.Incidence sur les méthodes de diagnosticModifications des valeurs de laboratoires: résultatpositif au test direct de Coombs, résultat pseudo-positif au test de dépistage du glucose dans les uri-nes.Indications pour les diabétiquesLa suspension contient 200,8 mg de sucre (saccharo-se) et n'est donc pas indiquée pour les diabétiques.RemarquesLe médicament ne doit pas être utilisé après la datede péremption indiquée sur l'emballage («Exp»).Cedax doit être conservé hors d'atteinte des en-fants.ConservationConserver à une température inférieure à 25 °C lescapsules Cedax et la poudre Cedax pour la prépara-tion d'une suspension. Une fois préparée, la suspen-sion de Cedax peut être conservée pendant 14 joursau réfrigérateur à une température de 2 à 8 °C.

Numéros OICM52059, 52060.

Mise à jour de l'informationNovembre 2001.RL88

Cerumenol®Interdelta SA

Solution pour ramollir le bouchon de cérumen

Composition1 ml contient:Principes actifs: paradichlorobenzène 20 mg; ortho-dichlorobenzène 145 mg; chlorobutanol hémihydraté50 mg; essence de térébenthine médicinale 86 mg;acétate de méthoxy-3 butyle 95 mg.

Propriétés/EffetsLe Cerumenol ramollit et liquéfie le bouchon de cé-rumen, facilitant ainsi son extraction par lavage duconduit auditif.

PharmacocinétiquePas d'informations à ce sujet.

Indications/Possibilités d'emploiObstruction complète ou partielle du conduit auditifexterne par un bouchon de cérumen.

Posologie/Mode d'emploiInstiller 5 gouttes dans le conduit auditif, la tête étantinclinée à 45° ou le patient en décubitus latéral. Pourprévenir un éventuel écoulement de Cerumenol lorsdu redressement de la tête, introduire un tampond'ouate enduit de vaseline dans le conduit auditif. Lebouchon de cérumen est ramolli au bout d'une ving-taine de minutes et peut être alors éliminé par la-vage à l'eau (ne pas utiliser d'objets durs tels que co-ton-tiges!).

Limitations d'emploiContre-indicationsOtite externe ou moyenne, dermatite séborrhéiqueou eczématiforme du conduit auditif externe, lésionde l'oreille (p.ex. du tympan).PrécautionsEn cas d'otalgies intenses, utiliser le produit unique-ment sous surveillance médicale.Ne pratiquer qu'une seule intervention (instillation sui-vie du lavage)!Le patient doit savoir qu'il doit consulter son médecindans les plus brefs délais en cas d'échec thérapeu-tique ou d'apparition de vertiges pendant l'application.Grossesse/AllaitementCatégorie de grossesse C. Les études chez lafemme ou chez l'animal ne sont pas disponibles.Dans ces conditions, le médicament ne devrait êtreadministré que si le bénéfice potentiel justifie le

risque potentiel pour le foetus. Il en va de mêmependant la période d'allaitement.

Effets indésirablesAucun effet indésirable n'a été signalé jusqu'à cejour.

InteractionsLe Cerumenol ne doit pas être utilisé en combinai-son avec d'autres gouttes ou sprays auriculaires.

SurdosagePas d'informations à ce sujet.

Remarques particulièresConservationIl n'y a pas d'instructions particulières à suivre.Ne pas utiliser au-delà de la date «EXP».

Numéros OICM42694.

Mise à jour de l'informationSeptembre 1990.RL88

Chlorure d'éthyle SinteticaSintetica SA

Anesthésique local

CompositionFlacon spray de 100 g: Aether chloratus (chlorured'éthyle).

Propriétés/EffetsLe chlorure d'éthyle est un liquide limpide et incolore.Point d'ébullition 12,5 °C. Utilisé essentiellementpour l'anesthésie par réfrigération: à l'endroit d'ap-plication, il se produit une forte baisse de températurepar évaporation. Il en résulte une perte de courte du-rée de la sensibilité locale.

Indications/Possibilités d'emploiAnesthésie de surface, anesthésie par réfrigération,petite chirurgie, dermatologie et obstétrique. Par ex.,en cas d'abcès, pour l'extirpation de furoncles, de ver-rues ou de corps étrangers, lors d'hémorroïdes ex-ternes douloureuses.

Posologie/Mode d'emploiLorsqu'on appuie sur la soupape du flacon spray, ils'échappe un fin jet de liquide qui refroidit l'endroitvoulu pendant une intervention rapide.

Limitations d'emploiContre-indicationsA cause de la faible action narcotique et du risque delésions de la fonction cardio-pulmonaire et des or-ganes parenchymateux (coeur, foie, reins), le chlorured'éthyle ne doit pas être utilisé pour l'anesthésiegénérale, ni pour l'anesthésie par inhalation.Le produit est contre-indiqué en cas de blessures ou-vertes.PrécautionsLe chlorure d'éthyle est limité à l'usage externe.Grossesse, allaitementCatégorie de grossesse C: des études chez lafemme ou chez l'animal ne sont pas disponibles.Dans ces conditions, le médicament ne devrait êtreutilisé que si le bénéfice potentiel justifie le risquepotentiel pour le foetus.

Effets indésirablesEn cas d'emploi prolongé des altérations tissulairesdues aux gelures peuvent se produire.

InteractionsEtant donné qu'il s'agit d'un usage externe et que leproduit évapore immédiatement, des interactionsavec d'autres médicaments ne sont pas connues.

SurdosageAucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour.

Remarques particulièresConservationLe chlorure d'éthyle est inflammable, les vapeursprennent très facilement feu. Ne pas détériorer l'em-ballage et le protéger de la chaleur.Le médicament ne peut être utilisé au delà de ladate imprimée sur l'emballage avec la mention«EXP».

Numéros OICM43993.

Mise à jour de l'informationJanvier 1993.RL88

Choriomon®IBSA Institut Biochimique SA

Gonadotrophine chorionique humaine (hCG)

Choriomon®

C

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Composition1 ampoule de substance active contient:Principe actif: gonadotrophine chorionique 1000,2000 et 5000 U.I.Excipient: mannitol 75 mg.Ampoule de solvant: 2 ml d'eau pour solutions injec-tables.

Propriétés/EffetsLa gonadotrophine chorionique humaine hCG, prin-cipe actif de Choriomon, est sécrétée par le placen-ta. Elle est extraite de l'urine de femmes enceintes.Son activité biologique correspond largement àl'hormone lutéinisante (hLH) produite par le lobe an-térieur de l'hypophyse, mais sa demi-vie considéra-blement plus longue lui confère une activité prolon-gée. L'hCG est aussi dénommé ICSH. Chez lafemme, Choriomon stimule la production d'oestradiolet de progestérone et il agit ainsi sur la phase finalede la maturation du follicule, favorise sa rupture et lasécrétion d'oestrogènes et améliore la fonction ducorps jaune.Chez l'homme, Choriomon stimule les cellules intersti-tielles de Leydig et, par conséquent, la sécrétiond'hormones androgènes.Chez les enfants atteints de cryptorchidie, il provoquela maturation du testicule sous-développé, la crois-sance du cordon spermatique trop court et la des-cente de la glande génitale.Choriomon est généralement administré en associa-tion avec hMG ou FSH, soit de façon séquentielle (a-près hMG ou FSH) dans les troubles de la fertilité dela femme, soit simultanément (avec hMG) dans lestroubles de la fertilité de l'homme.Il n'y a aucune preuve que l'hCG ait un effet sur lemétabolisme des lipides, sur la répartition des tissusadipeux ou sur l'appétit. Par conséquent, Choriomonn'a aucune indication dans le contrôle du poids corpo-rel.

PharmacocinétiqueLors d'administration i.m. de gonadotrophine chorio-nique, des taux plasmatiques maximaux d'hCG sontatteints (en fonction de la dose) environ 2 à 6 heuresaprès.La gonadotrophine chorionique est éliminée en 2phases. La demi-vie biologique de la première phaseest de 8 à 12 heures, celle de la deuxième phase,plus lente, est de 23 à 37 heures. L'hCG est métabo-lisée à raison de 80 à 90% dans les reins. En raisonde l'élimination lente de l'hCG, des administrationsrépétées à bref intervalle (p.ex quotidiennement)peuvent causer une accumulation.

Indications/Possibilités d'emploiChoriomon est indiqué lorsque la fonction desglandes génitales doit être activée; son succès thé-rapeutique dépend de la capacité fonctionnelle desglandes génitales. Les cas d'hypersécrétion de go-nadotrophines, qui indiquent une insuffisance primaireirréversible des glandes sexuelles ou des anomaliesorganiques incompatibles avec la fertilité, sont réfrac-taires au Choriomon.Chez la femme: déclenchement de l'ovulation aprèsun traitement de stimulation de la maturation follicu-laire à l'aide d'hMG (gonadotrophine humaine de laménopause, ménotropine) ou de FSH (hormone folli-culostimulante, urofollitrophine) dans les états destérilité fonctionnelle suivants:aménorrhée primaire;aménorrhée secondaire persistante;anovulation chronique.De plus, Choriomon est indiqué dans la stérilité dueà un raccourcissement de la phase lutéale du cycle,car il provoque un retard du saignement menstruel etune prolongation de la phase d'épanouissement ducorps jaune et, par conséquent, de meilleures condi-tions pour la nidation. Chez les patientes atteintesd'une aménorrhée persistante ou d'une anovulationchronique, un traitement par l'hMG (FSH)/hCG n'estindiqué que lorsqu'un test à la progestérone est né-gatif ou lorsque des traitements répétés par desagents stimulateurs de l'ovulation plus faciles à ma-nier (p.ex. clomiphène) sont restés sans succès.Chez l'enfant et l'homme: cryptorchidie, hypogona-disme hypogonadotrope, retard de la puberté.Un traitement de la cryptorchidie par Choriomon n'ade chance de succès qu'en l'absence de lésionscongénitales ou primaires des testicules ou d'obstruc-tions anatomiques.Dans l'hypogonadisme hypogonadotrope, Choriomonest surtout indiqué dans l'eunuchoïdisme hypogona-dotrope dû à une insuffisance diencéphalo-hypophysaire, dans laquelle le tissu testiculaire resteau stade de développement prépubertaire.L'association à un traitement avec de la gonadotro-phine ménopausique (hMG) permet de stimuler aussila fonction tubaire des testicules et d'obtenir éventuel-lement la fertilité.

Posologie/Mode d'emploiChoriomon doit toujours être injecté par voie intra-musculaire. La solution aqueuse des gonadotrophinesne se conserve que durant un temps limité: par con-séquent, la solution de Choriomon dans le solvantsera préparée immédiatement avant l'injection.Toute solution non utilisée doit être écartée.Chez la femmeAménorrhée primaire, aménorrhée secondaire per-sistante, anovulation chronique: si les organes géni-taux sont considérablement sous-développés, il estnécessaire de procéder à un traitement préliminairependant plusieurs mois avec une association estro-progestative, dans le but de stimuler la croissance etl'irrigation sanguine de l'utérus, des trompes et duvagin.L'application des gonadotrophines se fait en deuxphases:1 ère phase: injection quotidienne i.m. de gonado-trophine ménopausique (hMG) ou d'urofollitrophine(FSH) pendant 7-12 jours, à la dose de 75 I.U., jus-qu'au moment où l'augmentation des oestrogènes,l'ultrasonographie et les modifications du facteur cer-vical indiquent l'existence d'un follicule mûr (oestra-diol plasmatique 1,1-2,9 pmole/ml = 300-800 pg/ml;diamètre du follicule dominant 18-22 mm; score cervi-cal selon Insler ³8 point sur 12).2 ème phase: afin de déclencher l'ovulation, on in-jecte 24 à 48 heures après la dernière administrationd'hMG (ou de FSH) une seule dose de 5000 à10000 U.I. de Choriomon i.m., l'ovulation se produiten général 32 à 48 heures plus tard. On recomman-dera à la patiente d'avoir des rapports tous les jours àpartir du jour précédent l'administration de Chorio-mon et jusqu'à ce que l'ovulation soit mise en évi-dence. Si une grossesse ne survient pas, on peut ré-péter le traitement, selon le même schéma.Pour plus de détails, il est recommandé de se réfé-rer aux «Informations pour le médecin» d'une prépa-ration d'hMG ou de FSH.Stérilité due au raccourcissement de la phase lu-téale du cycle: 5000 I.U. de Choriomon i.m. au21 ème , 23 ème et 25 ème jour du cycle.Chez l'enfant et l'hommeCryptorchidie: le traitement devrait avoir lieu avantl'âge de deux ans, car après cet âge la position anor-male du testicule provoque des lésions irréversibles,devenant plus graves avec le temps. Par contre, il estdéconseillé de commencer une thérapie hormonaleavant l'âge de 6 mois, car souvent la descente spon-tanée des testicules est encore possible.Le traitement préconisé a une durée de 5 semaines(10 injections) selon le schéma suivant:6-12 mois: 2 fois par semaine 250 U.I. i.m.;1-6 ans: 2 fois par semaine 500 U.I. i.m.;au dessus de 6 ans: 2 fois par semaine 1000 U.I. i.m.Si le traitement se solde par un échec ou n'aboutitqu'à un succès partiel, il peut être répété après 2-3mois (éventuellement après 6 mois). Si, après ledeuxième traitement le succès n'est pas complet, onaura recours à une correction chirurgicale.Retard de la puberté: lorsque la puberté n'a pasdébuté jusqu'à l'âge de 15 ans, on peut stimuler leprocessus de maturation des glandes sexuelles parun traitement avec Choriomon, qui favorise le débutde la puberté et la formation des caractères soma-tiques de la maturité.Posologie: 2 fois par semaine 1000 U.I. i.m. pendant8-12 semaines.Traitement à répéter, si nécessaire, après 3 mois.Hypogonadisme hypogonadotrope: en général, letraitement débute avec une posologie de 500 à1000 U.I. de Choriomon i.m. tous les 2 jours pendant4 à 6 semaines, afin de porter les cellules de Leydig àpleine maturité. Par la suite, 500 U.I. de Choriomonsont administrées en association avec 75 I.U. d'hMGi.m., 2 à 3 fois par semaine pendant 3 mois ou plus.Pour contrôler la réponse au traitement, on fera aumoins une fois par mois un spermogramme. Lorsquela spermatogenèse est induite, il est possible danscertains cas de continuer le traitement avec Chorio-mon seul à raison de 5000 U.I. par semaine.Si la stérilité est acceptée en cas d'hypogonadismesecondaire, il est préférable, pour établir et entrete-nir l'habitus viril, de recourir à la thérapeutique substi-tutive, en administrant un androgène.

Limitations d'emploiContre-indicationsChez la femmeGrossesse;stérilité sans atteinte de la maturation folliculairenormale (par exemple: d'origine tubaire ou cervicale),sauf si la patiente participe à un programme de pro-création médicalement assistée;kystes ovariens sans rapport avec le syndrome desovaires polykystiques;

hémorragies gynécologiques d'étiologie inconnue;hyperprolactinémie;tumeur de l'ovaire, de l'endomètre ou du sein.Chez l'hommeInfertilité sans rapport avec l'hypogonadisme hypo-gonadotrope;tumeurs androgénodépendantes, telles que carci-nome de la prostate ou de la glande mammaire.Chez les deux sexesHypersensibilité prouvée à l'hCG ou à d'autres go-nadotrophines (hMG, FSH), hyperprolactinémie, tu-meurs de l'hypophyse ou de l'hypothalamus, endocri-nopathies d'origine thyroïdienne ou surrénale nontraitées.PrécautionsUn traitement par des hormones gonadotropes ne de-vrait être entrepris que par un médecin spécialisteexpérimenté dans le diagnostic et le traitement destroubles de la fertilité et après exclusion de touteautre possibilité d'infertilité (mécanique, immunolo-gique ou andrologique).Chez la femmeChoriomon ne doit être administré qu'à l'âge de lamaturité sexuelle, car, avant la puberté, il pourraitprovoquer une stimulation indésirable des ovaires.Après la ménopause, par contre, l'ovaire n'est plussensible aux gonadotrophines.Avant le début du traitement par l'HMG (FSH)/hCG,la patiente doit être soumise à un examen gynéco-logique et endocrinologique approfondi, le potentiel defertilité du partenaire doit être évalué et la patienteet son partenaire devraient être informés qu'un teltraitement comporte le risque d'une hyperstimulationovarienne ainsi qu'un risque accru d'une grossessemultiple ou d'un avortement spontané. Le traitementexige la disponibilité d'une infrastructure cliniqueadéquate. Chez 5 à 6% des patientes traitées pardes hormones gonadotropes, une hyperstimulationovarienne se produit, le plus souvent 7 à 10 joursaprès l'administration de l'hCG. Le risque d'une hy-perstimulation est particulièrement élevé chez despatientes ayant des ovaires polykystiques (anovula-tion hyperandrogénique chronique). La marge théra-peutique entre une posologie suffisante et une hyper-stimulation est étroite.Afin de réduire le risque d'hyperstimulation au mini-mum, la patiente doit être soumise à un examen en-docrinologique et clinique au moins tous les deuxjours pendant toute la durée du traitement et pendantles 2 semaines suivant l'arrêt de celui-ci. Si les do-sages d'hormones démontrent une réaction oestro-génique exagérée (oestradiol plasmatique + 100%en 2 à 3 jours et/ou taux >4 pmole/ml = >1100 pg/ml)ou si des signes cliniques ou ultrasonographiquesd'une hyperstimulation ovarienne devaient se mani-fester (diamètre d'un ou de plusieurs follicules<22 mm), le traitement par l'hMG (ou la FSH) doitêtre suspendu immédiatement. L'injection d'hCG eststrictement contre-indiquée dans ces cas.L'hyperstimulation ovarienne est caractérisée parune forte augmentation de la perméabilité vasculairequi provoque une accumulation rapide de liquide dansla cavité péritonéale, le thorax et le péricarde. Leplus souvent, elle se manifeste après l'administrationde l'hCG. On distingue 3 degrés de gravité: légère,moyenne et grave.Lors d'une hyperstimulation légère (degré I) avecagrandissement léger des ovaires (grandeur 5 à7 cm), sécrétion excessive de stéroïdes et inconfortabdominal, une thérapie n'est pas nécessaire, maisla patiente devrait être informée et mise sous con-trôle attentif. Lors d'une hyperstimulation moyenne(degré II), avec kystes ovariens (grandeur desovaires 8 à 10 cm), symptomatologie abdominale,nausées et vomissements, une surveillance cliniqueet un traitement symptomatique sont indiqués; éga-lement en cas d'hémoconcentration prononcée, unesubstitution intraveineuse de plasma, est indiquée.Une hyperstimulation grave (degré III, fréquence<2%), caractérisée par de grands kystes ovariens(grandeur des ovaires >12 cm), ascite, hydrothorax,forte distension abdominale, douleurs abdominales,dyspnée, rétention de sel, hémoconcentration, aug-mentation de la viscosité sanguine et de l'agrégationplaquettaire, peut mettre en danger la vie de la pa-tiente et demande un traitement en milieu hospitalierafin de stabiliser les fonctions vitales et de rétablir levolume plasmatique, la perfusion rénale et l'équilibredes électrolytes.Chez les patientes dont l'aménorrhée est due à unsyndrome de Stein-Leventhal, des kystes ovarienspeuvent se former. Ils provoquent des douleurs pel-viennes d'intensité variable et nécessitent l'arrêt dutraitement.Des grossesses multiples se produisent chez environ20% des patientes traitées par des gonadotrophines.Dans la grande majorité de ces cas, les conceptions

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multiples sont gémellaires. Le risque de grossessesmultiples lors d'un protocole de procréation médica-lement assistée est lié au nombre d'oocytes oud'embryons replacés.Le taux des avortements spontanés est plus élevéque dans la population normale mais il est compa-rable à celui que l'on observe chez les femmes avecd'autres problèmes de fertilité. Il y a aussi un risqueplus élevé de grossesses extra-utérines, surtoutchez les patientes avec des antécédents de patholo-gie tubaire.Chez l'hommeChez les patients porteurs d'un syndrome de Klinefel-ter, qui est accompagné d'une excrétion urinaireaugmentée de gonadotrophines, le traitement parChoriomon est sans succès. Lors d'un traitement del'hypogonadisme et de l'eunuchoïdisme hypogonado-trope, surtout chez de jeunes patients, on procéderaà un contrôle clinique et endocrinologique, afin d'évi-ter un développement exagéré des gonades.Lorsque des signes d'une puberté précoce se mani-festent, le traitement devra être suspendu. Afin d'évi-ter une éventuelle désensibilisation des cellules deLeydig à la suite d'un traitement par l'hCG, on contrô-lera les taux de testostérone pendant toute la duréedu traitement et l'on ajustera la posologie en fonctionde ces taux.Grossesse/AllaitementCatégorie de grossesse C: des études contrôléeschez l'animal ou chez la femme enceinte ne sont pasdisponibles. L'administration de hCG dans la phasetrès précoce de la grossesse en cas d'insuffisance lu-téale ainsi qu'après ponction de follicules et transfertd'embryons soutient le développement de l'endo-mètre dans la phase de péri-implantation. Il n'y a au-cune indication pour l'hCG allant au-delà de cet em-ploi.Il n'est pas connu si le hCG passe dans le lait mater-nel et quels effets il pourrait exercer sur le nourrissonallaité. Ce médicament n'a aucune indication chez lafemme qui allaite.

Effets indésirablesDans de rares cas, des céphalées, de l'irritabilité, dela fatigue, de l'agitation, des états dépressifs ainsique des douleurs à l'endroit de l'injection ont été ob-servés. Des réactions allergiques à la gonadotro-phine chorionique sont connues. Occasionnellement,des traitements cycliques répétés par le hCGpeuvent engendrer la formation d'anticorps et être àl'origine d'un échec thérapeutique.Chez l'homme, l'effet androgénique de doses éle-vées de Choriomon peut provoquer des oedèmes.Dans de tels cas, mais en particulier chez les patientssouffrant d'insuffisance cardiaque latente ou manifes-te, d'insuffisance rénale, d'hypertension, de migraine(aussi dans l'anamnèse), d'asthme ou d'épilepsie,Choriomon devrait être administré avec précautionet uniquement en doses fortement réduites.Toutes les complications plus graves d'un traitementpar les gonadotrophines sont, en principe, dues à unehyperstimulation ovarienne chez la femme et andro-génique chez l'homme.Dans de rares cas, des thrombo-embolies artérielleset des occlusions vasculaires périphériques et cé-rébrales (p.ex. embolie ou infarctus pulmonaire, ictuscérébral) ont été associées au traitement parl'hMG(FSH)/hCG, aussi en dehors d'une hyperstimu-lation ovarienne.

InteractionsAucune interaction avec d'autres médicaments n'estconnue à ce jour.

SurdosageLa toxicité aiguë de Choriomon est très faible et il n'ya à ce jour aucune information concernant un surdo-sage aigu de Choriomon.Cependant, l'administration de doses excessivespendant plusieurs jours peut provoquer l'apparition,chez la femme, d'un syndrome d'hyperstimulationovarienne (voir «Précautions»), chez l'homme, d'unegynécomastie, persistante dans certains cas.

Remarques particulièresTenir les médicaments hors de portée des enfants.

Numéros OICM33524.

Mise à jour de l'informationDécembre 1997.RL88

Claritine®Essex Chemie AG

Comprimés/SiropAnti-allergique

CompositionPrincipe actif: loratadine.AdjuvantsClaritine comprimés à 10 mg: excipiens pro com-presso.Claritine sirop à 5 mg/5 ml: Saccharum 3 g, aromati-ca: vanillinum, conserv.: E 211 (natrii benzoas), exci-piens ad solutionem pro 5 ml.

Propriétés/EffetsLoratadine est un antiallergique à longue durée d'ac-tion, actif par voie orale et non sédatif. C'est un anta-goniste spécifique des récepteurs H 1 sans effet se-condaire central anticholinergique, car il ne passeguère la barrière hémato-encéphalique. L'effet anti-histaminique débute après 1 à 2 heures et dure plu-sieurs heures. Une seule dose journalière suffit pourmaîtriser les symptômes allergiques.

PharmacocinétiqueRésorptionLa loratadine est résorbée rapidement et totalementaprès administration orale. Elle est soumise à un effetde premier passage important et pratiquement inté-gralement métabolisée. Son métabolite principal estla descarbo-éthoxyloratadine (DCL), qui a égalementune activité anti-H 1 .Du fait de l'important métabolisme de premier passa-ge, les paramètres pharmacocinétiques de la sub-stance mère, la loratadine, subissent d'importantesvariations interindividuelles. La bioéquivalence desdifférentes formes galéniques (comprimé, sirop) n'adonc pu être prouvée que par rapport au métaboliteactif, mais pas par rapport à la substance mère.Pour la substance mère, la loratadine, les paramètrespharmacocinétiques suivants ont pu être mesurésaprès une prise unique de 10 mg.----------------------------------------------------Loratadine Comprimé Sirop adultes en-fants----------------------------------------------------Cmax (ng/ml) 2,1 3,6 4,4 Tmax (h) 1,0 0,9 1,0 AUC (ng x h/ml) 4,64 10,1 9,0 ----------------------------------------------------

Pour le principal métabolite actif, la descarbo-éthoxyloratadine (DCL), les paramètres pharmacoci-nétiques suivants ont pu être mesurés après uneprise unique de 10 mg de loratadine.----------------------------------------------------Métabolite DCL Comprimé Sirop adultes en-fants----------------------------------------------------Cmax (ng/ml) 3,7 3,7 3,8 Tmax (h) 1,97 0,94 1,69 AUC (ng x h/ml) 48,4 38,8 51,7 ----------------------------------------------------

Après prises répétées de 10 mg de loratadine 1× parjour pendant 10 jours, sous forme de comprimé, lesconcentrations plasmatiques de la loratadine et deson métabolite actif ont atteint l'état d'équilibre au5 ème jour. Après un T max de 1,3 heures, les C -max de loratadine ont été mesurées à 3,8 ng/ml.Après un T max de 2,4 heures, les C max de sonmétabolite actif ont été mesurées à 4,6 ng/ml. Lesvaleurs de l'AUC pour la loratadine ont été de 10,9,et pour son métabolite actif de 73,4 ng × h/ml.L'effet de la prise de nourriture sur le profil pharmaco-cinétique de la loratadine et de son métabolite actifest jugé comme cliniquement non significatif. La prisesimultanée de nourriture peut retarder d'environ 1heure le pic de concentration plasmatique.DistributionLa loratadine est liée à 97-99% aux protéines plas-matiques, et son métabolite actif DCL à 73-76%.La loratadine et son métabolite actif diffusent dans lelait maternel. Leurs concentrations sont identiquesdans le lait maternel et le plasma.MétabolismeLa loratadine est pratiquement intégralement méta-bolisée, les isoenzymes 3A4 et 2D6 du cytochromeP450 ayant été identifiés comme impliqués dansson métabolisme (v. également sous «Interactions»).EliminationLa demi-vie plasmatique moyenne de la loratadine aété de 8,4 heures en moyenne (3-20 h) chez des su-jets sains, et de 28 heures (8,8-92 h) pour son princi-pal métabolite DCL. Environ 40% de la dose est éli-minée dans les 10 jours dans les urines et 42% dansles fèces, et ceci essentiellement sous forme de mé-tabolites conjugués. Environ 27% de la dose est éli-

minée dans les urines au cours des 24 premièresheures.Cinétique dans des situations cliniques particulièresGériatrie: chez des personnes saines de 66 à 78ans, l'AUC et la C max de la loratadine et de son mé-tabolite actif DCL ont été environ 50% plus élevéesque chez des personnes saines plus jeunes.Insuffisance rénale: chez les patients en insuffisancerénale chronique (clairance de la créatinine £30 ml/-min), l'AUC et la C max de la loratadine sont aug-mentées d'environ 73%, et les mêmes valeurs deson métabolite actif DCL d'environ 120%, par rapportaux valeurs correspondantes de patients ayant unefonction rénale normale. Les demi-vies d'éliminationne sont par contre pas significativement différentes,soit 7,6 heures pour la loratadine et 23,9 heures pourson métabolite actif.Hémodialyse: l'hémodialyse n'a aucune répercus-sion sur la pharmacocinétique de la loratadine ou deson métabolite actif chez les patients en insuffisancerénale chronique.Insuffisance hépatique: chez les patients souffrantd'une hépatopathie alcoolique chronique, l'AUC et laC max ont doublé pour la loratadine, alors que leprofil pharmacocinétique de son métabolite actif n'apas été significativement modifié par rapport aux pa-tients ayant une fonction hépatique normale. Lesdemi-vies d'élimination ont été de 24 heures pour laloratadine, et 37 heures pour son métabolite actif, etont augmenté proportionnellement à la gravité del'hépatopathie (adaptation de la dose, v. sous «Poso-logie»).

Indications/Possibilités d'emploiEnfants de 3-12 ans (sirop)Atténuation des symptômes de la rhinite saisonnière,tels que rhinorrhée, éternuements, brûlures et dé-mangeaisons nasales et oculaires.Atténuation des symptômes de l'urticaire.La sécurité d'un traitement de plus de 14 jours n'estpas prouvée chez l'enfant de moins de 12 ans.Les expériences sont limitées chez l'enfant de 2-3ans, raison pour laquelle un tel traitement sera entre-pris avec toute la prudence requise.Adolescents dès 12 ans et adultes (comprimés, sirop)Traitement prophylactique et symptomatique durhume des foins, de la rhinite allergique chronique, dela conjonctivite allergique et de l'urticaire chronique.

Posologie/Mode d'emploiClaritine siropEnfants de 3-12 ans: Avec un poids corporel jusqu'à30 kg, 1 mesurette de sirop Claritine 1 fois par jour (1mesurette équivaut à 5 ml de sirop, soit 5 mg de lora-tadine).Avec un poids corporel supérieur à 30 kg, 2 mesu-rettes de sirop Claritine 1 fois par jour (2 mesuretteséquivalent à 10 ml de sirop, soit 10 mg de loratadine).Le sirop prêt à l'emploi se prend sans être diluéavec la mesurette jointe à l'emballage.Claritine comprimés/siropAdolescents dès 12 ans et adultes: 1 comprimé Cla-ritine ou 2 mesurettes de sirop Claritine 1 fois par jour(équivalant à 10 mg de loratadine).Prendre les comprimés sans les croquer avec un peud'eau.Pour un effet rapide, Claritine doit se prendre à jeun.Si Claritine est prise avec un repas, sa résorptiondans le sang sera ralentie, ce qui n'influence en rienson efficacité.Instructions spéciales pour le dosageUne dose plus faible est recommandée chez des pa-tients souffrant d'une hépatopathie, soit 10 mg de lo-ratadine (1 comprimé Claritine ou 2 mesurettes de si-rop Claritine) tous les deux jours.

Limitations d'emploiContre-indicationsClaritine est contre-indiquée chez les patients pré-sentant une hypersensibilité à l'égard de son principeactif ou de l'un des composants de ce médicament.Les expériences cliniques avec les comprimés Clari-tine font défaut chez l'enfant de moins de 12 ans.Les expériences cliniques avec le sirop Claritine fontdéfaut chez l'enfant de moins de 2 ans.PrécautionsLes expériences sont limitées chez l'enfant de 2-3ans, raison pour laquelle un tel traitement sera entre-pris avec toute la prudence requise.La sécurité d'un traitement de plus de 14 jours n'estpas prouvée chez l'enfant de moins de 12 ans.Utiliser Claritine avec prudence lorsque cette dernièreest prescrite avec d'autres médicaments métaboli-sés par le foie, surtout si les isoenzymes 3A4 et 2D6du cytochrome P450 hépatique participent à leur mé-tabolisation (v. également sous «Interactions»).

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Grossesse, allaitementCatégorie de grossesse B. Des essais approfondischez l'animal et in vitro avec la loratadine n'ont mon-tré aucun effet mutagène, tératogène ou embryotoxi-que, mais on ne dispose pas d'études contrôlées suf-fisantes chez la femme enceinte. Dans ces condi-tions, Claritine ne devrait être administrée pendantla grossesse que si le bénéfice potentiel justifie lerisque potentiel pour le foetus. Il ne faut pas prendreClaritine pendant la période d'allaitement car la lora-tadine est éliminée dans le lait maternel.

Effets indésirablesLes effets indésirables apparaissant à une incidencesupérieure à 2%, tels que céphalées (Claritine 8%,placebo 11%), somnolence (Claritine 4%, placebo3%), fatigue (Claritine 3%, placebo 3%) et séche-resse buccale (Claritine 2%, placebo 1%), ne se sontpas manifestés plus souvent que sous placebo dansles études cliniques comparatives.L'incidence des effets indésirables mentionnés ci-dessous est de 2% ou moins:Système nerveux autonomeModification de la production salivaire et lacrymale,accès de transpiration, hypoesthésie, impuissance,soif, flush (érythème passager).Système cardio-vasculaireHypotension, hypertension, palpitations, syncope, ta-chycardie.Système nerveux central et périphériqueHyperkinésie, blépharospasme, paresthésie, sensa-tion de vertige, migraine, tremblement, dysphonie.Système gastro-intestinalDouleurs abdominales, nausées, vomissements, fla-tulence, gastrite, constipation, diarrhée, dysgueusie,augmentation de l'appétit, anorexie, dyspepsie, sto-matite.Système musculaire squelettiqueArthralgie, myalgie.Troubles psychiquesEtats d'angoisse, dépressions, agitation, somnolen-ce, amnésie, troubles de la concentration, confusion,perte de la libido, nervosité.Système respiratoireNez sec et bouché, épistaxis, pharyngite, dyspnée,toux, rhinite, hémoptysie, sinusite, éternuement,bronchospasme, bronchite, laryngite.Peau et région de la tèteDermatite, cheveux secs, peau sèche, urticaire, érup-tion cutanée, prurit, photosensibilité, purpura.Système uro-génitalColoration des urines, troubles mictionnels, ménorra-gie, dysménorrhée, vaginite.Autres effets indésirablesConjonctivite, vision floue, otalgies, douleurs ophtal-miques et dentaires, bourdonnement d'oreilles, as-thénie, prise de poids, douleurs dorsales, crampesdans les jambes, malaise, douleurs thoraciques etdans la poitrine, frissons, fièvre, aggravation de l'al-lergie, infection des voies respiratoires supérieures,oedème angioneurotique.En outre, les effets indésirables suivants ont été ob-servés très rarement:oedèmes périphériques, troubles de la fonction hé-patique, y compris ictère (jaunisse, hépatite, nécrosehépatique), alopécie, gynécomastie, érythème po-lymorphe, crises convulsives, anaphylaxie.La prise de doses plus élevées peut entraîner un ef-fet sédatif.Les études spécialement axées sur la sécurité et latolérance de Claritine quant à ses effets indésirablessur le système nerveux central ont montré qu'à la po-sologie recommandée, Claritine n'est pas sédative.

InteractionsL'effet sédatif de l'alcool et la réduction des capaci-tés qu'il entraîne ne sont pas potentialisés par Clari-tine. Aucune interaction n'a été décelée avec le dia-zépam.Claritine doit s'utiliser avec prudence en mêmetemps que d'autres médicaments métabolisés par lefoie.Claritine passe par un métabolisme de premier pas-sage pratiquement total, dans lequel interviennent lesisoenzymes 3A4 (CYP3A4) et 2D6 (CYP2D6) du cy-tochrome P450. Des interactions pharmacocinétiquesavec des médicaments également métabolisés parces enzymes sont donc probables.Des études d'interactions avec deux inhibiteurs duCYP3A4 (kétoconazole, érythromycine) et un inhibi-teur du CYP2D6 (cimétidine) sont actuellement ter-minées.Ces études d'interactions entre Claritine et kétoco-nazole, érythromycine et cimétidine, après 10 joursd'administration simultanée, ont montré dans lestrois cas des concentrations plasmatiques plus éle-

vées de loratadine, sans aucune modification notabledes paramètres de laboratoire clinique, des fonctionsvitales ou de l'ECG.

SurdosageSomnolence, tachycardie et céphalées ont été rap-portées après surdosage de loratadine (40-180 mg,soit 4-18 comprimés Claritine). En présence d'unsurdosage très important de Claritine, pratiquer un la-vage gastrique et induire un vomissement par unémétique, pour autant que le patient soit parfaite-ment conscient.L'hémodialyse n'a pas d'influence importante sur lesconcentrations sériques de loratadine présente sousforme non métabolisée.

Remarques particulièresInfluence sur les méthodes de diagnosticSi on effectue un test sur l'allergie, il faut interromprele traitement de Claritine 48 heures avant l'exécutiondu test, car l'administration d'antihistaminique peutbloquer des réactions positives ou les diminuer.Remarques pour les diabétiques1 mesurette de sirop Claritine (5 ml) contient 3 g desaccharose, soit 0,25 E.P.ConservationCe médicament ne peut être utilisé que jusqu'à ladate indiquée par «Exp.» sur l'emballage.Conserver Claritine comprimés et Claritine sirop àtempérature ambiante (15-25 °C).Ne plus utiliser le contenu d'un flacon de sirop Clari-tine plus de 6 mois après son ouverture.

Numéros OICM48243, 52429.

Mise à jour de l'informationDécembre 1996.RL88

Clavamox® TrioGrünenthal Pharma AG

SuspensionsAntibiotique(aminopénicilline associée à l'acide cla-vulanique)Pour le traitement d'infections chez desadultes et enfants au-dessus de 40 kg voir l'informa-tion pour Clavamox comprimés enrobés

CompositionPrincipes actifsClavamox contient du trihydrate d'amoxicilline et del'acide clavulanique sous forme de sel de potassium.Formes galéniques (après préparation, s'il y a lieu),teneur unitaire en principes actifs et adjuvants à dé-claration obligatoire---------------------------------------------------- Amoxicillinum Acidum clavula- anhydricum sous nicum sousforme forme trihydricum de sel de potassium ----------------------------------------------------5 ml de 125 mg 31,25 mg suspension Trio 156,25 mg (125/31,25) 5 ml de 250 mg 62,50 mg Suspension Trio Forte 312,5 mg (250/62,5) ----------------------------------------------------

---------------------------------------------------- Rapport Adjuvants amoxicilline: acide clavulanique ----------------------------------------------------5 ml de 4:1 Arômes, aspar-suspension tam, exci-pientsTrio 156,25 mg de poudre cor-(125/31,25) respondant à 5 ml de suspen- sion recon- stituée 5 ml de 4:1 Arômes, aspar-Suspension tam, exci-pients

Trio Forte de poudre cor-312,5 mg respondant à (250/62,5) 5 ml de suspen- sion recon- stituée ----------------------------------------------------

Propriétés/EffetsClavamox est un antibiotique bactéricide. L'amoxicil-line exerce une action bactéricide sur les germesgram-positifs et gram-négatifs. Les effets bactéri-cides de l'amoxicilline reposent sur une inhibition dela synthèse bactérienne des parois cellulaires du faitd'un blocage des transpeptidases. L'amoxicilline eststable en milieu acide, mais sensible aux pénicillina-ses. L'acide clavulanique exerce une action antibac-térienne minime vis-à-vis de certains germes. L'ac-tion principale de l'acide clavulanique réside dansson activité d'inhibition enzymatique de nombreuxtypes de b-lactamases. Parmi les b-lactamases inhi-bées par l'acide clavulanique, on retrouve les b-lactamases des staphylocoques et de nombreusesbêta-lactamases de type chromosomique et plasmi-dique de germes gram-négatifs, tels que Haemophi-lus influenzae, Escherichia coli, Klebsiella pneumo-niae et de germes anaérobies, tels que Bacteroidesfragilis. Cette inhibition protège l'amoxicilline de ladestruction par les b-lactamases et permet de ce fait àl'amoxicilline de déployer pleinement son activité an-tibiotique.Grâce à l'association de l'amoxicilline avec l'acideclavulanique de nombreux germes qui seraient résis-tant à l'amoxicilline du fait de la formation de b-lactamases deviennent sensibles. Cette action syner-gique peut être observée des concentrations d'acideclavulanique retrouvées dans l'organisme après ad-ministration parentérale ou orale.Spectre d'action*CMI de l'amoxicilline, rapport 2:1. **A l'exception desStaphylococcus aureus résistant à la méthicilline.(b)= y compris les souches formatrices de b-lactamase.#= 50% des souches sensibles.ø= 90% des souches sensibles.Germes résistantsPseudomonas aeruginosaMorganella morganiiProteus rettgeri

PharmacocinétiqueAbsorptionDistributionMétabolismeEliminationPharmacocinétique dans des situations cliniques par-ticulières

Indications/Possibilités d'emploiClavamox est indiqué dans les infections bacté-riennes dues à des germes gram-positifs et gram-négatifs, sensibles à Clavamox (y compris lesgermes spéciaux qui résistent à l'amoxicilline du faitde la formation de b-lactamases).Infections ORL:Amygdalite, pharyngite, laryngite, otite moyenne, si-nusite, causées principalement parStreptococcus pneumoniae, Haemophilus influenza,Moraxella catarrhalisetStreptococcus pyogenes.Infections des voies respiatoires inférieures: Bron-chite aiguë avec surinfection bactérienne et aggrava-tion aiguë d'une bronchite chronique, pneumonie bac-térienne, causées principalement par Streptococcuspneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella ca-tarrhalis.Infections des voies urinaires: Pyélonéphrite aiguë etchronique, cystite, urétrite, causées entre autres parEscherichia coli.Infections gastro-intestinales: Fièvre typhoïde, para-typhoïde, shigellose (dysenterie bacillaire).Affections vénériennes: Gonorrhée (urétrite spéci-fique).Infections cutanées et des parties molles: causéesprincipalement par Staphylococcus aureus et Strepto-coccus pyogenes.Infections gynécologiques: Salpingite, annexite, en-dométrite, vaginite bactérienne.

Posologie/Mode d'emploiPosologie habituelleLe Clavamox sera pris de préférence au début durepas car cela permet d'obtenir une résorption et unetolérance gastro-intestinale optimales.

Clavamox® Trio

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La posologie est fonction de l'âge, du poids corporelet de la fonction rénale du patient, ainsi que du degréde sévérité de l'infection.Enfants jusqu'à 40 kgDirectives générales----------------------------------------------------Age Posologie par jour ----------------------------------------------------Moins de 2 ans 25-50 mg/kg/jour (20 mg AMX/5 mg CLV à 40 mg/10 mg) Plus de 2 ans Infections de sévérité faible à moyenne 25-37,5 mg/kg/jour (20 mg AMX/5 mg CLV à 30 mg/7,5 mg) Infections sévères 50-75 mg/kg/jour (40 mg AMX/10 mg CLV à 60 mg/15 mg) ----------------------------------------------------

Recommandations posologiquesIl faut respecter les recommandations concernant lesdosages par kilo de poids corporel et par jour (voirplus haut)!Infections de sévérité faible à moyenne----------------------------------------------------Poids Age (env.) Forme galénique Posologie ----------------------------------------------------5-9 kg 3-12 mois Trio 156,25 mg 2,5 ml (125/31,25), 3 fois/-jour suspension 10-19 kg 1-5 ans Trio 156,25 mg 5 ml (125/31,25), 3 fois/-jour suspension 20-39 kg 5-12 ans Trio Forte 312,5 mg 5 ml (250/62,5), 3 fois/-jour suspension >40 kg >12 ans Comprimés enrobés voir l'in- formation destinéeau au corps médical pour Clavamox comprimés enrobés ----------------------------------------------------

Infections sévères----------------------------------------------------Poids Age (env.) Forme galénique Posologie ----------------------------------------------------5-9 kg 3-12 mois Trio 156,25 mg 2,5 ml (125/31,25), 3 fois/-jour suspension 10-12 kg 1-2 ans Trio 156,25 mg 5 ml (125/31,25), 3 fois/-jour suspension 13-24 kg 2-7 ans Trio Forte 312,5 mg 5 ml (250/62,5), 3 fois/-jour suspension 25-39 kg 7-12 ans Trio Forte 312,5 mg 10 ml (250/62,5), 3 fois/-jour suspension >40 kg >12 ans Comprimés enrobés voir l'in- formation destinéeau au corps médical pour Clavamox comprimés enrobés ----------------------------------------------------

Recommandations posologiques particulières

Insuffisance rénaleL'élimination de l'amoxicilline et de l'acide clavula-nique est retardée en cas d'insuffisance rénale.Clavamox Trio suspensions ne seront pas utiliséeschez les malades dont la clearance de la créatinineest inférieure à 30 ml/min.Lorsque la clearance de la créatinine est supérieureà 30 ml/min, il n'est pas nécessaire d'ajuster la poso-logie.InformationsPréparation des suspensionsNormalement le pharmacien prépare les suspen-sions.Clavamox Trio 156,25 mg (125/31,25) suspensionBien agiter le flacon avec la poudre. Ajouter d'eau durobinet (92 ml) jusqu'au trait sur l'étiquette. Bien agi-ter le flacon et en cas de besoin ajouter à nouveau del'eau jusqu'au trait. On obtient 100 ml de suspensionprête à l'emploi. Agiter le flacon avant l'emploi. 1cuiller à doser de 2,5 ml = 78,1 mg de principes actifs(62,5 mg d'amoxicilline, 15,6 mg d'acide clavulani-que). 1 cuiller à doser de 5 ml = 156,25 mg de prin-cipes actifs (125 mg d'amoxicilline, 31,25 mg d'acideclavulanique).Clavamox Trio Forte 312,5 mg (250/62,5) suspensionBien agiter le flacon avec la poudre. Ajouter d'eau durobinet (90 ml) jusqu'au trait sur l'étiquette. Bien agi-ter le flacon et en cas de besoin ajouter à nouveau del'eau jusqu'au trait. On obtient 100 ml de suspensionprête à l'emploi. Agiter le flacon avant l'emploi. 1cuiller à doser de 2,5 ml = 156,25 mg de principes ac-tifs (125 mg d'amoxicilline, 31,25 mg d'acide clavula-nique). 1 cuiller à doser de 5 ml = 312,5 mg de pri-cipes actifs (250 mg d'amoxicilline, 62,5 mg d'acideclavulanique).Mode d'administrationIl est recommandé de prendre Clavamox au débutdu repas avec au moins un demi verre d'eau.

Limitations d'emploiContre-indicationsLe Clavamox est contre-indiqué chez les maladesprésentant une hypersensibilité connue aux pénicil-lines et aux céphalosporines ainsi qu'à un des consti-tuants de Clavamox; il est également contre-indiquéchez les malades qui ont présenté un ictère ou desanomalies de la fonction hépatique à l'occasion d'untraitement antérieur par le Clavamox.Mononucléose infectieuse, leucémie lymphoïde: Lespatients atteints de ces maladies sont particulière-ment exposés à l'apparition d'un exanthème lors d'untraitement par l'amoxicilline.PrécautionsEn cas de perturbation de la fonction rénale (clea-rance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) lesClavamox suspensions ne seront pas utilisées (voir«Recommandations posologiques particulières»).Pendant une utilisation prolongée de Clavamox, ilpeut survenir une prolifération de germes non-sensibles. Dans un tel cas, il faut réaliser les exa-mens adéquats et mettre en oeuvre un traitementapproprié.Pendant une utilisation prolongée de Clavamox, il estrecommandé de contrôler périodiquement les fonc-tions rénales, hépatiques et hématopoïétiques.Clavamox ne doit être utilisé qu'avec prudence encas de perturbation des fonctions hépatiques.On a rapporté dans de rares cas un allongement dutemps de Quick chez des patients traités par Clava-mox. Toutefois, il convient d'effectuer une surveillancelorsque les patients prennent des anticoagulants enmême temps que Clavamox.Les suspensions contiennent de l'aspartam et sont àutiliser avec prudence chez les malades présentantune phénylcétonurie.Avant l'institution d'un traitement par le Clavamox, ilconvient de rechercher des précédents d'hypersen-sibilité aux pénicillines, à l'acide clavulanique, auxcéphalosporines ou à d'autres allergènes.Il convient de disposer des moyens permettant defaire face à une réaction anaphylactique ou anaphy-lactoide.La résorption de Clavamox est compromise en casde troubles digestifs graves comportant des vomis-sements et une diarrhée; dans ce cas, une adminis-tration parentérale doit être envisagée.Grossesse/AllaitementCatégorie de grossesse B.Les études sur la reproduction animale (souris etrates à des doses jusqu'à 10 fois plus élevées quechez l'être humain) avec Clavamox par voie orale etparentérale n'ont révélé aucun effet tératogène.Une étude chez des femmes ayant présenté unerupture prématurée de la poche des eaux a signaléqu'une prophylaxie par Clavamox peut être associéeà un risque accru d'entérocolite nécrosante chez le

nouveau-né (incidence de l'entérocolite nécrosanteconfirmée chez le nouveau-né de 1,5% sous traite-ment de Clavamox contre 0,5% sans traitement deClavamox).Comme tous les médicaments, Clavamox doit êtreévité pendant la grossesse, sauf si le bénéfice po-tentiel est supérieur au risque potentiel.AllaitementClavamox peut être utilisé pendant l'allaitement.Etant donné que des traces de Clavamox passentdans le lait maternel, une réaction d'hypersensibilitéest possible chez les nouveau-nés sensibles. Théo-riquement, Clavamox peut perturber la flore intesti-nale des nourrissons, mais un tel phénomène n'ajusqu'ici pas été observé aux posologies recom-mandées.

Effets indésirablesRéactions d'hypersensibilitéOccasionnellement: éruption cutanée, prurit, urticai-re.Rarement: réactions anaphylactiques (avec dessymptômes tels que urticaire, érythème prurigineux,oedème de Quincke; douleurs abdominales, vomis-sements et autres signes abdominaux; dyspnée encas de bronchospasme ou oedème laryngé; symp-tômes circulatoires tels que chute tensionnelle pou-vant aller jusqu'au choc anaphylactique); syndromeanalogue à la maladie sérique; érythème polymor-phe, syndrome de Stevens-Johnson, dermatite exfo-liative bulleuse et épidermolyse toxique (comme avecles autres bêta-lactamines). La survenue d'un étatde choc anaphylactique impose l'administration im-médiate d'adrénaline (voir «Informations»).Le traitement sera arrêté en cas d'apparition d'unexanthème.Système hématopoïétiquePendant un traitement par des pénicillines on a si-gnalé des cas de leucopénie et thrombopénie ré-versibles.On a en outre décrit des cas d'anémie, éosinophilieet agranulocytose pendant un traitement par des pé-nicilline. Ces anomalies, généralement réversiblesaprès l'arrêt du traitement, sont imputées aux phé-nomènes d'hypersensibilité.Dans de rares cas, on a observé une légère throm-bocytose chez des patients traités par Clavamox.On a également rapporté un allongement du tempsde saignement et du temps de Quick (voir «Précau-tions»).ReinsRarement: néphrite interstitielle.Troubles digestifsFréquent: selles molles.Occasionnellement: nausées, vomissements, diar-rhée, dyspepsie, douleurs abdominales.Rarement: colites provoquées par antibiotiques (co-lite pseudo-membraneuse et colite hémorragiquescomprises), candidose des muqueuses.La fréquence de tous ces troubles digestifs peut êtrediminuée par la prise de Clavamox avec les repas.FoieOn a occasionnellement décrit une augmentation dutaux des enzymes ASAT et/ou ALAT chez des pa-tients traités par Clavamox.Sous traitement par Clavamox, on a observé, dansde rares cas, une hépatite et un ictère cholestatique.Ces effets indésirables peuvent être sérieux. Lespremiers symptômes peuvent apparaître pendant letraitement, mais aussi plusieurs semaines après letraitement. Les symptômes sont généralement ré-versibles. Toutefois, on a signalé de rares cas mor-tels, surtout chez des patients présentant de sévèresaffections sous-jacentes ou recevant en mêmetemps d'autres traitements.Le risque semble accru dans le cas de traitementsprolongés, chez des patients à partir de 65 ans etchez les hommes. On a signalé exceptionnellementde tels effets indésirables chez l'enfant. L'incidencede ces effets indésirables sous traitement par Clava-mox est environ 5 fois supérieure à celle sous traite-ment par amoxicilline seule.Symptômes nerveux centrauxRarement: hyperactivité reversible, énervement, an-xiété, insomnie, confusion mentale, modification ducomportement, obnubilation, maux de tête, crampes.Des crampes peuvent apparaître chez des patientsdont la fonction rénale est restreinte ou qui ont reçudes doses élevées.GénéralitésOn a constaté dans de rares cas une coloration su-perficielle des dents surtout après la prise de la sus-pension. Ce phénomène disparaît généralementaprès le brossage des dents.

Clavamox® Trio

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InteractionsInteractions cliniquesLe probénécide inhibe l'élimination rénale del'amoxicilline, mais non celle de l'acide clavulanique.L'utilisation concomitante est déconseillée.Les antibiotiques peuvent diminuer l'efficacité descontraceptifs oraux.Etant donné que l'amoxicilline agit uniquement surles bactéries en phase de croissance, il existe une in-teraction avec les antibiotiques bactériostatiques.Il y a une possibilité d'interaction avec les glucosides(par exemple digoxine), parce que les antibiotiquespeuvent provoquer une perturbation de la flore intesti-nale, ce qui induit chez certains patients une absorp-tion accrue des glucosides.Chez les patients qui reçoivent en même temps del'allopurinol et de l'amoxicilline, l'incidence des érup-tions est nettement plus élevée que chez les patientsqui reçoivent uniquement de l'amoxicilline. On ne dis-pose d'aucune donnée sur l'association de Clavamoxà l'allopurinol.

SurdosageUn surdosage peut entraîner des troubles digestifsainsi que des anomalies de l'équilibre hydroélectroly-tique. Ces manifestations peuvent être traitées defaçon symptomatique au moyen de charbon activé etpar un apport de liquide.Le Clavamox peut être éliminé de l'organisme parhémodialyse.

Remarques particulièresIncompatibilitésAucune connue.Influence sur les méthodes de diagnosticBaisse des taux d'oestriol chez les femmes enceintes.L'amoxicilline peut agir sur le dosage du glucose àl'aide d'une solution de Benedict ou de Fehling ainsique de Clinitest. Il n'existe pas d'interactions avec ledosage du glucose par des méthodes enzymatiques(Dextrostix, Diastix ou Clinistix).Le test de Coombs direct peut donner un résultat po-sitif, sans que ne survienne toutefois une hémolyse.Lors d'une chromatographie des acides aminés dansles urines, l'amoxicilline ou ses produits de dégrada-tion peuvent entraîner des spots ninhydrine-positifs.InformationsL'apparition d'un choc anaphylactique impose l'injec-tion immédiate d'adrénaline (attention aux troublesdu rythme cardiaque). La dose d'adrénaline peutêtre répétée en fonction des besoins. Ce traitementpeut être suivi par des applications de glucocorti-coïdes par voie i.v. (par exemple 250 à 1000 mg deprednisolone). Les glucocorticoïdes peuvent égale-ment être réadministrés en fonction des besoins.Chez l'enfant, la posologie doit être adaptée en fonc-tion du poids corporel respectivement de l'âge. Lesindications des autres mesures thérapeutiques, tellesque l'administration intraveineuse d'anti-histaminiquesou la compensation volumique doivent être pesées.Il convient de maintenir une surveillance étroite dupatient car les symptômes peuvent récidiver.ConservationToutes les présentations de Clavamox conservées àune température ne dépassant pas 25 °C, à l'abri del'humidité, maintiennent leur activité jusqu'à la datede péremption indiquée.Après leur reconstitution, la suspension Trio 156,25mg (125/31,25), la suspension Trio Forte 312,5 mg(250/62,5) peuvent être conservées pendant 7 joursau réfrigérateur (2-8 °C).

Numéros OICM55019.

Mise à jour de l'informationJanvier 2002.RL88

Clopixol®/- Acutard®/- DepotLundbeck (Schweiz) AG

Neuroleptique

CompositionPrincipe actif: Zuclopenthixol.ClopixolDragées enrobées: Zuclopenthixolum 2 mg, 10 mg,25 mg ou 40 mg ut Zuclopenthixoli dihydrochloridum,Excipiens pro Compresso obducto.Gouttes à 2%: Zuclopenthixolum 20 mg ut Zuclopen-thixoli dihydrochloridum, Excipiens ad Solutionem pro1 ml corresp. 20 Guttae corresp. Ethanolum 14 Vol.%.Clopixol-AcutardSolution injectable à 5%: Zuclopenthixolum acetas 50mg, Oleum vegetabile q.s. ad Solutionem pro 1 ml.Clopixol Depot

Solution injectable à 20%: Zuclopenthixolum deca-noas 200 mg, Oleum vegetabile q.s. ad Solutionempro 1 ml.

Propriétés/EffetsLe Clopixol est un neuroleptique avec effet antipsy-chotique et sédatif. En plus de son effet sur les symp-tômes centraux de la schizophrénie, tels que les hal-lucinations, les idées délirantes et les troubles de lamémoire, le zuclopenthixol exerce des effets positifsen cas d'excitation psychomotrice, d'agitation, d'hosti-lité et d'agressivité.Le Clopixol-Acutard s'utilise en cas de psychoses ai-guës et subaiguës. L'effet antipsychotique se mani-feste en l'espace de 4 heures après l'injection et semaintient durant 2 à 3 jours. L'effet sédatif est dose-dépendant et devient significatif après 2 heures. Il at-teint son maximum en l'espace de 8 heures, puis di-minue relativement rapidement. En général, 1 à 3 in-jections à des intervalles de 1 à 3 jours suffisent,avant le passage à une thérapie de longue durée.Le Clopixol Depot s'utilise pour les traitements delongue durée, en particulier pour les patients demauvaise compliance avec les formes orales. En casde traitement antérieur avec Clopixol-Acutard, latransition vers le traitement par Depot peut se fairepar des injections combinées (introduction de Clo-pixol-Acutard et de Clopixol Depot dans la même se-ringue et injection simultanée). L'effet sédatif nonspécifique de Clopixol est soumis à un développe-ment relativement rapide d'une tolérance et diminuedonc vite au cours d'un traitement à long terme.

PharmacocinétiqueAbsorptionClopixolL'absorption du zuclopenthixol s'effectue relativementrapidement. Les pics sériques peuvent s'observer 4heures (intervalle 2 à 12 heures) après une adminis-tration orale. La biodisponibilité après une administra-tion perorale est de 49 (±11) % (intervalle 38 à 68%).Les concentrations sériques augmentent linéaire-ment avec la dose administrée. Chez la plupart despatients, les concentrations à l'état stationnaire sontatteintes en l'espace de 5 à 7 jours. A l'état station-naire, une dose quotidienne de 20 mg (10 mg× 2) cor-respond à un taux sérique d'environ 13 ng/ml (33nmol/l).Clopixol-AcutardPar l'estérification avec de l'acide acétique, le zuclo-penthixol est transformé en acétate de zuclopen-thixol, une substance plus lipophile. Dissoute dans del'huile et administrée par injection intramusculaire,cette substance diffuse assez lentement dans lesfluides corporels environnants, où elle est hydrolyséepar des enzymes pour former le composant actif zu-clopenthixol. Les pics plasmatiques sont atteints enl'espace de 24 à 48 heures, en moyenne après 36heures. La demi-vie d'élimination plasmatique estd'environ 32 heures. Trois jours après l'injection, laconcentration plasmatique atteint encore environ 1/3de la valeur maximale. Les concentrations sériquesévoluent linéairement avec la dose. Pour une dosede 100 mg de Clopixol-Acutard, les pics plasmatiquesde zuclopenthixol atteignent environ 41 ng/ml (102nmol/l).Clopixol DepotPar l'estérification avec l'acide décanoïque, le zuclo-penthixol est transformé en décanoate de zuclopen-thixol, une substance plus lipophile. Dissoute dans del'huile et administrée par injection intramusculaire,cette substance diffuse lentement dans les fluidescorporels environnants, où elle est hydrolysée pardes enzymes pour former le composant actif zuclo-penthixol. Les pics sériques du zuclopenthixol s'ob-servent vers la fin de la première semaine après l'in-jection. La fluctuation maximum/minimum moyennede la concentration sérique est faible. Elle s'est éle-vée à 1,6 pour un intervalle de 2 semaines et à 2,5pour 4 semaines. Avec une demi-vie estimée à 3 se-maines environ (conditionnée par la libération ralen-tie du principe actif à partir du Depot), l'état station-naire s'instaure après environ 3 mois. Les taux plas-matiques du zuclopenthixol mesurés avant l'injectiondu Depot évoluent linéairement avec la dose. A l'étatstationnaire, une dose de 200 mg de Clopixol Depottoutes les 2 semaines correspond à un taux sérique(Cmin) d'environ 10 ng/ml (25 nmol/l).En cas de tableaux cliniques légers (à modérés), lesvaleurs indicatives des concentrations plasmatiquesdu zuclopenthixol (oral et Depot) se situent entre 2,8et 12 ng/ml (7 à 30 nmol/l).DistributionLe volume de distribution se situe autour de 20 (± 5)l/kg, et le taux de liaison aux protéines plasmatiquesvarie entre 98 et 99%. Le zuclopenthixol est distribuédans l'organisme de la même manière que les autresneuroleptiques; on observe donc des concentrations

élevées du principe actif et de ses métabolites dansle foie, les poumons, les intestins et les reins, et desconcentrations plus basses dans le coeur, la rate, lecerveau et le sang. De faibles quantités de zuclopen-thixol franchissent la barrière placentaire. Une faiblequantité de zuclopenthixol passe dans le lait mater-nel.MétabolismeLe zuclopenthixol est métabolisé de trois façons: parsulfoxydation, par N-déalkylation de la chaîne laté-rale et par conjugaison à l'acide glucuronique. Lesmétabolites sont pharmacologiquement inactifs.Quelques modes de métabolisme du zuclopenthixoldépendent du CYP2D6 et sont sujets à un polymor-phisme génétique. La signification clinique de ce po-lymorphisme est inconnue.EliminationLe zuclopenthixol s'élimine principalement par lesfèces et dans une moindre mesure (près de 10%) parl'urine. Seul 0,1% de la dose est éliminée sous formeinchangée par l'urine. Le facteur de dose extrarénalchez les personnes saines, Q0, est pratiquement de1. La demi-vie biologique est de 20,4 (±5,3) heures(intervalle 12 à 28 heures). La clairance systémiqueest de 0,86 (±0,14) l/min. Les paramètres pharmaco-cinétiques du zuclopenthixol se sont montrés, dansune large mesure, indépendants de l'âge des pa-tients.Cinétique dans des situations cliniques particulièresL'influence des troubles des fonctions hépatiques etrénales n'a pas été étudiée. En se basant sur lescaractéristiques de l'élimination, qui est essentielle-ment extrarénale, on peut supposer que les troublesrénaux n'exercent pas d'influence notable sur lesconcentrations plasmatiques. Par contre, des troubleshépatiques sévères doivent faire prévoir une élimi-nation ralentie.

Indications/Possibilités d'emploiClopixolSchizophrénies aiguës et chroniques et autres psy-choses.Phases maniaques des psychoses maniaco-dépressives. Etats confusionnels et d'agitation chezles malades présentant une démence sénile ou lespatients artérioscléreux et lors d'oligophrénie.Clopixol-AcutardTraitement initial des psychoses aiguës, y comprismanie et exacerbations des psychoses chroniques,en particulier schizophrénie.Clopixol DepotSchizophrénies aiguës et chroniques de même qued'autres syndromes paranoïdes et hallucinatoires, no-tamment chez des patients dont le tableau clinique secaractérise par de l'anxiété, une hyperexcitabilitépsychomotrice, de l'hostilité et des réactions affecti-ves.

Posologie/Mode d'emploiComme pour tous les autres neuroleptiques, la poso-logie est à adapter individuellement, en fonction del'effet thérapeutique et de la tolérance.Clopixol (oral)Schizophrénie aiguë et autres psychoses aiguës, étatsévère d'agitation aiguë, manie:20 à 50 mg/jour, à augmenter jusqu'à 75 mg par jourou plus par paliers de 10 (à 20) mg tous les 2 ou 3jours. (Gouttes: 1 mg correspond à 1 goutte).Schizophrénie chronique et autres psychoses chro-niquesDose d'entretien 20 à 40 mg/jour. (Gouttes: 1 mg cor-respond à 1 goutte).Etats d'agitation et de confusion séniles sévères2 à 6 mg/jour, pouvant être administrés tard dans lajournée. Augmenter éventuellement la dose jusqu'à10 (à 20 mg) par jour. (Gouttes: 1 mg correspond à 1goutte).Etats d'agitation et de confusion sévères lors d'oligo-phrénie10 à 40 mg/jour. (Gouttes: 1 mg correspond à 1 gout-te).La dose journalière est généralement répartie enplusieurs prises.Passage du Clopixol oral au Clopixol DepotAprès la première injection Depot, l'administrationorale devrait encore être poursuivie de manière dé-gressive pendant 1 semaine.Clopixol-AcutardClopixol-Acutard est injecté dans le muscle fessier.Les doses sont normalement comprises entre 50 et150 mg (1 à 3 ml) i.m. En cas de besoin, l'injectionpeut être répétée, de préférence à des intervallesde 2 à 3 jours. Certains patients ont éventuellementbesoin d'une injection supplémentaire 1 à 2 joursaprès la 1ère injection.

Clopixol®/- Acutard®/- Depot

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Pour le traitement d'entretien, le traitement médicaldevrait être poursuivi au Clopixol p.o. ou au ClopixolDepot.1. Passage du Clopixol Acutard au Clopixol oral 2 à 3jours après la dernière injection de Clopixol-AcutardAprès la dernière injection de 100 mg de Clopixol-Acutard, le traitement oral sera instauré à la dose de40 mg environ par jour, éventuellement en prisesfractionnées. Si nécessaire, cette dose peut êtreaugmentée de 10 à 20 mg tous les 2 à 3 jours jusqu'à75 mg ou davantage par jour.2. Passage du Clopixol-Acutard au Clopixol DepotEn même temps que la dernière injection de Clo-pixol-Acutard (100 mg), on administre par voie i.m.200 à 400 mg (1 à 2 ml) de Clopixol Depot. Adminis-tration de Clopixol Depot toutes les 2 semaines. Sinécessaire, augmenter la dose et/ou réduire l'inter-valle entre les injections.Clopixol-Acutard et Clopixol Depot peuvent être ad-ministrés sous forme d'injection combinée dans lamême seringue.La dose et l'intervalle entre les doses pour le traite-ment oral ou Depot sont ensuite fixés individuelle-ment.Clopixol DepotLa dose et l'intervalle sont fixés selon l'effet cliniqueet les effets secondaires éventuels. Le Clopixol Depotest injecté dans le muscle fessier.Pour le traitement d'entretien, la posologie est norma-lement comprise entre 200 et 400 mg (1 à 2 ml) i.m.toutes les 2 à 4 semaines. Certains patients ont éven-tuellement besoin de doses plus élevées ou d'inter-valles plus courts entre les injections. Des injectionsde plus de 2 ml devraient être appliquées en deuxendroits différents.Instructions spéciales pour la posologieChez les patients âgés, des doses pouvant aller jus-qu'à 100 mg sont généralement suffisantes. Aucuneréduction de la dose n'est nécessaire chez les pa-tients présentant des troubles de la fonction rénale;par contre, une réduction de la dose est indiquéechez les patients souffrant de troubles de la fonctionhépatique.L'emploi chez les enfants n'est pas recommandé enraison du manque d'expérience.

Limitations d'emploiContre-indicationsHypersensibilité au zuclopenthixol, aux autresthioxanthènes ou à des excipients présents dansClopixol. Dépression du SNC (p. ex. intoxications ai-guës à l'alcool, aux barbituriques ou aux opiacés),états comateux. Phéochromocytome. Dyscrasiesanguine.PrécautionsLes patients sous traitement prolongé, en particulier àdes doses élevées, doivent faire l'objet d'un suivi at-tentif, afin de déterminer si la dose d'entretien peutéventuellement être réduite.Les troubles extrapyramidaux apparaissent surtoutdurant la première phase du traitement. Dans la plu-part des cas, ces effets secondaires peuvent êtrecontrôlés de manière suffisante par une réduction dela dose et/ou un antiparkinsonien. L'emploi de routined'un antiparkinsonien à titre prophylactique n'est pasrecommandé. Des dyskinésies tardives (qui peuventêtre irréversibles) ont été rapportées dans de rarescas. Les antiparkinsoniens n'améliorent pas les dys-kinésies tardives et peuvent même les aggraver.Une réduction de la dose ou, si possible, une inter-ruption du traitement sont recommandées. Lorsd'acathisie persistante, l'administration de benzodia-zépines ou de propranolol est recommandée.Le zuclopenthixol devrait être utilisé avec précau-tion chez les patients souffrant d'épilepsie (le médi-cament abaisse le seuil épileptogène), de troublescérébraux organiques ou de maladies hépatiques,rénales ou cardiovasculaires à un stade avancé.Clopixol devrait être administré avec précautionchez les patients souffrant du syndrome de Parkinsonou d'un syndrome psychoorganique ainsi que chezles patients souffrant de myasthénie grave. L'admi-nistration de Clopixol requiert une prudence particu-lière surtout chez les personnes âgées présentantune prédisposition pour les dysrégulations orthosta-tiques. Des symptômes anticholinergiques n'ont étéque rarement observés; l'administration de Clopixol àdes patients présentant une hypertrophie de la pros-tate ou un glaucome à angle fermé requiert néan-moins une prudence particulière.Des cas isolés de syndrome neuroleptique malin (hy-perthermie, rigidité, modifications de la conscience,instabilité du système nerveux autonome) ont étédécrits lors de traitements aux neuroleptiques. Lerisque est plus élevée chez les patients présentantun syndrome psychoorganique, une oligophrénie ou

une dépendance à l'alcool ou aux opiacés.TraitementArrêt du neuroleptique et mesures symptomatiquesde soutien. L'administration de dantrolène ou de bro-mocriptine peut être indiquée.Les symptômes peuvent persister au-delà d'une se-maine après l'arrêt du traitement oral aux neurolepti-ques; après les formes Depot, la durée peut être en-core plus longue.Cloxipol peut, comme les autres neuroleptiques, cau-ser des hépatites (cholestatiques) parfois graves, par-ticulièrement au cours des 2 à 4 premières semainesde traitement. Toute apparition inexpliquée de fati-gue, d'inappétence, de nausées, de prurit, d'ictère,etc. doit être considérée comme un signe d'alerte etnécessite un contrôle immédiat notamment des en-zymes hépatiques, de la bilirubine, des leucocytes(éosinophilie).Une variation pathologique de ces paramètres ou leurpéjoration nécessitent une interruption immédiate dutraitement.Vigilance/capacité de réactionClopixol ainsi que la maladie psychotique à traiterelle-même peuvent altérer la vigilance et la capacitéde réaction ainsi que le comportement et les fonc-tions psychomotrices. Les patients sous Clopixol nedevraient pas conduire de véhicule à moteur ou demachine dangereuse jusqu'à ce qu'ils connaissentleur réaction personnelle au médicament.La capacité à conduire et les facultés de concentra-tion peuvent être altérées, particulièrement sousl'effet concomitant de l'alcool.Clopixol peut altérer la thermorégulation. La pru-dence est de mise lors de températures élevées.Les effets de Clopixol sur le SNC ainsi que ses pro-priétés antiémétiques peuvent masquer le tableauclinique de certaines maladies.Chez les patients sous traitement à long terme à Clo-pixol, l'état psychologique et neurologique, la formulesanguine et la fonction hépatique doivent faire l'objetde contrôles réguliers.Il faut éviter une interruption brusque du traitement.Certains indices montrent qu'une faible activité phy-sique est liée à un risque élevé de thrombose. Parleur effet dédatif, les neuroleptiques peuvent diminuerl'activité physique des patients. C'est pourquoi les pa-tients devront être spécialement interrogées quantaux signes d'une thrombo-embolie veineuse et sollici-tés à avoir une activité physique.Grossesse, allaitementCatégorie de grossesse C.Clopixol ne devrait être administré durant la gros-sesse que si le bénéfice escompté pour la patientejustifie le risque potentiel pour le foetus.Des nouveau-nés dont la mère a été traitée avecdes neuroleptiques en fin de grossesse ou durantl'accouchement peuvent présenter des signes detoxicité comme une léthargie, des tremblements etune hyperexcitabilité, ainsi qu'un indice d'Apgar bas.Des études de reproduction sur le zuclopenthixolchez les animaux n'ont pas mis en évidence uneaugmentation de la fréquence de lésions foetales ouun effet nuisible sur le processus de reproduction.Seules de faibles quantités de zuclopenthixol passentdans le lait maternel. La dose absorbée par l'enfantest inférieure à 1% de la dose absorbée par la mère,calculée en fonction du poids corporel (mg/kg). Ilconvient toutefois de prendre en considération le faitque les psychotropes peuvent influencer le dévelop-pement neurologique et psychologique de l'enfant.

Effets indésirablesLa plupart des effets indésirables sont dose-dépendants. La fréquence et l'intensité sont plusmarquées au début du traitement et s'atténuent ul-térieurement.Dans le cadre d'études cliniques contrôlées, les ef-fets secondaires ci-après sont apparus:Clopixol oral (n=635)Fréquemment (plus de 5%)Système nerveux: somnolence (29%), symptômesextrapyramidaux, dont tremblements (18%), hyper-tension (18%), acathisie (17%), hypokinésie (8%),dystonie (6%), dyskinésie tardive (2,5%), démarcheanormale (1,7%), dyskinésie aiguë (0,5%), crises ocu-logyres (0,2%), Insomnie (15%), vertiges (10%), diffi-cultés de concentration (10%), dépression (10%),anxiété (9%), nervosité (9%), agitation (9%), apathie(6%).Organes des sens: troubles de l'accommodation(7%).Système digestif: sécheresse buccale (14%), hyper-salivation (8%), constipation (7%).Métabolisme: prise de poids (6%).Système cardiovasculaire: tachycardie/palpitations(7%).Ensemble de l'organisme: asthénie (17%).

Occasionnellement (0,1 à 5%)Peau: hyperhidrose (5%), réaction de photosensibi-lité (1,4%), séborrhée (1,3%), prurit (1,1%), affec-tions cutanées générales (1,1%), éruptions (0,8%).Système nerveux: céphalées (5%), amnésie (4,4%),rêves étranges (4,3%), diminution de la libido(4,3%), anorexie (3,1%), hallucinations (2,8%), confu-sion mentale (2,4%), augmentation de l'appétit(0,8%), mélancolie (0,8%), paranoïa (0,8%), augmen-tation de la libido (0,8%), convulsions (0,6%), troublesdu langage (0,6%), ataxie (0,3%)Organes des sens: troubles de la vision (2,8%).Système digestif: vomissements (4,3%), diarrhée(1,7%), nausées (1,4%), douleurs abdominales(0,6%).Métabolisme: perte de poids (3,9%), soif (0,8%).Système cardiovasculaire: hypotension orthostatique(2,0%), hypotension (1,4%).Système respiratoire: nez bouché (0,8%), dyspnée(0,6%).Système urogénital: troubles de la miction (5%),troubles de l'éjaculation (1,7%), dysfonction érectile(1,7%), troubles menstruels (5%), galactorrhée (é-coulement lacté) (0,7%), sécheresse vaginale(0,7%), anorgasmie (0,3%), gynécomastie (0,3%).Ensemble de l'organisme: malaise (1,9%), douleurs(1,9%), syncope (0,9%), fatigue (0,3%), bouffées dechaleur (0,3%), réactions allergiques (0,2%).Clopixol Acutard (n=812)Fréquemment (plus de 5%)Système nerveux: symptômes extrapyramidaux, donthypertension (28%), tremblements (24%), hypokiné-sie (22%), dystonie (19%), hyperkinésie (18%), dys-kinésie tardive (0,1%), Vertiges (16%), difficultés deconcentration (6%).Organes des sens: troubles de l'accommodation(10%).Système digestif: sécheresse buccale (21%), hyper-salivation (9%).Système cardiovasculaire: tachycardie (8%).Ensemble de l'organisme: asthénie (6%).Occasionnellement (0,1 à 5%)Peau: éruptions (0,9%), hyperhidrose (0,9%).Système nerveux: amnésie (4,4%), nervosité(3,7%), dépression (2,5%), paresthésie (2,2%), in-somnie (2,1%), apathie (1,8%), rêves étranges(1,6%), céphalées (0,9%), vertiges (0,7%), augmen-tation de la libido (0,5%), convulsions (0,4%), diminu-tion de la libido (0,2%).Système digestif: vomissements (0,6%), diarrhée(0,4%), nausées (0,2%).Système cardiovasculaire: hypotension orthostatique(0,2%).Système respiratoire: dyspnée (0,2%), nez bouché(0,2%).Système urogénital: troubles de la miction (1,2%),galactorrhée (écoulement lacté) (0,3%).Ensemble de l'organisme: réactions allergiques(0,1%).Clopixol Depot (n=777)Fréquents (plus de 5%)Système nerveux: symptômes extrapyramidaux, dontacathisie (13%), hypokinésie (10%), tremblements(9%), dystonie (7%), hypertension (5%), démarcheanormale (1,4%), dyskinésie tardive (0,9%), hyperré-flexie (0,9%), dyskinésie aiguë (0,8%), hypotensionartérielle (0,3%), crises oculogyres (0,1%), somno-lence (15%), insomnie (8%), dépression (8%), an-xiété (6%).Système digestif: sécheresse buccale (12%), hyper-salivation (6%).Ensemble de l'organisme: asthénie (7%).Occasionnellement (0,1 à 5%)Peau: hyperhidrose (5%), prurit (2,2%), éruptions(0,5%), réactions de photosensibilisation (0,3%),pigmentation anormale (0,3%), séborrhée (0,3%),dermatite (0,1%).Système musculo-squelettique: myalgie (1,3%).Système nerveux: vertiges (5%), céphalées (4,0%),nervosité (3,1%), augmentation de l'appétit (2,3%),paresthésie (1,9%), difficultés de concentration(1,8%), amnésie (1,7%), anorexie (1,5%), rêvesétranges (1,5%), agitation (1,4%), diminution de la li-bido (1,4%), apathie (0,9%), paranoïa (0,6%), aug-mentation de la libido (0,5%), confusion mentale(0,4%), ataxie (0,4%), troubles du langage (0,3%),convulsions (0,1%), migraine (0,1%).Organes des sens: troubles de l'accommodation(4,2%), troubles de la vision (1%), hyperacousie(0,5%), tinnitus (0,3%).Système digestif: constipation (5%), vomissements(2,2%), dyspepsie (1,3%), diarrhée (1,2%), douleursabdominales (0,8%), nausées (0,6%), météorisme(0,5%), ulcère gastrique (0,1%).Métabolisme: prise de poids (2,2%), perte de poids(1,8%), soif intense (0,8%).

Clopixol®/- Acutard®/- Depot

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Système cardiovasculaire: tachycardie (2,7%), palpi-tations (1,9%), hypotension (0,6%).Système respiratoire: nez bouché (0,8%), dyspnée(0,5%).Sang: purpura (0,1%).Système urogénital: troubles menstruels (4,2%),troubles de la miction (3,5%), troubles de l'éjaculation(0,8%), dysfonction érectile (0,8%), sécheresse va-ginale (0,7%), anorgasmie (0,1%).Ensemble de l'organisme: douleurs (1,0%), syncope(0,6%), bouffées de chaleur (0,3%), Réaction au sitede l'injection (0,3%).Expérience post-marketingUn syndrome neuroleptique malin a été décrit lorsde l'emploi oral de Clopixol ainsi que de Clopixol Acu-tard et Depot (voir sous «Précautions»).Lors de l'emploi oral et avec Clopixol Depot, une lé-gère modification passagère des tests de la fonctionhépatique a été constatée dans de rares cas. Descas isolés d'hépatite et/ou de jaunisse, dans lesquelsClopixol pourrait être impliqué, ont été rapportés.

InteractionsLe zuclopenthixol peut renforcer l'effet sédatif de l'al-cool ainsi que celui des barbituriques et d'autres pré-parations à action dépressive centrale.L'administration simultanée de neuroleptiques et despréparations ci-dessous peut provoquer les effetssuivants:----------------------------------------------------Médicament Effet de la combinaison ----------------------------------------------------Préparations à action sédative centrale et barbituriques Renforcement de l'effet Antihypertoniques Modification de la pression (guanéthidine, etc.) sanguine, blocage de l'effet antihypertensif Lithium Risque accru de neurotoxi-citéAntidépresseurs tri- Inhibition réciproque du mé-cycliques tabolisme. Renforcement des effets secondaires des neuro- leptiques et des anti- dépresseurs L-Dopa Réduction de l'effet de la L-dopa Adrénergiques Réduction de l'effet des adrénergiques Métoclopramide, Risque accru des symptômes pipérazine extrapyramidaux ----------------------------------------------------

SurdosageSymptômesSomnolence, coma, symptômes extrapyramidaux,convulsions, chute tensionnelle, état de choc, hyper-ou hypothermie.TraitementVidange et lavage gastrique après absorption perora-le. Traitement au charbon actif. Traitement symptoma-tique et de soutien. Appliquer des mesures de soutienpour la respiration et le système cardiovasculaire.L'épinéphrine (adrénaline) ne devrait pas être utili-sée, car elle pourrait provoquer une chute supplé-mentaire de la pression artérielle. Les convulsionspeuvent être traitées avec du diazépam et les symp-tômes extrapyramidaux avec du bipéridène.

Remarques particulièresIncompatibilitésClopixol Depot ne devrait pas être mélangé avecd'autres liquides injectables, à l'exception du déca-noate de flupentixol en solution dans de l'huile végé-tale.Clopixol-Acutard ne devrait pas être mélangé avecdes préparations Depot contenant de l'huile de sé-same, car cela provoquerait des modifications irré-versibles des propriétés pharmacocinétiques desdeux préparations.Clopixol-Acutard et Clopixol Depot peuvent être ad-ministrés sous forme d'injection combinée dans lamême seringue (voir «Posologie/Mode d'emploi»).ConservationClopixolDragées enrobées: conserver à température am-biante (15 à 25°C).Gouttes à 2%: conserver au réfrigérateur (2 à 8°C).Clopixol-Acutard 5% (50 mg/ml)Ampoules à 1 ml ou 2 ml: conserver à températureambiante (15 à 25°C), à l'abri de la lumière.

Clopixol Depot 20% (200 mg/ml)Ampoules à 1 ml: conserver à température ambiante(15 à 25°C), à l'abri de la lumière.Tenir compte de la date de péremption.Les ampoules de Clopixol-Acutard et Clopixol Depotdoivent être utilisées immédiatement après l'ouver-ture. Les éventuels restes doivent être jetés.

Numéros OICM40275, 44744, 44747, 47783.

Mise à jour de l'informationJuillet 2001.RL88

Co-Dafalgan®Bristol-Myers Squibb SA

Comprimés effervescents sécables/comprimésAnalgésique combiné avec un opioïde faible

CompositionPrincipes actifs: Paracetamolum, Codeini phosphashemihydricus.ComprimésComprimés secs dosés à 500 mg de paracétamolet 30 mg de phosphate de codéine.Excipiens q.s. ad compr.Comprimés effervescents sécablesComprimés effervescents dosés à 500 mg de para-cétamol et 30 mg de phosphate de codéine.Adjuvants: aspartame, aromatica, conservateur: ben-zoate de sodium E 211. Excipiens q.s. ad compr.

Propriétés/EffetsParacétamolLe mécanisme d'action n'est pas entièrement clair.Pour l'effet analgésique, il a été établi que l'inhibi-tion de la synthèse des prostaglandines est plus forteau niveau central que périphérique.Le paracétamol n'a pas d'effet antiphlogistique mar-qué et n'influe ni sur l'hémostase, ni sur la muqueusegastrique.CodéineC'est un alcaloïde proche de la morphine (morphineméthylée) ayant une action analgésique centrale.L'effet analgésique de la codéine est nettement plusfaible que celui de la morphine et repose largementsur une transformation métabolique (déméthylation)en morphine, la codéine elle-même n'ayant qu'unefaible affinité pour les récepteurs des opiacés.

PharmacocinétiqueAbsorptionEn ce qui concerne Co-Dafalgan comprimés, uneconcentration plasmatique de paracétamol de maxi-mum 6,2 µg/ml (Cmax) en 50 min. (tmax) et de co-déine de maximum 73 ng/ml (Cmax) en 71 min. (t-max) ont été atteintes après une dose orale de 500mg de paracétamol et de 30 mg de codéine.En ce qui concerne Co-Dafalgan comprimés effer-vescents sécables, une concentration plasmatique deparacétamol de maximum 7,5 µg/ml (Cmax) en 22min. (tmax) et de codéine de maximum 84 ng/ml (C-max) en 48 min. (tmax) ont été atteintes après unedose orale de 500 mg de paracétamol et de 30 mg decodéine.DistributionLe volume de distribution estimé du paracétamol estde l'ordre de 1,5 l/kg, celui de la codéine de 3,5 l/kg.La liaison aux protéines plasmatiques est faible, pourle paracétamol de 5 à 13% et pour la codéine de10% environ. Le phosphate de codéine a peu d'affi-nité pour les récepteurs opioïdes.MétabolismeLe paracétamol est métabolisé au niveau du foie etsuit deux voies métaboliques majeures. Il est éliminédans les urines sous forme glycuronoconjuguée (60 à80%) et sous forme sulfoconjuguée (20 à 40%). Unepetite fraction (moins de 4%) est transformée avecl'intervention du cytochrome P 450 en un métaboliteformé par voie oxydative et supposé être hépato-toxique. Il est normalement détoxiqué par conjugai-son avec le glutathion. La capacité de conjugaisonn'est pas modifiée chez les sujets âgés.Le phosphate de codéine est métabolisé au niveaudu foie. Il subit une O-déméthylation, réaction étantessentiellement catalysée par l'enzyme CYP2D6 quiobéit à un polymorphisme génétique. La transforma-tion en morphine se fait dans des proportions va-riables selon le phénotype d'O-déméthylation despatients. Les métabolites sont éliminés dans lesurines sous forme glycuronoconjuguée.EliminationLa demi-vie du paracétamol est de l'ordre de 2 à 4heures, celle de la codéine est de 2 à 3 heures.L'élimination est rénale pour les deux substances. Leparacétamol ne passe pas dans la bile. Il franchit la

barrière placentaire et passe dans le lait maternel.L'excrétion biliaire de la codéine est minime. Aprèsabsorption de fortes doses, des concentrations phar-macologiquement actives de codéine sont présentesdans le lait maternel.La cinétique du paracétamol n'est pas modifiée parle phosphate de codéine et vice versa.Cinétique dans des situations cliniques particulièresInsuffisance hépatique: Une réduction de la doses'impose, car la demi-vie plasmatique du paracéta-mol et de la codéine est prolongée.Insuffisance rénale: En ce qui concerne le paracé-tamol, on ne dispose que de peu de données con-cernant les patients qui souffrent d'une insuffisancerénale. Une adaptation de la posologie est toutefoisrecommandée. En ce qui concerne la codéine, uneprolongation de la demi-vie plasmatique de 9 à 18heures a été décrite. Des cas d'arrêts respiratoiresaprès utilisation de codéine chez les patients souf-frant d'une insuffisance rénale ont été décrits.Chez les patients souffrant d'une insuffisance rénalemoyennement sévère (clairance de créatinine 10-50ml/min.), la dose de codéine doit être réduite à 75%.Chez les patients présentant une insuffisance rénalegrave (clearance de créatinine <10 ml/min.), la dosejournalière conseillée de codéine doit être réduite à50%. Lors d'une insuffisance rénale légère (clairancede la créatinine >50 ml/min.), aucune adaptation n'estnécessaire.Personnes âgées: La durée de demi-vie peut êtreprolongée chez les personnes âgées et s'accompa-gner d'une diminution de la clairance du médicament.Enfants: Comparativement aux adultes, aucune mo-dification significative de la durée de demi-vie du pa-racétamol n'est décrite pour les enfants. On ne dis-pose pas de données concernant la codéine.

Indications/Possibilités d'emploiIndications reconnuesTraitement contre les douleurs moyennement fortes(maux de tête, maux de dents, douleurs articulaireset ligamentaires, douleurs dorsales, douleurs aprèsblessures), qui ne répondent que de manière insuffi-sante au paracétamol seul.

Posologie/Mode d'emploiIntervalle d'administration usuel: 4-8 heures.Comprimés et comprimés effervescents: Enfantsdès 6 ans et adultes:----------------------------------------------------Âge Poids Dose Dose Schéma de ans cor- unitaire maximale posologie porel par jour recommandé kg paracétamol/ par jour codéine ---------------------------------------------------->12 et >40 1-2 4 g/240 mg jusqu'à 4×adultes 1-2 compri- més 9-12 30-40 1 2 g/120 mg jusqu'à 4× 1 comprimé6-9 22-30 1 1,5 g/90 mg jusqu'à 3× 1 comprimé----------------------------------------------------

Comprimés effervescents: Enfants de 3 à 6 ans----------------------------------------------------Âge Poids Dose Dose Schéma de ans cor- unitaire maximale posologie porel par jour recommandé kg paracétamol/ par jour codéine ----------------------------------------------------3-6 15-22 ½ 1 g/60 mg jusqu'a 4× ½ comprimé----------------------------------------------------

Limitations d'emploiContre-indicationsHypersensibilité à la codéine ou au paracétamol etaux substances apparentées.Troubles graves de la fonction hépatique, hépatiteaiguë.Troubles graves de la fonction rénale.Hyperbilirubinémie constitutionnelle héréditaire (ma-ladie de Gilbert).Etats pathologiques dans lesquels une dépression ducentre respiratoire doit être évitée (par ex. insuffi-sance respiratoire).Obstruction grave des bronches, crise d'asthme, oe-dème pulmonaire.

Co-Dafalgan®

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Coma.Administration aux enfants de moins de 6 ans (pourles comprimés) et aux enfants de moins de 3 ans(pour les comprimés effervescents sécables).Phénylcétonurie (présence d'aspartame dans lescomprimés effervescents).PrécautionsLa prudence est de mise dans les cas suivants:Insuffisance rénale et/ou hépatique.Anémie hémolytique en cas de déficit en glucose-6-phosphate-déshydrogénase.Prise concomitante de médicaments potentiellementhépatotoxiques ou d'inducteurs des enzymes hépati-ques.Colique biliaire/pancréatite.Épilepsie.Troubles du centre respiratoire et de la fonction respi-ratoire (par ex. apnée de sommeil, myasthénie).Troubles de la conscience.États avec pression intracrânienne élevée, patientsayant souffert d'un traumatisme crânien (évaluationde l'état de connaissance et du diamètre pupillairedifficile).Patients souffrant d'asthme et/ou de maladies obs-tructives chroniques des voies respiratoires.Dépendance actuelle ou passée aux opioïdes, risquede dépendance.La prudence s'impose lors de la consommation d'al-cool; d'une part, la consommation d'alcool peut ac-croître la toxicité hépatique du paracétamol, en par-ticulier lors de carence alimentaire concomitante.Dans de tels cas, une dose thérapeutique de paracé-tamol peut déjà induire des lésions hépatiques.D'autre part, une prise concomitante de codéine etd'alcool produit une dépression additive ou syner-gique du SNC.De fortes doses de codéine ne doivent pas être ad-ministrées en cas d'hypovolémie (chute de tension).En cas de constipation chronique le Co-Dafalgan nedoit pas être pris sur de longues périodes.En cas de régime hyposodé, il faut savoir quechaque comprimé effervescent contient 380 mg desodium (16,5 mEq) et en tenir compte dans la rationjournalière.Le patient doit être mis en garde que le Co-Dafalganne doit pas être pris sur de longues périodes de fa-çon régulière sans surveillance médicale.L'absorption prolongée d'analgésiques, surtout encas de prise concomitante de plusieurs principes ac-tifs analgésiques, peut entraîner une lésion rénale ir-réversible avec risque d'une insuffisance rénale ter-minale (néphropathie due aux analgésiques).Il faudra signaler au patient que l'absorption chro-nique d'analgésiques peut provoquer des céphaléesqui peuvent nécessiter la prise de nouveaux analgé-siques à leur tour générateurs de céphalées (cé-phalées dues aux analgésiques).Vigilance, capacité de réactionLa capacité de conduire un véhicule motorisé oud'utiliser une machine peut être entravée par la prisede codéine. Cet effet est aggravé par la prise con-comitante de codéine et d'alcool ou d'autres médi-caments agissant sur le SNC.DépendanceAprès une administration chronique de codéine ilexiste le danger de développer une dépendancephysique et/ou psychique, avec des symptômes desevrage après la suspension du traitement.Grossesse/AllaitementCatégorie de grossesse: C.Aucune étude contrôlée du produit combiné n'estdisponible, ni chez l'animal ni chez la femme encein-te. Le médicament ne doit être administré que si lebénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour lefoetus.En ce qui concerne la codéine, un faible potentiel té-ratogène et/ou embryotoxique n'est pas exclu. Pourcela, lors d'une utilisation en début de grossesse (1ertrimestre), le risque et le bénéfice sont à évaluer defaçon particulièrement soigneuse. Avant l'accouche-ment ou lors d'un risque d'accouchement prématuré,la codéine ne doit pas être utilisée car elle traversela barrière placentaire et peut induire des troublesrespiratoires (dépression respiratoire) chez les nou-veaux-nés.Les études de reproduction sous paracétamol chezl'animal n'ont pas démontré de risque foetal, mais onne dispose pas d'étude contrôlée chez la femme en-ceinte. Le risque d'un préjudice foetal fonctionnel ouorganique, de tératogénicité et de troubles adap-tionnels en cas de dosage correct du paracétamoldurant la grossesse est actuellement jugé minime.Allaitement: Le paracétamol passe dans le lait ma-ternel. La concentration dans le lait maternel est àpeu près équivalente à la concentration momentanéedans le plasma de la mère. Cependant, il n'y a pas

d'évidence suggérant un risque pour le nourrisson.La codéine passe dans le lait maternel, ainsi desnourrissons nourris au sein peuvent montrer dessignes d'absorption de codéine si la mère en prend àhautes doses. Après prise de doses thérapeutiqueshabituelles la codéine est retrouvée en faible quan-tité dans le lait maternel. On estime que ces quanti-tés sont trop faibles pour pouvoir causer des pro-blèmes chez le nourrisson nourri au sein.

Effets indésirablesTube digestifFréquemment: nausées et vomissement, en particu-lier en début de traitement.Fréquemment: constipation.Réactions d'hypersensibilitéOccasionnellement: réactions cutanées érythéma-teuses, urticariennes et rubéfiantes, rarement prurit.Rarement: réactions allergiques comme l'oedème deQuincke, dyspnée, bronchospasme, sudation, nau-sées, chute de tension jusqu'à l'état de choc.Une faible proportion (5 à 10%) des patients sujets àl'asthme induit par l'acide acétylsalicylique ou àd'autres manifestations d'intolérance à l'acide acétyl-salicylique peuvent développer une réaction ana-logue au paracétamol (asthme dû aux analgési-ques).Sang et organes hématopoïétiquesRarement: thrombocytopénie d'origine allergique,leucopénie, agranulocytose, pancytopénie, neutro-pénie, anémie hémolytique.FoieVoir «Précautions».Tractus urogénitalAugmentation du tonus de la musculature lisse, ré-tention urinaire.Coeur et circulationSous l'effet des agonistes des opiacés, on peut ren-contrer une bradycardie et d'autres effets cholinergi-ques.Réactions du SNCFréquemment: céphalées et somnolence faibles,sédation.Lors de la prise de doses élevées ou chez les pa-tients particulièrement sensibles, on peut observerune dégradation dose-dépendante de la coordinationoculomotrice et des facultés visuelles, ou une eupho-rie.Les opiacés produisent un myosis.Rarement: troubles du sommeil, tinnitus.Occasionnellement: confusion, vertiges.Système respiratoireRarement: dépression respiratoire.AutresRarement: sécheresse de la bouche.Dans des cas isolés la codéine induit une prise pon-dérale.Comme pour toutes les préparations contenant de lacodéine, il peut se développer une dépendance (voir«Précautions»).

InteractionsParacétamolLes médicaments inducteurs enzymatiques comme lephénobarbital, la phénytoïne, la carbamazépine,l'hydrazide de l'acide isonicotinique et la rifampicineaggravent l'hépatotoxicité du paracétamol.Alcool: (voir sous «Précautions»).Les agents qui ralentissent la vidange gastrique (parex. propanthéline) diminuent la vitesse de résorptiondu médicament.Les agents qui accélèrent la vidange gastrique (parex. métoclopramide) augmentent la vitesse de ré-sorption du médicament.Chloramphénicol: le paracétamol multiplie par cinq lademi-vie d'élimination du chloramphénicol.Salicylamide: le salicylamide prolonge la demi-vied'élimination du paracétamol et augmente la produc-tion de métabolites hépatotoxiques.Chlorzoxazone: l'administration simultanée de para-cétamol et de chlorzoxazone augmente l'hépatotoxi-cité des deux substances.Le risque d'une neutropénie se trouve renforcé parune administration simultanée de la zidovudine et duparacétamol.CodéineLes médicaments ayant un effet dépresseur sur leSNC, tels que les anxiolytiques, les antidépresseurs,les inhibiteurs de la mono-amine-oxydase, les hypno-tiques, les narcoanalgésiques et les barbituriquespeuvent renforcer une dépression du SNC induite parla codéine (voir «Précautions»).En raison de la métabolisation de la codéine en mor-phine via le CYP2D6, d'autres médicaments qui sontcatabolysés par le CYP2D6 ou qui inhibent leCYP2D6 peuvent réduire l'efficacité de la codéine.

En font partie: la quinidine, des inhibiteurs sélectifsde la recapture de la sérotonine (par ex. fluoxétine,paroxétine, sertraline), les neuroleptiques (par ex.chlorpromazine, halopéridol, lévomépromazine, thio-ridazine), les antidépresseurs tricycliques (par ex.imipramine, clomipramine, amitriptyline et nortriptyli-ne).La prise concomitante d'anticholinergiques et de co-déine peut conduire à l'inhibition de la motilité intes-tinale avec danger d'iléus paralytique.La codéine peut influencer le métabolisme de la zi-dovudine par une inhibition compétitive de la glucu-ronidation ou par inhibition directe du métabolismehépatique microsomal.

SurdosageEn raison de l'expérience avec les monosubstances,il faut s'attendre aux symptômes suivants lors d'unsurdosage par la combinaison:ParacétamolAprès la prise orale de 7,5 à 10 g de paracétamolchez les adultes et de 150 à 200 mg/kg chez l'enfantapparaissent (même à faibles doses, particulière-ment chez les patients prédisposés, par ex. chezceux ayant une consommation excessive d'alcool ouune réserve de glutathion déficitaire en cas de ca-rence nutritionnelle) des signes d'intoxication aiguëdes cellules hépatiques et du tubule rénal sousforme de nécroses cellulaires mettant la vie en dan-ger.Des concentrations plasmatiques de >200 µg/mlaprès 4 h, de >100 µg/ml après 8 h, de >50 µg/mlaprès 12 h et de >30 µg/ml après 15 h provoquentdes lésions hépatiques à issue fatale par coma hé-patique. L'hépatotoxicité est directement dépen-dante de la concentration plasmatique.Symptômes1ère phase (= 1er jour): nausées, vomissements,douleurs abdominales, inappétence, sentiment gé-néral de malaise.2ème phase (= 2ème jour): amélioration subjective,hypertrophie du foie, élévation des valeurs transami-nasiques, augmentation du taux de bilirubine, prolon-gation du temps de thromboplastine.3ème phase (= 3ème jour): forte élévation des va-leurs transaminasiques, ictère, hypoglycémie, comahépatique.TraitementLa simple suspicion d'une intoxication au paracéta-mol justifie un traitement immédiat qui englobera lesmesures suivantes:Lavage gastrique (indiqué seulement dans les 1 (à 2)heures suivant l'intoxication), puis administration decharbon actif.Administration orale de N-acétylcystéine. Dans les si-tuations où l'administration orale de l'antidote n'estpas ou difficilement possible (par ex. en raison devomissements violents, de troubles de la connaissan-ce), celui-ci peut être administré par voie intravei-neuse.Mesurer la concentration plasmatique du paracéta-mol (pas avant 4 h après la prise).CodéineSymptômesLa caractéristique d'un surdosage à la codéine est ladépression respiratoire extrême.Les symptômes ressemblent largement à ceux de l'in-toxication par la morphine, avec somnolence extrê-me, pouvant aller jusqu'à la stupeur et au coma, leplus souvent associés à un myosis, souvent accom-pagnés de vomissements, céphalées, rétention uri-naire et constipation, cyanose, hypoxie, hypothermie,rougeurs cutanées et enflures, perte du tonus desmuscles striés et aréflexie, parfois bradycardie etbaisse de tension, occasionnellement, surtout chezles enfants, seulement des crampes.TraitementL'effet de la codéine peut être annulé par les anta-gonistes des opiacés, par ex. la naloxone. La na-loxone peut aussi être administrée en perfusion.L'administration de naloxone doit être répétée, ladurée d'action de la codéine étant plus longue quecelle de la naloxone. D'autre part, des mesures symp-tomatiques sont indiquées, en particulier le décubituslatéral stable, la respiration artificielle et un traitementde choc.

Remarques particulièresConserver les comprimés à moins de 25° C, lescomprimés effervescents à moins de 25 °C et à l'abride l'humidité.Des médicaments contenant du paracétamol et de lacodéine ne doivent pas être administrés à des en-fants ayant accidentellement absorbé de l'alcool.

Numéros OICM47353, 51321.

Co-Dafalgan®

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Mise à jour de l'informationJanvier 2000.RL88

CoLiquifilm®Allergan AG

Pommade ophtalmique

CompositionAlcoholes adipis lanae, Paraffinum perliquidum425 mg, Vaselinum album 573 mg ad ungt. ophthal.ad 1 g.

Propriétés/EffetsCoLiquifilm est un adjuvant qui a des propriétés pro-tectrices et lubrifiantes au niveau de l'oeil. Il forme unfilm à la surface de l'oeil et le protège ainsi du dessè-chement; il est particulièrement indiqué dans le trai-tement de l'oeil sec.

PharmacocinétiqueCoLiquifilm forme à la surface de l'oeil un film completqui protège du dessèchement. Les composants deCoLiquifilm ne sont pas résorbés.

Indications/Possibilités d'emploiEfficace comme traitement adjuvant, ayant une acti-vité protectrice et lubrifiante, dans les kératites asso-ciées à un déficit de l'occlusion des paupières: syn-drome de Bell, ectropion, exophtalmie, lésions trau-matiques de la paupière ainsi que dans la diminutionde la sensibilité cornéenne: paralysie du trijumeau,kératite à virus herpes simplex.Possibilités d'emploiErosions récidivantes de la cornée: le risqued'adhérences avec la paupière peut être diminué.Kératite sèche: à utiliser la nuit, pour protéger dudessèchement, comme complément du traitementdiurne par le collyre Liquifilm.En chirurgie ophtalmique: comme agent protecteur etlubrifiant de l'oeil non-opéré au cours de l'interven-tion chirurgicale et comme lubrifiant en période pos-topératoire.Interventions chirurgicales, non-ophtalmiques: comme agent protecteur et lubrifiant des yeux.

Posologie/Mode d'emploiSelon l'indication et le degré de gravité de la mala-die, introduire plusieurs fois par jour et au coucher untrait de pommade dans le cul-de-sac conjonctival in-férieur de l'oeil.

Limitations d'emploiContre-indicationsHypersensibilité à l'un des composants.PrécautionsAucune connue jusqu'à présent.Conseils aux porteurs de lentilles de contactIl est recommandé de ne pas porter les lentilles decontact pendant la durée du traitement.Grossesse/AllaitementCoLiquifilm n'est pas résorbé et peut être adminis-tré pendant la grossesse et l'allaitement.

Effets indésirablesRéactions d'hypersensibilité.

InteractionsAucune n'a été observée jusqu'à présent.

Remarques particulièresInformationsRefermer immédiatement le tube après usage. Eviterde toucher l'embout du tube pour ne pas contaminerla pommade.ConservationConserver à température ambiante (15-25 °C). Neplus utiliser après la date de péremption. Si tout lecontenu du tube n'est pas utilisé, ne pas conservercelui-ci plus d'un mois après ouverture.

Numéros OICM46440.

Mise à jour de l'informationJuillet 1993.RL88

Collyre Bleu LaiterF. UHLMANN-EYRAUD SA

Gouttes oculaires stérilisées

Composition1 ml de Collyre Bleu Laiter contient: tétraméthylthio-nine 0,2 mg, nitrate de naphazoline 0,5 mg, conserv.:gluconate de chlorhexidine, excipient pour collyre.

Propriétés/EffetsLa naphazoline est vasoconstrictrice et le bleu de mé-thylène possède une action antiseptique modérée.

PharmacocinétiqueLa pharmacocinétique du Collyre Bleu Laiter n'a pasété étudiée chez l'homme ni chez l'animal. Iln'existe aucun rapport sur les quantités résorbéespar voie systémique.

Indications/Possibilités d'emploiConjonctivites non infectées, irritations conjonctivalesnon spécifiques.

Posologie/Mode d'emploiAdultes et enfants au-dessus de 7 ans: 1 goutte, 2 à6 fois par jour. Il est déconseillé de l'utiliser chez lesenfants de moins de 7 ans.

Limitations d'emploiContre-indicationsHypersensibilité à l'un des composants.Glaucome par fermeture d'angle.Keratoconjonctivite sicca.Enfants en dessous de 7 ans.PrécautionsCe produit ne convient pas pour un traitement delongue durée. Si le traitement devait durer plus de 2 à3 jours, il faut le faire prescrire par le médecin et lefaire contrôler.Utiliser avec précaution en cas de rhinites sèches.En raison des possibles effets systémiques, utiliseravec précaution chez les patients souffrant de mala-dies cardiaques ou circulatoires, d'hypertension, d'hy-perthyroïdisme, de diabète.Remarque pour les porteurs de lentilles de contact: leCollyre Bleu Laiter peut détériorer en les colorant leslentilles cornéennes souples ou molles. Il est doncpréférable d'éviter le port des lentilles pendant letraitement.Grossesse/AllaitementCatégorie C.Il n'y a pas d'études contrôlées chez la femme en-ceinte ni chez l'animal. Le médicament ne devraitêtre administré que si le bénéfice potentiel justifie lerisque potentiel pour le foetus.On ne sait pas si la naphazoline ou la méthylthioninepassent dans le lait maternel.

Effets indésirablesPossibilité de mydriase gênante, élévation de lapression intraoculaire, de rares réactions d'hypersen-sibilité, hyperémie réactive, vertiges, maux de tête,nervosité, hypertension, troubles cardiaques, hyper-glycémie.

InteractionsEn raison du passage systémique de la naphazoline,il est recommandé de ne pas utiliser d'I.M.A.O.(risque de poussée hypertensive) cf. Précautions.L'activité des antidépresseurs tricycliques est aug-mentée et celle des analgésiques et des anticholi-nestérases est diminuée.

SurdosageUne ingestion accidentelle, surtout chez les enfants,peut entraîner des phénomènes toxiques, vertiges,hypothermie, bradycardie, chute de tension subite,coma.

Remarques particulièresLe Collyre Bleu Laiter ne peut être utilisé au-delà dela date imprimée sur le flacon avec la mention«Exp.». Tout flacon entamé doit être utilisé dans undélai de 30 jours.

Numéros OICM44872.

Mise à jour de l'informationMars 1994.RL88

Combizym® forteSankyo Pharma (Schweiz) AG

Association d'enzymes à forte action gastro-intestinale dans les troubles digestifs

Composition1 comprimé enrobé contient:Principes actifs: Pancreatis pulvis corresp. Lipasum30 000 U.Ph.Eur., Proteasum 1500 U.Ph.Eur., Amyla-sum 22 000 U.Ph.Eur., Aspergilli oryzae enzymatacorresp. Proteasum 50 U.FIP*, Amylasum 850 U.FIP,Cellulasum (1974) 400 U.FIP.* Fédération Internationale Pharmaceutique.Excipiens pro compresso obducto.

Propriétés/EffetsLe Combizym forte contient une association d'en-zymes végétaux et pancréatiques hautement con-

centrés et standardisés pour la substitution d'en-zymes digestifs endogènes.Au niveau de l'estomac déjà, les protéases d'Asper-gillus décomposent les protéines en acides aminés.Elles sont stables dans une large zone de pH et pour-suivent la dégradation des protéines égalementdans l'intestin grêle. L'amylase induit le fractionne-ment des aliments riches en glucides dès l'estomac.Les cellulases d'Aspergillus atténuent les flatulencespar une dégradation précoce des parois cellulaires etde la structure des éléments végétaux difficiles àdigérer.Après le passage du pylore, les enzymes pancréa-tiques entrent en action dans l'intestin: l'amylase et laprotéase poursuivent le fractionnement des protéi-nes, la lipase améliore la lipolyse.

PharmacocinétiqueEn tant que comprimé biphasique, le Combizym forteassure au niveau du tube digestif, la libération rapidedes enzymes.L'essai in vitro effectué dans des conditions physiolo-giques, a révélé une biodisponibilité pratiquementcomplète pour le Combizym forte. La protéase défi-nie comme enzyme cardinal des enzymes végétaux,a très rapidement développé (dans les 15 minutes)toute son activité enzymatique après incubation dansles sucs gastriques. En milieu neutre à alcalin, lenoyau de pancréatine résistant au suc gastriquecommence à se décomposer dans les 15 minutes. Lalipase représentative pour tous les enzymes pan-créatiques, développe son activité optimale dans les45 minutes.Les enzymes contenus dans le Combizym forte nesont pas résorbés. Ils subissent la digestion naturelledes protéines.

Indications/Possibilités d'emploiSubstitution enzymatique en cas de troubles digestifsdus à une insuffisance du pancréas (p.ex. pancréa-tite chronique, fibrose kystique, état après gastrecto-mie). Le Combizym forte est appliqué dans les indi-gestions non spécifiques (flatulence, réplétion) pro-voquées par des régimes non équilibrés, de crudi-tés ou végétariens, ou par une mastication insuffi-sante.

Posologie/Mode d'emploiGénéralement la dose minimale efficace doit êtreappliquée. La dose journalière maximale conseilléede 10 000-12 000 unités de lipase par kg de poidscorporel ne doit pas être dépassée en général.Il est conseillé de débuter le traitement à faible do-sage et de l'augmenter par la suite, individuellement,en tenant compte de la quantité et de la compositiondes repas, de telle sorte que l'augmentation de ladose doit provoquer une amélioration de la sympto-matologie.Chez les enfants souffrant d'une fibrose kystique dupancréas, le Combizym forte doit être administrédans le cas où une préparation enzymatique faible-ment dosée ne peut avoir un effet thérapeutique suf-fisant.Il est important de prendre correctement la prépara-tion: la prise se fait pendant les repas, répartie enplusieurs fois au cours de la journée. En outre, il fautveiller à boire abondamment.Posologie usuelleAbsorber sans croquer avec beaucoup de liquide 1comprimé enrobé pendant les repas.

Limitations d'emploiContre-indicationsNe pas utiliser en cas d'allergie connue aux protéinesde porc ou aux extraits d'Aspergillus entraînant desréactions respiratoires et cutanées.Le Combizym forte est, comme tous les produits con-tenant de la pancréatine, contre-indiqué en cas depancréatite aiguë et lors de crises aiguës de pancréa-tite chronique durant la phase évolutive de la mala-die. Pendant la phase régressive, en reconstituant lerégime alimentaire, l'administration peut parfoiss'avérer utile en présence d'indications suggérantune insuffisance du pancréas persistante.PrécautionsPour l'administration dans le cas d'une fibrose kys-tique du pancréas voir chapitre «Posologie/Moded'emploi».Les enfants souffrant d'une fibrose kystique doiventêtre contrôlés régulièrement dans des centres spé-cialisés.Grossesse, allaitementGrossesse, catégorie C. Les enzymes contenus dansle Combizym forte agissent dans l'appareil gastro-intestinal et ne sont pas résorbés.On ne dispose d'aucune étude contrôlée chez lafemme enceinte, mais l'application pendant des di-zaines d'années n'a jamais révélé d'effet térato-gène ou mutagène.

CoLiquifilm®

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Pendant l'allaitement, l'administration du Combizymforte ne constitue aucun risque.

Effets indésirablesDans de rares cas, une légère diarrhée peut se ma-nifester.Chez quelques patients souffrant de fibrose kystique,on a observé lors du traitement avec des produits àbase d'enzymes pancréatiques, des strictures au ni-veau du côlon ascendant; elles ont provoqué desdouleurs abdominales, des vomissements et de laconstipation nécessitant une intervention chirurgicale.Ceci se produisait jusqu'alors principalement chezdes enfants de sexe masculin.

InteractionsOn ne dispose d'aucune indication suggérant des in-teractions.

SurdosageL'administration de doses élevées de Combizymforte n'a jamais provoqué d'intoxications jusqu'à cejour.Après un apport excessif de pancréatine, des nau-sées et de la diarrhée sont théoriquement possibles.

Remarques particulièresConservationLe médicament ne doit être utilisé que jusqu'à ladate de péremption indiquée sur l'emballage.

Numéros OICM41641.

Mise à jour de l'informationSeptembre 1998.RL88

Condrosulf®IBSA Institut Biochimique SA

OEMéd 9.11.2001

CompositionPrincipe actif: chondroitini sulfas natricus.Le principe actif de Condrosulf est d’origine ichtyque(poisson).ExcipientsSachets: saccharinum, aromatica, antiox. E 320, ex-cipiens ad granulatum pro charta. Comprimés: exci-piens pro compresso.Capsules: color. E 104, E 132, excipiens pro capsula.Condrosulf 400 contient 35 mg (1,5 mmol) de sodiumpar sachet, par comprimé ou par capsule. Condrosulf800 contient 70 mg (3 mmol) de sodium par sachet/-par comprimé.Mise en garde pour les diabétiques: le contenuénergétique d’un sachet de Condrosulf 400 mg cor-respond à 4,3 Kcal (18,0 kJ) et celui d’un sachet deCondrosulf 800 mg correspond à 8,7 kcal (36,4 kJ).

Forme galénique et quantité de principe actif parunitéLes sachets à 1,8 g, resp. 3,6 g de granulé con-tiennent 400, resp. 800 mg de chondroitini sulfas na-tricus.Comprimés à 400 et 800 mg de chondroitini sulfasnatricus.Capsules à 400 mg de chondroitini sulfas natricus.

Indications/Possibilités d'emploiAffections dégénératives des articulations telles quela gonarthrose, la coxarthrose, l’arthrose des doigts.

Posologie/Mode d'emploiTraitement d’attaque (pendant 2 semaines): 2×/jour2 sachets ou 2 comprimés ou 2 capsules à 400 mg,ou bien 2×/jour 1 sachet ou 1 comprimé à 800 mg.Traitement d’entretien (pendant 2-3 mois): 1×/jour 2sachets ou 2 comprimés ou 2 capsules à 400 mg, oubien 1×/jour 1 sachet ou 1 comprimé à 800 mg.Les capsules et les comprimés peuvent être prisavant, pendant ou après les repas, sans les croqueret avec suffisamment de liquide.Il est recommandé aux patients ayant l’estomacsensible de prendre le médicament après les repas.Pour l’administration des sachets, l’on recom-mande de verser préalablement le contenu des sa-chets dans un verre, et de les dissoudre dans un peud’eau.

Contre-indicationsIntolérance connue à la substance active ou à l’undes excipients selon composition.

Mises en garde et précautionsAucune précaution particulière n’est nécessaire sile médicament est utilisé conformément aux pres-criptions.Sachets: vu que le médicament contient du sorbitol, ilne doit pas être pris par des patients ayant une into-lérance au fructose.

InteractionsAucune connue.

Grossesse/AllaitementOn ne dispose pas d’études contrôlées chez lafemme enceinte.

Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation demachinesCondrosulf n’a aucun effet sur l’aptitude à la con-duite et à l’utilisation de machines.Seite 2

Effets indésirablesOccasionnellement des troubles gastro-intestinaux(p.ex. nausée, constipation) ont été observés; telscas n’ont cependant jamais nécessité l’interruptiondu traitement. De rares cas de réaction allergiquesont été signalés. Granulé: l’excipient sorbitol con-tenu dans le granulé peut occasionnellement causerdes problèmes digestifs et des diarrhées.De rares cas d’oedème et/ou de rétention d’eauont été observés chez les patients souffrant d’insuf-fisance rénale et/ou cardiaque. Ce phénomène pour-rait être attribué à un effet osmotique du sulfate dechondroïtine (en revanche, la teneur en sodium estminime, voir «Composition»).

SurdosageUn cas de surdosage a été enregistré (dose: 80comprimés à 800 mg), n’ayant causé aucune con-séquence pour le patient (pas de vomissements, pasde nausées, valeurs électrolytiques normales).

Propriétés/EffetsCode ATC: M09AX25Mécanisme d’actionLe sulfate de chondroïtine, un mucopolysaccharide,est l’un des constituants principaux du cartilage. Il sedistingue par son extraordinaire capacité à fixerl’eau.Grâce à cette caractéristique, il parvient à assurer lespropriétés fonctionnelles mécanico-élastiques ducartilage. Dans les processus dégénératifs arthrosi-ques, on observe une diminution de la teneur en sul-fate de chondroïtine du cartilage, provoquée par desenzymes lytiques spécifiques. Cela entraîne uneperte du pouvoir de rétention d’eau, une dégéné-rescence progressive du cartilage et une détériora-tion du fonctionnement articulaire. In vitro, le sulfatede chondroïtine inhibe l’élastase impliquée dans ladégradation du cartilage.L’administration de Condrosulf vise à rétablir l’é-quilibre métabolique des cartilages articulaires par unapport supplémentaire de sulfate de chondroïtine.Efficacité cliniqueLes résultats cliniques ont démontré qu’après unethérapie avec Condrosulf, la douleur diminue ou dis-paraît et la mobilité articulaire s’améliore dans laplupart des cas traités.

PharmacocinétiqueLa résorption et la biodisponibilité de Condrosulfaprès administration orale ont été démontrées chezl’animal et chez l’homme.Le pic plasmatique chez l’homme est atteint après 5à 6 heures. Parallèlement, on observe une augmenta-tion des taux de sulfate de chondroïtine dans le li-quide intra-articulaire (synovial). Des études menéessur l’homme montrent qu’après absorption de 800mg, les concentrations plasmatiques maximales sontde l’ordre de 2,7 µg/ml pour une demi-vie d’élimi-nation plasmatique d’env. 8,5 heures.Des études expérimentales chez l’animal ont dé-montré une affinité du sulfate de chondroïtine pour lecartilage sain, dans lequel il s’accumule.

Données précliniquesLa structure chimique du sulfate de chondroïtine con-tenu dans Condrosulf est similaire à celle du sulfatede chondroïtine endogène produit naturellement parle tissu conjonctif humain. Dans des études de toxici-té, Condrosulf a montré une faible toxicité aiguë(LD50 >2000 mg/kg per os et >160 mg/kg i.v. chez lerat et le chien).Les études de toxicité chronique (après administra-tion orale pendant 26 semaines à des rats et à deschiens) n’ont révélé aucune modification systé-mique ou histopathologique.D’autres études ont démontré que le sulfate dechondroïtine (Condrosulf) n’a pas d’effets sur la fer-tilité, la reproduction et la grossesse (p.o. chez le ratet en i.m chez le lapin.) et ne présente pas de toxi-cité périnatale ou post-natale.Seite 3Une activité mutagène sur des systèmes procaryotesou eucaryotes a pu être exclue (test Ames, mutationgéniques dans Saccharomyces cerevisiae et Schizo-saccharomyces pombe) a également pu être exclue.

Remarques particulièresConservationLe médicament ne doit pas être utilisé au-delà de ladate figurant après la mention «EXP» sur l’emballa-ge.

Estampille42277, 48557, 51610 (Swissmedic).

Titulaire de l'autorisationIBSA Institut Biochimique SA, 6903 Lugano.

Mise à jour de l'informationOctobre 2005.

Cyklokapron®Pfizer AG

Antifibrinolytique/hémostatique

Composition1 comprimé enrobé contient:Principe actif: Acidum tranexamicum 500 mg.Adjuvants: Vanillinum, Excip. pro compr.1 comprimé effervescent contient:Principe actif: Acidum tranexanicum 1000 mg.Adjuvants: Aromatica.1 ampoule contient:Principe actif: Acidum tranexamicum 500 mg.Adjuvants: Aqua q.s. ad solut. pro 5 ml (pH: 6,5-8,0).

Propriétés/EffetsL'acide tranexamique exerce une forte action inhibi-trice sur l'activation du plasminogène, c'est-à-dire surla transformation du plasminogène en plasmine.Puisque la plasmine est l'enzyme fibrinolytiquementactif, c'est-à-dire l'enzyme qui scinde la fibrine, l'inhibi-tion de la formation de plasmine empêche la dissolu-tion de la fibrine. L'administration de Cyklokapron ré-duit ainsi les pertes sanguines dues à une activité fi-brinolytique accrue au niveau général ou local. L'ac-tivité antifibrinolytique de l'acide tranexamique estenviron 10 fois plus prononcée que celle de l'acideaminokapronique.

PharmacocinétiqueAbsorptionAprès administration orale, l'acide tranexamique estrésorbé rapidement au niveau du tube gastro-intestinal. La biodisponibilité s'élève à env. 40%. Larésorption n'est pas influencée par l'absorption simul-tanée d'aliments. Des taux sériques maximaux sontatteints 2 à 3 heures après la prise du médicament.DistributionLa fixation de l'acide tranexamique aux protéines sé-riques ne se monte qu'à env. 3% et semble êtreconditionnée uniquement par la liaison au plasmino-gène.Des doses orales de 20 mg/kg produisent un taux sé-rique de 10-20 µg/ml. Après l'administration répétéede 10-20 mg/kg, des taux antifibrinolytiquement actifssont maintenus 7-8 heures dans le sérum, jusqu'à 17heures dans les tissus et jusqu'à 48 heures dans lesurines.L'acide tranexamique est distribué dans l'espace ex-tracellulaire et traverse la barrière placentaire. Ilpasse également dans le lait maternel (1% de la con-centration sérique), dans le liquide séminal et la sy-novie, et traverse la barrière hémato-encéphalique.EliminationL'acide tranexamique est excrété par voie rénalesous forme pratiquement inchangée. La demi-vie bio-logique s'élève à 2 heures.Cinétique dans des situations cliniques particulièresUne accumulation du principe actif est possible lorsd'une limitation de la fonction rénale.

Indications/Possibilités d'emploiTraitement et prévention d'hémorragies consécu-tives à une fibrinolyse/fibrinogénolyse locale ou gé-néralisée accrue.Oedème angioneurotique héréditaire.Une fibrinolyse locale accrue est susceptible de semanifester à la suite d'une prostatectomie et de di-verses interventions chirurgicales au niveau des voiesurinaires, en cas d'hématurie, d'hémorragies récidi-vantes au niveau de l'appareil gastro-intestinal, de co-lite ulcéreuse, d'hyperménorrhée essentielle ou cau-sée par un dispositif intra-utérin, de conisation cervi-cale, d'épistaxis ainsi qu'après des extractions den-taires chez les patients montrant une coagulopathie.Une fibrinolyse généralisée accrue peut se manifes-ter lors de: tumeurs malignes de la prostate et dupancréas, leucémie, complications obstétriquestelles que ablation placentaire et hémorragies post-partales, hépatopathies, traitement thrombolytique(p.ex. par la streptokinase), chirurgie thoracique etautres interventions chirurgicales importantes.

Cyklokapron®

C

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Posologie/Mode d'emploiLe Cyklokapron peut être administré par voie orale,intraveineuse ou locale. L'administration intraveineusen'est indiquée que lorsque l'administration orales'avère difficile ou impossible.Posologie usuelleFibrinolyse locale accruePosologie standard: 2-3 fois par jour 2-3 comprimésenrobés ou 2-4 fois par jour 1 comprimé effervescentou 1-2 ampoules en injection intraveineuse lente (1ml/minute).Les posologies suivantes sont recommandées pourles indications citées:Opération au niveau des voies urinaires, prostatec-tomie1-2 ampoules en injection i.v. lente toutes les 8heures (la première injection durant l'opération) pen-dant 3 jours, ensuite 2-3 fois par jour 2-3 comprimésenrobés ou 2-4 fois par jour 1 comprimé effervescentjusqu'à disparition de toute hématurie macroscopi-que.Hématurie2-3 fois par jour 2-3 comprimés enrobés ou 2-4 foispar jour 1 comprimé effervescent jusqu'à disparitionde toute hématurie macroscopique.Hémorragies au niveau de l'appareil gastro-intestinalAdministration orale ou intraveineuse de 1,5 g (3comprimés enrobés, 1-2 comprimés effervescentsou 3 ampoules) 3 fois par jour pendant 7 jours.Hyperménorrhée essentielle ou induite par un dispo-sitif intra-utérinDès le début d'hémorragies profuses le 1er jour 2comprimés enrobés/1 comprimé effervescent 4 foispar jour, les 2ème et 3ème jours 2 comprimés enro-bés/1 comprimé effervescent 3 fois par jour.Conisation cervicaleAprès l'intervention 3 comprimés enrobés 3 fois parjour ou 1 comprimé effervescent 3-4 fois par jourpendant 12-14 jours.EpistaxisTraitement local par des tampons nasaux imbibés desolution injectable Cyklokapron; en cas de saigne-ments prolongés ou récidivants 2 comprimés enro-bés ou 1 comprimé effervescent 3 fois par jour pen-dant 7 jours.Extraction dentaire chez des patients montrant unecoagulopathieImmédiatement avant l'intervention, éventuellementen même temps que la substitution du facteur decoagulation, administration de solution injectable Cyk-lokapron à la posologie de 10 mg/kg de poids corpo-rel.En postopératoire: Administration orale de 25 mg/kgde poids corporel 3-4 fois par jour pendant 6-8 jours.Fibrinolyse généraliséePosologie standard: 2 ampoules de Cyklokapron(correspondant à 15 mg/kg de poids corporel) toutesles 6-8 heures en injection intraveineuse lente (1 ml/-minute).Oedème angioneurotique héréditaire2-3 comprimés enrobés 2-3 fois par jour ou 1 com-primé effervescent 2-4 fois par jour en traitement in-termittent (dans le cas de symptômes prodromiques)ou d'entretien.Recommandations posologiques spécialesEn raison du risque d'accumulation, la posologie del'insuffisant rénal doit être réduite selon le schémasuivant:----------------------------------------------------Créatinine Amp. i.v. Comprimés enrobés/ sérique Comprimés effervescents----------------------------------------------------120-250 10 mg/kg toutes 15 mg/kg toutes les 12hµmoles/l les 12 h 250-500 10 mg/kg toutes 15 mg/kg toutes les 24hµmoles/l les 24 h >500 10 mg/kg toutes 15 mg/kg toutes les 48hµmoles/l les 48 h ou ou 5 mg/kg toutes 7,5 mg/kg toutes les 24 h les 24 h ----------------------------------------------------

Remarque d'administrationComprimés effervescents: dissoudre 1 comprimé ef-fervescent dans un demi verre d'eau.Solution injectable: la solution injectable Cyklokaprondoit être injectée lentement par voie intraveineuse, àraison de 1 ml/minute.

Se référer au chapitre «Remarques particulières»pour la miscibilité/compatibilité de la solution injecta-ble.

Limitations d'emploiContre-indications Hypersensibilité vis-à-vis de l'acide tranexamique oud'un autre composant du médicament. Hypercoagulabilité manifeste, des caillots déjà for-més étant susceptibles d'être stabilisés de façonindésirable par l'inhibition médicamenteuse de la fi-brinolyse. Coagulopathie de consommation (syndrome de défi-brination; confirmation du diagnostic par des tests decoagulation), voir également les recommandationsdécrites sous «Mesures de précaution» Hémorragie sous-arachnoïdienne.PrécautionLors de règles irrégulières, la cause de ces irrégulari-tés doit être déterminée avant le début du traite-ment au Cyklokapron.Envisager un autre traitement lorsque l'effet s'avèreinsuffisant en cas d'hyperménorrhée.Il n'existe pas d'expérience clinique sur l'hypermé-norrhée chez des patientes de moins de 15 ans.Dans le cas d'une hématurie massive provenant desvoies urinaires supérieures (en particulier chez leshémophiles) le Cyklokapron ne doit être appliquéqu'avec la plus grande prudence (risque d'obstructionurétérale par formation de caillots).Lors du traitement au Cyklokapron, les patients pré-sentant une tendance aux thromboses ou un risqueplus élevé de thrombose doivent faire l'objet d'unesurveillance.La fonction hépatique doit faire l'objet de contrôlesréguliers lors d'angiooedème héréditaire et d'un em-ploi à long terme. Il convient de procéder à des con-trôle spécifiques lors d'indices cliniques faisant sup-poser une vision altérée des couleurs.Dans le traitement d'une fibrinolyse réactive due àune coagulopathie de consommation, l'administrationde Cyklokapron doit être associée impérativement àcelle d'héparine (sous contrôle permanent des para-mètres de coagulation) et, si nécessaire, à une sub-stitution de fibrinogène.Dans le cas d'insuffisance rénale la posologie doitêtre ajousté selon la clearance de créatinine (voir«Recommandations posologiques spéciales»).Aussi longtemps qu'ils ne présentent pas de signesd'une limitation de la fonction rénale, le traitementdes patients âgés ne nécessite aucune mesure deprécaution particulière.Grossesse/AllaitementCatégorie de grossesse B.Les études de reproduction chez l'animal n'ont re-levé aucun risque pour le fétus, mais des étudescontrôlées chez la femme enceinte n'existent pas.L'acide tranexamique passe dans le lait maternel,mais n'y atteint que 1% de la concentration sériquede la mère. Il est improbable qu'une posologie théra-peutique provoque des effets indésirables chez l'en-fant.

Effets indésirablesDes troubles gastro-intestinaux tels que nausée, vo-missements et diarrhée peuvent se manifester aprèsl'administration orale (plus de 5% des cas), mais dis-paraissent après réduction de la dose. Après l'injec-tion intraveineuse, quelques rares cas de vertiges etde baisse de la pression sanguine ont été signalés.La fréquence de ces effets indésirables augmente aufur et à mesure que la vitesse d'injection s'accroît.Des réactions cutanées allergiques ont été obser-vées occasionnellement. Durant la surveillance depost-marketing, les événements ci-après sont appa-rus dans de rares cas: événements thromboemboli-ques, troubles de la vision des couleurs ainsi qued'autres troubles visuels et vertiges.

InteractionsL'administration simultanée d'héparine, de dérivéscoumariniques et salicylés ou d'inhibiteurs de l'agré-gation plaquettaire peut diminuer l'activité du Cyklo-kapron tout comme celle d'autres antifibrinolytiques.

SurdosageSymptômes d'un surdosage: vertiges, céphalées,nausée, diarrhée, symptômes orthostatiques etbaisse de la pression sanguine.Thérapeutique conseillée si nécessaire: provoquerle vomissement, lavage gastrique, administration decharbon médicinal et traitement symptomatique.Veiller à une diurèse suffisante; éventuellement trai-tement anticoagulant.Des expériences à ce sujet ne sont pas disponibles,sauf un patient de 17 ans chez qui l'ingestion orale de37 g a provoqué une légère intoxication persistantaprès un lavage gastrique.

Remarques particulièresCompatibilitésLa solution injectable Cyklokapron peut être mélan-gée avec la plupart des solutions pour perfusiontelles que les solutions d'électrolytes, d'hydrates decarbone, d'acides aminés ou de dextran, de mêmequ'avec l'héparine. Mélanger seulement le jour del'administration.IncompatibilitésNe jamais mélanger la solution injectable de Cyklo-kapron avec des solutions injectables contenant de lapénicilline ni avec des conserves de sang.Effets sur les méthodes diagnostiquesEn général, le Cyklokapron n'exerce pas d'influencenotable sur le temps de prothrombine (test de Quick).ConservationConserver le Cyklokapron à température ambiante(15-25 °C) et ne plus l'utiliser au-delà de la date (ann-née/mois/jour) imprimée sur le récipient avec lamention «EXP».

Numéros OICM33740, 33741, 52660.

Mise à jour de l'informationMai 2001.RL88

Daivonex®Leo Pharmaceutical Products Sarath Ltd.

Pommade/crèmeProduit topique destiné au traitement dupsoriasis vul-gaire chronique en plaque

CompositionPommadePrincipe actif:1 g de pommadecontient 50 µg de calcipotriol.Excipients: La base de la pommade est composéede propylèneglycol, de paraffine liquide, de polyoxyé-thylène-(2)-stéaryléther, de DL-a-tocophérol, de hy-drogènephosphate de sodium, de Na-EDTA, d'eau etde vaseline blanche.CrèmePrincipe actif:1 g de crèmecontient 50 µg de calcipotriol.Excipients: La base de la crème est composée decétomacrogol 1000, de céto-stéarylalcool, de glycé-rine, de paraffine liquide, de Na-EDTA, de biphos-phate de sodium dihydrate, de vaseline blanche etd'eau.Conservateur: chlorure de chloroallylehexaminium(Quaternium-15).

Propriétés/EffetsLe calcipotriol est un dérivé du calcitriol, forme bioac-tive du cholécalciférol (1,25-dihydroxy-vitamine D 3 ).L'application sur la peau inhibe la prolifération deskératinocytes tout en favorisant leur différenciation.Ce mécanisme limite les modifications anormales deskératinocytes lors de psoriasis.

PharmacocinétiqueRésorptionLa résorption systémique du calcipotriol lors d'uneseule application sur la lésion cutanée ne dépassepas 1%. Les concentrations sériques maximales,constatées 6 heures après l'application corres-pondent à la quantité circulante de 1,25-dihydroxy-vitamine D 3 .Métabolisme/EliminationLe calcipotriol résorbé est rapidement métabolisé:les études effectuées sur l'animal ont montréqu'après administration orale de calcipotriol, la demi-vie sérique est inférieure à 2 heures. Cela permet desupposer que les quantités résiduelles constatéeschez l'homme quelques heures après l'application,sont surtout constituées de métabolites inactifs.Selon des expériences animales, le calcipotriol et sesmétabolites sont surtout résorbés par le foie et lesreins et dans une moindre mesure par les tissus adi-peux et musculaires, ainsi que par la rate.L'élimination se produit par voies rénale et hépati-que.On ignore si le calcipotriol est sécrété dans le laitmaternel.

Indications/Possibilités d'emploiIndications reconnuesPommade DaivonexLa pommade Daivonex est indiquée pour le traite-ment topique de la forme commune chronique du pso-riasis en plaques et peut être aussi employée en as-sociation avec une photothérapie ou des corticoïdes

Daivonex®

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topiques. Pour les formes sévères, une associationavec la ciclosporine ou l'acitrétine est également en-visageable. Mais ces traitements d'association ne de-vrait être appliqués que par des médecins rompus àl'usage de ces produits.Crème DaivonexLa crème Daivonex est indiquée pour le traitementtopique de la forme commune chronique du psoriasisen plaques et peut être aussi employée en associa-tion avec une photothérapie ou des corticoïdes topi-ques. Pour les formes sévères, une association avecla ciclosporine ou l'acitrétine est également envisa-geable. Mais ces traitements d'association ne de-vraient être appliqués que par des médecins rom-pus à l'usage de ces produits.

Posologie/Mode d'emploiPommade DaivonexLa pommade Daivonex est à appliquer en couche finesur la peau lesée. Durant les deux premières se-maines du traitement, la pommade doit être appli-quée deux fois par jour. On pourra par la suite passerà une seule application par jour selon le décours dela maladie. L'effet du traitement se fait généralementsentir après 4 à 8 semaines maximum.Ne pas dépasser les doses maximales suivantes:Enfants de moins de 6 ans: voir «Contre-indications».Enfants de 6 à 12 ans: 50 g par semaine.Enfants dès 12 ans: 75 g par semaine.Enfants dès 16 ans et adultes: 100 g par semaine.Le traitement avec la pommade ou la crème Daivonexrisque de provoquer des irritations locales sur la peaulésée, qui ne requièrent cependant que rarement l'ar-rêt du traitement.Alliée à une photothérapie, à la ciclosporine ou l'aci-trétine et à des corticoïdes topiques (par exampleDaivonex le matin, corticoïde le soir), la pommadeDaivonex n'en est pas moins bien tolérée. La combi-naison de Daivonex avec ces différentes thérapiesaméliore leur efficacité et permet une réduction desdoses de la ciclosporine et de l'acitrétine et égale-ment du rayonnement nécessaire de la photothéra-pie. Chez l'enfant on ne dispose pas d'expérience entraitements d'association avec la pommade Daivonex.Crème DaivonexLa crème Daivonex est à appliquer en couche fine surla peau lesée. Durant les deux premières semainesdu traitement, la crème doit être appliquée deux foispar jour. On pourra par la suite passer à une seuleapplication par jour selon le décours de la maladie.L'effet du traitement se fait généralement sentiraprès 4 à 8 semaines maximum.Ne pas dépasser les doses maximales suivantes:Enfants de moins de 6 ans: voir «Contre-indications».Enfants de 6 à 12 ans: 50 g par semaine.Enfants dès 12 ans: 75 g par semaine.Enfants dès 16 ans et adultes: 100 g par semaine.Le traitement avec la pommade ou la crème Daivonexrisque de provoquer des irritations locales sur la peaulésée, qui ne requièrent cependant que rarement l'ar-rêt du traitement.Alliée à des corticoïdes topiques (par exemple Dai-vonex le matin, corticoïde le soir), la crème Daivonexn'en est pas moins bien tolérée. Chez l'enfant on nedispose pas d'expérience en traitements d'associa-tion avec la crème Daivonex.

Limitations d'emploiContre-indicationsDaivonex est contre-indiqué en cas d'hypersensibilitéà l'un des composants contenus dans la pommade oudans la crème et en cas d'hypercalcémie.Comme on ne dispose pas d'expériences chez l'en-fant de moins de 6 ans, on n'employera pas Daivonexau-dessous de cet âge.PrécautionsL'application de la pommade ou de la crème Daivo-nex sur le visage est contre-indiquée, la peau du vi-sage pouvant réagir par des démangeaisons et del'érythème; pour les mêmes raisons, Daivonex nedevrait pas être utilisé dans les plis cutanés. Il fautinformer le patient qu'il convient de se laver les mainsaprès chaque application, pour éviter de se souiller levisage avec de la pommade ou de la crème appli-quées sur une autre région corporelle.Lors de l'application d'une dose supérieure à 100 g/-semaine on a constaté des hypercalcémies chez desadultes. En dépassant la posologie usuelle, il con-vient donc de contrôler le taux de calcium sérique.Lors de l'application de la dose maximale chez l'en-fant, il importe de contrôler les taux de calcium car lesétudes réalisées ne fournissent que très peu d'in-formations sur les enfants recevant la dose maximale.Grossesse, allaitementGrossesse catégorie C. Des études chez l'animaln'ont pas montré d'effets tératogènes. Toutefois, lorsd'un dosage élevé, appliqué par voie orale, on a

constaté des modifications du métabolisme calciquechez les foetus.On ignore, si Daivonex après résorption systémiqueest sécrété dans le lait maternel. Vu le manqued'études contrôlées chez l'homme, Daivonex ne de-vrait pas être appliqué pendant la grossesse ou lapériode d'allaitement.

Effets indésirablesLors de différentes études, 4 à 20% des patientsprésentaient des irritations passagères situées dansla zone des lésions psoriasiques. Dans 10% des cas,une dermite faciale généralement légère et passa-gère s'est manifestée. En évitant d'appliquer le pro-duit sur la peau du visage, la proportion se limitait à2% des cas. Les cas de photosensibilisation étaientrares.

InteractionsDaivonex ne doit pas être utilisé en même tempsque des pommades, crèmes ou solutions à based'acide salicylique, parce que cette substance inactiverapidement calcipotriol, le principe actif de Daivonex.Comme l'acide salicylique n'est pas absorbé et peutaussi rester plusieurs heures à la surface de la peau,une application même espacée peut supprimer l'ef-fet du Daivonex.On ne dispose d'aucune étude concernant d'éven-tuelles interactions avec d'autres produits antipsoria-siques.

SurdosageEn dépassant largement la dose conseillée, une hy-percalcémie peut se manifester; celle-ci se normalisetoutefois rapidement à l'arrêt du traitement.

Remarques particulièresRemarqueConserver le produit à température ambiante (15-25 °C).ConservationLa conservation de la pommade et de la crème Dai-vonex est limitée par la date imprimée sur l'embal-lage avec la mention «Verfall/Péremption».

Numéros OICM51407, 52587.

Mise à jour de l'informationMars 1999.RL88

Daktacort®Janssen-Cilag AG

Antifongique et hydrocortisone

CompositionPrincipes actifs: Nitrate de miconazole 20 mg/g, Hy-drocortisone 10 mg/g.Excipients: Antiox.: E 320 (Butylhydroxyanisol); Con-serv.: E 210 (acide benzoïque), Excip. ad unguentumpro 1 g.

Propriétés/EffetsDaktacort associe la thérapie antifongique du mico-nazole à l'action anti-inflammatoire, anti-allergique etantiprurigineuse de l'hydrocortisone.Le nitrate de miconazole est un principe actif de laclasse de l'imidazole et agit contre les dermatophytes,les levures et d'autres champignons pathogènes del'homme ainsi qu'à l'encontre de certaines bactériesGram+. Le miconazole inhibe la biosynthèse de l'er-gostérol et modifie la composition d'autres lipides dela membrane cellulaire. Cette action aboutit à la né-crose de l'agent pathogène. Le spectre d'action du ni-trate de miconazole englobe la plupart des champi-gnons pathogènes pour l'homme, tels que les derma-tophytes (Trichophyton, Microsporum, Epidermophy-ton), les levures, les Aspergillus et dimorphes (Blas-tomyces, Histoplasma capsulatum) et d'autres cham-pignons, ainsi que certaines bactéries Gram+ (par ex.Erysipelothrix insidiosa, Streptococcus pyogenes,Staphylococcus aureus).L'hydrocortisone est un corticostéroïde à pouvoir rela-tivement faible (puissance d'action de la classe I) àaction anti-inflammatoire et antiprurigineuse.Le nitrate de miconazole en combinaison avec l'hy-drocortisone combat très rapidement le prurit déclen-ché par les infections à dermatophytes et levures.Cette amélioration symptomatique est observéeavant que les premiers signes de guérison n'appa-raissent. Un traitement avec l'hydrocortisone estsymptomatique et les lésions peuvent subir une nou-velle flambée une fois la thérapie arrêtée.

PharmacocinétiqueAbsorption/DistributionLe miconazole est encore mesurable dans la couchecornée plusieurs jours après l'application locale.Seule une petite quantité du principe actif subit une

absorption systémique (max. 1-2% de la dose appli-quée). Plus de 90% de la fraction absorbée sont liésaux protéines plasmatiques.Aucune étude sur la pénétration et l'absorption n'aété réalisée avec la forme galénique décrite ici.Dans des conditions normales, seule une fraction dela quantité de corticostéroïde appliquée se retrouvedans la circulation générale. Le pourcentage de pé-nétration et de perméation est fonction de la régiondu corps traitée, de l'état de la peau, de la formula-tion galénique, de l'âge du patient et du mode d'ap-plication.Métabolisme/EliminationL'hydrocortisone est métabolisée dans le foie et lestissus. Les métabolites sont éliminés par les reinssous forme de glucuronides, en même temps qu'unefaible quantité d'hydrocortisone sous forme inchan-gée. La demi-vie biologique est de l'ordre de 100 mi-nutes.

Indications/Possibilités d'emploiAffections cutanées inflammatoires fongiques, cau-sées par des dermatophytes, des levures ou d'autreschampignons.Mycoses dermiques surinfectées par des bactériesGram+.

Posologie/Mode d'emploiPosologie usuelleEtendre 1-2× jour un peu de crème sur les parties dela peau lésée et masser pour bien faire pénétrer lacrème dans la peau.Durée de la thérapieLe traitement avec Daktacort Crème doit être pour-suivi jusqu'à la régression des signes inflammatoires,sans toutefois dépasser deux semaines. Poursuivreensuite le traitement sans interruption avec DaktarinCrème jusqu'à l'obtention d'une guérison complète.Dans la plupart des cas, le traitement dure 2-5 semai-nes.Lors du premier emploi de Daktacort crème, dévisserle capuchon et percer la membrane de l'orifice avec lapointe qui se trouve dans la partie extérieure du ca-puchon.

Limitations d'emploiContre-indicationsHypersensibilité connue aux antifongiques du typeimidazole, à l'hydrocortisone ou à d'autres compo-sants du produit.Comme toutes les préparations contenant un corti-coïde, Daktacort ne doit pas être utilisé en présenced'affections cutanées d'origine tuberculeuse, syphili-tique ou virale (herpès, varicelle) ou de réactions àune vaccination.Il faut s'abstenir d'employer la crème au visage s'il estle siège de rosacée ou de dermatite péribuccale.PrécautionsIl faut s'efforcer de ne pas poursuivre le traitement au-delà de 2 semaines.Si une réaction laisse supposer l'existence d'une hy-persensibilité au produit, ou si des phénomènes d'ir-ritation surviennent, il faut suspendre la médication.Si la mycose dermique ne réagit pas de manière sa-tisfaisante au traitement, on peut évoquer l'existenced'une allergie ou d'une infection par des germes ré-sistants.Il faut faire preuve de prudence chez les enfants etenfants en bas âge si l'on a à traiter de larges sur-faces ou si l'on emploie des pansements occlusifs(par ex. des couches), afin de reconnaître tôt un effetsystémique par le corticoïde. Il faut éviter une théra-pie au long cours chez les enfants en bas âge;même sans occlusion, une suppression corticosur-rénalienne peut survenir.Il convient également d'éviter d'appliquer la crèmeau visage chez les enfants et les enfants en bas âge.Eviter que Daktacort n'entre en contact avec les yeux.En cas d'infection bactérienne mixte comprenant desgermes Gram-, une thérapie complémentaire spéci-fique peut être nécessaire.Les corticostéroïdes peuvent masquer les symp-tômes d'une réaction cutanée allergique à l'un descomposants de la préparation.Grossesse/allaitementCatégorie de grossesse C.Nitrate de miconazole: Catégorie de grossesse B:aucun effet tératogène ou embryotoxique n'a étéobservé dans l'expérimentation animale avec le mi-conazole en application topique. Chez l'être humain,on n'a constaté jusqu'à présent aucun effet nocif du-rant la grossesse ou chez le nouveau-né.Hydrocortisone: Catégorie de grossesse C: L'emploitopique de corticostéroïdes s'est montré tératogènelors des expériences pratiquées chez l'animal et onne dispose d'aucune étude contrôlée humaine. Du-rant la grossesse, il faut peser soigneusement le bé-néfice thérapeutique par rapport aux risques poten-

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tiels, en raison de la teneur du produit en corticosté-roïdes. Il faut en particulier éviter de l'utiliser sur degrandes surfaces, sur une longue période ou engrandes quantités.Durant le premier trimestre de la grossesse, on nedoit pas, par principe, utiliser des préparations à basede corticoïdes en usage externe.On ignore si le nitrate de miconazole en applicationtopique passe dans le lait maternel; c'est pourquoi, laprudence est de mise chez les mères qui allaitent. Ilen est de même pour les corticostéroïdes dont onignore s'ils passent dans le lait maternel après appli-cation topique, mais qui passent dans le lait aprèsapplication systémique. C'est la raison pour laquelleles corticostéroïdes topiques doivent être utilisésavec prudence chez les mères qui allaitent.

Effets indésirablesA l'instar de toutes les préparations en application lo-cale, on ne peut exclure les réactions individuellesd'hypersensibilité ou d'allergie.Le miconazole peut rarement provoquer des irritationslocales ou une sensation de brûlures. En cas de trai-tement prolongé, on peut observer les manifestationsd'accompagnement suivantes, déclenchées par lecorticoïde: atrophies cutanées, télangiectasies, ver-getures, acné stéroïde, dermatite péribuccale detype rosacée, purpura, hypertrichose.En cas d'application sur de grandes surfaces et/oud'application occlusive prolongée, les effets systé-miques suivants peuvent apparaître: suppression dela synthèse endogène des corticostéroïdes, oedè-mes, Syndrome de Cushing, diabète sucré (diabètejusque-là latent, devenu manifeste), ostéoporose etchez les enfants, des troubles de la croissance.

InteractionsAucune connue à ce jour.

SurdosageUn surdosage peut augmenter la fréquence d'appari-tion des manifestations décrites sous «Effets indési-rables».Si par inadvertance, une grande quantité de Dakta-cort était absorbée, il est recommandé de pratiquerun lavage d'estomac.

Remarques particulièresConservationDaktacort doit être gardé dans le réfrigérateur (2-8 °C)!Veuillez observer la date de péremption impriméesur l'emballage.

Numéros OICM41599.

Mise à jour de l'informationNovembre 1993.RL88

Daktarin® Formes topiquesJanssen-Cilag AG

Antimycotique

CompositionPrincipe actifCrème, lotion, poudre: nitrate de miconazole20 mg/g.Teinture: miconazole 20 mg/ml.AdjuvantsCrème, lotion: antiox.: E 320, conserv.: E 210.Teinture: éthanol, propylèneglycol.

Propriétés/EffetsLe miconazole appartient à la classe des imidazoleset est actif contre les dermatophytes, les levures,d'autres champignons pathogènes chez l'homme etcertaines bactéries à gram positif. Le miconazole in-hibe la biosynthèse de l'ergostérol et il modifie lacomposition lipidique de la membrane cellulaire. Celaconduit finalement à la nécrose de la cellule del'agent pathogène.Le spectre d'action de Daktarin comprend la plupartdes champignons pathogènes chez l'homme, commeles dermatophytes (Trichophyton, Microsporum, Epi-dermophyton), les levures, Aspergillus et les champi-gnons dimorphes (Blastomyces, Histoplasma capsula-tum), ainsi que certaines bactéries à gram positif (parex. Erysipelothrix insidiosa, Streptococcus pyogenes,Staphylococcus aureus).

PharmacocinétiqueLe miconazole peut encore être décelé dans le stra-tum corneum plusieurs jours après application locale.Seule une insignifiante petite quantité de principe ac-tif est résorbée au niveau systémique (max. 1-2% dela dose appliquée).

L'élimination a lieu principalement dans les sellessous forme métabolisée et inefficace du point de vuemicrobiologique.

Indications/Possibilités d'emploiInfections fongiques des parties pileuses et glâbresde la peau.Infections mycobactériennes mixtes à bactéries grampositives.Onychomycoses.La crème Daktarin est une émulsion H/E lavable etprésente de nombreuses possibilités d'emploi.La lotion Daktarin est particulièrement indiquée pourles parties pileuses du corps; de plus, on peut l'utiliserlors de mycose du conduit auditif externe (dans le casde tympan intact).La poudre Daktarin s'utilise avant tout dans le traite-ment des infections suintantes et peut être saupou-drée dans les bas et les chaussettes à titre prophy-lactique.La teinture Daktarin peut être appliquée sur les par-ties atteintes de la peau et sur les ongles au moyend'un pinceau et laisse un film.

Posologie/Mode d'emploiAppliquer Daktarin 2 fois par jour et masser légère-ment. Il ne faut pas interrompre le traitement avantque les altérations cutanées aient disparu, ce quidure en général de 2-5 semaines. Pour éviter unerécidive, poursuivre le traitement encore 1 semaineenviron après la guérison.Lors de mycose de l'ongle, appliquer 2 fois par jourune couche de teinture Daktarin sur les ongles at-teints et les tissus avoisinants et laisser sécher.L'ongle devrait être coupé aussi court que possible.Le traitement doit être poursuivi de manière ininter-rompue jusqu'à régénération complète de l'ongle, cequi dure en général plusieurs mois (2-3 mois). Lemeulage de l'ongle ainsi que l'utilisation d'un panse-ment occlusif durant le traitement peuvent contribuerau succès thérapeutique. La couche de laque est es-suyée 2 fois par semaine à l'aide d'un dissolvant pourvernis à ongle.Lors de mycose du conduit auditif externe, instiller 2fois par jour une petite quantité de lotion Daktarindans l'oreille.

Limitations d'emploiPrécautionsIl ne faut pas utiliser Daktarin lors d'hypersensibilitéconnue à l'un des composants. La teinture ne doit pasêtre appliquée sur les plaies ouvertes car elle con-tient de l'alcool. Daktarin ne doit pas être appliquéau niveau de l'oeil.Grossesse, allaitementCatégorie de grossesse B: les études chez l'animaln'ont pas montré d'effet tératogène ou embryo-toxique lors d'application locale de miconazole. Jus-qu'à aujourd'hui, aucun effet indésirable sur la gros-sesse ou sur le nouveau-né n'a été constaté lors del'utilisation topique de miconazole chez l'être humain.Cependant, il faudrait éviter un traitement sur unegrande surface durant la grossesse et l'allaitement.

Effets indésirablesLe Daktarin est bien toléré en application locale. Il seproduit rarement une irritation locale.

Remarques particulièresConservationPrière de respecter la date de péremption imprimée.

Numéros OICM37063, 37064, 43892, 43893.

Mise à jour de l'informationJuin 1992.RL88

Daktarin® Gel oralJanssen-Cilag AG

Antimycosique oral

CompositionPrincipe actif: miconazole 20 mg.1 g de gel contient: 20 mg de miconazole, sacchari-nate, arômes, ethanolum 1% V/V, excip. ad gelatum.

Propriétés/EffetsLe miconazole est un dérivé de l'imidazole avec uneffet antimycosique contre les dermathophytes, le-vures (par ex. des espèces Candida), et autreschampignons pathogènes humains.Son mécanisme d'action consiste en une inhibition dela synthèse de l'ergostérol et en une modification dela composition lipidique de la membrane cellulaire. Ilen résulte une nécrose de la cellule de l'agent pa-thogène.In vivo, l'effet du miconazole peut différer de l'acti-vité constatée in vitro.

Spectre d'action in vitroTrès grande sensibilité (cim £ 0,1 µg/ml): Trichophy-ton mentagrophytes, Epidermophyton floccosum, Tri-chosporum cutaneum, Pityrosporum orbiculare, P.pachydermatitidis, Blastomyces dermatitidis, B. brasi-liensis, Histoplasma capsulatum, Streptomyces madu-rae, Madurella mycetomi, Cladosporium werneckii, C.trichoides, Phialophora pedrosoi.Grande sensibilité (cim 0,1-1 µg/ml): Microsporumcanis, M. audouinii, Trichophyton ferrugineum, T. ru-brum, T. interdigitale, T. verrucosum, T. violaceum,Candida tropicalis, C. krusei, C. parapsilosis, Crypto-coccus neoformans, Basidiobolus meristosporus, En-tomophthora coronata, Nocardia asteroides, N. brasi-liensis, Streptomyces pelletieri, Alternaria sp., Sporo-thrix schenckii, Cephalosporium recifei, Allescheriaboydii, Langeronia soudanense.Sensibilité moyenne (cim 1,0-10 µg/ml): Candida al-bicans, C. pseudotropicalis, C. stellatoidea, Saccha-romyces cerevisiae, Microsporum gypseum, Tricho-phyton tonsurans, Torulopsis glabrata, Saprolegniasp., Aspergillus fumigatus, A. niger, Penicillium nota-tum.Sensibilité modérée (cim 10-100 µg/ml): Aspergillusflavus, A. nidulans, Geotrichum candidum, Scopula-riopsis brevicaulis, Madurella grisea.Sensibilité faible ou nulle (cim ³ 100 µg/ml): Absidiaramosa, Rhizopus sp., Mortierella sp., Rhodotorulasp., Mucor sp., Fusarium sp., Phialophora verrucosa.Par voie orale, le miconazole agit surtout localementdans la cavité bucco-pharyngienne ainsi que dans letractus gastro-intestinal. Le gel Daktarin se fixe bien àl'intérieur de la bouche et assure, même chez lesnourrissons, un contact de longue durée avec lesmuqueuses.

PharmacocinétiqueAbsorptionLe miconazole est mal résorbé par le tractus gastro-intestinal. La biodisponibilité est comprise entre 25 et30%. Les concentrations dans le plasma atteignentleur maximum environ 2 à 4 heures après la prise ets'élèvent dans le cas d'une seule dose de 1 g 0,3-1,2 µg/ml. Cette concentration plasmatique est insuffi-sante pour le traitement des mycoses systémiques etsuperficielles.DistributionDans le plasma, 98% du miconazole est lié aux pro-téines, tout spécialement à l'albumine. A ce jour, iln'existe pas de données concernant le passage de lasubstance dans le lait maternel ou si elle franchit labarrière placentaire.MétabolismeLe miconazole est particulièrement métabolisé dansle foie. Le miconazole est éliminé essentiellementsous forme d'un métabolite inactif, le a-(2,4-dichlorophényl-)-1 H-imidazoléthanol.EliminationLa plus grande proportion du principe actif est excré-tée par les fèces en partie métabolisée (60-90% dela dose administrée), et en partie non métabolisée.La substance active excrétée par l'urine est presqueentièrement métabolisée (Q o = 1).La demi-vie d'élimination terminale est de 24 heuresenviron (t ½ b ).Cinétique dans des situations cliniques particulièresLes concentrations plasmatiques ainsi que l'élimina-tion de miconazole gel oral ne sont pratiquement pasinfluencées par une insuffisance rénale.

Indications/Possibilités d'emploiNourrissons et petits enfants: thérapie des candi-doses et autres infections mycosiques affectant la ca-vité bucco-pharyngienne (muguet buccal, perlèche)ou le tractus gastro-intestinal.Adultes et enfants d'âge scolaire: traitement des my-coses buccales (également chez les porteurs de pro-thèses dentaires).

Posologie/Mode d'emploiPosologie usuelle1 mesure contient 5 ml de gel oral (= 124 mg de mi-conazole).En général, la dose journalière la plus forte corres-pond à 20 mg par kg de poids corporel.Infections mycosiques du tractus gastro-intestinalchez les nourrissons et les petits enfantsNourrissons: ¼ de mesure 4× par jour.Petits enfants: ½ de mesure 4× par jour.Muguet buccalNourrissons et petits enfants: ¼ de mesure 4× parjour.Adultes et enfants: ½ de mesure 4× par jour.Le gel doit être bien réparti sur la muqueuse buccaleet gardé le plus longtemps possible dans la boucheavant d'être avalé. Pour les nourrissons, le mieux

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est d'appliquer le gel sur un doigt et d'enduire ensuiteles surfaces atteintes.Les prothèses dentaires seront enlevées la nuit, puisnettoyées et enduites de Daktarin gel oral.Le gel est parfumé à l'orange et pour cette raisonbien accepté par les enfants.Durée de la thérapieMuguet gastro-intestinal: 4 semaines environ.Muguet buccal: 1 à 2 semaines.Après la disparition des symptômes, le traitement doitêtre poursuivi pendant quelques jours. On doit s'as-surer de la guérison clinique et bactériologique avantl'arrêt du traitement.

Limitations d'emploiContre-indicationsDaktarin gel oral ne doit pas être appliqué lors-qu'une hypersensiblité envers l'un des composantsdu produit est connue et lors de troubles de la fonc-tion hépatique.La terfénadine, l'astémizole, la mizolastine, le cisa-pride, le triazolam, le midazolam oral, la dofétilide, laquinidine, le pimozide, les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase métabolisés par le CYP3A4 comme lasimvastatine et la lovastatine sont contre-indiqués du-rant le traitement avec Daktarin gel oral (voir aussi«Interactions»).PrécautionsEn cas d'administration concomitante de miconazoleet d'anticoagulants, l'effet des anticoagulants doitêtre contrôlé et titré avec soin.En cas d'administration concomitante de miconazoleet de phénytoïne, les taux sanguins des deux sub-stances doivent être surveillés (voir aussi rubrique«Interactions»).Il est recommandé d'observer des précautions parti-culières lors de l'administration du gel oral Daktarinaux enfants et petits enfants. Il faut s'assurer que legel oral Daktarin ne bloque pas le pharynx. Le gel nedoit pas non plus être administré en arrière du pha-rynx et la dose entière doit être fragmentée en plu-sieurs doses plus petites. Il faut observer le patientquant aux signes d'étouffement possible.Grossesse/AllaitementCatégorie de grossesse C.On ne dispose pas d'études contrôlées chez lesanimaux ni chez les femmes enceintes. Dans cesconditions, Daktarin gel oral ne doit être administréque lorsque les avantages thérapeutiques escomp-tés dépassent le risque pour le foetus.On ignore si le miconazole passe dans le lait mater-nel. C'est pourquoi Daktarin gel oral ne devrait êtreadministré qu'avec précaution pendant la périoded'allaitement.

Effets indésirablesTractus gastro-intestinal: parfois des troubles tels quenausées et vomissements peuvent survenir, etmême des diarrhées lors de traitements de longuedurée.Hypersensibilité: des allergies sous forme d'érup-tions cutanées ont rarement été observées.Autres: quelques rares cas d'hépatite ont été ob-servés, sans toutefois que la cause en ait pu être at-tribuée à Daktarin gel oral.

InteractionsLe miconazole peut inhiber le métabolisme de sub-stances métabolisées par les systèmes de cyto-chrome 3A et 2C9. Ce qui peut entraîner une aug-mentation et/ou une modification de leurs effets, effetssecondaires compris. Exemples:Substances qui ne doivent pas être prises en mêmetemps que le miconazole:terfénadine, astémizole, mizolastine, cisapride, tria-zolam, midazolam oral, dofétilide, quinidine, pimozideet les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase commep.ex. simvastatine et lovastatine.Médicaments dont les taux plasmatiques, les effets etles effets secondaires doivent être surveillés:lorsque ceux-ci sont administrés en même tempsque le miconazole, il faut réduire leur posologie sinécessaire:anticoagulants oraux, inhibiteurs de la protéase duVIH comme saquinavir.Certains agents antinéoplasiques comme alcaloïdesde la pervenche, busulfan et docétaxel.Antagonistes du calcium métabolisés par leCYP3A4, comme par exemple dihydropyridine etéventuellement vérapamil.Certains immunodépresseurs: ciclosporine, tacroli-mus, sirolimus (= rapamycine).Autres: hypoglycémiants oraux (CYP2C9), phény-toïne (CYP2C9), carbamazépine, buspirone, alfenta-nil, sildénafil, alprazolam, brotizolam, midazolam i.v.,rifabutine, méthylprednisolone, trimétrexate, ébas-tine et réboxétine.

Il faut éviter de consommer de l'alcool durant le trai-tement, car il existe une possibilité d'intolérance àl'alcool (effet disulfirame). Cette intolérance est carac-térisée par des rougeurs, éruptions cutanées, oe-dèmes, etc.

SurdosageSymptômesEn cas de surdosage, des vomissements et des diar-rhées peuvent se manifester.TraitementIl est recommandé d'appliquer des mesures sympto-matiques et de soutien. Il n'existe pas d'antidote spé-cifique. Le miconazole ne peut être dialysé.

Remarques particulièresConservationDaktarin gel oral devrait être conservé à tempéra-ture ambiante (15-25 °C) dans l'emballage originalfermé, hors de la portée des enfants.Prière d'observer la date de péremption imprimée.

Numéros OICM43494.

Mise à jour de l'informationMars 2002.RL88

Deanxit®Lundbeck (Schweiz) AG

Antidépresseur et neuroleptique en association

CompositionPrincipes actifs: Mélitracène et flupentixol.1 dragée contient 10 mg de mélitracène sous formede chlorhydrate et 0,5 mg de flupentixol sous formede dichlorhydrate.Color.: E 127 (érythrosine), E 132 (carmin d'indigo).Excipiens pro compresso obducto.

Propriétés/EffetsLe Deanxit est un produit fait de l'association de flu-pentixol et de mélitracène.Le flupentixol est un neuroleptique de la classe desthioxanthènes. A faibles doses, il diminue l'anxiété, aun effet antidépresseur et stabilise l'humeur. A desdoses inférieures à 3 mg/jour, le flupentixol n'est passédatif, mais légèrement stimulant.Le mélitracène est un antidépresseur tricycliquemontrant les propriétés pharmacologiques caracté-ristiques de cette classe. Le mélitracène a un effetantidépresseur. Dosé à moins de 150 mg, il n'est passédatif.Parce qu'il renferme 0,5 mg de flupentixol et 10 mg demélitracène en association, le Deanxit possède un ef-fet antidépresseur et anxiolytique sans sédation. Enraison du faible dosage de flupentixol, aucun signeimportant n'est apparu lors d'examens précliniquesmontrant un effet antipsychotique et moteur extrapy-ramidal.

PharmacocinétiqueFlupentixolLe flupentixol est formé par 2 isomères géomé-triques dans un rapport 1:1, le cis(Z)-flupentixol phar-macologiquement actif et le trans(E)-flupentixol. Lesdonnées pharmacocinétiques suivantes concernentl'isomère cis(Z). La pharmacocinétique est linéaire.AbsorptionLes concentrations sériques maximales s'observent 4à 5 heures après administration orale (valeurs entre 1et 8 heures). La disponibilité biologique après admi-nistration perorale atteint 40,4 (± 17,4)% (valeursentre 24 et 71%).Les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintesaprès 7 à 10 jours.La concentration à l'état d'équilibre la plus basse, at-teinte sous administration orale de 5 mg de flupentixolune fois par jour, se monte à 1,7 ng/ml (3,9 nmol/l).DistributionLe volume de distribution théorique s'élève à 14,1l/kg (valeurs entre 12,5 et 17,2 l/kg). La liaison auxprotéines plasmatiques est d'environ 99%. Les con-centrations les plus élevées en produit actif et sesmétabolites sont observées dans le foie, les pou-mons, l'intestin et les reins; on retrouve des concen-trations plus faibles dans le coeur, la rate, le cerveauet le sang. De faibles quantités traversent la barrièreplacentaire. Le produit est également excrété enfaibles quantités dans le lait maternel.MétabolismeLe flupentixol subit une large métabolisation dans lefoie, qui s'effectue par sulfoxydation, N-désalkylationde la chaîne latérale et par glucuronoconjugaison.Les métabolites sont dépourvus d'activité pharmaco-logique. Le flupentixol se retrouve en quantité supé-

rieure à celle de ses métabolites dans le cerveau etles autres tissus.EliminationLe flupentixol est éliminé sous forme de métabolitesessentiellement par les fèces, et dans une moindremesure par l'urine, dans un rapport d'environ 4:1. Lademi-vie d'élimination (t½b) s'élève à 34,7 (± 9,5)heures (valeurs entre 15,4 et 50,2 heures). La clea-rance systémique s'élève à 0,29 (± 0,13) l/min (va-leurs entre 0,15 et 0,51 l/min).Cinétique dans des situations cliniques particulièresLa pharmacocinétique du flupentixol n'a pas étéétudiée parmi les patients âgés. Les paramètrespharmacologiques sous zuclopenthixol, un dérivéthioxanthène apparenté, se sont avérés en grandepartie indépendants de l'âge du patient.L'influence d'une insuffisance hépatique ou rénalen'a pas été étudiée. A la vue de ces caractéris-tiques d'élimination, il est probable qu'un trouble de lafonction rénale reste sans influence notoire sur l'éli-mination du flupentixol.Lors de troubles hépatiques sévères, au contraire,un ralentissement de l'élimination est à prévoir.MélitracèneAbsorptionLes concentrations sériques maximales s'observentenviron 4 heures après administration orale (valeursentre 2 et 6 heures). Les concentrations à l'étatd'équilibre sont atteintes en l'espace d'une semaine.La biodisponibilité orale n'est pas connue.DistributionChez le rat, la liaison aux protéines plasmatiques estd'environ 89%. Les concentrations les plus élevéesen produit actif et ses métabolites sont observéeschez le rat dans le foie, l'intestin, les poumons et lesreins; on retrouve des concentrations plus faiblesdans le coeur, le cerveau et la rate, et des concentra-tions minimales dans le sang.MétabolismeLa métabolisation s'effectue par N-déméthylationvers le litracène, substance pharmacologiquement ac-tive, et par hydroxylation de la structure cyclique. Le li-tracène se répartit dans l'organisme comme le méli-tracène. Sa dégradation s'effectue également parhydroxylation.EliminationLa demi-vie d'élimination (t½b) s'élève à 19 heures(valeurs entre 12 et 24 heures). Chez le rat, le méli-tracène est essentiellement éliminé par les fèces, etdans une moindre mesure par l'urine, dans un rapportd'environ 2,5:1.Cinétique dans des situations cliniques particulièresLa pharmacocinétique du mélitracène n'a pas étéétudiée ni parmi les patients âgés, ni lors de troublesde la fonction hépatique ou rénale.

Indications/Possibilités d'emploiEtats légers à moyens d'inhibition dépressive etd'anxiété.

Posologie/Mode d'emploiAdultesEn général 2 dragées par jour, une le matin et une àmidi. Pour les cas sévères, la dose du matin peutêtre augmentée à 2 dragées. La dose journalièremaximale est de 4 dragées.Patients âgés (au-dessus de 65 ans)Une dragée le matin. Pour les cas sévères, une dra-gée le matin et une le soir.Posologies spécialesOn ne dispose d'aucune expérience chez l'enfant.Deanxit peut être administré à la posologie recom-mandée lors d'insuffisance rénale ou hépatique.Remarque: lors de l'apparition de troubles du som-meil sous Deanxit, évaluer une réduction de la doseou éventuellement administrer le soir un léger séda-tif.

Limitations d'emploiContre-indicationsLors d'hypersensibilité au mélitracène, au flupentixolou à l'un des excipients contenus dans les dragéesDeanxit. Deanxit est contre-indiqué lors de dépres-sion du SNC (par ex. lors d'intoxications aiguës à l'al-cool, aux barbituriques ou aux opiacés), d'état coma-teux, de phéochromocytome, de dyscrasie sanguine.L'administration de Deanxit est déconseillée dans laphase de récupération immédiatement consécutiveà un infarctus du myocarde, lors d'un bloc cardiaquede tout grade, de troubles de la conduction cardiaqueainsi que d'insuffisance coronaire. L'administrationconcomitante d'inhibiteurs de la MAO est contre-indiquée.Observer une pause thérapeutique de 14 jours aprèsun traitement antérieur par des inhibiteurs de la MAOde type irréversible (voir «Interactions»).

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PrécautionsL'administration de Deanxit requiert la prudence chezles patients présentant une lésion cérébrale organi-que, des convulsions, une rétention urinaire, une hy-perthyroïdie, un syndrome parkinsonien, une myas-thénie grave, une affection hépatique avancée ainsique des troubles cardiovasculaires.Parce qu'il possède un effet stimulant, Deanxit n'estpas recommandé chez les patients agités et suragi-tés. Arrêter progressivement les sédatifs si une ad-ministration a eu lieu en pré-traitement.Chez les patients dépressifs, le risque de suicidedemeure durant le traitement, jusqu'à l'apparitiond'une rémission marquée des symptômes dépres-sifs.Durant le traitement, les patients ayant une tendanceau suicide ne doivent pas avoir accès au médicamenten grandes quantités.Comme pour d'autres psychotropes, Deanxit peut al-térer la tolérance au glucose et à l'insuline. Uneadaptation du traitement antidiabétique peut s'avérernécessaire.Parce qu'il dilate la pupille, Deanxit peut provoquerune crise de glaucome aiguë chez les patients pré-sentant un glaucome à angle fermé ou une étroi-tesse de l'angle irido-cornéen.L'administration d'anesthésiques locaux durant untraitement par antidépresseurs tricycliques ou tétra-cycliques peut augmenter le risque d'arythmies etd'hypotension. Arrêter si possible un traitement parDeanxit quelques jours avant une opération prévue.Informer l'anesthésiste dans les cas d'urgence où letraitement ne peut pas être interrompu à l'avance.Comme pour tous les neuroleptiques, un syndromeneuroleptique (potentiellement fatal) peut rarementsurvenir.Des troubles extrapyramidaux peuvent survenir dansde très rares cas, principalement en début d'un trai-tement par flupentixol. Des dyskinésies tardives po-tentiellement irréversibles sont possibles lors d'untraitement à long terme avec des neuroleptiquescomme le flupentixol.Contrôler régulièrement la situation psychologique etneurologique, la formule sanguine et la fonction hépa-tique des patients sous traitement à long terme parflupentixol.Certaines données suggèrent qu'une faible activitécorporelle est associée à une augmentation du risquethrombotique. Par leur effet sédatif, les neurolep-tiques peuvent diminuer l'activité corporelle des pa-tients. En conséquence, ces derniers seront spécia-lement interrogés sur les signes d'une thromboembo-lie veineuse et encouragés à rester physiquement ac-tifs.Vigilance/capacité de réactionL'affection sous-jacente, le médicament ou la combi-naison des deux peuvent entraver l'attention et l'apti-tude à réagir. Les patients sous Deanxit devront re-noncer à conduire un véhicule ou à manoeuvrer desmachines dangereuses jusqu'à ce qu'ils connaissentleur réaction individuelle au médicament.Grossesse/AllaitementCatégorie de grossesse B.Les études de reproduction chez l'animal effectuéesavec l'association des deux substances actives méli-tracène et flupentixol n'ont pas démontré de risquepour les foetus, mais on ne dispose d'aucune étudecontrôlée chez la femme enceinte. Dans ces condi-tions, le médicament ne doit être administré que sile bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour lefoetus. Parce que des symptômes de sevrage chez lenourrisson ne peuvent être exclus, un arrêt pro-gressif d'un traitement par Deanxit est recommandé14 jours avant la date de l'accouchement.Le flupentixol est éliminé en petites quantités dansle lait maternel. Chez les femmes, le rapport entre laconcentration dans le lait et la concentration sériqueest de 1:3 en moyenne. Aux doses thérapeutiques,un effet sur l'enfant est improbable. La quantité ab-sorbée par l'enfant est inférieure à 0,5% de la doserapportée au poids (mg/kg) prise par la mère.Aucune étude animale ou humaine n'a évalué l'éli-mination du mélitracène dans le lait maternel.Toutefois, d'autres antidépresseurs tricycliquescomme l'amitriptyline et la nortriptyline ne sont élimi-nés qu'en faibles quantités dans le lait maternel. Ladose absorbée par l'enfant représente environ 2% dela dose rapportée au poids (mg/kg) prise par la mère.L'allaitement est permis lors d'un traitement par ami-triptyline et nortriptyline. Parce que le mélitracèneprésente les mêmes propriétés lipophiles quel'amytriptyline, leur présence dans le lait maternelpeut être estimée similaire. L'allaitement est permislors d'un traitement par Deanxit. Toutefois, une sur-veillance du nouveau-né est recommandée, principa-lement dans les 4 premières semaines de vie.

Effets indésirablesLes effets indésirables suivants ont été observéslors d'études cliniquesFréquemment (>5%)Troubles du sommeil (6%), sécheresse buccale(5,4%).Occasionnellement (0,1-5%)Nervosité (2,5%), vertiges (2,1%), tremblements(2,1%), agitation (1,7%), constipation, troubles de lavue (1,5%), fatigue (1%).Les effets indésirables mentionnés ci-dessuspeuvent également être les symptômes de la dé-pression. Ces symptômes disparaissent générale-ment à mesure que l'état dépressif s'améliore.Expérience post-marketingDes cas isolés d'hépatite cholestatique ont été ob-servés.

InteractionsInhibiteurs de la MAO (IMAO)Un syndrome sérotoninergique peut apparaître lorsde l'administration concomitante de mélitracène etd'un IMAO, qu'il s'agisse d'un IMAO-A non sélectif ousélectif (moclobémide) ou d'un IMAO-B (sélégiline).Le tableau clinique observé se manifeste, entre au-tres, par hyperthermie, myoclonies, rigidité, tremble-ments, agitation, confusion, troubles de la conscience,troubles du système nerveux autonome (instabilitécirculatoire).Comme pour les autres antidépresseurs tricycliques,le mélitracène ne doit pas être administré aux pa-tients sous IMAO. Un traitement par Deanxit ne serainstauré que 14 jours après l'arrêt d'un traitementpar IMAO non sélectifs ou par sélégiline, et au plustôt un jour après l'arrêt d'un traitement par moclo-bémide. Il faudra attendre 14 jours après l'arrêt d'untraitement par Deanxit avant d'instaurer un traitementpar IMAO.SympathomimétiquesLe mélitracène peut renforcer l'effet cardiovasculairedes produits suivants: adrénaline, éphédrine, iso-prénaline, phényléphrine et phénylpropanolamine(contenus par ex. dans les anesthésiques et les pro-duits décongestionnant la muqueuse nasale).AntihypertenseursDeanxit peut contrecarrer l'effet hypotenseur de gua-néthidine, réserpine, clonidine et méthyldopa.AnticholinergiquesLeur effet sur l'oeil, le SNC, le coeur, l'intestin et lavessie peut être renforcé par les antidépresseurstricycliques. Eviter une administration concomitante àcause du risque accru d'iléus paralytique, d'hyperten-sion intra-oculaire, de rétention urinaire, d'hyperpy-rexie etc.Dépresseur du SNCDeanxit peut renforcer l'effet de l'alcool, des barbitu-riques ainsi que d'autres médicaments dépresseursdu SNC (par ex. hypnotiques, anxiolytiques, antihis-taminiques, opiacés, anesthésiques).L'administration concomitante de neuroleptiques (flu-pentixol) et de lithium augmente le risque de neuro-toxicité.Deanxit peut diminuer l'effet de la L-dopa et ainsiaugmenter le risque d'effets cardiaques indésirables.

SurdosageLors d'une intoxication, les symptômes anticholiner-giques graves dus à l'effet du mélitracène se trouventau premier plan. Les symptômes moteurs extrapyra-midaux résultant d'une intoxication au flupentixol nese manifestent que rarement.SymptômesFatigue ou excitation, agitation, hallucinations. Effetsanticholinergiques: mydriase, tachycardie, rétentionurinaire, sécheresse des muqueuses, diminution dela motilité intestinale. Convulsions, fièvre, dépressiondu SNC soudaine, coma, dépression respiratoire.Symptômes cardiaques: arythmies (tachyarythmiesventriculaires, torsade de pointes, fibrillation ventricu-laire), défaillance cardiaque, hypotension, choc car-diogène. Acidose métabolique, hypokaliémie.TraitementAdmission hospitalière (soins intensifs). Le traitementest symptomatique et de soutien. Vidange et lavagegastrique, également à un stade tardif. Traitement aucharbon actif. Mesures de soutien des systèmes res-piratoire et cardiovasculaire. Surveillance continue sur3 à 5 jours de la fonction cardiaque par un ECG. Re-noncer à l'administration d'adrénaline pour éviter unechute tensionnelle supplémentaire. Traiter les con-vulsions avec du diazépam, les symptômes extrapy-ramidaux avec du bipéridène.

Remarques particulièresA tenir hors de la portée des enfants.ConservationConserver Deanxit au-dessous de 25 °C.

Le médicament ne peut être utilisé au-delà de ladate de péremption indiquée sur l'emballage.

Numéros OICM35859.

Mise à jour de l'informationDécembre 2001.RL88

Dequonal®Globopharm AG

Antiseptique de la bouche et du pharynx, prêt àl'em-ploi

Composition1 g de solution contient:Principes actifs: 0,35 mg de chlorure de benzalko-nium, 0,15 mg de chlorure de déqualinium.Adjuvants: agents aromatiques, éthanol 6% v/v, ex-cipient pour solution.

Propriétés/EffetsL'action antimicrobienne locale du Dequonal reposesur les propriétés tensioactives de ses deux prin-cipes actifs chlorure de benzalkonium et chlorure dedéqualinium. Le chlorure de benzalkonium agit surles germes grampositifs et les virus dits encapsulés(virus de l'herpès simple et virus de la grippe); lesgermes gramnégatifs et les champignons sont moinssensibles. Le spectre d'action du chlorure de déqua-linium englobe les germes grampositifs et gramnéga-tifs et notamment les champignons mais n'agit passur les virus.Grâce à la complémentarité des deux principes ac-tifs, le Dequonal exerce des actions antibactérienne,antifongique, antivirale et freinatrice sur la plaque den-taire.Selon l'indication, le Dequonal est utilisé en solutionpour se rincer la bouche et se gargariser ainsi qu'ensolution à vaporiser (spray). L'emploi de la solution àvaporiser est plus spécialement recommandé dansles cas d'inflammations pharyngiennes localisées enprofondeur qui ne peuvent pas être suffisamment ir-riguées par le gargarisme en raison du réflexe d'in-gestion. De même, les enfants et les patients âgésou très malades incapables de se gargariser peuventêtre traités par la solution à vaporiser.

PharmacocinétiqueLes bases d'ammonium quaternaires peuvent êtrerésorbées au niveau des muqueuses buccales et in-testinales. Elles sont lentement excrétées sousforme très largement inchangée.Du fait du mode d'utilisation du Dequonal, une éven-tuelle résorption des principes actifs serait sans im-portance.

Indications/Possibilités d'emploiTraitement local d'affections inflammatoires aiguës dela bouche et du pharynx, en particulier aphtes, gingivi-te, stomatite, glossite. Mycoses bucco-pharyngées(candidose). Parodontopathies, mauvaise haleine,saignements des gencives.A titre de médication d'appoint lors d'amygdalite, la-ryngite, pharyngite.

Posologie/Mode d'emploiGargarismeSe gargariser (en cas d'inflammation pharyngée) ouse rincer la bouche (en cas d'affection de la cavitébuccale) pendant environ 20 à 30 secondes le matinet le soir, resp. après les repas avec du Dequonal nondilué à raison d'une cuillère à soupe par application.Si nécessaire, les applications peuvent être plusfréquentes et de plus longue durée.Solution à vaporiserTout en retenant la respiration, pulvériser la solutionà vaporiser Dequonal dans la bouche et la gorge àraison de 3 à 5 giclées par application, toutes lesdeux heures ou plus souvent dans les cas graves.Appuyer bien à fond sur le bouchon vaporisateur(pompage!).

Limitations d'emploiContre-indicationsHypersensibilité connue à l'un des composants actifs.PrécautionsA ce jour, aucune connue.Grossesse/AllaitementCatégorie de grossesse C. Des études contrôléeschez la femme ou chez l'animal ne sont pas disponi-bles. Dans ces conditions, le médicament ne devraitêtre utilisé que si le bénéfice potentiel justifie lerisque potentiel pour le foetus.

Effets indésirablesLe Dequonal est bien supporté par la peau et les mu-queuses. Lors d'une utilisation prolongée, un chan-

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gement de couleur transitoire des dents et de lalangue peut se produire dans des cas isolés.

InteractionsA ce jour, aucune connue.

SurdosageVu le mode d'application, un surdosage de Dequonaln'est guère possible. Avalé par mégarde, le Dequo-nal est inoffensif.

Remarques particulièresLa solution Dequonal a le goût de menthe et de fe-nouil.Le flacon-vaporisateur ne contient pas de gaz propul-seur.Le Dequonal contient 6% vol. d'alcool. La possibilitéd'une récidive après un traitement de sevrage alcoo-lique est à prendre en considération.

Numéros OICM44348.

Mise à jour de l'informationMai 1997.RL88

Dermacalm-d®Bayer (Schweiz) AG

CrèmeDermocorticoïde sous forme de crème avec dexpan-thénol

Composition1 g de crème contient:Principes actifs: 5 mg d'acétate d'hydrocortisone,50 mg de dexpanthénol.Excipients: graisse de laine. Conserv.: dichlorhydratede chlorhexidine.

Propriétés/EffetsLe Dermacalm-d contient de l'acétate d'hydrocortiso-ne, stéroïde de faible activité (classe I), qui par sespropriétés vasoconstrictrices et son action de norma-lisation de la perméabilité capillaire, exerce une ac-tion antiallergique, antiinflammatoire et antiprurigineu-se.Le dexpanthénol aide la régénération des tissus cu-tanés et favorise le processus de cicatrisation.

PharmacocinétiqueL'hydrocortisone, appliquée sur la peau, pénètredans le stratum corneum, l'épiderme et le derme,mais n'atteint la circulation sanguine qu'en faiblequantité (environ 1% de la dose appliquée). Cetterésorption dépend de l'état de la peau, de la formegalénique, du mode d'utilisation, de l'âge du patient,de la zone d'application de la crème et peut être plusélevée (aisselles, front, scrotum).Le dexpanthénol est rapidement transformé dans lapeau en acide pantothénique, constituant physiolo-gique de l'organisme.

Indications/Possibilités d'emploiPour le traitement local d'inflammations et d'irritationscutanées non-infectées provoquées tout particuliè-rement par le contact avec des substances irritantesou allergisantes (par exemple plantes, métaux, pro-duits de nettoyage, cosmétiques).Lors de réactions cutanées après des piqûres d'in-sectes, en cas de prurit, et coup de soleil.

Posologie/Mode d'emploi1-2 applications quotidiennes en couche mince. Fairepénétrer la crème en massant légèrement.

Limitations d'emploiContre-indicationsInfections cutanées dues à des bactéries, des virusou des champignons. Réactions locales suivant unevaccination.Le contact avec les yeux et l'application sur des plaiesouvertes doivent être évités.Contre-indiqué en cas de rosacée, d'acné et d'érup-tions acnéiformes, de dermatite péribuccale et d'hy-persensibilité à l'un des constituants.PrécautionsComme pour tout produit contenant des corticoïdes,la crème de Dermacalm-d ne doit pas être appliquéesur de grandes surfaces, ni pendant de longues pé-riodes.Chez les enfants en-dessous de deux ans, le Derma-calm-d doit être utilisé avec précaution.Les corticostéroïdes peuvent masquer les symp-tômes d'une réaction cutanée allergique à l'un descomposants du produit.Grossesse/AllaitementCatégorie de grossesse C.Les corticoïdes sont tératogènes en expérimentationanimale. L'utilisation sans risque des corticostéroïdes

topiques pendant la grossesse n'est, jusqu'à présent,pas entièrement établie.Bien que le Dermacalm-d ne contienne qu'une faibleconcentration de corticostéroïde et soit peu résorbé,il ne devrait être administré pendant le premier tri-mestre de la grossesse que si le bénéfice potentielpour la mère justifie le risque éventuel pour le foetus.On sait, que les corticostéroïdes généraux passentdans le lait maternel, mais on ignore si c'est le casdes formes topiques. C'est pourquoi il est recom-mandé d'être extrêmement prudent lors de l'utilisa-tion d'un corticostéroïde topique chez la femme quiallaite.

Effets indésirablesDès le début du traitement peuvent apparaître des ef-fets indésirables locaux tels qu'un prurit, une sensa-tion de brûlure ou une irritation cutanée; ces symp-tômes sont soit la manifestation d'une hypersensibi-lité aux constituants du produit soit un effet secon-daire de l'hydrocortisone; ce principe actif peut éga-lement entraîner un dessèchement de la peau.En cas d'utilisation à long terme (plusieurs semaines)ou en applications trop fréquentes, on ne peut ex-clure le risque d'apparition de symptômes telsqu'atrophie cutanée, télangiectasie, hémorragies cu-tanées, vergetures, dermatite périorale ou rosacéi-forme, éruption acnéiforme ou hypertrichose.L'affaiblissement des défenses anti-infectieuses lo-cales peut favoriser la survenue d'une infection se-condaire.L'utilisation prolongée sur de grande surfaces et/ousous pansement occlusif peut entraîner des effets in-désirables systémiques tels que suppression de labiosynthèse des corticostéroïdes, hypercorticismes'accompagnant d'oedèmes, diabète mellitus (appari-tion d'un diabète latent), ostéoporose, retard decroissance chez l'enfant.

InteractionsIl n'y a pas d'interaction médicamenteuse connue àce jour avec le Dermacalm-d.

SurdosageEn raison de la faible concentration en hydrocortisoneet de l'application topique un risque de surdosage estimprobable.

Remarques particulièresConservationConserver le médicament à température ambiente(15-25 °C).Le médicament ne doit être utilisé que jusqu'à ladate figurant sous «EXP» sur l'emballage.

Numéros OICM51464.

Mise à jour de l'informationJuillet 1995.RL88

Dexaméthasone HelvepharmHelvepharm AG

AmpoulesGlucocorticoïde fluoré

CompositionDexaméthasone Helvepharm 5 mg1 ampoule à 1 ml contient:Substance active: Dexamethasoni natrii phosphas5 mg (correspondant à 3,8 mg de dexaméthasone).Adjuvants: Natrii edetas, Natrii citras, Natrii hydroxi-dum, antiox.: E 223 1 mg; conserv.: alcohol benzyli-cus 10,5 mg, aqua ad solutionem pro 1 ml.Dexaméthasone Helvepharm 26 mg1 ampoule à 1 ml contient:Substance active: Dexamethasoni natrii phosphas26,31 mg (correspondant à 20 mg de dexaméthaso-ne).Adjuvants: Natrii edetas, Natrii citras, Natrii hydroxi-dum, antiox.: E 223 1 mg; conserv.: alcohol benzyli-cus 10,5 mg, aqua ad solutionem pro 1 ml.

Propriétés/EffetsLes ampoules de Dexaméthasone Helvepharm con-tiennent le sel sodique du dexaméthasone-21-phosphate, qui est bien soluble et miscible avec desanesthésiques locaux. Dexaméthasone Helvepharmest indiqué pour toutes les formes d'administrationparentérale. La dexaméthasone est un glucocorti-coïde synthétique doté d'un effet anti-inflammatoireenviron 7 fois supérieur à celui de la prednisolone etenviron 30 fois plus fort que celui de l'hormone corti-cosurrénale naturelle, la cortisone. Elle se distingueen particulier par un effet minéralocorticoïde minimeet par le fait qu'elle n'induit qu'une faible rétentiond'eau et de sel. C'est pourquoi elle est particulière-ment appropriée pour l'utilisation chez les patients

souffrant d'insuffisance cardiaque ou d'hypertension.Par ailleurs, la dexaméthasone a une longue demi-vie biologique (36-54 heures) et son utilisation estdonc particulièrement appropriée dans les cas où uneffet glucocorticoïde continu est souhaité. Thérapeu-tiquement, c'est surtout son effet antiphlogistique etimmunosuppresseur (antiallergique) prononcé qui estimportant.Les doses d'équivalence entre la dexaméthasone etles autres glucocorticoïdes sont les suivantes: 1 mgde dexaméthasone correspond à 6 mg de triamcino-lone ou méthylprednisolone, à 7,5 mg de prednisoneou prednisolone, à 30 mg de hydrocortisone ou à35 mg de cortisone.

PharmacocinétiqueAbsorptionLe phosphate de dexaméthasone est rapidement ré-sorbé après injection intramusculaire et est presqueentièrement hydrolysé en dexaméthasone.Après injection i.v., des concentrations plasmatiquesmaximales sont atteintes en l'espace de quelques mi-nutes. Toutefois, l'effet pharmacologique maximal estretardé (environ 2 heures après l'injection) et semaintient plus longtemps que ce qui correspond à lademi-vie plasmatique.DistributionLe volume de distribution total de la dexaméthasoneest d'environ 0,58 l/kg. En fonction de la dose, jusqu'à77% du principe actif peut être lié aux protéinesplasmatiques, notamment à la fraction albumine.Dans le liquide céphalo-rachidien, on trouve des con-centrations maximales de dexaméthasone 4 heuresaprès une application intraveineuse (environ15-20%de la concentration plasmatique). La concentration dedexaméthasone dans le liquide céphalo-rachidiendiminue très lentement; on trouve encore environ 2/3 de la concentration maximale après 24 heures. Ladexaméthasone pénètre le placenta et 54% y sontmétabolisés en un dérivé cétostéroïde inactif; ellepasse également dans le lait maternel.EliminationLa dexaméthasone et ses métabolites sont éliminésprincipalement par les reins. La clearance se fait pardes mécanismes de biotransformation extrarénaux,probablement hépatiques. En l'espace de 24 heures,60% d'une dose apparaissent dans l'urine sous uneforme glucoronisée et moins de 10% sous forme dedexaméthasone libre. La clearance plasmatique to-tale est de 2-5 ml/min/kg. La demi-vie d'élimination sesitue entre 3 et 4,5 heures.Cinétique dans des situations cliniques particulièresLors de maladies hépatiques graves (p.ex. hépatiteou cirrhose) et d'hypothyréose, la demi-vie d'élimina-tion de la dexaméthasone est prolongée. Chez lesnouveau-nés, la clearance plasmatique est inférieureà celle que l'on observe chez les enfants et les adul-tes.

Indications/Possibilités d'emploiInjection intraveineuseUne telle injection ne doit être pratiquée que dansdes situations aiguës où la vie du patient est mena-cée, telles qu'un état de choc suite à un traumatismegrave (chez les personnes sous traitement de substi-tution), un état asthmatique, un choc anaphylactique(après injection de (nor)adrénaline), un incident lorsd'une transfusion sanguine, un infarctus du myocarde.Injection intramusculaire et sous-cutanéeUne telle injection peut se faire dans une situation ai-guë mais qui ne menace pas la vie du patient, lorsquele médecin veut s'assurer de la quantité de cortico-stéroide administrée au patient. Elle est naturelle-ment aussi indiquée pour tous les cas où une admi-nistration par voie orale n'est pas possible, comme,par exemple, en cas d'inconscience, de troubles gas-tro-intestinaux ou pendant une narcose.Les principales indications sont les suivantes:thérapie de substitution, (en complément à l'adminis-tration d'un minéralocorticoïde lors d'insuffisance cor-ticosurrénale primaire ou secondaire et lors d'un syn-drome adrénogénital), affections rhumatismales ai-guës, asthme bronchique, agranulocytose grave, thy-roïdite, lupus érythémateux, pemphigus, dermatiteaiguë, dermatomyosite, pathologies sanguines aiguës,prévention et traitement de vomissements induits parles cytostatiques.Injections intra-articulaireDans tous les grandes et petites articulations, à l'ex-ception des articulations intervertébrales, en cas d'ar-throse, d'hydrarthrose ou d'arthrites inflammatoires.Injection périarticulaireEn cas de périarthrite humérocapsulaire, d'épicondy-lite humérale ou de ténosinovite.

Dexaméthasone Helvepharm

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Infiltration du tissu atteintEn cas de rhumatisme abarticulaire, d'étirement detendons ou de muscles, de chéloïdes, d'une contrac-ture de Dupuytren, de cors ou de ganglions.

Posologie/Mode d'emploiDexaméthasone Helvepharm peut être injecté parvoie intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée oulocalement. On peut aussi l'infiltrer dans la région at-teinte.Injection intraveineuseL'injection intraveineuse doit se faire lentement, pen-dant au moins 4 à 5 min pour une ampoule de 1 ml.La posologie habituelle est de 4-20 mg, selon la gra-vité du cas. L'injection peut être répétée jusqu'àl'obtention d'une réponse satisfaisante.Injection intramusculaire ou sous-cutanée4-8 mg par jour.Injection intra-articulaireGrandes articulations: 4-6 mg.Petites articulations: 0,8-2 mg.En général, une seule injection suffit.Injection périarticulaire2-4 mg; cette injection peut être répétée si néces-saire.Infiltration du tissu atteint1-4 mg.Les injections intra- et périarticulaires doivent êtreeffectuées de manière strictement stérile (voir «Pré-cautions» et «Effets indésirables»).Posologie chez l'enfant et le petit enfantDes doses inférieures à celles recommandées pourl'adulte devraient en principe s'avérer suffisantes,mais il est conseillé de choisir la dose non pas enfonction de l'âge, de la taille ou du poids du patientmais plutôt en fonction de la gravité du cas.Pour le cas où le Dexaméthasone Helvepharm de-vrait remplacer un traitement avec d'autres glucocorti-coides, il faut tenir compte des doses d'équivalence(voir «Propriétés).

Limitations d'emploiContre-indicationsEn cas d'application systémique: ulcères gastriquesou intestinaux, glaucome, mycoses systémiques etcertaines infections virales telles que la varicelle et leherpès génital ou cornéen.En cas d'injection locale: infection au niveau de l'en-droit d'injection (p.ex. arthrite infectieuse induite par lagonorrhée ou la tuberculose), bactériémies ou my-coses systémiques, articulation instable.Contre-indications valables pour toutes les formesd'application: hypersensibilité à la dexaméthasone,hypersensibilité aux sulfites (contenus dans certainsmédicaments, produits alimentaires ou autres pro-duits de consommation), en cas d'asthme, chez lesnouveau-nés et prématurés (voir «Effets indésira-bles»).Cependant, il n'y a en principe pas de contre-indication dans une situation où l'administration deglucocorticoïdes peut sauver la vie du patient.En dehors d'un traitement d'urgence, l'administrationde dexaméthasone pendant une période prolongéeest déconseillée en cas.d'ulcères gastro-intestinaux;d'infection par Herpès simplex;de zona (phase virémique);de varicelle;environ 8 semaines avant et jusqu'à 2 semainesaprès une vaccination préventive;d'infections amibiennes;de mycoses systémiques;de poliomyélite à l'exception de la forme encéphalo-bulbaire;de lymphome après vaccination au BCG;d'hypertension grave;de glaucome simple ou congestif;d'insuffisance cardiaque grave;d'ostéoporose prononcée;de diabète sucré;d'insuffisance rénale;d'anamnèse psychiatrique;de grossesse.Dans de tels cas, il faut évaluer soigneusement l'uti-lité du traitement à la dexaméthasone par rapportaux effets secondaires potentiels.PrécautionsEn cas d'oedème cérébral aigu et d'état asthmati-que, il ne faut pas administrer Dexaméthasone Hel-vepharm en tant que remplacement du traitementconventionnel, mais en complément à celui-ci.Les corticoïdes peuvent masquer les symptômesd'une infection et de nouvelles infections peuvent ap-paraître sous traitement aux corticoïdes.

En cas de maladies infectieuses aiguës et chroniques,il faut traiter l'infection par des antibiotiques ou unechimiothérapie appropriée.En cas d'application d'un vaccin vivant, l'effet immu-nosuppressif des glucocorticoïdes doit être pris enconsidération.Une varicelle survenant pendant un taitement systé-mique aux corticostéroïdes peut avoir une évolutiongrave et une issue fatale, particulièrement chez lesenfants. Ces cas nécessitent un traitement immédiatavec p.ex. de l'aciclovir i.v. Chez les patients à risque,il est indiqué d'effectuer un traitement préventif àl'aciclovir ou une prévention immunologique passiveavec des immunoglobulines contre le virus varicelle-zona.Lors d'un traitement de longue durée et particulière-ment en cas de diabète, il faut contrôler le métabo-lisme du glucose régulièrement, vu que la toléranceau glucose peut être abaissée.De plus, la prudence est de rigueur en cas de cirrhosedu foie et d'hypothyréose car, dans de tels cas, l'effetdes glucocorticoïdes est augmenté. Il en est demême lors de myasthénie, si l'on administre simul-tanément des inhibiteurs de la cholinestérase.Chez les patientes ménopausées ou les patients gé-riatriques, chez lesquels le risque d'une ostéoporoseest augmenté, un traitement parentéral avec desglucocorticoïdes ne devrait se faire, en présenced'une ostéoporose, qu'en cas d'indication absolue etaprès avoir évalué soigneusement le rapport risque/-bénéfice.Des réactions anaphylactiques graves telles qu'unoedème de la glotte et des bronchospasmes ont étéobservées dans de rares cas suite à une administra-tion parentérale de glucocorticoïdes, de préférencechez des patients ayant déclaré des allérgies lors del'anamnèse. Dans ces cas, une intensive prise encharge médicale du patient est nécessaire (injectioni.v. lente de 0,1-0,5 mg d'adrénaline et respiration ar-tificielle).Une administration intramusculaire, intra-articulaire ousublésionnelle répétée de daxaméthasone (ou d'unautre glucocorticoïde) peut entraîner des lésions tis-sulaires locales graves pouvant aller jusqu'à l'atrophieet la nécrose.Le jeune enfant et l'enfant soumis à un traitement pro-longé à la déxaméthasone doivent être surveillésattentivement du point de vue de la croissance et dudéveloppement, en raison du risque de fermetureprématurée de l'épiphyse.Une augmentation de la pression intra-oculaire peutsurvenir. Celle-ci est normalement réversible, maischez les personnes génétiquement prédisposées etchez les diabétiques, un glaucome irréversible et unecécité peuvent apparaître. Il faut donc régulièrementmensurer la pression intra-oculaire chez les patientssous traitement prolongé.Grossesse/AllaitementCatégorie de grossesse C.Des expériences animales ont montré des effets in-désirables sur le foetus et il n'existe pas d'étude con-trôlée sur l'être humain.Le dexaméthasone franchit la barrière placentaire.En cas de traitement prolongé pendant la grossesse,on ne peut pas exclure des troubles de la croissanceintra-utérine et en cas d'un traitement en fin de gros-sesse, il y a, pour le foetus, danger d'une atrophiecorticosurrénale qui peut nécessiter chez le nou-veau-né un traitement de substitution avec diminutionprogressive. Dexaméthasone Helvepharm, ainsi quetous les corticostéroïdes, ne devrait donc être admi-nistré, particulièrement pendent les 3 premiers moisde la grossesse, qu'après évaluation sévère du rap-port avantages/risques. En cas de nécessité, laprednisolone (ou prednisone) devrait être préféréeà tous les autres glucocorticoïdes - surtout aux gluco-corticoïdes fluorés - parce que la prednisolone a laplus faible capacité de franchir la barrière placentaire.Les patientes doivent être informées du fait qu'il estnécessaire qu'elles avertissent le médecin en cas degrossesse ou de grossesse supposée.Les corticoïdes sont sécrétés dans le lait maternel etpeuvent perturber la croissance et la fonction surré-nale du nourrisson ou montrer d'autres effets indési-rables. Les mères recevant des doses thérapeutiquesde corticoïdes devraient donc renoncer à l'allaitment.

Effets indésirablesLa fréquence et la gravité des effets indésirablesdes corticoïdes dépendent de la durée du traitementet de la posologie ainsi que de l'âge, du sexe et de lamaladie de base du patient. Une utilisation de gluco-corticoïdes sur une courte durée, même à fortes do-ses, ne provoque pratiquement pas d'effets secondai-res. Toutefois, lors d'utilisation pronlongée ou d'appli-cations de fortes doses, c'est-à-dire lorsque la dose-seuil de Cushing (>1,5 mg de dexaméthasone par

jour) est dépassée, les effets suivants peuvent appa-raître:Effets endocrines et métaboliques: polypionie, vi-sage lunaire, troubles menstruels, hirsutisme, bilannégatif pour l'azote et le calcium, diminution de la to-lérance au glucose (particulièrement en cas de dia-bète sucré), inhibition de la fonction de l'axe hypotha-lamus-hypophyse-glandes surrénales pouvant allerjusqu'à l'atrophie des surrénales, ce qui peut persis-ter pendant plus d'une année et réprésenter unrisque grave pour le patient exposé à des situationsde stress et de fatique.Eau et sels minéraux: rétention de sodium et d'eau,oedèmes, augmentation du poids, hypertension, pertede potassium et de phosphate, alkalose hypopotassi-que.Muscles et squelette: ostéoporose, nécrose asep-tique de l'os, myopathie et fermeture prématurée del'épiphyse chez l'enfant et l'adolescent (voir «Précau-tions»).Système immunitaire: accroissement du risque d'in-fection, diminution de la réponse aux vaccins et auxtests cutanés, réactions d'hypersensibilité (voir«Précautions»).Peau: ralentissement du processus de cicatrisation,érythèmes, stries, pétéchies, ecchymoses, acné,diminution de l'épaisseur cutanée, augmentation dela transpiration.Tractus gastro-intestinal: ulcérations peptiques avecinduction possible d'hémorragies ou de perforations,pancréatite.Yeux: augmentation de la pression intra-oculaire, ca-taracte subcapsulaire.Système nerveux central: désordres psychiques(pouvant aller de l'euphorie jusqu'aux manifestationstypiquement psychotiques), convulsions, pseudotu-mor cerebri chez l'enfant (hypertension intracrâniennebénigne) avec vomissements et oedème papillaire.Effets secondaires locaux: réactions érythéma-teuses après l'injection ainsi qu'une destruction indo-lore de l'articulation, semblable à une arthropathie deCharcot, avant tout en cas d'injections intra-articulaires répétées.En cas d'infiltrations locales, une atrophie des tissusadipeux sous-cutanés est possible (traitement desépicondylites).Autres: légers troubles gastro-intestinaux tels quenausées et vomissements, augmentation de l'appétit,augmentation du risque de thrombose, pancréatite.Mis à part l'ostéoporose, la nécrose aseptique et lestroubles de la croissance chez l'enfant, les effets se-condaires potentiels sont la plupart du temps (en fonc-tion de la dose et de la durée du traitement) réver-sibles après l'arrêt du traitement.Dexaméthasone Helvepharm contient de l'alcoolbenzylique et du disulfite de sodium (E 223) commeadjuvants.L'alcool benzylique peut dans de rares cas provoquerdes réactions d'hypersensibilité (p.ex. réactions cu-tanées, angiooedèmes). On a rapporté, en relationavec l'alcool benzylique, des cas d'états de manqueneuropsychiatriques persistants ainsi que des casd'insuffisances organiques touchant plusieurs systè-mes. Le médicament ne devrait donc pas être admi-nistré aux nouveau-nés, tout particulièrement auxprématurés.Chez une personne sensible, le disulfite de sodiumpeut provoquer des réactions allergiques telles qu'unchoc anaphylactique et des crises d'asthme sévère,induire des nausées et des diarrhées. Le taux d'inci-dence de cette hypersensibilité aux sulfites n'est pasconnu, mais on a observé que les asthmatiquesétaient plus souvent sensibles que les non-asthmatiques. Dexaméthasone Helvepharm ne de-vrait donc pas être administré à des patients pré-sentant un asthme ou une hypersensibilité aux pro-duits contenant des sulfites (denrées alimentaires,produits d'agrément, autres médicaments).

InteractionsLes substances qui induisent les enzymes hépa-tiques telles que la phénytoïne, le phénobarbital et larifampicine peuvent accélérer la dégradation méta-bolique des corticostéroïdes et conduire ainsi à unediminution des taux plasmatiques et de l'efficacitéphysiologique. D'autre part, l'effet des glucocorti-coïdes peut être augmenté lors d'une administrationsimultanée d'oestrogènes. Le cas échéant, il fautadapter la dose de stéroïdes en conséquence.Chez les patients présentant une hypoprothrombi-némie, il ne faut administrer de l'acide acétylsalicy-lique en combinaison avec des corticostéroïdesqu'avec prudence.Les diurétiques éliminant le potassium peuvent aug-menter l'effet des glucocorticoïdes sur l'éliminationpotassique. C'est pourquoi il faut surveiller minutieu-sement ces patients du point de vue d'une hypoka-liémie. Ceci est tout particulièrement valable chez les

Dexaméthasone Helvepharm

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patients qui prennent simultanément des glucosidescardiotoniques vu qu'une hypokaliémie induite par lescorticoïdes augmente la toxicité de ces médica-ments.Rarement, on a observé que les corticostéroïdesaugmentent la coagulabilité du sang et que les pa-tients sous traitement avec un anticoagulant oral ontbesoin d'une dose plus forte.Avec les antiphlogistiques/anti-inflammatoires non-stéroïdiens, on peut assister à un risque augmentéde saignements dans le système gastro-intestinal, dûà l'augmentation du risque d'ulcérations gastro-intestinales. Si des salicylates sont administrés simul-tanément pendant un traitement de longue duréeavec des glucocorticoïdes, il faut procéder prudem-ment à chaque diminution de la dose du glucocorti-coïde car des intoxications aux salicylates peuvent seproduire dans de tels cas.L'effet des antidiabétiques pris simultanément peutêtre diminué, si bien qu'il peut être nécessaire d'enaugmenter la dose.L'éphédrine augmente la clearance de la dexamé-thasone dans le sang et l'excrétion urinaire de sesmétabolites.L'atropine et d'autres cholinergiques peuvent conduireà une augmentation supplémentaire d'une pressionintra-oculaire déjà élevée.Chez les patients souffrant de myasthénie, les corti-costéroïdes peuvent diminuer l'effet des inhibiteursde la cholinestérase (voir «Précautions»).

SurdosageDes intoxications par surdosage aigu de corticosté-roïdes sont inhabituelles et la probabilité que celaconduise à des effets graves est faible. En cas d'unsurdosage, il n'y a pas d'antidote spécifique et le trai-tement est donc symptomatique.Lors d'un surdosage chronique, il faut s'attendre àune augmentation des effets indésirables et desrisques décrits sous «Précautions».

Remarques particulièresInfluence sur les méthodes de diagnosticValeurs augmentées pour la digoxine sérique doséepar immunoassay.Abaissement des valeurs plasmatiques de cortisone,de potassium, d'oestrogènes.Troubles de la tolérance au glucose.Diminution du taux de prolactine.Valeurs TSH, FSH, LH abaissées.Diminution de la réponse GH à divers stimuli.Augmentation du taux de T3.IncompatibilitésIl n'y a aucune incompatibilité connue.Le contenu de l'ampoule est miscible avec un anes-thésique local.ConservationLes ampoules de Dexaméthasone Helvepharmdoivent être conservées à température ambiante(15-25 °C), à l'abri de la lumière et de l'humidité ethors de portée des enfants. Le médicament ne peutêtre utilisé que jusqu'à la date limite mentionnée surl'emballage sous «EXP».

Numéros OICM41074.

Mise à jour de l'informationJuin 1996.RL88

Diamox®Vifor SA

Inhibiteur de l'anhydrase carbonique

CompositionPréparation injectable1 flacon-ampoule de poudre (= Praeparatio cryodes-sicata) contient: Acetazolamidum 500 mg ut Acetazo-lamidum natricum (pH 9,2) pro vitro.Comprimés1 comprimé contient: Acetazolamidum 250 mg, Ex-cipiens pro compresso.Sustets(capsules à libération prolongée)1 sustet 500 mg contient: Acetazolamidum 500 mg;adjuvants: Ethylvanillinum, Conserv.: E 216/E 218,Color.: E 127; Excipiens pro capsula.

Propriétés/EffetsL'acétazolamide, inhibe l'anhydrase carbonique et ra-lentit ainsi la réaction CO 2 +H 2 O = H + +HCO 3 - .Au niveau du néphron, la sécrétion tubulaire de H + s'en trouve diminuée, de même que la réabsorptionde HCO 3 - et Na + . L'excrétion accrue d'ions bi-carbonate, sodium et potassium entraîne une aug-mentation de la diurèse aqueuse.

Au niveau de l'oeil, l'inhibition de l'anhydrase carbo-nique a pour effet de freiner la formation d'humeuraqueuse et, partant, d'abaisser la pression intraoculai-re. C'est pourquoi le Diamox est indiqué dans le trai-tement du glaucome. En cas d'insuffisance respira-toire associée à une acidose respiratoire, le Diamoxfavorise l'excrétion du bicarbonate et améliore ainsila sensibilité du centre respiratoire. Il a un effet positifsur l'oedème cérébral et certaines formes d'épilep-sie. La sécrétion pancréatique est ralentie.

PharmacocinétiqueL'absorption de l'acétazolamide est rapide et presquecomplète. L'effet se manifeste environ 1 heure aprèsl'administration parentérale ou orale. Le principe actifse lie à environ 93% aux protéines plasmatiques,mais il diffuse rapidement dans l'autre tissu. L'acéta-zolamide se concentre surtout dans les érythrocytes,le plasma et les reins. Il ne s'accumule pas dans lestissus. Avec les comprimés, le pic sérique est de26 µg/ml au bout de 2 heures, la concentration sé-rique minimale de 13 µg/ml au bout de 6 heures.Après administration itérative pendant 7 jours, le picsérique se maintient au-dessus de 10 µg/ml pendantplus de 12 heures. Avec les capsules, le pic sériqueest de 21 µg/ml au bout de 2-3 heures, la concentra-tion sérique minimale de 11 µg/ml au bout de 12 heu-res.L'acétazolamide a une demi-vie sérique moyenne de6,3 heures. Après administration i.v. de doses com-prises entre 5 et 20 mg/kg, la demi-vie d'éliminationplasmatique est de 95 minutes. Au cours des 24 pre-mières heures, 70-100% (90% en moyenne) de l'acé-tazolamide sont excrétés par voie urinaire sousforme non métabolisée, contre 47% lors de la prisede capsules.L'acétazolamide franchit la barrière placentaire, maison ignore en quelle quantité, et passe égalementdans le lait maternel.

Indications/Possibilités d'emploiGlaucome, oedèmes d'étiologie diverse, insuffisancerespiratoire associée à une acidose respiratoire, épi-lepsie, oedèmes cérébraux, pancréatite, fistulespancréatiques, prophylaxie du mal des montagnes.

Posologie/Mode d'emploiGlaucome: dans les cas aigus: ½-2 ampoules ou 1-4comprimés (250-1000 mg) en 24 heures; cette dosepeut être fractionnée selon les cas, p.ex. ½ ampouleou 1 comprimé toutes les 4 heures ou 2×/j. Commen-cer éventuellement par 1 ampoule ou 2 comprimés(500 mg) puis continuer à raison de ¼-½ ampouletoutes les 4 heures.Traitement au long cours: ¼-1 ampoule (125-500 mg) ou ½-1 comprimé (125-250 mg) par jour.Passer dès que possible au traitement oral (compri-més à 250 mg ou capsules retard sustets à 500 mg).L'adjonction d'un myotique est judicieuse, car elle di-minue la sécrétion d'humeur aqueuse tout en favori-sant l'écoulement.Oedèmes: pendant les 2-3 premiers jours, adminis-trer 1×/j. le matin: ½-¾ ampoule (5 mg/kg) en intra-veineuse ou 1-1½ comprimé (5 mg/kg). Ensuite, 2×/-semaine: ½-¾ ampoule i.v. ou 1-1½ comprimé. Lesdoses plus élevées n'augmentent pas la diurèse; aucontraire, elles peuvent la diminuer et provoquer enmême temps une somnolence et/ou des paresthé-sies. Néanmoins, dans des situations particulières,des doses très élevées de Diamox ont été adminis-trées en association avec d'autres diurétiques afind'assurer la diurèse lors d'une insuffisance totalementréfractaire.Insuffisance respiratoire associée à une acidose res-piratoire: 1-1½ ampoule ou 2-3 comprimés (500-750 mg) par jour en traitement au long cours.Epilespie: ½-2 ampoules ou 1-4 comprimés (250-1000 mg) par jour en doses fractionnées. L'instaura-tion du traitement ou le passage au Diamox doit sefaire progressivement, par paliers. En association àun autre antiépileptique, la dose d'attaque est de250 mg/j. Etat de mal épileptique: 500 mg/j. (½ am-poule 2×/j.) en injection intraveineuse.Pancréatite aiguë, fistules pancréatiques: 2-5 am-poules (1000-2500 mg) par jour en injection i.v. lenteou en perfusion continue (goutte-à-goutte).Prophylaxie du mal des montagnes: 1 comprimé à250 mg 2×/j. ou 1 sustet à 500 mg toutes les 24 hpendant au moins 4 jours, en commençant 1 jouravant l'ascension.Emploi de la préparation injectable: dissoudre le con-tenu de l'ampoule dans au moins 5 ml d'eau bidistil-lée. Le Diamox sodique parentéral s'administre depréférence en injection i.v. lente ou en perfusion con-tinue. La voie intramusculaire convient également,mais l'injection est douloureuse en raison de la solu-tion alcaline.

Limitations d'emploiContre-indicationsHyponatrémie et/ou hypokaliémie, affection rénaleou hépatique grave, insuffisance corticosurrénalien-ne, acidose hyperchlorémique, hypersensibilité con-nue aux sulfamides.Le traitement au long cours est contre-indiqué en casde glaucome chronique non congestif à angle fermé,ce en raison du risque de masquage de l'affection.PrécautionsLe Diamox doit être utilisé avec prudence en cas demaladie respiratoire obstructive ou d'emphysèmepulmonaire s'accompagnant d'une hypoventilation al-véolaire, car il peut alors déclencher ou renforcerune acidose.Aucun rapport ne fait état d'une limitation notable dela capacité de réaction.Grossesse/AllaitementCatégorie de grossesse C. Lors de l'expérimentationanimale, le médicament a eu des effets indésirables(tératogènes, embryotoxiques, etc.). Il n'a fait l'objetd'aucune étude clinique contrôlée. C'est pourquoi onne le prescrira à des femmes enceintes que si le bé-néfice thérapeutique justifie le risque auquel on ex-pose le foetus.L'acétazolamide passe dans le lait maternel.

Effets indésirablesLes manifestations indésirables sont minimes pen-dant un traitement à court terme. On a observé destroubles tels que paresthésies (en particulier desfourmillements dans les extrémités), léger manqued'appétit, polyurie ou, exceptionnellement, obnubila-tion et état confusionnel.Un état acidosique peut survenir pendant un traite-ment au long cours, mais il peut être corrigé parl'administration de bicarbonate. Une myopie passa-gère a été signalée, mais ce trouble cède à une ré-duction de la dose ou à l'arrêt du médicament.Autres effets indésirables occasionnels: urticaire, mé-laena, hématurie, glycosurie, insuffisance hépatique,paralysie flasque, convulsions.L'acétazolamide étant un dérivé des sulfamides, ilpeut avoir certains effets secondaires typiques de cegroupe de substances, à savoir: exanthème (y com-pris érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et érythrodermie bulleuse avec épidermoly-se), fièvre, cristallurie, lithiase rénale, dépressionmédullaire, purpura thrombocytopénique, anémiehémolytique, leucopénie, pancytopénie et agranulo-cytose. Il est important de dépister ces réactions leplus tôt possible. Leur diagnostic imposerait l'arrêt dela médication et un traitement approprié. Pour sur-veiller les réactions hématologiques connues dessulfamides, il est recommandé de pratiquer un hé-mogramme avant d'administrer le Diamox puis de lerépéter à intervalles réguliers en cours de traite-ment. Toute anomalie notable exigerait l'arrêt pré-coce de la médication et un traitement approprié.

InteractionsLe probénécide et la sulfinpyrazone renforcent l'effetde l'acétazolamide. Ce dernier, en revanche, renforcel'effet des sulfonylurées, des anticoagulants oraux etdes barbituriques ainsi que la toxicité du méthotrexa-te. L'acétazolamide modifie le métabolisme de laphénytoïne et entraîne une augmentation de son tauxsérique. Ne pas associer à la méthénamine en rai-son du risque de précipitations cristallines dans lesvoies urinaires.L'administration simultanée de fortes doses d'acideacétylsalicylique et de Diamox exige beaucoup deprudence, car des cas isolés d'anorexie, de tachy-pnée, de léthargie et de coma imputables à une inte-raction entre ces deux médicaments ont été signa-lés.On n'a jamais observé d'interactions avec des ali-ments et l'alcool.

SurdosageIl n'existe pas d'antidote spécifique contre l'acétazo-lamide. Appliquer des mesures de soutien. Faire boirele malade abondamment sans compromettre l'équi-libre hydro-électrolytique.

Remarques particulièresVeiller à un apport suffisant de potassium pendant letraitement au long cours, soit par un régime appro-prié (légumes, fruits, surtout abricots secs), soit parune supplémentation en potassium.Le médicament est à garder hors de portée des en-fants.ConservationLe Diamox parentéral, les comprimés de Diamox etles sustets de Diamox se conservent jusqu'à la datede péremption figurant sur l'emballage.La solution reconstituée se conserve 12 heures àtempérature ambiante (15-25 °C) et trois jours au ré-

Diamox®

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frigérateur (2-8 °C). La solution ne contient pasd'agent conservateur.

Numéros OICM21191, 22002, 28983.

Mise à jour de l'informationSeptembre 2001.RL88

Dicetel®Solvay Pharma AG

Spasmolytique musculotrope digestif

CompositionSubstance active: 1 comprimé contient pinaveriibromidum 50 mg.Excipient: colorant E 110 et des excipients.

Propriétés/EffetsLe bromure de pinavérium est un spasmolytiquemusculotrope doué de propriétés antagonistes ducalcium.Il accélère la vidange gastrique.De faibles effets anticholinergiques ne peuvent pasêtre exclus.La marge de sécurité est importante puisque la dosethérapeutique recommandée est de 150 mg/jour (soitenviron 2,5 mg/kg), alors que la DL 50 par voie oralese situe aux environs de 1200 mg/kg.

PharmacocinétiqueAbsorptionL'absorption du bromure de pinavérium au niveaugastro-intestinal est faible comme avec tous les pro-duits de même structure chimique (4 à 7% de ladose ingérée).DistributionLa concentration sérique maximale est obtenue en 1heure environ.Une étude autoradiographique chez l'animal montreune imprégnation élective au niveau du tractus di-gestif.Liaison aux protéines: 97%.MétabolismeLe métabolisme est rapide et hépatique.EliminationLe demi-vie d'élimination est de 1,5 heures environ.L'élimination se fait préférentiellement par voie biliai-re.L'élimination métabolique hépatique est très impor-tante.

Indications/Possibilités d'emploiProposé dans le traitement des manifestations spas-modiques des colopathies fonctionnelles.Préparation aux examens radiologiques (lavementbaryté et transit gastro-duodénal).

Posologie/Mode d'emploi3 comprimés de 50 mg par jour en trois prises (soit150 mg/jour).Le comprimé doit être ingéré, sans le croquer ni lesucer, avec une quantité suffisante de liquide (unverre d'eau par exemple au milieu des repas).Ne pas avaler le comprimé en étant allongé, ni justeavant l'heure du coucher, ceci afin d'éviter tout pro-blème oesophagien éventuel.

Limitations d'emploiContre-indicationsIntolérance aux additifs de type acétylsalicylate, parex. colorants azoïques et inhibiteurs de la synthèsedes prostaglandines.Ileus et états similaires.PrécautionsCe médicament est réservé à l'adulte.Il est recommandé de respecter scrupuleusement lemode d'emploi. Tenir compte de la présence de bro-mure.Grossesse, AllaitementCatégorie de grossesse B.Les études de reproduction chez l'animal n'ont pasdémontré de risque foetal, mais on ne dispose pasd'étude contrôlée chez la femme enceinte. Le Dicetelest en principe contre-indiqué chez la femme encein-te.Etant donné l'absence d'études, à éviter pendantl'allaitement.

Effets indésirablesDe rares troubles digestifs mineurs (constipation, brû-lures épigastriques) ont été rapportés.Le colorant E 110 peut déclencher des réactionsd'hypersensibilité de la peau et des voies respiratoi-res, en particulier chez les patients qui présentent unasthme, un urticaire chronique, une hypersensibilité àl'acétylsalicylate.

InteractionsDes études cliniques n'ont pas montré d'interactionsmédicamenteuses avec les digitaliques, l'insuline, lesantidiabétiques oraux et les anticoagulants oraux detype coumarinique.Il n'existe aucune étude concernant l'interaction avecles IMAO.

SurdosageChez l'homme jusqu'à 1,2 g, Dicetel n'a pas provo-qué d'effets indésirables à l'exception de diarrhéeet/ou de flatulence. Il n'existe pas d'antidote spécifi-que, un traitement symptomatique pourra être mis enoeuvre.

Remarques particulièresConservationConserver à température ambiante (15-25 °C).Le médicament ne peut être utilisé au delà de ladate indiquée sur l'emballage avec la mention«Exp.:».

Numéros OICM46337.

Mise à jour de l'informationJuillet 1993.RL88

Diopine® 0,1%Allergan AG

CollyrePréparation antiglaucomateuse

CompositionPrincipe actif: Dipivefrinum hydrochloridum 1 mg.Excipients: Benzalkonii chloridum (Conserv.); Excip.ad sol. pro 1 ml.

Propriétés/EffetsDiopine (chlorhydrate de dipivéfrine) est une prodrug(précurseur) de l'épinéphrine. La dipivéfrine n'a quepeu ou pas d'activité pharmacologique tant qu'elle n'apas été hydrolysée in vivo en épinéphrine. Sonspectre d'action pharmacologique est en généralcomparable à celui observé avec l'épinéphrine. Ledegré d'efficacité se distingue par la différence d'ab-sorption intraoculaire. La dipivéfrine étant plus lipo-phile que l'épinéphrine, il en découle une absorptionet une distribution plus grandes de la prodrug.Après l'instillation, Diopine 0,1% abaisse de 15-25%la pression intraoculaire augmentée et dans unemoindre mesure celle de la pression intraoculairenormale.Deux instillations quotidiennes de Diopine 0,1%exercent la même baisse de la pression intraoculaireque deux instillations quotidiennes d'épinéphrine 1%,mais moins forte qu'avec deux instillations quoti-diennes d'épinéphrine 2%.Il existe des indices témoignant que Diopine 0,1%abaisse aussi mais de manière insignifiante la pres-sion dans l'autre oeil non traité.Une mydriase fonction des doses peut survenir chezles patients souffrant de glaucome.Un traitement de longue durée peut conduire à unphénomène de tolérance.Le mécanisme d'action n'est pas encore complète-ment élucidé. Après l'hydrolyse de la dipivéfrine enépinéphrine, les récepteurs adrénergiques alphaet/ou bêta-2 sont stimulés et améliorent l'écoule-ment de l'humeur aqueuse. L'augmentation porte surl'écoulement indépendant de la pression (uvéosclé-ral) et plus faiblement sur celui dépendant de la pres-sion (trabéculaire), ce qui a pour conséquence unebaisse de la pression intraoculaire.Diopine 0,1% n'a provoqué ni myosis, ni troubles del'accommodation, comme cela est habituel avec dessubstances cholinergiques (myotiques). De même,une vision floue et une mauvaise adaptation au cré-puscule et à l'obscurité, tels qu'observées avec lesmyotiques, n'ont pas été rapportées avec Diopine0,1%.

PharmacocinétiqueAbsorptionDiopine 0,1% (chlorhydrate de dipivéfrine) est uneprodrug qui après l'instillation est rapidement et quasicomplètement hydrolysée par les estérases dans lacornée, la conjonctive et l'humeur aqueuse. Chez lespatients à glaucome à angle ouvert, 30 à 120 minutesaprès instillation d'une solution de chlorhydrate de di-pivéfrine à 0,5%, on a retrouvé env. 7% de la dosedans l'humeur aqueuse; 80 à 100% de la dose absor-bée l'étaient sous forme d'épinéphrine.L'effet d'une goutte de Diopine 0,1% apparaît au boutde 30 minutes pour atteindre son maximum après uneheure. L'efficacité est maintenue 12 heures et davan-tage. Après arrêt du traitement par le chlorhydrate de

dipivéfrine, l'effet hypotenseur peut se poursuivre du-rant deux semaines.Une mydriase peut survenir en l'espace de 30 mi-nutes et peut encore être constatée durant des heu-res.DistributionLa dipivéfrine et ses métabolites ont été décelésdans la cornée et la chambre aqueuse. La distributionchez l'homme dans les tissus et les liquides oculairesn'est pas complètement expliquée. Le principe actif aété décelé dans l'oeil non traité au niveau de lacornée et de la chambre aqueuse, mais toutefois àun taux inférieur à celui mesuré dans l'oeil traité.EliminationLes demi-vies d'élimination dans la cornée, lachambre aqueuse et l'iris, corps ciliaires inclus, sontrespectivement en moyenne de 1,8, 0,9 et 3,1 heures.

Indications/Possibilités d'emploiIndications reconnuesDiopine 0,1% est indiqué dans le traitement initiald'une pression intraoculaire augmentée lors de glau-come à angle ouvert. Les patients qui ne répondentpas de façon satisfaisante aux préparations antiglau-comateuses courantes, réagissent favorablementlorsque Diopine 0,1% est appliqué en addition à leurtraitement habituel.

Posologie/Mode d'emploiPatients âgés de plus de 18 ansPosologie usuelle dans le traitement initial du glau-comeInstiller 1 goutte toutes les 12 heures dans l'oeil at-teint.Passage à Diopine 0,1%Lorsqu'un patient souffrant d'un glaucome à angleouvert, traité jusqu'alors par un produit exempt d'épi-néphrine, passe à Diopine 0,1%, il importe le premierjour de traitement, de continuer le traitement anté-rieur et de lui ajouter toutes les 12 heures 1 goutte deDiopine 0,1% en instillation. Ce n'est que le deuxièmejour de traitement que le traitement comporte uni-quement Diopine 0,1% selon le schéma posologiquesuivant:Instiller 1 goutte toutes les 12 heures dans l'oeil ma-lade.Si le patient a été préalablement traité avec l'épi-néphrine, on peut arrêter cette médication et conti-nuer le traitement directement avec Diopine 0,1% dela manière suivante:Instiller 1 goutte toutes les 12 heures dans l'oeil ma-lade.Thérapie associéeLes patient qui répondent insuffisamment à d'autresproduits antiglaucomateux peuvent recevoir Diopine0,1% comme co-médication dans le cadre d'une thé-rapie par paliers. Le schéma thérapeutique et la po-sologie doivent être fixés individuellement pourchaque patient. (Pas d'associations avec des inhibi-teurs de la cholinestérase, ref. «Interactions»).

Limitations d'emploiContre-indicationsPatients qui présentent des réactions d'hypersensibi-lité à l'un des composants de Diopine 0,1% ou àl'épinéphrine.Patients souffrant d'un glaucome à angle étroit carune mydriase pourrait provoquer un glaucome aigu.On ne dispose pas d'expériences suffisantes concer-nant les effets indésirables sur les adolescents demoins de 18 ans et les études cliniques contrôléesmanquent dans ce domaine.PrécautionsL'épinéphrine a provoqué jusqu'à 30% d'oedèmemaculaire chez les patients aphaques. Cette maculo-pathie fut en règle générale réversible après arrêtde l'épinéphrine.La prudence est de mise en cas de:arythmie absolue à fréquence élevée;tachycardie paroxystique;hypertension artérielle, sclérose cérébrale et coro-naire, thyréotoxicose, diabète non équilibré, hypo-calcémie, hypokaliémie.Conseils aux porteurs de lentilles de contact: avanttoute instillation, les lentilles de contact doivent êtreretirées et remises seulement après 15 minutes.Grossesse/AllaitementCatégorie de grossesse B. Les études de reproduc-tion réalisées chez l'animal n'ont montré aucunrisque pour le foetus, mais l'on ne dispose d'aucuneétude contrôlée chez la femme enceinte. Dans cesconditions, Diopine 0,1% ne peut être utilisé que sile bénéfice thérapeutique potentiel justifie le risquepotentiel encouru pour le foetus.Allaitement: on ignore si Diopine 0,1% passe dans lelait maternel; pour cette raison, il faut faire preuve deprudence.

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Effets indésirablesEffets cardiovasculairesL'emploi de Diopine 0,1% dans l'oeil peut dans derares cas provoquer des effets systémiques cardio-vasculaires, à type de tachycardie, arythmies, dou-leurs de poitrine et hypertension.Effets locauxOn a signalé chez 6,5% des patients une dilatationvasculaires réactionnelle (injection) et chez 6% unesensation de brûlure et un picotement. Rarement sontsurvenues avec Diopine 0,1% une conjonctivite follicu-laire, une mydriase et des réactions allergiques.Un traitement avec l'épinéphrine peut entraîner desdépôts d'adrénochrome dans la conjonctive et lacornée.

InteractionsL'administration concomitante de Diopine 0,1% et debloqueurs des bêta-récepteurs, de myotiques oud'inhibiteurs de la carboanhydrase peut être utilepour traiter des patients souffrant d'un glaucome diffi-cile à maîtriser. La dipivéfrine ne doit pas être admi-nistrée en même temps que des inhibiteurs de lacholinestérase car ces derniers inhibent simultané-ment de manière non spécifique l'estérase libéra-trice d'adrénaline.

SurdosageEn raison du rapport existant entre la dose et le poidscorporel, il faut compter surtout chez les petits enfantsavec l'apparition d'effets systémiques cardiovascu-laires (voir plus haut). Une intoxication chez le petitenfant se manifeste, contrairement à l'adulte, par uneffet sédatif.

Remarques particulièresInformationsBien refermer le flacon après usage et ne pas toucherla pointe du compte-gouttes afin d'éviter toute conta-mination de la solution.ConservationConserver à température ambiante (15-25 °C).Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de ladate de péremption imprimée sur le récipient.Une fois le flacon entamé, ne pas utiliser la prépara-tion au-delà d'un mois.

Numéros OICM43584.

Mise à jour de l'informationNovembre 1993.RL88

Dismenol® NMerz Pharma (Schweiz) AG

Antiphlogistique, analgésique, antipyrétique

CompositionSubstance active: Ibuprofenum 200 mg, Excip. procompr. obducto.

Propriétés/EffetsDismenol N contient une substance active non sté-roïdale, l'ibuprofène: un dérivé de l'acide phénylpro-prionique. L'effet de l'ibuprofène repose sur le retar-dement de la synthèse des prostaglandines par inhibi-tion de la cyclooxygénase. Dismenol N a des proprié-tés anti-inflammatoires, antalgiques et antipyréti-ques. Sur ce même mécanisme reposent le ralentis-sement de la prolifération des thrombocytes et l'effetulcérogène non utilisés d'un point de vue thérapeu-tique, la rétention de sodium et d'eau ainsi que lesréactions bronchospastiques comme effets indési-rables possibles.

PharmacocinétiqueL'ibuprofène est rapidement résorbé. La concentra-tion maximale de substance active, de 15 resp. 25mg/l en moyenne, est atteinte dans le sérum 1-2heures après administration orale de 200 mg resp.400 mg d'ibuprofène. Si l'administration se fait aprèsle repas, la résorption, qui se fait surtout dans l'intes-tin grêle, est beaucoup plus lente et les concentra-tions sériques plus faibles. La demi-vie sérique estde 1,5-2 heures et la fixation à l'albumine d'env. 99%.L'ibuprofène est éliminé rapidement par les reins sur-tout sous forme de métabolites inactifs. Une accumu-lation d'ibuprofène n'intervient pas en cas de prisesmultiples. L'ibuprofène ou ses métabolites sont éli-minés presque totalement 24 heures après la der-nière dose.

Indications/Possibilités d'emploi douleurs menstruelles douleurs dorsales maux de tête, maux de dents douleurs articulaires et ligamentaires fièvre lors d'état grippal douleurs après blessures

Posologie/Mode d'emploiAdultes et enfants de plus de 12 ansPrendre 1 à 2 comprimés, en cas de besoin toutesles 4 à 6 heures avec un peu de liquide. Dose maxi-male: 6 comprimés (1200 mg) par jour.Répartir les doses durant la journée.

Limitations d'emploiContre-indicationsUlcus pepticum.Les patients, chez qui l'acide acétylsalicylique oud'autres anti-inflammatoires non stéroïdaux peuventdéclencher de l'asthme, des rhinites ou de l'urticaire.Troubles de la coagulation du sang ou de l'hémato-poïèse.PrécautionsChez les patients souffrant d'asthme ou en ayantsouffert autrefois, Dismenol N peut déclencher unbronchospasme.Risques chez les patients présentant une réductiondes fonctions hépatiques, rénales ou cardiaques,des ulcères peptiques ou duodénaux dans l'anamnè-se.Grossesse/Allaitement1er et 2ème trimestre: catégorie de grossesse B.Les études faites sur des animaux n'ont pas démon-tré l'existence de risques pour le foetus, mais on nedispose pas d'études contrôlées pour les femmesenceintes.3ème trimestre: catégorie de grossesse D.Dismenol N ne devra pas être administré en raisond'un risque d'occlusion prématurée du Ductus arte-riosus Botalli et de la possibilité de la réduction descontractions.L'ibuprofène peut passer en quantités minimes dansle lait maternel (env. 1% de la concentration plasma-tique naturelle).

Effets indésirablesSouvent: effets secondaires gastrointestinaux commemalaises, ballonnements, aigreurs, douleurs gastri-ques, inappétence, diarrhées ou constipation, vomis-sements, gastrite érosive, hémorragies occultes(jusqu'à l'anémie).Occasionnellement: effets secondaires sur le sys-tème nerveux central comme limitation des réflexes(surtout en relation avec l'alcool), migraines, vertiges,somnolence, dépressions, anxiété, confusions,bourdonnements d'oreille, difficultés auditives, baissede l'acuité visuelle, amblyopie toxique. Dans de rarescas, manifestations psychotiques.Rarement: ulcération dans le domaine gastrointesti-nal avec hémorragies. Réactions d'hypersensibilitécomme urticaire, purpura, démangeaisons, éruptionscutanées, très rarement syndrome de Stevens-Johnson, bronchospasmes, syndrome de lupus ery-thémateux.Dégradations de la formule hématologique (agranu-locytose, thrombocytopénie, anémies hématoly-tiques auto-immunes). Nécroses des papilles réna-les, néphrites interstitielles, troubles de la fonctionrénale avec formation d'oedèmes. Risque d'oedèmepulmonaire aigu chez les patients présentant une in-suffisance cardiaque. Troubles de la fonction hépati-que.Certains cas isolés de méningite aseptique sousl'ibuprofène, surtout chez les patients avec des mala-dies auto-immunes comme le lupus erythémateux.Incidences sur les analyses en laboratoireRarement: augmentation de l'azotémie, transami-nase et phosphatase alcalines dans le sérum; baissedes taux d'hémoglobine et de l'hématocrite; ralentis-sement de l'agrégation de plaquettes; temps de coa-gulation plus élevé.

InteractionsAutres AINS et glucocorticoïdes ainsi que l'alcool: renforcement des effets secondaires gastro-intestinaux, risque accru de saignements gastro-intestinaux. L'acide salicylique peut déplacer l'ibupro-fène de sa liaison à l'albumine et réciproquement.Probénécide, sulfinpyrazone: élimination retardéede l'ibuprofène, l'effet uricosurique du probénécide etde la sufinpyrazone est atténué.Anti-coagulants par voie orale: la possibilité d'unrisque accru d'hémorragies, en analogie avecd'autres antiphlogistiques, n'a pas pu être mise enévidence dans diverses études en relation avec ceproblème.Anti-diabétiques par voie orale: un renforcement del'effet glycémique n'a pas été observé.Diurétiques, hypotenseurs: il faut compter avec uneatténuation de l'effet des diurétiques et des hypoten-seurs.Antagonistes à l'histamine-H2: une interaction clini-quement significative de l'ibuprofène avec la ciméti-dine ou la ranitidine n'est pas prouvée.

Digoxine: la concentration plasmatique de la digoxinepeut être augmentée.Phenytoïne: la concentration plasmatique de la phé-nytoïne peut être augmentée.Lithium: un contrôle spécial de la concentrationplasmatique du lithium est requis.Méthotrexate: toxicité accrue du méthothrexate.Baclofène: toxicité accrue du baclofène.Quinolones: l'effet central de ces substances pourraitêtre augmenté.

SurdosageSymptômesTroubles du système nerveux central avec migraines,vertiges, oppression et perte de connaissance, dou-leurs abdominales, nausées, vomissements, hypo-tension, dépression respiratoire et cyanose. Il n'existepas d'antidote spécifique.Mesures thérapeutiquesVider aussi rapidement que possible l'estomac du pa-tient par lavage ou provocation de vomissements. Sile médicament est déjà résorbé, administrer dessubstances alcalisantes favorisant l'évacuation parvoie urinaire de l'ibuprofène acide.

Remarques particulièresConservationDismenol N peut être utilisé jusqu'à la date figurantsur l'emballage avec la mention «EXP». Il doit êtretenu hors de portée des enfants.

Numéros OICM51162.

Mise à jour de l'informationJuin 1999.RL88

Distraneurin®AstraZeneca AG

Sédatif, hypnotique, anticonvulsivant

Composition1 capsule Distraneurin contient:Principe actif: Clomethiazolum 192 mg.Excipient: Excipiens pro capsula.10 ml Distraneurin mixture contient:Principe actif: Clomethiazoli edisilas 500 mg.Excipients: Sorbitolum, Aromatica, Excipiens ad solu-tionem.Equivalence des doses entre les différents médica-ments:192 mg de clométhiazole base correspondent à 300mg d'édisilate de clométhiazole.

Propriétés/EffetsLe clométhiazole possède une structure apparentéeà celle de la composante thiazole de la molécule devitamine B1. La mixture contient le principe actif sousforme du sel d'édisilate, alors que les capsules lecontiennent sous forme de la base 5-(2-chloroéthyl)-4-méthylthiazole.Le clométhiazole est un sédatif/hypnotique et un an-ticonvulsivant à courte durée d'action.Il inhibe les convulsions déclenchées dans le cadred'expériences par diverses substances chimio-convulsives, comme le pentylèntétrazol (Metrazol,Leptazol), la bicuculline, l'isoniazide, la picrotoxine etle N-méthyl-DL-aspartate. Le clométhiazole potentia-lise les effets électrophysiologiques des neurotrans-metteurs inhibiteurs GABA et glycine, mais pas la ré-ponse inhibitrice à l'acétylcholine et à l'adénosine.Contrairement aux barbituriques, le clométhiazolen'influe pas sur l'effet électrophysiologique d'acidesaminés excitateurs.Une potentialisation de GABA a probablement lieu parl'interaction avec un site de liaison latéral du canaldes ions chlorures sur le récepteur de GABAA. Enoutre, le clométhiazole exerce un effet direct sur lecanal chlorure. Ces données laissent penser que leclométhiazole présente d'autres mécanismes d'ac-tion que les benzodiazépines et les barbituriques.

PharmacocinétiqueAbsorptionAprès administration par voie orale, le clométhiazoleest normalement rapidement absorbé. La concentra-tion plasmatique maximale est atteinte en l'espace de90 minutes après la prise des capsules, et après 60minutes après la prise de la mixture.La biodisponibilité du clométhiazole oral est faible etvarie beaucoup (chez des adultes sains et des volon-taires âgés en bonne santé, la biodisponibilité aprèsla prise de 2 capsules varie entre 5 et 60%. S'agis-sant de doses plus élevées et de la mixture, la bio-disponibilité peut être plus élevée). Une augmenta-tion considérable de la biodisponibilité a égalementété constatée chez des patients présentant une cir-

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rhose hépatique alcoolique sévère.DistributionLe volume de distribution est de 9 l/kg environ chezles adultes sains, et de 13 l/kg environ chez les volon-taires âgés en bonne santé.MétabolismeAvant d'atteindre la circulation générale, le clomé-thiazole subit un métabolisme extensif dans le foiepar les isoenzymes CYP2A6, CYP3A4/5 et, dans unemoindre mesure, par les CYP2B6, CYP1A1 etCYP2C19.EliminationLa demi-vie d'élimination du clométhiazole se monte,chez les volontaires jeunes, à environ 4 heures dansla phase d'élimination.Moins de 1% de la dose administrée est éliminéesous forme inchangée dans les urines.Après perfusion intraveineuse, le clométhiazole pré-sente une clearance plasmatique de 2 l/min environ.Cinétique dans des situations cliniques particulièresInsuffisance rénale et hépatiqueLa demi-vie d'élimination est légèrement plus courtechez les alcooliques sans affection hépatique, maisfortement prolongée (jusqu'à 9 heures) chez les al-cooliques présentant une cirrhose hépatique avan-cée.Patients âgésChez les patients âgés, la demi-vie d'élimination peutêtre prolongée en raison du volume de distributionplus élevé, et se monte à 8 heures environ.

Indications/Possibilités d'emploiDyssomnies séniles (pas de thérapeutique perma-nente).Confusion sénile impliquant de l'excitation et de l'agi-tation.Symptômes aigus du sevrage alcoolique.Delirium tremens.

Posologie/Mode d'emploiLe but du traitement à Distraneurin doit être le con-trôle des symptômes, sans provoquer une sédationexcessive.La dose efficace optimale est déterminée de préfé-rence individuellement chez chaque patient, par titra-tion de la dose. Cela est particulièrement important euégard à la variabilité de la biodisponibilité (voir«Pharmacocinétique»).Comme pour tous les sédatifs, hypnotiques et tran-quillisants, la dose choisie doit être aussi faible quepossible, et contrôlée régulièrement. Le traitementdoit être arrêté aussi vite que possible.Mode d'emploiLes capsules doivent être avalées entières.La mixture peut être diluée avec un peu d'eau ou dejus. Les dilutions doivent toujours être fraîchementpréparées et prises sans attendre.Troubles du sommeil des patients gériatriques10 ml de mixture ou 2 capsules, à prendre au cou-cher. Un gobelet gradué (5 ml/10 ml) est joint à l'em-ballage de la mixture.Lorsqu'une somnolence accrue est observée tôt lematin, la dose doit être baissée.Il existe un risque d'accoutumance ou de dépendan-ce. Par conséquent, Distraneurin n'est pas recom-mandé pour le traitement prolongé.Confusion sénile impliquant de l'excitation et de l'agi-tation3× par jour 1 capsule ou 5 ml de mixture.La dose doit être déterminée individuellement enfonction du degré de gravité des symptômes et del'état du patient.Symptômes aigus du sevrage alcooliqueLe clométhiazole n'est pas un traitement «spécifi-que» lors d'alcoolisme.Le traitement doit en principe être conduit en milieuhospitalier. A titre exceptionnel, un traitement extra-hospitalier peut être mené, en présence de person-nel spécialement formé. Une surveillance étroite, parexemple par les services Spitex de la commune, doitêtre garantie, afin d'assurer que la dose quotidiennede Distraneurin soit prise correctement.La dose doit être déterminée individuellement, selonl'intensité des symptômes et l'état du patient. Le pa-tient doit présenter une sédation, mais encore êtrelucide.Un patient sous forte sédation doit être surveillé at-tentivement. Etant donné qu'il existe un risque plusélevé d'augmentation de la sécrétion rhino-pharyngienne/bronchique, il faut éviter de laisser lepatient couché sur le dos pendant le traitement (voir«Précautions»).Le schéma thérapeutique ci-après est recommandé:Dose initiale: 2 à 4 capsules. Si nécessaire, cettedose peut être répétée après quelques heures.

1er jour (premières 24 h): 9-12 caps. réparties en 3-4doses.2e jour: 6-8 caps. réparties sur 3-4 doses.3e jour: 4-6 caps. réparties sur 3-4 doses.4e-6e jour: réduction graduelle de la posologie.Un traitement excédant 10 jours n'est pas recom-mandé. Chaque capsule correspond à 5 ml de mix-ture de Distraneurin. Si souhaité, chaque capsulepeut être remplacée par la quantité appropriée.Delirium tremensDose initiale: 2-4 capsules. Si l'effet sédatif ne semanifeste pas en l'espace de 1-2 heures, on peutadministrer une dose complémentaire de 1-2 cap-sules jusqu'à ce que le patient s'endorme. Toutefois, ilne faut pas donner plus de 8 capsules en l'espace de2 heures. On peut aussi remplacer les capsules par lamixture (5 ml de mixture correspondent à une capsuleenviron).Un patient sous forte sédation doit être surveillé at-tentivement. Etant donné qu'il existe un risque plusélevé d'augmentation de la sécrétion rhino-pharyngienne/bronchique, il faut éviter de laisser lepatient couché sur le dos pendant le traitement (voir«Précautions»).Lorsque les symptômes seront jugulés, le traitementpourra être poursuivi, à la condition d'observer les di-rectives données sous le titre «Symptômes du se-vrage alcoolique». Ensuite, la dose journalière seragraduellement réduite, et le traitement sera terminéen l'espace de 9 à 10 jours.Patients âgésUne prudence particulière est de mise, car il faut s'at-tendre à un ralentissement de l'élimination du clomé-thiazole.

Limitations d'emploiContre-indicationsHypersensibilité vis-à-vis du principe actif clométhia-zole ou à l'un des excipients, ainsi qu'insuffisancerespiratoire aiguë.PrécautionsL'administration de Distraneurin à des patients souf-frant d'insuffisance pulmonaire chronique requiert uneprudence particulière, car il existe un risque de dé-pression respiratoire.Un collapsus cardiorespiratoire à issue fatale a étérapporté lorsque Distraneurin a été associé à desdépresseurs du SNC. Lorsque ces substances sontadministrées en même temps, la posologie doit êtreréduite en conséquence.En cas de surdosage de Distraneurin, il existe tou-jours le risque d'une dépression respiratoire d'originecentrale et d'un collapsus respiratoire.Une hypoxie provoquée p.ex. par une insuffisancecardiaque et/ou respiratoire peut se manifester parune confusion mentale. Il est alors indispensable d'endéceler la cause et de soumettre ces patients à untraitement spécifique. Les sédatifs et les hypnotiquesainsi que Distraneurin sont à éviter dans ces situa-tions.Les hépatopathies bénignes liées à l'alcoolisme nes'opposent pas à l'administration de Distraneurin. Ilconvient toutefois de prendre en considération uneélévation de la biodisponibilité systémique et un ra-lentissement de l'élimination des substances.En revanche, une grande prudence est de rigueurchez les patients souffrant de lésions hépatiquesgraves et d'insuffisance hépatique. Il faut surtout yprendre garde du fait que la sédation peut masquer laphase initiale d'un coma hépatique.Une fonction hépatique anormale, y compris uneélévation des transaminases, et dans de rares casun ictère et une hépatite cholestatique ont été rap-portés dans le cadre d'un traitement.De même, le traitement de patients souffrant d'affec-tions rénales chroniques requiert une prudence parti-culière.En cas de syndrome de Lennox-Gastaut, une aggra-vation paradoxale peut se manifester.La sécrétion rhino-pharyngienne/bronchique peutêtre plus élevée lorsque le patient est sous fortesédation, et qu'il est par conséquent incapable detousser.Etant donné que Distraneurin peut provoquer unedépendance psychique et/ou physique, la prescrip-tion de Distraneurin à des patients présentant unrisque de dépendance ou à des patients dont les an-técédents laissent supposer qu'ils pourraient aug-menter la dose de leur propre chef requiert une pru-dence particulière.Distraneurin peut, après une prise prolongée dedoses élevées, provoquer des symptômes de se-vrage comme les convulsions, des tremblements etune psychose organique. Ces symptômes sont princi-palement apparus lors de prescriptions à des per-sonnes alcooliques traitées de manière ambulatoire.

Distraneurin ne doit pas être prescrit à des patientsqui continuent à consommer de l'alcool ou quisouffrent de dépendance à l'alcool. L'associationd'alcool et de Distraneurin, particulièrement chez lesalcooliques souffrant de cirrhose, peut provoquer unedépression respiratoire fatale, même lorsqu'ellen'est utilisée que pour peu de temps.Comme ceux qui prennent d'autres sédatifs et hypno-tiques, les patients soumis à un traitement à Distra-neurin doivent s'abstenir de conduire un véhicule àmoteur ou de travailler sur des machines. Cette pré-caution est d'autant plus importante si le patient con-somme en plus de l'alcool.Lorsque Distraneurin est utilisé à dose correcte à titred'hypnotique, les symptômes de «hangover» sont in-habituels, mais peuvent tout de même apparaître.Chez les patients âgés, la prudence est de mise, carceux-ci présentent souvent une biodisponibilité plusélevée et une élimination ralentie de clométhiazole.Grossesse/AllaitementCatégorie de grossesse C.Les études chez la femme enceinte ou chez l'animalne sont pas disponibles. Dans ces conditions, le mé-dicament ne devrait être administré que si le béné-fice potentiel justifie le risque potentiel pour le foetus.Dans un cas où du clométhiazole a été administré àune femme enceinte, en combinaison avec du dia-zoxide, un antihypertenseur, des lésions ont étéconstatées chez le nouveau-né. Pour cette raison, ilfaut renoncer à ce traitement combiné.Le clométhiazole passe dans le lait maternel. Aucuneétude concernant les effets de quantités faibles desédatifs/d'hypnotiques et d'anticonvulsivants sur lecerveau de l'enfant n'est disponible.

Effets indésirablesDes démangeaisons dans le nez et un nez bouchéapparaissent souvent 15 à 20 minutes environ aprèsla prise.Des irritations de la conjonctive ont également étéconstatées dans quelques cas. Occasionnellement,ces symptômes sont graves et peuvent être accom-pagnés de céphalées. En règle générale, cela estnormal après la dose initiale. Le degré de gravité deces effets secondaires diminue normalement pour ladose suivante.Les effets secondaires ci-après ont été observés aucours des dernières 21 années, sans qu'un lien decause à effet avec le clométhiazole n'ait été confir-mé.PeauRash, prurit et urticaire.Dans de rares cas, éruptions bulbaires.Système nerveux central et périphériqueDémangeaisons dans le nez, paresthésies et cépha-lées.YeuxConjonctivite.Troubles psychiquesL'abus de médicaments et une dépendance auxmédicaments ont été rapportés pour Distraneurin.Tous les patients concernés présentaient une dé-pendance à l'alcool.Troubles gastro-intestinauxNausée, vomissements, douleurs abdominales etdiarrhée.Troubles hépatiques et biliairesFonction hépatique anormale avec élévation destransaminases. Dans de rares cas, jaunisse et hépa-tite cholestatique.Troubles cardiovasculairesDans de rares cas, hypotension artérielle, tachycar-die, arrêt cardiaque, généralement associés à unedépression respiratoire, particulièrement lors d'admi-nistration de doses élevées et lors d'administrationsimultanée de dépresseurs du SNC.Voies respiratoiresRhinite, augmentation de la sécrétion bronchique,dépression respiratoire (voir également «arrêt car-diaque»).Troubles d'ordre généralRéactions anaphylactiques, choc anaphylactique,oedème facial, réactions allergiques.

InteractionsIl existe des indices clairs suggérant une inhibition dumétabolisme du clométhiazole par la cimétidine,puisque l'administration simultanée des deux sub-stances provoque une augmentation des taux san-guins/plasmatiques du clométhiazole.Le mécanisme de l'interaction entre le clométhiazoleet la cimétidine est encore mal connu. La cimétidinediminue probablement un grand nombre d'enzymesP450 in vivo. Le clométhiazole subit un métabolismeextensif par les isoenzymes CYP2A6, CYP3A4/5 et,dans une moindre mesure, par les CYP2B6, CYP1A1

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et CYP2C19. La cimétidine inhibe les CYP1A2,CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 et P450 demanière non spécifique, par liaison et/ou formationd'un complexe MI (metabolite intermediate).Distraneurin peut potentialiser l'effet des dépresseurscentraux, y compris de l'alcool et des benzodiazépi-nes; inversement, son effet peut être potentialisé parces substances.L'association de propranolol et de clométhiazole aprovoqué chez un patient une forte bradycardie.La clearance plasmatique orale de la chlorzoxazonechez les alcooliques traités au clométhiazole étaitplus basse que celle chez les personnes saines nontraitées; 4,0±1,8 l/h vs 12,7±5,6 l/h, indépendammentde l'activité inductrice supposée du CYP2E1 chez lesalcooliques.

SurdosageUn surdosage de Distraneurin peut provoquer uneperte de connaissance avec un coma profond, ac-compagnée de dépression respiratoire et cardiovas-culaire, comparable au surdosage de barbituriques.Traitement d'un surdosageMaintient de l'ouverture des voies respiratoires, admi-nistration d'oxygène (éventuellement contrôle parrespiration artificielle) et soutient de la circulation gé-nérale.Une augmentation de la sécrétion des voies respira-toires supérieures, une hypotension artérielle et unehypothermie sont à attendre selon les symptômes ap-parus. Ceux-ci doivent être traités en conséquence.Des cas de surdosage de Distraneurin avec issue fa-tale ont été rapportés. Ce risque augmente lorsqueDistraneurin est administré en même temps qued'autres dépresseurs du SNC (y compris l'alcool), etparticulièrement lorsque la fonction hépatique est al-térée de manière significative (p.ex. chez les alcoo-liques souffrant de cirrhose hépatique).Il n'existe aucun antidote spécifique pour le clomé-thiazole.Une hémoperfusion à l'aide d'une colonne de char-bon actif n'est pas efficace lors d'intoxications au clo-méthiazole.

Remarques particulièresConservationDistraneurin ne doit plus être utilisé après la date depéremption marquée sur l'emballage.Les capsules sont à conserver à température am-biante (15 à 25 °C).La mixture doit être conservée au réfrigérateur (2 à8 °C).

Numéros OICM40629, 40632.

Mise à jour de l'informationOctobre 2000.RL88

DoloStop®Max Zeller Söhne AG

Analgésique

CompositionPrincipes actifs: 150 mg de propyphénazone,250 mg de paracétamol, 50 mg de caféine par com-primé.

Propriétés/EffetsLes substances médicinales contenues dans DoloS-top ont une action à la fois analgésique et antipyréti-que. L'effet de la propyphénazone s'installe au boutde 15 à 30 minutes env. et dure 1 à 3 heures et celuidu paracétamol dure environ 4 à 6 heures. L'adjonc-tion de caféine a une action synergique.

PharmacocinétiquePris par voie orale, le paracétamol est très rapide-ment et totalement (la concentration maximale dans lesérum est atteinte après 0,5 à 1,5 heures) absorbépar l'organisme humain. Lors d'un surdosage, la liai-son aux protéines plasmatiques, qui est normalementfaible, peut s'accentuer. Le métabolisme de la sub-stance se fait essentiellement dans le foie. Les méta-bolites, en particulier les glycuroconjugués et les sul-foconjugués, sont inactifs et seront éliminés par lesreins. La demi-vie plasmatique est de 1,5 à 2,5 heu-res; l'élimination complète se fait dans les 24 heures.Le maximum de l'effet du produit et la duréemoyenne de son action (4 à 6 heures) sont pratique-ment reliés à la concentration dans le plasma.Prise par voie orale, la propyphénazone est rapide-ment et complètement absorbée par l'organisme. Saconcentration maximale dans le plasma est atteinteaprès 30 minutes. La demi-vie plasmatique est del'ordre de 1,5 heure. La liaison aux protéines plasma-tiques est faible (env. 10%). L'effet du produit s'ins-talle rapidement (15 à 30 minutes); sa durée est

d'environ 1 à 3 heures pour un dosage normal. Lapropyphénazone est transformée principalementdans le foie, surtout par déméthylation enzymatique.Le métabolite principal, à savoir la N-desméthylpropyphénazone se retrouve dans l'urinesous la forme d'énolglycuronide (80%). Les métabo-lites sont principalement éliminés par les reins sousforme de glycuroconjugués. Dans l'urine, on netrouve que 1% de propyphénazone inchangée.

Indications/Possibilités d'emploiLors de douleurs de types divers de toute nature: dou-leurs rhumatismales ou postopératoires, migraines,céphalées, odontalgies, névralgies, dysménorrhée,douleurs lors de maladies fébriles.

Posologie/Mode d'emploiSelon les besoins, les adultes prennent 1 à 2 compri-més, jusqu'à 3×/jour, après les repas et avec beau-coup de liquide.Dose maximale: 6 comprimés par 24 heures.Pour les enfants dès 7 ans, on administrera la moitiéde la dose pour adultes.

Limitations d'emploiContre-indicationsLa connaissance d'un manque de glucose-6-phosphate-déhydrogénase congénital (dangerd'anémie hémolytique); l'hypersensibilité à l'un desprincipes actifs, des troubles graves de la fonctionhépatique et rénale ainsi que lors de porphyrie aiguëintermittente.PrécautionsIl est contre-indiqué de donner ce médicament auxnourrissons et aux petits enfants jusqu'à l'âge de lascolarité car il n'existe pas de matériel scientifiquesuffisant pour tirer des conclusions à ce sujet.Les médicaments à base de paracétamol et propy-phénazone ne devraient pas être utilisés de façonprolongée sans avis médical.Il faudra procéder à des contrôles de la formule san-guine chez les patients présentant des troubles del'hématopoïèse dans leur anamnèse.Il arrive rarement qu'un état de choc s'installe. Lessignes d'alarme sont les suivants: sueurs froides,dyspnée, vertiges, nausées et torpeur. Les symp-tômes suivants peuvent s'y associer: une sensationd'oppression dans la région du coeur, un pouls troprapide et une chute brutale de la tension artérielle.Ces phénomènes peuvent apparaître immédiate-ment ou jusqu'à 1 heure après la prise du médica-ment.Grossesse/AllaitementCatégorie de grossesse C. Des études contrôlés nesont pas disponibles, ni chez les femmes enceintes,ni chez les animaux. Dans ces conditions, le médi-cament ne devrait être administré que si le bénéficepotentiel dépasse le risque potentiel pour le foetus.La propyphénazone et le paracétamol traversent labarrière placentaire et peuvent se retrouver dans lelait maternel. On ne devrait pas utiliser DoloStop pen-dant la période de l'allaitement car le système enzy-matique du nouveau-né n'est pas encore complète-ment développé.

Effets indésirablesDans la littérature spécialisée, on trouve la descrip-tion des effets indésirables suivants: les réactions al-lergiques (éruptions cutanées, urticaire) (paracéta-mol et propyphénazone); très rarement l'exanthème(paracétamol et propyphénazone), thrombocytopé-nie allergique, leucopénie, agranulocytose, pancyto-pénie (paracétamol); syndrome de Stevens-Johnsonou syndrome de Lyell (propyphénazone). On a ob-servé des réactions instantanées avec des symp-tômes d'état de choc. Certains cas isolés de bron-chospasmes ont pu être observés chez des per-sonnes prédisposées (asthme dû aux analgésiques)(paracétamol).

InteractionsEn cas de la prise simultanée d'alcool et de médica-ments qui peuvent conduire à une induction d'en-zymes dans le foie (p.ex. certains somnifères et an-tiépileptiques), des doses autrement inoffensives deparacétamol peuvent provoquer des troubles du foie.

SurdosageUn surdosage du médicament peut provoquer untrouble fonctionnel du foie qui peut aller jusqu'aucoma hépatique. On a pu observer aussi des rénopa-thies dues à une nécrose des tubules (paracétamol).Mesures à prendre lors d'une intoxication: lavagesd'estomac (pendant les premières 6 heures après l'in-toxication), dialyse, administration par voie intravei-neuse de donateurs de radicaux HS (p.ex. la cystéa-mine, la N-acétyl-cystéine) dans les huit heures quisuivent l'intoxication, cela afin que le métabolite cyto-toxique puisse être neutralisé.

Remarques particulièresInformationsLes médicaments doivent être tenus hors de la por-tée des enfants.DoloStop convient également aux diabétiques.ConservationDoloStop est à conserver à l'abri de la chaleur et del'humidité.Ce médicament ne doit être utilisé que jusqu'à ladate imprimée sur l'emballage par «EXP».

Numéros OICM16316.

Mise à jour de l'informationSeptembre 1991.RL88

Doxylag®Lagap SA

Antibiotique du groupe des tétracyclines

CompositionSubstance active: doxycyclinum.1 capsule contient: Doxycyclini hyclas, correspondantà 100 mg de doxycycline.Excipients: Color.: E 132, Excip. ad capsulum.

Propriétés/EffetsLa doxycycline est un antibiotique qui agit contre ungrand nombre de germes à Gram + et à Gram - àl'origine de l'infection.Son activité est bactériostatique. Elle repose proba-blement sur l'inhibition de la synthèse des protéines.Spectre d'activité antibactérienne «in vitro»(Les chiffres entre parenthèse renvoient à des re-marques concernant le pouvoir pathogène des ger-mes. Voir remarques 1-6).Germes généralement sensibles(CMI £4 mg/l):---------------------------------------------------- CMI Re-marques (mg/l); *CMI90 (mg/l) **moyenne ou intervalle ----------------------------------------------------Bactéries Gram positif Staphylococcus aureus 0,1* (1) (2) Streptococcus pneumoniae (Diplococcus pneumoniae) 0,19-3,1** (2) Bactéries Gram négatif Acinetobacter sp. calcoaceticus 3,2* (2) Actinomyces sp. 1,0* (5) Bacillus anthracis 0,12-5,0** (5) Bacteroides sp. 0,25->8** Borrelia burgdorferi £0,25-2** Borrelia recurrentis 1-10** Borrelia duttonii 1-10** Branhamella (nouveau: Moraxella) catarrhalis 0,25* (2) Brucella sp. (avec admini- stration concomitante de streptomycine) 0,5-2,0** Campylobacter fetus (Vibrio fetus) 1,56* Chlamydia psittaci 0,03 Chlamydia trachomatis £0,5* Clostridium sp. 0,1-6,2** (5) Francisella tularensis (Pasteurella tularensis) 2-10** Haemophilus ducreyi 1,0* Haemophilus influenzae 0,5* (2) Klebsiella pneumoniae 1->10** Leptotrichia sp. (Fusobacterium sp.) 0,1-25** (5) Listeria monocytogenes 0,25-1,0** (5) Neisseria gonorrhoeae 1,4* (2) Neisseria meningitidis <1,0* (5) Rickettsiae sp. 1-10** (6) Vibrio cholerae (Vibrio comma) 1,4* Yersinia pestis

Doxylag®

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(Pasteurella pestis) 2-10** Autres bactéries pathogènes Mycoplasma pneumoniae 1,6 Ureaplasma urealyticum 0,05-0,2** ----------------------------------------------------

Bactéries pathogènes partiellement sensibles et desensibilité intermédiaire (CMI >4-<16):---------------------------------------------------- CMI Remarques (mg/l); *CMI90 (mg/l) **moyenne ou intervalle ----------------------------------------------------Bactéries Gram positif Streptococcus pyogenes 0,19-50** (2) (3) (4) Streptococcus faecalis <0,19-³125** (2) (3) Bactéries Gram négatif Enterobacter aerogenes (Aerobacter aerogenes) 6,3-50** (2) Escherichia coli 5->10** (2) Klebsiella sp. 1->300** (2) Shigella sp. 5->10** (2) ----------------------------------------------------

Germes cliniquement sensibles ou de sensibilité in-termédiaire, mais ne pouvant pas être cultivés ouseulement avec difficultéLeptospira.Treponema pallidum, Treponema pertenue (5).Plasmodium falciparum (souches résistantes à lachloroquine).Bactéries résistantes (CMI ³16 mg/l).Proteus sp., Pseudomonas sp., de nombreuses es-pèces de Klebsiella/Enterobacter, Providentia sp.Remarques(1) Les tétracyclines ne sont pas les antibiotiques depremière intention pour le traitement de toutes sortesd'infections dues à des staphylocoques.(2) La doxycycline n'est indiquée que pour le traite-ment d'infections dues à des germes sensibles. Il estdonc recommandé de procéder à un test bactériolo-gique ainsi qu'à une vérification en culture, car bonnombre de ces germes s'avèrent résistants aux té-tracyclines.(3) Streptococcus sp.Streptococcus pyogenes et Streptococcus faecalissont partiellement résistants aux tétracyclines. Letraitement avec la doxycycline ne devrait être com-mencé que si le test bactériologique révèle ungerme sensible.(4) La pénicilline est habituellement l'antibiotique depremière intention lors d'une infection des voies respi-ratoires supérieures due à un streptocoque bêtahémolytique du groupe A, de même que pour laprévention du rhumatisme articulaire aigu.(5) Lorsque la pénicilline est contre-indiquée, ellepeut être remplacée par la doxycycline.(6) La fièvre pourprée des Montagnes Rocheuses, lafièvre typhoïde, la fièvre Q, le rickettsial pox et lesfièvres à tiques.Pour évaluer la sensibilité à la doxycycline, on peututiliser la méthode de dilution ou la méthode de dif-fusion par disque, avec des techniques standardcomme par exemple, celles que recommande le Na-tional Committee for Clinical Laboratory Standards(NCCLS).Les résultats des tests standard de dilution ou de dif-fusion par disque devraient être interprétés en fonc-tion des critères suivants:----------------------------------------------------Germe sensible inter- résis-tant médiaire ----------------------------------------------------Test de dilution: Concentrations d'inhibition £4 µg/ml 8 µg/ml ³16 µg/ml----------------------------------------------------Test de diffusion: (disques avec 30 µg de doxycycline): diamètre de la sur- face d'inhibition ³16 mm 13-15 mm £12 mm ----------------------------------------------------

Les souches de sensibilité intermédiaire sont sen-sibles à une posologie élevée ou lorsque l'infectionest limitée à des tissus ou des liquides dans lesquels

l'antibiotique atteint des concentrations élevées.Les micro-organismes devraient être testés avecdes disques de doxycycline car il s'est avéré, lors detests in vitro, que la doxycycline était active contrecertaines souches résistant à d'autres tétracyclines.RésistanceBien que les tétracyclines soient aussi actives in vitrocontre certaines souches de Acinetobacter, Bacteroi-des, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli etKlebsiella, un grand pourcentage des souches de cesorganismes est résistant. Presque toutes les souchesde Proteus, Serratia et Pseudomonas aeruginosasont résistantes aux tétracyclines.Bien que les tétracyclines soient actives in vitro et invivo contre certaines souches de staphylocoques etde streptocoques, on rapporte une résistance crois-sante de ces organismes aux tétracyclines.

PharmacocinétiqueAbsorptionAprès administration orale, la doxycycline contenuedans le Doxylag, est rapidement et presque complè-tement absorbée dans le système gastro-intestinal(biodisponibilité environ 90%). 2 à 3 h après l'admi-nistration, la concentration sanguine maximale est at-teinte. Une dose orale de 200 mg permet une mesuresérique d'au maximum 2,6 µg/ml après 2 h quis'abaisse à 1,45 µg/ml après 24 h.Lors d'une prise renouvelée de 100 mg/jour un tauxsérique de 2 µg peut être conservé. La prise con-comitante de nourriture ou de lait diminue la résorp-tion de la doxycycline de 25%. Il en va de mêmepour ce qui concerne les cations bivalents.DistributionAprès absorption environ 90% de la doxycycline sontfixés aux protéines plasmatiques et diffusent dans laplupart des tissus dont aussi dans les liquides intracel-lulaires avec pour exception le liquide céphalo-rachidien où les concentrations mesurées ne sontque faibles (10 à 30% de la concentration plasmati-que). La doxycycline est hautement liposoluble et sonaffinité pour le calcium est faible. Le volume de distri-bution est de 0,75 ± 0,32 l/kg.Les tétracyclines diffusent bien dans la plupart destissus, y compris les muqueuses sinusales, et des li-quides corporels, y compris le liquide pleural, les sé-crétions bronchiques, les expectorations, la salive, leliquide d'ascite, le liquide synovial, le liquide lacrymalet le corps vitré, les liquides séminal et prostatique.La doxycycline diffuse également dans la bile où laconcentration peut être 5-15 fois supérieure à laconcentration plasmatique.Les tétracyclines s'accumulent dans les cellules réti-culo-endothéliales du foie, de la rate et de la moelleosseuse, dans l'os, dans la dentine et l'émail desdents en formation.Les tétracyclines passent la barrière placentaire. Ladoxycycline est excrétée dans le lait maternel; on ymesure des concentrations égales à 30-40% de laconcentration plasmatique maternelle.MétabolismeLa doxycycline n'est pratiquement pas métaboliséedans le foie. Elle est éliminée sous sa forme active.Après avoir été éliminée dans la bile, elle est inacti-vée par formation de chélate dans l'intestin.EliminationLa demi-vie de la doxycycline est d'environ 16 heuresaprès l'absorption d'une dose unique et d'environ 23heures après l'absorption de doses multiples. Ladoxycycline est concentrée dans le foie et excrétéepar voie biliaire vers l'intestin d'où elle peut êtreréabsorbée (circulation entéro-hépatique). La doxy-cycline passe par le foie et se concentre dans la vé-sicule biliaire.La doxycycline est excrétée dans l'urine et les fècessous une forme biologiquement active, à des concen-trations élevées (Q0= 0,7). Au cours des 48 heuresqui suivent la prise d'une dose unique, environ 20%de la dose administrée sont retrouvés inchangésdans l'urine et environ 30% dans les fèces.Lorsque la fonction rénale est normale (clearance dela créatine égale à 75 ml/min. env.), environ 40% dela doxycycline administrée est éliminée par voie ré-nale dans les 72 heures.Cinétique dans des situations cliniques particulièresInsuffisance rénaleChez les patients atteints d'une insuffisance rénalesévère (clearance de la créatine <10 ml/min.), l'éli-mination rénale de la doxycycline administrée peutchuter de 40% en 72 heures à 1-5% en 72 heures.La demi-vie d'élimination sérique est similaire chezles patients ayant une fonction rénale normale etchez les patients présentant une atteinte sévère dela fonction rénale. Dans les études effectuées à cejour, aucune accumulation de doxycycline n'a étéobservée chez les patients insuffisants rénauxlorsque le médicament est administré à la dose

usuelle. La doxycycline peut donc être prescrite àdose normale aux patients insuffisants rénaux.DialyseUne hémodialyse ou une dialyse péritonéale ne mo-difie pas la demi-vie sérique de la doxycycline.Troubles de la fonction hépatiqueOn ne dispose d'aucune donnée de pharmacociné-tique chez les patients dont la fonction hépatique estperturbée.

Indications/Possibilités d'emploiLe Doxylag est utilisé dans le traitement de diffé-rentes maladies infectieuses dont les germes agissentsensiblement (voir spectre des germes CMI90).Infections des voies respiratoires: pharyngyte, tonsilli-te, exarcerbation chronique de la bronchite.Infections pulmonaires: pneumonie lobaire et bron-chiale. Dans les infection des voies respiratoires su-périeures lors d'infections à streptocoques bêta-hémolytique du groupe A, la pénicilline est l'antibio-tique de première intention.Otitis media.Infections des voies urinaires et génitales: pyéloné-phrite, cystite, urétrite, urétrite non spécifique (uré-trite non-gonococcique, lymphogranulomatose véné-rienne). L'urétrite gonococcique aiguë chez l'homme aété traitée avec succès avec le Doxylag. Le Doxylagest aussi indiquée pour le traitement des infectionsurétrales, endocervicales et rectales chez l'adulte.Infections de la peau et des tissus mous: impétigo,furonculose, phlegmon, abcès, plaies traumatiques oupostopératoires infectées, paronychie. Lors du trai-tement des infections des tissus mous par la doxycy-cline, on appliquera simultanément les mesures chi-rurgicales qui s'imposent.Infections ophtalmiques: le Doxylag est indiqué lorsde trachome, même si - comme le révèle l'examenpar immunofluorescence - le germe pathogène nepeut pas toujours être éliminé. La conjonctivite à in-clusions (conjonctivite des piscines) peut être traitéepar le Doxylag seul ou en association avec des médi-caments topiques.Autres infections due à des souches sensibles: sy-phillis (lors d'allergie à la pénicilline).Le Doxylag peut aussi être associé aux amibicidesen présence d'infections amibiennes aiguës.

Posologie/Mode d'emploiPosologie usuelleIl faut remarquer que la dose habituelle et la fré-quence d'administration du Doxylag diffèrent de cellesdes autres tétracyclines. Un dépassement de la po-sologie recommandée peut amener une augmenta-tion de l'incidence des effets secondaires. En cas d'in-fection à streptocoques, le traitement devra durer aumoins 10 jours afin d'éviter l'apparition d'un rhuma-tisme articulaire aigu ou d'une glomérulonéphrite.Adultes: chez les adultes, la posologie usuelle est de200 mg le premier jour, en une seule dose, puis de100 mg par jour les jours suivants.En cas d'infection grave (infection chronique desvoies urinaires en particulier), administrer une dosequotidienne de 200 mg pendant toute la durée du trai-tement.Enfants (8-12 ans £50 kg): les enfants de plus de 8ans et pesant jusqu'à 50 kg recevront 4 mg/kg depoids corporel en une seule dose le premier jour et 2mg/kg de poids corporel en une seule dose les jourssuivants. En cas d'infection grave, administrer 4mg/kg de poids corporel par jour pendant toute la du-rée du traitement. Les enfants de plus de 50 kg rece-vront la dose habituelle pour les adultes.(Concernant l'administration aux enfants, voir sous«Restrictions d'emploi»)Recommandations posologiques spécialesInfections gonococciques non compliquées (sans in-fection anorectale chez l'homme): 200 mg/jour en uneou deux prises pendant 7 jours, ou: une dose initialede 300 mg suivie d'une deuxième dose de 300 mg 1heure après la première. Les doses devraient êtreprises au cours d'un repas, avec du lait ou une bois-son gazeuse.Syphilis primaire et secondaire: 300 mg/jour en plu-sieurs prises pendant 10 jours.Infections urétrales, endocervicales ou rectales noncompliquées, dues à C. trachomatis: 200 mg/jour parvoie orale, en une ou deux prises, pendant 7 jours.Epididymo-orchite aiguë due à C. trachomatis et N.gonorrhoeae: 100 mg par voie orale, deux fois parjour, pendant au moins 10 jours.Infections à U. urealyticum des organes génitauxmasculins, associées à une stérilité inexpliquée: 200 mg/jour pendant 4 semaines. Il est à noter que,dans cette indication, la partenaire de l'homme atteintdevra être soumise simultanément au même trai-tement.

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Urétrite non-gonococcique due à Ureaplasma urealy-ticum: 200 mg/jour par voie orale pendant au moins 7jours.Prise correcte du médicamentAfin de limiter les intolérances gastriques, le Doxylagdevrait être absorbé avec les repas ou un verre delait. Les études à disposition démontrent que la prisedu médicament en association avec la nourriture ouun verre de lait n'influence pratiquement pas la ré-sorption de la doxycycline.Il est recommandé d'absorber les tétracyclines avecune quantité suffisante de liquide afin d'éviter ou deréduire les irritations de l'oesophage et les ulcéra-tions.

Limitations d'emploiContre-indicationsHypersensibilité aux tétracyclines ou dérivés, insuf-fisances hépatiques et/ou rénales sévères ainsi queintolérance aux capsules ou au contenu du Doxylag.PrécautionsL'emploi d'antibiotiques du groupe des tétracyclinesdurant la période de formation des dents (deuxièmemoitié de la grossesse, petits enfants et enfants jus-qu'à l'âge de 8 ans) peut entraîner une coloration(jaune-grise-brune) persistante des dents. La doxycy-cline se dépose sur les os et les dents (ce qui en-traîne un ralentissement de formation osseuse et unecoloration des dents); cette constatation implique lenon traitement des enfants âgés de moins de 8 anslorsque l'application ne s'impose pas de manière vita-le. Cette réaction s'observe plus souvent après untraitement prolongé, mais peut aussi se manifesteraprès des traitements répétés de courte durée. Ona également signalé une hypoplasie de l'émail den-taire.Il ne faudrait donc pas prescrire la doxycycline à cegroupe de patients, à moins qu'on ne dispose pasd'autres antibiotiques efficaces ou qu'ils soient contre-indiqués.Dans certains cas, on a observé une photosensibili-sation pendant un traitement par une tétracycline.Chez ces patients une irradiation solaire ou ultravio-lette provoque un coup de soleil marqué. Les patientsqui s'exposent éventuellement au soleil ou auxrayons ultra-violets devront être informés de cetteréaction aux tétracyclines. Le traitement doit être in-terrompu aux premiers signes d'érythème.L'effet anti-anabolisant des tétracyclines peut provo-quer une élévation de l'urée sanguine.L'utilisation d'antibiotiques peut parfois entraîner unecroissance exagérée de germes non sensibles (my-coses, colite pseudomembraneuse). Un contrôle ré-gulier du patient est donc indispensable. Lors de l'ap-parition d'un germe résistant, suspendre l'administra-tion du médicament et instaurer un traitement adé-quat.Lorsqu'au cours du traitement d'une maladie véné-rienne, on suspecte l'existence simultanée d'une sy-philis, on prendra toutes les mesures diagnostiquesappropriées, y compris l'examen microscopique surfond noir; des tests sérologiques seront effectuéstous les mois, pendant au moins 4 mois.Lors d'un traitement à long terme, un contrôle pério-dique des systèmes organiques s'impose (examensde laboratoire: surveillance de l'hématopoïèse, de lafonction rénale et de la fonction hépatique). Les in-fections à streptocoques bêta-hémolytiques dugroupe A seront traitées durant au moins 10 jours.Grossesse/AllaitementGrossesse, catégorie D.L'emploi du médicament chez les femmes enceintesou qui allaitent n'est pas recommandée.Les expérimentations animales ont révélé que lestétracyclines diffusent à travers la barrière placentaireet peuvent être mises en évidence dans les tissusfoetaux. Elles peuvent avoir des effets nocifs pour lefoetus et être mises dans une certaine mesure, encorrélation avec un ralentissement du développe-ment du squelette foetal. On a également observédes signes d'embryotoxicité chez des animaux trai-tés par une tétracycline durant la première partie dela gestation.Les tétracyclines passent dans le lait maternel; c'estpourquoi les mères allaitantes ne devraient pasprendre le médicament. La concentration de doxycy-cline dans le lait maternel atteint 30-40% de la con-centration plasmatique maternelle.Comme toutes les tétracyclines, la doxycycline peutfavoriser une coloration irréversible des dents etaugmenter l'incidence de formation de caries lors dela poussée dentaire.

Effets indésirablesVoies digestives: inappétence, nausées, vomisse-ments, diarrhée, glossite, stomatite, troubles de ladéglutition, entérocolite, ainsi que modifications in-flammatoires au niveau de la région anogénitale,

souvent causées par une prolifération de souches deCandida.De rares cas d'oesophagite ou d'oesophagite pep-tique ont été rapportés après l'administration oralede tétracyclines. L'utilisation de la doxycycline en-traîne occasionnellement la prolifération d'orga-nismes non sensibles dans les voies gastro-intestinales (mycoses, colite pseudomembraneuse).Rarement des troubles hépatiques ont été rappor-tés.Peau: éruptions cutanées maculopapuleuses et éry-thémateuses. De rares cas de dermatite exfoliativeont été observés. Photosensibilisation: voir sous«Restrictions d'emploi»; des cas de photosensibilisa-tion ont été observés après absorption de tétracy-clines. La lumière solaire ainsi que les rayons U.V.augmentent les risques de coup de soleil. Un arrêtde traitement s'impose dès la première apparitiond'érythème.Réactions d'hypersensibilités: urticaires, oedèmesangioneurotiques, anaphylaxie, Purpura anaphylacti-que, maladie sérique, péricardite, éruption d'un Lu-pus erythematodes.Après l'administration de doses thérapeutiques éle-vées, on a observé chez certains enfants en bas âgeun bombement des fontanelles, et chez certainsadultes une hypertension intracrânienne bénigne.Ces anomalies ont cependant disparu rapidementaprès l'arrêt de la médication.Sang: on a observé des cas d'anémie hémolytique,de thrombocytopénie, de neutropénie, de leucopé-nie, agranulocytose ainsi que d'éosinophilie aprèsl'administration de tétracyclines.Toxicité rénale: une élévation de l'urée sanguine -apparemment liée au dosage - a été rapportéeaprès l'administration de tétracyclines.Toxicité hépatique: très rarement observée et rap-portée seulement à hautes doses de tétracyclines.Thyroïde: après un traitement prolongé aux tétracy-clines, il a parfois été observé l'apparition d'une dé-coloration brune noirâtre à l'examen microscopique; àce jour les examens de la fonction thyroïdienne n'ontpas révélé de modifications anormales.

InteractionsLes médicaments tels les antiacides, les prépara-tions à base de fer ainsi que les sels de bismuth con-tenant des cations (puissance 2 et 3) tels l'aluminium,le calcium ou le magnésium, ainsi que le charbon ac-tif, la cholistyramine et dérivés, peuvent entraver larésorption de la doxycycline et doivent être prisentre un intervalle de 2 à 3 heures.La doxycycline peut diminuer l'action de la prothrom-bine plasmatique; il peut donc s'avérer nécessaire deréduire la dose d'anticoagulant (tout spécialement dutype coumarine) des patients qui reçoivent ce type demédication.La doxycycline peut renforcer aussi l'effet des sulfony-lurées (antidiabétiques oraux). C'est pourquoi descontrôles des valeurs doivent être mis en route, voirede modifier les dosages.La doxycycline administrée en concomitance avec lacyclosporine A peut augmenter l'effet toxique dû àune immunosupression.La doxycycline ne doit être administrée en associa-tion avec le methoxyflurane et d'autres médicamentsayant une action négative sur la fonction rénale. Leseffets secondaires y découlant pourraient être dom-mageables voire provoquer des lésions fatales.L'utilisation simultanée de barbituriques, d'antiépilep-tiques (carbamazépine, diphénylhydantoïne) et l'al-coolisme chronique réduisent l'efficacité de la doxy-cycline. Un dosage plus élevé de la doxycycline de-vrait être même envisagé dans ces cas.La doxycycline interfère avec les antibiotiques dugroupe des b-lactames (pénicilline, céphalosporine),leur effet est réduit.Sous thérapie avec la doxycycline, l'effet protecteurdes contraceptifs oraux est réduit. L'utilisation d'uncontraceptif local est donc fortement recommandé.Dans le traitement de l'acné par la doxycycline, il estimportant d'espacer le délai d'utilisation d'une isotre-tincine et du Doxylag car dans quelques cas raresune action réversible peut se produire en provoquantune augmentation de la pression de la boîte crâ-nienne (Pseudo tumor cerebri).L'utilisation simultanée de la théophylline et d'une té-tracycline augmente les risques d'intolérance et d'ef-fets secondaires gastriques.

SurdosageUne intoxication aiguë à la doxycycline n'a pas étéconstatée depuis longtemps.Un surdosage à la doxycycline peut favoriser lesrisques de dommages renaux et hépatiques.

Traitement d'un surdosageLors de l'observation d'un surdosage après applica-tion orale de la doxycycline les traitements symptoma-tiques s'imposent:(vomitifs, lavage d'estomac). Afin de diminuer la ré-sorption (antacides, sels de calcium et de magné-sium) et contrôle des fonctions vitales.La dialyse n'est pas efficace.

Remarques particulièresInfluence sur les méthodes de diagnostiquesMesures de la glycosurie, des protéines et des urobi-linogènes peuvent donner de faux positifs.Les tétracyclines interfèrent généralement avec lesmesures fluorimétriques urinaires de la catéchola-mine (augmentation des valeurs).Entreposage et conservationLe Doxylag ne peut être utilisé que jusqu'à la datede péremption mentionnée sur l'emballage par«Exp». Afin de maintenir toute sa qualité, il doit êtreconservé dans son emballage original, au sec, à l'abride la lumière, à température ambiante (15-25 °C).

Numéros OICM42688.

Mise à jour de l'informationMars 1994.RL88

Escogripp® sans codéineG. Streuli & Co. AG

Analgésique, antipyrétique, antirhumatismal

Composition1 comprimé dragéifié contient: propyphénazone200 mg; salicylamide 100 mg; caféine 50,0 mg; acideascorbique 80 mg; maléate de mépyramine 10,0 mg;excipient pour un comprimé dragéifié.

Propriétés/EffetsEscogripp sans codéine est utilisé dans le traitementsymptomatique des infections grippales et catarrha-les. Ce médicament permet de soulager les symp-tômes tels que la fièvre, les céphalées, les myalgieset le syndrome catarrhal inflammatoire rhinopharyngéet trachéobronchique.

PharmacocinétiqueLa liaison du salicylamide aux protéines plasmatiquesest minime. La dégradation métabolique est principa-lement hépatique. Les métabolites sont excrétéspar voie rénale. Une fraction minime est éliminéesous une forme inchangée.On obtient des concentrations plasmatiques maxi-males de propyphénazone après une absorption pra-tiquement complète en une demi-heure. La biodispo-nibilité est de 75% et la demi-vie d'élimination de 1 à1,5 heure. On a mesuré des concentrations plasma-tiques maximales de 1,5 à 3,5 µg/ml 30 minutes aprèsla prise orale de 220 mg de propyphénazone.La majeure partie de la propyphénazone est métabo-lisée dans le foie, alors qu'une fraction minime estexcrétée sous une forme inchangée dans les urines.Le N-desméthyl-énolglucuronide, le métabolite prin-cipal éliminé dans les urines, rend compte de prati-quement 80% de tous les métabolites.Des concentrations plasmatiques maximales de ca-féine sont atteintes en deux heures. La demi-vied'élimination est de 4 heures. Approximativement 2%du principe actif inchangé et près de 70% des méta-bolites sont excrétés dans les urines.

Indications/Possibilités d'emploiBaisse symptomatique de la fièvre et soulagementdes douleurs dans les affections par refroidissementet les infections grippales.

Posologie/Mode d'emploiAdultes et enfants âgés de plus de 12 ans: 1 com-primé dragéifié 2 à 3 fois par jour.Enfants âgés de 7 à 12 ans: 1 comprimé dragéifié1 fois ou éventuellement 2 fois par jour.

Limitations d'emploiContre-indicationsHypersensibilité aux constituants; les patients quiprésentent un asthme ou une affection chronique desvoies respiratoires (associée en particulier à dessymptômes de type rhume des foins) ou une hyper-sensibilité aux analgésiques et aux antirhumatis-maux (asthme lié aux analgésiques) peuvent êtreexposés au risque de choc cardio-circulatoire ouprésenter quelques signes de choc lors de la prise depropyphénazone; porphyrie hépatique; carence gé-nétique en glucose-6-phosphate-déshydrogénase;atteinte rénale sévère, diathèse hémorragique, ul-cères gastro-duodénaux.

Escogripp® sans codéine

E

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Mesures de précautionLes patients présentant des anomalies de l'hémo-gramme et les patients traités au long cours par Es-cogripp sans codéine devront être soumis à descontrôles hématologiques réguliers.Administrer avec prudence Escgripp sans codéineaux enfants âgés de moins de 12 ans et chez les-quels on suspecte une grippe ou une varicelle (syn-drome de Reye). Une relation de causalité de cesyndrome avec la prise de médicaments à base desalicylés n'a toutefois pas été démontrée à ce jourde façon indiscutable.Grossesse/AllaitementCatégorie de grossesse C.On ne dispose ni d'études contrôlées chez les ani-maux ni chez les femmes enceintes. Dans ces condi-tions, il convient d'administrer le médicament uni-quement si les avantages potentiels dépassent lerisque foetal.La littérature standard générale ne contient aucunélément faisant penser à des effets tératogènes dela propyphénazone. Sur le plan théorique, l'éventua-lité d'effets tocolytiques et d'une oblitération préma-turée du canal artériel lors d'une utilisation du produitne peut être exclue.Etant donné qu'il n'existe pas d'indications vitalespour l'utilisation de la propyphénazone, du salicyla-mide, de la caféine et de la mépyramine et que l'ex-périence acquise lors de l'utilisation de l'associationest insuffisante, il convient d'éviter l'administration dece médicament pendant la grossesse, en particulierdans les trois premiers mois et les six dernières se-maines de la grossesse et pendant l'allaitement.

Effets indésirablesComme pour tous les médicaments à base de salicy-lés, on peut observer, en particulier lors d'une utilisa-tion prolongée et à dose élevée d'Escogripp sanscodéine, des troubles gastro-intestinaux (nausées,vomissements), des hémorragies occultes, uneanémie et des ulcères gastro-duodénaux (risque derécidive de l'ulcère). Les réactions d'hypersensibilitésous forme de crises d'asthme et de réactions cuta-nées sont encore plus rares.La propyphénazone peut donner lieu à des réactionsd'hypersensibilité telles qu'un érythème cutané, uneurticaire ou des symptômes de choc. Un choc cardio-circulatoire est très rare et peut se manifester, à desdegrés divers, par les signes d'alerte suivants: sueursfroides, dyspnée, pâleur cutanée, vertiges, inflamma-tion des conjonctives, prurit, nausées, sensationconstrictive de la région précordiale et accélérationdu rythme cardiaque avec baisse de la pression arté-rielle. Ces signes peuvent se voir immédiatement oudans un délai allant jusqu'à une heure après l'admi-nistration de propyphénazone.On a rapporté très rarement la survenue d'effets in-désirables hématologiques (thrombopénie, leuco-pénie, etc.), liés à la propyphénazone ou aux asso-ciations à base de salicylés.

InteractionsSalicylamideLors de la prise simultanée d'Escrogripp sans co-déine et d'anticoagulants tels que les dérivés de lacoumarine et l'héparine, on peut observer une poten-tialisation de la tendance hémorragique (procéder àun contrôle de la coagulation).L'administration simultanée de corticoïdes et d'autresanalgésiques non stéroïdiens accroît le risque d'ef-fets indésirables gastro-intestinaux et de l'ensembledes effets indésirables.A des doses élevées, réduction des effets des sulfo-nylurés (hypoglycémie) et majoration de la toxicitédu méthotrexate; réduction des effets du probénéci-de, de la sulfinpyrazone, des spironolactones, du fu-rosémide, du PAS; baisse des taux plasmatiques dediclofénac.On n'a décrit à ce jour aucune interaction certaineavec la propyphénazone.

Remarques particulièresN'utiliser le médicament que jusqu'à la date figurantsur le conditionnement sous la mention «EXP».Maintenir hors de portée des enfants.

Numéros OICM36987.

Mise à jour de l'informationMars 1992.

Floxal®/- UDBausch & Lomb Swiss AG

Collyre/Pommade ophtalmiqueAgent chimiothérapeutique antibactérien(inhibiteurde la gyrase)

CompositionCollyre, flacon de 5 mlPrincipe actif: ofloxacine 3 mg.Conservateur: chlorure de benzalkonium 0,025 mg;excip. ad solut. pro 1 ml.Collyre, unidoses (UD)Principe actif: ofloxacine 3 mg.Excip. ad solut. pro 1 ml.Pommade ophtalmiquePrincipe actif: ofloxacine 3 mg.Excipient: graisse de laine; excipients pour pommadeq.s.p. 1 g.

Propriétés/EffetsLe collyre et la pommade ophtalmique Floxal sont despréparations stériles destinées à l'application localeet contenant 0,3% d'ofloxacine. L'ofloxacine est unefluoroquinolone qui inhibe l'ADN-gyrase des bacté-ries. La gyrase catalyse la spiralisation et la déspirali-sation de l'ADN bactérien chromosomique et ex-trachromosomique. Elle permet ainsi la transcriptionet la réplication de l'acide désoxyribonucléique.L'ofloxacine exerce son action bactéricide en inhibantla gyrase.Le spectre d'activité de l'ofloxacine englobe les prin-cipaux germes qui apparaissent lors d'une infectionsuperficielle de l'oeil.L'ofloxacine est normalement active contre les agentspathogènes qui se sont avérés résistants aux ami-nosides (y compris la gentamycine), aux pénicillines,aux céphalosporines, aux tétracyclines et aux macro-lides. Il existe une résistance croisée au sein dugroupe des quinolones fluorées.Ci-dessous une sélection de germes pathogènespour l'oeil, classés selon leur sensibilité à l'ofloxaci-ne:Germes sensibles (CMI 90 £ 4 µg/ml)Staphylococcus aureus (y compris les germes résis-tants à la méticilline) et epidermidis, Micrococcus sp.,Bacillus sp., Streptococcus pneumoniae, St. faecalis,St. pyogenes, Corynebacterium sp., Listeria monocy-togenes, Branhamella catarrhalis, Neisseria gonor-rhoeae, Acinetobacter anitratum, Enterobacter cloa-cae et aerogenes, Escherichia coli, Haemophilus in-fluenzae, Klebsiella pneumoniae et oxytoca, Mo-raxella sp., Proteus mirabilis, Citrobacter freundii, C.diversus, C. amalonaticus, Pseudomonas aeruginosaN° 12 et Ne-6, P. cepacia, Chlamydia trachomatis.Il n'existe aucune étude démontrant l'efficacité de lapréparation contre les infections à Chlamydia. Cettepréparation n'est donc pas adaptée au traitementd'infections à Chlamydia.Germes moyennement sensibles (4 < CMI 90 < 16µg/ml)Pseudomonas aeruginosa E-2, Pseudomonas malto-phila, Serratia marcescens, Bacteroides fragilis, Clos-tridium.

PharmacocinétiqueCollyre: Après l'application topique d'une goutted'ofloxacine à 0,3% chez le lapin, des concentrationsbactéricides étaient mesurables dans le liquide la-crymal pendant au moins 30 minutes.Pommade ophtalmique: 1 dose individuelle (= 1 cmde pommade) contient 20% de principe actif de plusqu'une goutte de collyre. Etant donné la bonne per-sistance de la pommade dans le cul-de-sac conjoncti-val, on peut présumer que cette forme permet d'at-teindre des concentrations de principe actif au moinségales à celles procurées par le collyre.On ne dispose d'aucune donnée sur le passage sys-témique à la suite de l'application de Floxal. On nepeut donc offrir aucune information quant au degréd'absorption systémique.

Indications/Possibilités d'emploiIndications reconnuesTraitement des infections bactériennes du segmentantérieur de l'oeil et des annexes causées par desgermes sensibles telles que conjonctivite, bléphariteet blépharoconjonctivite.

Posologie/Mode d'emploiPosologie habituelle tout âgeCollyre: Instiller 1 goutte 4×/jour dans le cul-de-sacconjonctival. Cette posologie peut être augmentéeselon la sévérité de l'infection.Pour les flacons unidoses utiliser un nouveau flacon àchaque application et le jeter immédiatement aprèsusage.Pommade ophtalmique: Appliquer 1 cm de pommade3×/jour dans le cul-de-sac conjonctival.

Limitations d'emploiContre-indicationsHypersensibilité à l'un des composants ou aux déri-vés quinoloniques apparentés.

PrécautionsNe pas utiliser dans les infections impliquant les struc-tures oculaires profondes.Même utilisée correctement, la pommade ophtal-mique peut perturber la vision juste après son applica-tion et, par là, restreindre les capacités de réactionlors de la conduite automobile ou de l'utilisation demachines. Cette gêne est purement mécanique etdisparaît au fur et à mesure que la pommade agit.Conseils pour porteurs de lentilles de contactOn déconseille généralement le port des lentilles decontact en présence d'une infection des yeux.Ceci est également valable durant le traitement avecFloxal.Grossesse/AllaitementCatégorie de grossesse C. Les expérimentationsanimales ont révélé des effets indésirables, propor-tionnels à la dose, sur le foetus après l'administrationorale d'ofloxacine (tératogénèse). Il n'existe cepen-dant pas d'études contrôlées chez la femme. Bienqu'il n'existe aucune suspicion d'une activité térato-gène après application locale, et que la quantitéd'ofloxacine appliquée localement chaque jour necorresponde qu'à 0,2% environ de la dose néces-saire à un effet thérapeutique par voie orale, son utili-sation pendant la grossesse et l'allaitement doit êtrelimitée aux indications impératives, avec la possibi-lité d'une alternative thérapeutique.

Effets indésirablesOccasionnellement, il apparaît des manifestations in-désirables (picotement transitoire ou légère douleuraprès l'application). En particulier, l'application de lapommade ophtalmique peut être suivie d'une diminu-tion passagère de l'acuité visuelle. Des réactionsanaphylactiques systémiques telles que asthme,dyspnée, urticaire, érythème, prurit, ainsi que desréactions d'hypersensibilité locale peuvent survenir.Troubles du goût et de l'odorat, photosensibilité.

InteractionsLors du traitement par le Floxal, il ne faut utiliser au-cune autre spécialité ophtalmologique contenant desmétaux lourds (le zinc, p.ex.) car ils pourraient provo-quer une perte d'efficacité du Floxal.

SurdosageSi le produit est utilisé correctement, il n'existe pas derisque de surdosage.

Remarques particulièresRecommandation: Durant le traitement par le Floxal,il faut éviter toute exposition superflue au soleil et auxultra-violets (p.ex. lampe à bronzer, solarium, entreautres, risque de réaction de photosensibilité).ConservationRespecter la date de péremption figurant sur le condi-tionnement. A conserver à une température infé-rieure à 25 °C.Collyre (flacon)/pommade ophtalmique: Tout flacon/-tube entamé doit être utilisé dans le mois suivantson ouverture.Conservation du collyre (flacon multidoses): Aprèschaque utilisation, remettre le flacon dans sa boîte,afin de le protéger de la lumière.Floxal UD (unidoses): Jeter le reste de l'unidose im-médiatement après usage.

Numéros OICM51357, 51358, 55383.

Mise à jour de l'informationJuin 2000.RL88

FSME-Immun® 0,25 ml JuniorBaxter AG

OEMéd 9.11.2001

CompositionPrincipe actif: Virus de l'encéphalite à tiques verno-estivale (FSME) (inactivé).Adjuvant: Aluminii hydroxidum.Excipients: Albuminum humanum (stabilisateur), Na-trii chloridum, Dinatrii phosphas dihydricus, Kalii dihy-drogenophosphas, Aqua ad iniectabilia.Résidus du processus de fabricationSous forme de traces: Saccharum, Formaldehydum,Protamini sulfas, Gentamicinum, Neomycinum.

Forme galénique et quantité de principe actif parunitéSuspension injectable par voie intramusculaire.1 seringue prête à l'emploi à 0,25 ml (= 1 dose uni-que) contient:Virus de la FSME inactivé¹ 1,0-1,38 µg.Hydroxyde d'aluminium 0,5 mg.

Floxal®/- UD

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¹ Souche Neudörfl, système hôte pour la multiplicationdu virus: cellules embryonnaires de poule.

Indications/Possibilités d'emploiFSME-Immun 0,25 ml Junior sert à l'immunisation ac-tive (prophylaxie) contre l'encéphalite à tiques verno-estivale (FSME) transmise par la tique chez les en-fants, dès leur 1ère année révolue jusqu'à leur16ème année, séjournant de manière permanenteou temporaire dans des régions d'endémie de laFSME.En ce qui concerne la vaccination des enfants, il con-vient de respecter les recommandations actuelles del'OFSP (Office fédéral de la santé publique) dansl'évaluation du rapport bénéfice/risque.Dès la 16ème année révolue, utiliser le vaccin FSMEpour adultes (FSME-Immun CC).

Posologie/Mode d'emploiPosologie1) Schéma de vaccinationPrimo-vaccination1ère injectionDose: 0,25 ml.Intervalle: -2ème injectionDose: 0,25 ml.Intervalle: 1-3 mois après la 1ère injection.3ème injectionDose: 0,25 ml.Intervalle: 9-12 mois après 2ème injection.Vaccination de rappelDose: 0,25 ml.Intervalle: 3 ans après la dernière vaccination.2) Intervalles d'injectionPuisque la protection vaccinale doit être valable sipossible au début de l'activité saisonnière des tiques,la 1ère et de la 2ème injection doivent avoir lieu depréférence au cours de la saison froide.Si l'immunisation de base débute au cours de la sai-son chaude, il est recommandé - en cas d'expositionpossible dans une région où sévit naturellement laFSME - d'administrer la 2ème injection déjà 14 joursaprès la 1ère afin d'élaborer le plus rapidement pos-sible un titre protecteur en anticorps (procédured'immunisation rapide).3) Durée de la protection vaccinaleQuelques semaines après la 2ème injection, plus de90% des personnes vaccinées présentent déjà uneséroconversion. Pour atteindre un taux de conversiond'environ 100%, la 3ème injection est absolumentnécessaire.La durée de la protection vaccinale, selon les con-naissances actuelles avec le vaccin pour les adultes,est d'au moins 3 ans.Pour le développement de l'immunité protectrice dé-crite ci-dessus, respecter le nombre de doses et lesintervalles temporels entre les injections.Si les intervalles sont plus longs, ou si l'on doit s'at-tendre à une baisse de la compétence immunitaire dela personne vaccinée entre la 1ère et la 3ème injec-tion, il est judicieux de vérifier le titre en anticorps (la-boratoires qualifiés), afin de clarifier si d'autres dosesde vaccin sont nécessaires (une à trois doses).Posologies spécialesEnfants avec système immunitaire affaibli (y comprisenfants avec traitement immunosuppresseur) Commealternative au schéma de vaccination standard, onpeut déterminer la concentration en anticorps 4 se-maines après la 2ème injection. Si le taux protecteurd'anticorps n'est pas atteint, la 2ème injection doitêtre répétée². La 3ème injection destinée à com-pléter l'immunisation de base doit alors avoir lieudans l'intervalle temporel prévu. En fonction des ré-sultats des mesures ultérieures de la concentrationen anticorps, une vaccination de rappel peut avoir lieuavant le délai habituel de vaccination de 3 ans (cf.Propriétés/Effets).² Puisque, en raison de réactions croisées, il estfréquent d'obtenir des résultats positifs trompeurs, ilest recommandé de faire procéder à la détermina-tion des anticorps anti-FSME dans des laboratoiresqualifiés.Mode d'emploiBien agiter avant l'emploi.L'injection doit être effectuée par voie intramuscu-laire dans le bras (M. deltoideus). Chez l'enfant jus-qu'à 18 mois, ou en fonction du développement et del'état nutritionnel, l'injection a lieu dans la cuisse (M.vastus lateralis).

Contre-indicationsHypersensibilité envers la substance active, l'un desexcipients ou l'un des résidus de production (formal-déhyde, néomycine, gentamicine, sulfate de prota-mine).

Hypersensibilité grave envers les protéines d'oeuf etde poule (réaction anaphylactique après la consom-mation orale de protéines d'oeuf).Lors d'infections fébriles aiguës, la vaccination FSMEdevrait être reportée à une date ultérieure.

Mises en garde et précautionsUne réaction fébrile peut être observée chez l'en-fant, surtout après la première immunisation. La fièvredisparaît normalement dans les 24 heures. Le tauxd'état fébrile rapporté après la seconde vaccinationest généralement plus faible qu'après la premièrevaccination.Si nécessaire, instaurer une prophylaxie ou un trai-tement antipyrétique.Comme avec tous les vaccins injectables, en cas deréaction anaphylactique post-vaccinale - extrême-ment rare après cette vaccination - il est nécessairede disposer des possibilités de traitement médicaladéquat en cas d'urgence.Une administration intravasale doit absolument êtreévitée, car dans ce cas, de graves réactions d'into-lérance pourraient survenir, p.ex. symptômes anaphy-lactiques.Généralement, les allergies non sévères à l'égarddes protéines de volaille ne représentent pas unecontre-indication. Malgré tout, ces personnes nedoivent être vaccinées que sous surveillance médi-cale et en présence d'un équipement permettant untraitement d'urgence.En cas de maladie auto-immune connue ou suppo-sée, le risque possible d'infection doit être évaluépar rapport au risque d'une influence défavorable dela vaccination sur la maladie auto-immune.L'indication de vaccination doit être posée de ma-nière particulièrement soigneuse chez les enfantssouffrant de maladie cérébrale.En cas de morsure de tique survenant avant la 1èreinjection ou dans les 14 jours suivant celle-ci, l'admi-nistration unique de FSME-Immun 0,25 ml Junior neprotège pas d'une manifestation possible de l'encé-phalite à tiques verno-estivale. RemarqueUne morsure de tique peut aussi entraîner une infec-tion à Borrelia (bactéries), qui possède certaines simi-litudes avec l'encéphalite à tiques verno-estivale. Lesvaccins FSME ne protègent pas des infections à Bor-relia.

InteractionsOn ne dispose d'aucune étude concernant les inte-ractions avec d'autres vaccins. Il convient de respec-ter les recommandations officielles concernant un dé-lai temporel avec d'autres vaccinations - à vaccininactivé ou vivant. En cas d'administration concomi-tante, choisir des sites différents d'injection.

Grossesse/AllaitementOn ne dispose d'aucune étude expérimentale adé-quate chez l'animal concernant les effets sur la gros-sesse, le développement embryonnaire, le dévelop-pement du foetus et/ou le développement postnatal.FSME-Immun 0,25 ml Junior ne doit pas être admi-nistré pendant la grossesse, excepté en cas d'indica-tion absolument nécessaire.On ignore si FSME-Immun 0,25 ml Junior passe dansle lait maternel.

Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation demachinesIl est peu probable que FSME-Immun 0,25 ml Juniorinfluence les capacités motrices (p.ex. lors de jeux enplein air ou à bicyclette) ou l'aptitude à conduire desvéhicules ou à utiliser des machines. Il faut cepen-dant se rappeler que des troubles visuels ou des ver-tiges peuvent survenir.

Effets indésirablesAu cours d'une étude de sécurité menée chez desenfants âgés de 1 à 15 ans (n= 2400) après la pre-mière vaccination, les fréquences d'états fébriles(température mesurée chez les enfants de moins de3 ans par voie rectale et chez les enfants et adoles-cents de plus de 3 ans par voie orale) et d'autres ef-fets indésirables ont été activement documentés.Les fréquences d'états fébriles suivantes ont étérapportées:Agés de 1 à 2 ans: fièvre légère (38-39 °C) chez31,1%; fièvre modérée (39,1-40,0 °C) chez 4,9%;pas de fièvre sévère (>40 °C).Agés de 3 à 15 ans: fièvre légère chez 6,7%; fièvremodérée chez 0,7 %; pas de fièvre sévère.La fréquence des états fébriles dès la seconde vac-cination est en général plus faible qu'après la pre-mière. Au cours d'études cliniques, les fréquencesd'états fébriles suivantes ont été rapportées aprèsla seconde vaccination: 22,5% (18/80) chez les en-fants de 1 à 2 ans et 5,2% (17/328) chez les enfantsde 3 à 15 ans.En outre, les effets indésirables suivants ont été ob-servés:

Très fréquent (>10%): douleurs et sensation de ten-sion au site d'injection, maux de tête.Fréquent (1-10%): oedème, induration et rougeur ausite d'injection, inappétence, troubles du sommeil,vomissements, nausées, douleurs articulaires etmusculaires, agitation (observée chez les enfants de1 à 5 ans), fatigue et sensation de malaise généra-lisé (observés chez les enfants de 6 à 15 ans).Occasionnel (0,1-1%): gonflement des ganglionslymphatiques. Au cours d'une étude de surveillanceactive post-marketing chez des enfants âgés de 1 à12 ans (n= 1455) les fréquences d'états fébriles sui-vantes ont été rapportées (fièvre mesurée par voierectale) après la 3ère vaccination:Agés de 1 à 3 ans: 23,7%.Agés de 4 à 6 ans: 15,4%.Agés de 7 à 9 ans: 9,1%.Agés de 10 à 12 ans: 13,9%.Les autres effets indésirables suivants ont été rap-portés dans le cadre de la pharmacovigilance:Système nerveuxTrès rare (<0,01%): douleurs musculaires et articu-laires dans la région de la nuque, sensation de verti-ge, incertitude à la marche, névrites de sévérité di-verse.Troubles oculairesTrès rare (<0,01%): troubles visuels tels que visionfloue et photophobie, douleurs oculaires.Troubles cutanés et des tissus sous-cutanésTrès rares (<0,01%): rougeurs de la peau, prurit.Troubles généraux et réactions au site d'injectionTrès rares (<0,01%): frissons, fatigue, gonflementdes ganglions lymphatiques dans la proximité du sited'injection.Comme avec toutes les vaccinations, une aggravationde maladies auto-immunes latentes (p.ex. scléroseen plaques ou iridocyclite) ne peut être exclue aprèsune vaccination par FSME-IMMUN 0,25 ml Junior. Ilest donc nécessaire de procéder à une évaluationadéquate du rapport bénéfice/risque.Dans de très rares cas (<0,01%), une relation tempo-relle entre la vaccination FSME et des réactions in-flammatoires cérébrales et, chez les enfants demoins de 3 ans, des convulsions dues à la fièvre aété observée.

SurdosageNe s'applique pas.

Propriétés/EffetsCode ATC: J07BA01L'effet pharmacodynamique du produit repose surl'élaboration de titres en anticorps anti-FSME enquantité suffisante conférant une protection contre levirus de la FSME.Chez la plupart des personnes vaccinées, la protec-tion vaccinale dure au moins 3 ans. Une vaccinationde rappel devrait donc être administrée tous les 3ans.Chez les enfants avec défenses immunitaires affai-blies, la mesure des anticorps spécifiques est re-commandée 2 ans après l'achèvement complet ducycle de vaccination de base. Si nécessaire, unevaccination de rappel peut être effectuée avant ledélai temporel prévu. FSME-IMMUN 0,25 ml Junioroffre, après achèvement de la primo-vaccination, uneprotection de 95-98% contre les souches de virusFSME actuellement connues en Europe.

PharmacocinétiqueNe s'applique pas.

Données précliniquesLes études chez l'animal n'ont fourni aucune indica-tion relative à un risque pour la sécurité de la santéhumaine.

Remarques particulièresIncompatibilitésFSME-Immun 0,25 ml Junior ne doit pas être mé-langé à d'autres médicaments avant son administra-tion.Influence sur les méthodes diagnostiquesLors de la mesure des taux en anticorps FSME aumoyen d'un test ELISA (Enzym Immunoassay), onpeut observer des résultats positifs trompeurs dus àune réaction croisée avec les anticorps contre lesflavivirus (p.ex. fièvre jaune) suite à une infection par,ou à une vaccination contre, ces virus.StabilitéLe médicament ne doit être utilisé que jusqu'à ladate indiquée par «Exp» sur l'emballage.Remarques concernant le stockageConserver à 2-8 °C (au réfrigérateur). Ne pas conge-ler.Conserver dans l'emballage original, afin de protégerle contenu de la lumière.

Floxal®/- UD

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Afin de ne pas compromettre l'efficacité et la tolé-rance du produit, éviter aussi bien la congélation quela conservation à température élevée. Le caséchéant, ne plus utiliser le vaccin!Tenir le médicament hors de la portée des enfants.Remarques concernant la manipulationBien agiter pour obtenir un mélange effectif de lasuspension avant application. Le vaccin doit êtrecontrôlé visuellement à la recherche de particulesétrangères et afin de vérifier également tout chan-gement d'aspect. Le vaccin ne doit pas être employési un changement quelconque de son aspect peutêtre observé.Le vaccin doit être porté à température ambianteavant son application.Extraction du capuchon de l'aiguilleTenir la seringue par la partie inférieure du capuchonprotecteur de l'aiguille fixé sur le récipient de verre.Tenir la partie supérieure du capuchon de l'aiguilleentre le pouce et l'index de l'autre main et rompre parun mouvement rotatif (point destiné à la rupture). En-lever la partie du capuchon détachée par un mou-vement vertical, dans l'axe de l'aiguille.Après avoir détaché et retiré le capuchon protecteur,FSME-Immun 0,25 ml Junior doit être appliqué im-médiatement.Pour éviter toute contamination et/ou obstruction del'aiguille, ne jamais laisser la seringue sans protectionpendant une période prolongée. Par conséquent,n'ôter le capuchon protecteur de la seringue qu'aprèsl'avoir agitée, et juste avant son application.L'administration du produit et de son numéro decharge devraient être documentés. Pour cela, utili-ser l'étiquette détachable qui se trouve sur la se-ringue prête à l'emploi.

Estampille00683 (Swissmedic).

Titulaire de l'autorisationBaxter AG, 8604 Volketswil.

Mise à jour de l'informationAoût 2003.

Geri® GisandGisand AG

TablettesProduit polyvitaminé contenant des vitamines,dessels minéraux et de l'extrait de ginseng

CompositionVitamines: Betacarotenum 3 mg (corresp. Retinolum5000 U.I.), Cholecalciferolum 400 U.I., (+)alfa-Tocopherolum 74 mg, Thiamini hydrochloridum15 mg, Riboflavinum 15 mg, Pyridoxini hydrochlori-dum 15 mg, Cyanocobalaminum 15 µg, Nicotinami-dum 4,5 mg, Acidum folicum 0,1 mg, Panthenolumracemicum 20 mg, Biotinum 2,4 µg, Acidum ascorbi-cum 250 mg.Mineralia: Calcium 50 mg, Magnesium 15 mg, Zin-cum 25 mg, Selenium 25 µg.Alia: Ginseng Extractum 40 mg, Bioflavonoida 10 mg,Cholini hydroxidum 25 mg, L-Cysteinum 50 mg, L-Methioninum 50 mg, L-Glutaminum 50 mg, L-Glutathionum 10 mg. Aromatica, Ethylvanillinum, Ex-cipiens pro compresso.

Propriétés/EffetsLe Geri Gisand apporte des substances importantes àl'organisme en cas de besoins accrus en vitamines,sels minéraux et oligo-éléments. L'extrait de ginsengainsi que des acides aminés importants sont égale-ment fortifiants et améliorent la faculté de se concen-trer, par exemple chez les personnes âgées.

PharmacocinétiqueNous n'avons aucune indication concernant la phar-macocinétique.

Indications/Possibilités d'emploiC'est un adjuvant en cas de nourriture pauvre en ca-lories (par exemple en cas d'une alimentation incom-plète, de cures diététique ou d'amaigrissement);lors de la convalescence;lorsque les défenses naturelles sont réduites;lorsque les fonctions corporelles ou cérébrales sontdiminuées;en cas de fatigue générale ou d'épuisement.

Posologie/Mode d'emploiLes adultes prendront 1 tablette par jour, de préfé-rence avec le petit déjeuner.

Limitations d'emploiContre-indicationsIl ne faudrait pas prendre Geri Gisand en mêmetemps que d'autres produits contenant de la vitami-ne A, des rétinoïdes (remèdes contre l'acné) ou de lavitamine D.

On ne devrait pas utiliser ce produit en cas d'hypervi-taminose A et D, en cas d'hypercalcémie, en casd'insuffisance rénale ni en cas d'hypersensibilité auxprincipes actifs.Précautions à prendreCe produit ne devrait pas être pris pendant long-temps à des doses plus fortes que celles qui sont re-commandées.Grossesse, allaitementCatégorie de risque pendant la grossesse: C. Le GeriGisand n'a pas fait l'objet d'études contrôlées ni surles femmes enceintes ni sur les animaux. Dans cesconditions, ce médicament ne doit être prescrit quesi l'avantage potentiel est plus grand que le risqueencouru par le foetus.

Effets indésirablesOccasionnellement, l'urine peut prendre une couleurjaune intense. Ce phénomène, dû à la présence dela vitamine B 2 , est anodin et négligeable.

InteractionsPas d'interactions connues à ce jour.

SurdosageLe symptôme d'une administration prolongée de b-carotine à haute dose peut se manifester par une ca-roténodermie, c'est-à-dire une coloration jaune de laplante des mains et des pieds et aussi du visage.

Remarques particulièresConservationLe médicament doit être conservé dans un endroitsec, être protégé de la lumière et tenu hors de laportée des enfants. Il ne peut être utilisé au-delà dela date imprimée sur le récipient avec la mention«Verfalldatum».

Numéros OICM48449.

Mise à jour de l'informationAvril 1998.RL88

Helixate® NexGen 250/500/1000 UICSL Behring (Schweiz) AG

OEMéd

CompositionPrincipe actif: octocog alfa.Excipients: Substance sèche, Glycinum 58 mg, Natriichloridum 4,4 mg, Calcii chloridum 0,7 mg, Histidinum8,0 mg, Saccharum 28,0 mg, Polysorbatum 80 0,2mg.Solvens: 2,5 ml Aqua ad injectabilia.

Forme galénique et quantité de principe actif parunitéSolution pour injection à 250 UI, 500 UI, 1000 UI.

Indications/Possibilités d'emploiCarence héréditaire en facteur VIII de la coagulation(hémophilie A) pour le traitement et la préventiond'hémorragies (tant chez les patients préalablementtraités par concentrés de facteur VIII que chez lespatients non traités auparavant).Helixate NexGen ne contient pas de facteur de vonWillebrand et n'est par conséquent pas adapté autraitement du syndrome de von Willebrand-Jürgens.

Posologie/Mode d'emploiPosologie d'administrations quotidiennes ou uniquesChaque unité de facteur VIII injectée par kilo depoids corporel augmente l'activité du facteur VIII duplasma de 2% environ. La formule suivante permetpar conséquent de calculer approximativement ladose à administrer pour une élévation correspon-dante du taux plasmatique en facteur VIII:Elévation en facteur VIII attendue (en % de la norme)= 2 × unités administrées : poids corporel (en kg).Nombre d'unités nécessaires = poids corporel (enkg) × accroissement souhaité de facteur VIII (en % dela norme) × 0,5.La dose et la durée de l'administration de facteur VIIIsont conditionnées par le poids du patient, le degréde la carence en facteur VIII, la localisation et l'inten-sité de l'hémorragie, du titre des anticorps et du tauxplasmatique de facteur VIII voulu.Traitement des hémorragiesLe tableau suivant présente les valeurs indicatives dela limite inférieure de l'activité en facteur VIII (en %de la norme), qui ne devrait pas être dépassée du-rant le laps de temps indiqué:Gravité de Taux plasmatique Durée de l'hémorragie thérapeutique en traitement facteur VIII nécessaire (en % de la norme) Hémorragie 30% au moins un

légère jour, selon (hémarthrose) la gravité de l'hémorragie Hémorragie 40-50% 3-4 jours ou moyenne (située jusqu'à une dans la muscula- cicatrisationture, les parties satisfaisantemolles et cavité des plaies buccale); interventions chirurgicales mineures (p.ex. extractions dentaires, interventions chirurgicales de moyenne importance); traumatisme crânien léger Hémorragie impor- 60-100% au cours des tante ou menaçant 7 premiers la vie (trauma- jours, en-suitetisme crânien, 30-50% durantabdominal thora- encore 7jourscique ou système digestif); interventions chirurgicales importantes Gravité de Taux plasmatique Durée de l'hémorragie thérapeutique en traitement facteur VIII nécessaire (en % de la norme) (chirurgie vasculaire, intervention orthopédique); fractures

La dose ainsi que l'intervalle posologique devraientêtre fixés individuellement sur la base de l'efficacitéclinique. De plus fortesdoses peuvent s'avérer nécessaires, particulière-ment au début du traitement.Helixate NexGen est indiqué pour les patients detous âges.Traitement prophylactique à long terme de l'hémophi-lie ALe traitement préventif à long terme des hémorragiesdans l'hémophilie A grave demande, sauf avis con-traire, une administration de 10 à 50 UI de HelixateNexGen par kilo de poids corporel à des intervalles al-lant de 2 à 3 jours. Dans certains cas, particulière-ment chez les patients jeunes, des intervalles plusrapprochés entre les administrations ou des dosesuniques plus grandes peuvent se révéler nécessai-res.Mode et durée d'administrationLa solution reconstituée de Helixate NexGen s'injectepar injection ou perfusion intraveineuse.La substance sèche doit être complètement dissou-te, par des mouvements rotatoires, dans le solvantjoint à l'emballage, réchauffé à température am-biante sans dépasser 37 °C. La préparation et l'ad-ministration intraveineuse subséquente de la solutiondoivent garantir la stérilité de cette dernière.La formule indiquée pour le dosage ne permet decalculer que de manière approximative les besoins ef-fectifs en facteur VIII. L'obtention de l'activité vouluedu facteur VIII dans le plasma doit être contrôlée pardes tests de la coagulation. Des contrôles du tauxplasmatique du facteur VIII sont indispensables avanttoute intervention chirurgicale majeure.Patients avec inhibiteurs du facteur VIIISi la concentration attendue en facteur VIII n'est pasobtenue, ou si l'hémorragie n'est pas maîtrisée par ladose calculée, il faut penser à l'existence d'un facteurinhibiteur du facteur VIII. Les examens de laboratoireappropriés doivent prouver la présence de tels inhibi-teurs.Si la concentration des inhibiteurs est inférieure à 10unités Bethesda (B.E.) par ml, l'administration sup-plémentaire de facteur VIII recombinant peut neutrali-

Geri® Gisand

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ser les inhibiteurs et permettre la poursuite d'une thé-rapie cliniquement efficace par Helixate NexGen. Tou-tefois, la dose nécessaire varie en présence d'inhibi-teurs et doit être adaptée en fonction de l'efficacitéclinique et des résultats obtenus par la déterminationde l'activité du facteur VIII dans le plasma. Chez lespatients avec une concentration d'inhibiteurs supé-rieure à 10 B.E. ou des antécédents de besoinélevé en facteur VIII, l'administration de concentréde complexe de prothrombine (activé) (PPSB) ou defacteur VII recombinant activé (rFVIIa) doit être en-visagée. Ces thérapies ne devraient être instauréesque par des médecins expérimentés dans le traite-ment de patients souffrant d'hémophilie.

Contre-indicationsAllergie connue à Helixate NexGen ou de l'un desconstituants.L'administration de Helixate NexGen peut êtrecontre-indiquée en cas d'hypersensibilité connue àl'égard des protéines de souris ou de hamster (voirMises en garde et précautions).

Mises en garde et précautionsHelixate NexGen contient des traces de protéines desouris et de hamster. Prudence donc chez un patientprésentant une allergie documentée à l'égard detelles protéines, bien qu'aucune réaction de ce genren'ait été signalée dans les études cliniques.Les patients doivent être mis au courant des éven-tuels symptômes initiaux d'une réaction d'hypersen-sibilité ou anaphylactique pendant la perfusion (op-pression thoracique, vertige, chute tensionnelle mo-dérée, nausée). Mettre en route un traitement symp-tomatique de la réaction d'hypersensibilité sous laforme qui s'impose. Les réactions allergiques ouanaphylactiques exigent une interruption immédiatede l'injection/perfusion. Appliquer les règles du traite-ment moderne de l'état de choc. Bien que la dosenécessaire puisse être estimée au moyen des cal-culs proposés, il est instamment recommandé decontrôler l'activité voulue du facteur VIII dans leplasma par les tests de la coagulation appropriés, àintervalles adéquats. Ces contrôles des taux plasma-tiques de facteur VIII sont particulièrement indispen-sables lors d'interventions chirurgicales majeures.La formation d'anticorps neutralisant du facteur VIII(facteurs inhibiteurs) est une complication connue dutraitement de patients atteints d'hémophilie A. Cesinhibiteurs sont toujours des immunoglobulines IgGdirigées contre l'activité procoagulatrice du facteurVIII, qui est exprimée en unités Bethesda modifiées(B.E.). Le risque de développer des inhibiteurs estcorrélé à l'exposition au facteur de coagulation VIII,ce risque étant le plus important au cours des 20premiers jours de l'exposition. Des inhibiteurs ne sedéveloppent que rarement après plus de 100 joursd'exposition. Les patients ayant été traités par le fac-teur VIII recombinant, devraient être surveillés étroi-tement et subir des tests de laboratoire adéquatspour détecter la formation d'inhibiteurs (voir égale-ment Effets indésirables). Chez les patients prétrai-tés (exposition >100 jours) ayant déjà développédes inhibiteurs antérieurement, on a observé, dansdes cas isolés, une réapparition des inhibiteurs (àune faible concentration) après le passage d'un pro-duit de facteur de coagulation VIII recombinant à unautre.

InteractionsAucune interaction médicamenteuse n'a encore étédécrite.L'acide acétylsalicylique, la phénylbutazone et l'in-dométacine inhibent la fonction des plaquettes etaugmentent donc le risque d'hémorragie. Les hémo-philes ne doivent pas utiliser ces médicaments. Pru-dence également avec les autres anti-inflammatoiresnon stéroïdiens.

Grossesse/AllaitementDes études contrôlées avec le facteur VIII nepeuvent être réalisées chez l'animal, chez lequelcette protéine étrangère provoque une réaction im-munitaire.En raison de la très grande rareté de l'hémophilie Achez la femme, aucune expérience de l'utilisation deHelixate NexGen durantla grossesse et l'allaitement n'est disponible. HelixateNexGen ne devrait donc être utilisé durant la gros-sesse et l'allaitement que sous indication stricte.

Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation demachinesAucun effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisationde machines n'a été observé.

Effets indésirablesLes effets secondaires suivants ont été observésdans des études cliniques: Les fréquences sont dé-finies de manière suivante:

Très fréquent: >=10%; fréquent: >=1% <10%; occa-sionnel: >=0,1% <1%; rare: >=0,01% <0,1%.Troubles du système immunitaireRares: réactions d'hypersensibilité (p.ex. confusion,nausées, douleurs dans la poitrine/sensation de ma-laise, légère chute de la pression artérielle). Parailleurs, toute éventualité d'un choc anaphylactiquene peut être exclue (voir Mises en garde et précau-tions).Système nerveuxRares: vertiges, troubles gustatifs.Troubles fonctionnels de la peau et des tissus sous-cutanésRares: éruption cutanée/prurit.Troubles d'ordre général et réactions au site d'appli-cationRares: fièvre; réactions locales au site d'injection(p.ex. sensation de brûlure ou rougeur cutanée tran-sitoire).Les inhibiteurs du facteur VIII ont surtout été mis enévidence chez des patients non précédemment trai-tés (PUPs). L'incidence de la formation d'anticorpscorrespond approximativement à la fréquence aveclaquelle ceux-ci se forment après administration deconcentrés de facteur VIII plasmatique dans un col-lectif de patients de contrôle.Les patients devraient être surveillés étroitement etsubir des tests de laboratoire adéquats pour détecterla formation d'inhibiteurs.Dans des études cliniques avec Helixate NexGen, 9patients hémophiles non prétraités et très peu pré-traités sur 60 (15%) ont développé des anticorpsneutralisants, parmi eux 6 sur 60 (10%) ont présentéune concentration d'inhibiteurs supérieure à 10 B.E.et 3 sur 60 (5%) une concentration d'inhibiteurs infé-rieure à 10 B.E. Le nombre de jours d'exposition jus-qu'au dépistage des inhibiteurs était de 9 jours (mé-dian; fourchette: 3-18 jours).Il n'y a pour l'heure aucune preuve que pendantl'étude clinique effectuée avec Helixate NexGen, lesascensions isolées d'anticorps contre les traces deprotéines de souris ou de hamster présentes dans cemédicament aient eu une quelconque importance cli-nique. Prudence chez les patients ayant une hyper-sensibilité connue à l'égard des constituants de cemédicament (voir Contre-indications, Mises en gardeet précautions).

SurdosageAucun symptôme de surdosage par Helixate NexGenn'a été décrit.

Propriétés/EffetsCode ATC: B02BD02L'hémophilie A est une anomalie héréditaire de lacoagulation sanguine plasmatique, due à une activitéinsuffisante du facteur VIII. Le temps partiel de throm-boplastine activée (aPTT) est prolongé dans l'hé-mophilie A, tout comme dans l'hémophilie B (activitéinsuffisante du facteur IX) et d'autres anomalies dusystème de coagulation intrinsèque.Une normalisation comparable de l'aPTT s'observeaprès administration de Helixate NexGen ou d'unconcentré de facteur VIII extrait de plasma. La sub-stance active de Helixate NexGen possède lesmêmes propriétés pharmacologiques que le facteurVIII isolé du plasma.Des études cliniques ont montré que chaque unitéde Helixate NexGen injectée par kilo de poids corpo-rel permet une augmentation de l'activité moyenne dufacteur VIII de 2%. Cette valeur est comparable àcelle du facteur VIII isolé du plasma.

PharmacocinétiqueLa substance de la préparation est immédiatement etcomplètement disponible après administration intra-veineuse.Après administration de Helixate NexGen, l'élimina-tion du facteur VIII du plasma est biphasique, avecune demi-vie cliniquement significative, comparable àla demi-vie terminale du facteur VIII plasmatique (env.13 heures).

Données précliniquesDes études spécifi ques menées avec une adminis-tration répétée d'octocog alfa p.ex. sur la toxicité dereproduction, la toxicité chronique et la carcinogéni-cité n'ont pas été réalisées chez tous les mammi-fères non humains en raison de la réaction immuni-taire attendue à des protéines étrangères.Helixate NexGen n'a pas fait l'objet d'études de mu-tagénicité, car le produit précurseur de HelixateNexGen n'a montré aucun potentiel mutagène in vitroet in vivo.

Remarques particulièresIncompatibilités

Helixate NexGen ne doit pas être mélangé àd'autres médicaments et solutions à perfuser, carl'activité coagulante peut s'en trouver amoindrie.Utiliser uniquement les sets d'application fournis, cardans le cas contraire la thérapie pourrait être com-promise par adsorption de facteur de coagulation hu-main VIII aux parois de certaines trousses de perfu-sion.StabilitéLa date figurant sur l'emballage sous «EXP» ne peuten aucun cas être dépassée.Remarques concernant le stockageMédicament prêt à l'emploiLe médicament prêt à l'emploi doit être conservé àdes températures entre +2 °C et +8 °C (au réfrigéra-teur) dans son emballage d'origine. Protéger de lalumière. Conserver les flacons dans la boîte en car-ton. Ne pas congeler.Le produit dans son emballage extérieur peut êtreconservé à température ambiante (15-25 °C) pourune durée limitée de 3 mois.Dans ce cas, le produit sera périmé à la fin de cettepériode de 3 mois; la nouvelle date de péremptiondevra être notée sur l'emballage en carton.Solution prête à l'emploiInjecter de suite la solution Helixate NexGen, et neplus la réfrigérer. Ce médicament est destiné à unusage unique. Des restes de solution doivent être je-tés.Remarques concernant la manipulationMode d'emploi du setLors de la reconstitution de la solution, et de son in-jection i.v. peu après, veillez au respect des condi-tions d'asepsie.La solution prête à l'emploi doit être injectée im-médiatement.1. Se laver consciencieusement les mains à l'eauchaude et au savon.2. Amener les deux flacons (non ouverts) à une tem-pérature agréable, mais ne dépassant pas 37°.3. Enlever les capuchons et nettoyer chacun des bou-chons caoutchouc avec un tampon stérile (éventuel-lement pulvériser un désinfectant).4. Installez le raccord sur le flacon d'eau de manière àce que son bord ondulé soit bien en face de ce fla-con, et l'enfoncer.5. Renversez le raccord avec le flacon d'eau, mettez-le sur l'autre flacon de substance sèche et enfoncez-le bien. Maintenez fermement les trois parties et at-tendez que toute l'eau ait été aspirée par le vide ré-gnant dans le flacon de substance sèche.6. Retirer le flacon d'eau avec le raccord et les jeter.7. Faites dissoudre la substance sèche par rotationscirculaires. Ne pas agiter. Assurez-vous que la sub-stance sèche soit totalement dissoute. N'employezpas de solution contenant encore des particules visi-bles.8. Fixer l'aiguille filtre sur une seringue et la planterdans le flacon de Helixate NexGen dissoute.9. Maintenir le flacon vers le haut et remplir la se-ringue par traction régulière sur le piston. Assurez-vous que tout le contenu du flacon ait été aspirédans la seringue.10. Poser le garrot.11. Localiser le site de ponction et prétraiter asepti-quement.12. Ponctionner la veine et fixer le set de ponctionveineuse avec un adhésif.13. Maintenez le piston en séparant la seringue de lacanule-filtre (qui doit rester dans le flacon avec l'ai-guille). Raccorder le set de ponction veineuse à la se-ringue. Eviter d'aspirer du sang dans la seringue.14. Retirer le garrot.15. Injecter la solution lentement (1-2 ml/min). Contrô-ler la position de l'aiguille.16. Si une nouvelle dose est nécessaire, prenez unenouvelle seringue avec le produit dissous comme ex-pliqué ci-dessus.17. Si la dose est suffisante, retirer le set de ponctionveineuse avec la seringue, et comprimer lentement lesite d'injection avec un tampon env. 2 min., en main-tenant le bras tendu. Puis protéger le site de ponctiond'un petit pansement compressif.

Numéro d'autorisation54154 (Swissmedic).

Titulaire de l'autorisationCSL Behring (Schweiz) AG, Zürich.

Mise à jour de l'informationJuin 2007.

Hirudoid® forteMedinova AG

Médicament pour les veines, à usage externe

Hirudoid® forte

H

50

CompositionPrincipe actif: Heparinoidum (Chondroïdini polysul-fas) e Trachea bovis.1 g de pommade émulsive ou de gel contient: Hepa-rinoidum (Chondroïdini polysulfas) e Trachea bovis5 mg corresp. à 400 U.*.* Unités déterminées par l'activation partielle dethromboplastine.ExcipientsPommade: Aromatica, Conserv.: Imidazolidinyl-Carbamidum, Phenoxyethanolum.Gel: Propylenglycolum, Aromatica.

Propriétés/EffetsL'effet antithrombotique de l'Hirudoid forte s'exercepar des voies d'accès du système de coagulation etde fibrinolyse. L'Hirudoid forte possède en outre un ef-fet antiphlogistique basé sur l'inhibition d'enzymes ca-taboliques et sur l'influence du système de la prosta-glandine et du complément. Grâce à l'activation dupouvoir de synthèse des cellules mésenchymateuseset à la normalisation de la capacité de liaison d'eaude la substance intracellulaire, l'Hirudoid forte favorisela régénération du tissu conjonctif. L'Hirudoid pré-vient la formation de thrombi superficiels, favorise larégression des thrombi déjà existants, supprime lesprocessus inflammatoires locaux et accélère la ré-sorption d'hématomes et de tuméfactions. L'Hirudoidforte contribue à la régénération des tissus conjonc-tifs.

PharmacocinétiqueLors de l'application de la pommade ou du gel, unefaible quantité de principe actif se diffuse dans lestissus superficiels avoisinants. Une dépolymérisationpartielle et une faible désulfitation se produisent dansl'organisme en fonction du temps. Des expériencesanimales ont montré qu'environ 1% de la dose appli-quée par voie cutanée est retrouvée dans les urines.

Indications/Possibilités d'emploiPhlébites superficielles.Inflammations de varices.Stases veineuses.Traitement consécutif à l'oblitération ou l'opérationde varices.Traitement prophylactique des affections veineuses.Hématomes.Tuméfactions.

Posologie/Mode d'emploiAppliquer plusieurs fois par jour un segment de pom-made ou de gel d'une longueur de 3 à 5 cm (et plusau début du traitement et en cas de besoin) sur leszones atteintes et sur la région environnante. Etendrele gel et appliquer la pommade en massant douce-ment et sans presser jusqu'à la pénétration complè-te.Lors d'inflammations particulièrement douloureuses,étendre la pommade Hirudoid forte soigneusementsur la zone atteinte et la région environnante et re-couvrir de gaze. En raison de sa teneur en alcool, legel ne doit pas être recouvert d'un pansement.En utilisant les tubes de 100 g, un tiers de la longueurdu segment de pommade ou de gel est suffisant (lediamètre d'ouverture de ce tube est plus grand).Durée du traitementLa durée de l'application n'est pas limitée; si les dou-leurs persistent, il convient toutefois de consulter lemédecin.

Limitations d'emploiContre-indicationsLa pommade et le gel Hirudoid forte sont contre-indiqués en cas d'hypersensibilité à l'héparine, lorsd'une tendance hémophile et de thrombocytopénie.PrécautionsLa pommade et le gel Hirudoid forte ne doivent êtreappliqués que sur la peau non lésée (en particulier,il faut éviter tout contact avec les plaies ouvertes, lesmuqueuses, les yeux et/ou avec la zone infectée encas de processus purulents).En cas de processus thrombotiques et thrombo-emboliques, il ne faut pas masser.Grossesse, allaitementGrossesse, catégorie B.Les études de reproduction chez l'animal n'ont pasdémontré de risque foetal, mais on ne dispose pasd'étude contrôlée chez la femme enceinte.L'application pendant des dizaines d'années n'a pasrévélé d'évidences suggérant un effet tératogèneou mutagène de la faible quantité de principe actifdisponible dans l'organisme après application topique.L'application d'Hirudoid forte pendant la période d'al-laitement ne constitue aucun risque. La sécrétiond'une quantité de principe actif d'importance pharma-cologique dans le lait maternel est pratiquement ex-clue. En plus, le chondroïtine polysulfurique absorbéest digéré.

Effets indésirablesDes réactions d'hypersensibilité cutanée ne se pro-duisent que rarement et disparaissent généralementdès l'interruption du traitement. Si cela n'est pas lecas, il est nécessaire d'instaurer une thérapie appro-priée.

InteractionsEn respectant les conseils d'application, des interac-tions dues à l'application de médicaments adminis-trés par voie systémique sont peu probables, maisn'ont toutefois pas fait l'objet de contrôles systémati-ques.

SurdosageEn respectant les conseils d'application, un surdo-sage aigu ou chronique est peu probable.

Remarques particulièresLa pommade et le gel Hirudoid forte ne peuvent êtreutilisés au-delà de la date de péremption impriméesur l'emballage avec la mention «verwendbar bis».

Numéros OICM39324, 40550.

Mise à jour de l'informationMai 1995.RL88

Inflamac® 75 SRSpirig Pharma AG

Antirhumatismal/Antiphlogistique/Analgésique

CompositionPrincipe actif: diclofénac de sodium 75 mg par caps.

Propriétés/EffetsInflamac 75 SR (slow release) contient du diclofénac,analgésique et antirhumatismal non stéroïdien, sousforme de son sel de sodium. Le diclofénac est un dé-rivé de l'acide phénylacétique et a des propriétésanti-inflammatoires, analgésiques et antipyrétiques. Ilinhibe la synthèse des prostaglandines et, à fortesdoses, l'agrégation plaquettaire déclenchée expéri-mentalement.Inflamac 75 SR est indiqué pour le traitement desdouleurs rhumatismales d'intensité moyenne. Lescapsules contiennent des microsphères, résistant ausuc gastrique, qui libèrent la substance active à retar-dement.

PharmacocinétiqueAbsorptionLe diclofénac contenu dans Inflamac 75 SR est prati-quement entièrement absorbé. Les concentrationsplasmatiques maximales (C max ) sont de l'ordre de400 ng/ml; comme la substance active se libère à re-tardement, celles-ci se maintiennent à un niveauélevé pendant plusieurs heures. Même après desprises répétées - toutes les 12 heures - il n'y a paslieu de craindre un effet cumulatif.DistributionLe volume de distribution du diclofénac est de 0,12 à0,17 l/kg; le diclofénac est lié à raison de plus de99% aux protéines sériques, principalement à l'al-bumine. Il pénétre dans le liquide synovial où il at-teint des concentrations du même ordre que les con-centrations plasmatiques. Il traverse le placenta maisne passe pas dans le lait maternel.MétabolismeLe diclofénac est rapidement métabolisé par hy-droxylations et conjugaisons avec l'acide glucuroni-que, l'amide taurinique et d'autres composés.EliminationAyant une demi-vie de 1,5 à 2 heures le diclofénacest éliminé principalement sous forme de métabo-lites par les reins et, dans une moindre proportion, parla bile et les selles. La proportion éliminée par la voieextrarénale (valeur Q o ) est de 100%Cinétique dans des situations cliniques particulièresChez les patients dont la fonction rénale est réduite,on n'observe pas d'augmentation des concentrationsplasmatiques. Chez les patients âgés, on ne constatepas de modifications cliniquement significatives del'élimination.

Indications/Possibilités d'emploiFormes inflammatoires et dégénératives des affec-tions rhumatismales:polyarthrite chronique, spondylite ankylosante;arthrose, gonarthrose, spondylose;rhumatisme extra-articulaire, tendinite, bursite;inflammations et oedemes posttraumatiques;états inflammatoires douloureux relevant de la gyné-cologie (dysménorrhée, annexite) ou de la sphèreORL.

Posologie/Mode d'emploi1 capsule d'Inflamac 75 SR matin et soir. Pour les casmoins sévères, ne nécessitant pas une dose quoti-dienne aussi élevée, Inflamac existe aussi sousd'autres présentations. En cas de douleurs nocturnesou de raideur matinale, une capsule le soir estsouvent suffisante. Inflamac 75 SR se prend de pré-férence pendant un repas avec beaucoup de liquide.Les patients souffrant de troubles de la déglutitionpeuvent ouvrir la capsule et prendre les microsphèresqu'elle contient dans du yaourt par exemple.

Limitations d'emploiContre-indicationsTroubles inexpliqués de la formule sanguine, porphy-ries;ulcérations peptiques aiguës de l'appareil gastro-intestinal ou hypersensibilité spécifique au diclofé-nac;asthmatiques chez lesquels les inhibiteurs des pros-taglandines ont déclenché une réaction.PrécautionsUne indication impérieuse et une surveillance médi-cale minutieuse sont indispensables chez les patientsprésentant des troubles gastro-intestinaux, des anté-cédents d'ulcères gastro-duodénaux, une colite ul-céreuse ou une maladie de Crohn, ou encore une at-teinte de la fonction hépatique.Comme avec d'autres anti-inflammatoires non stéroï-diens, il arrive que les valeurs d'une ou plusieurs en-zymes hépatiques augmentent durant le traitementpar Inflamac 75 SR. Cette situation a été observéeavec le diclofénac dans des études cliniques où ellesurvient chez 15% environ des patients. Elle est toute-fois rarement accompagnée de symptômes cliniques.La signification clinique de ce phénomène n'est pasconnue. Il s'agit, dans la majorité des cas, d'augmen-tations qui restent dans les limites considéréescomme normales. Occasionnellement (soit pour 2,5%des cas), des augmentations modérées ont été ob-servées (³3 - <8× la limite normale supérieure), alorsque l'incidence d'augmentations évidentes (³8× la li-mite supérieure) s'élevait à environ 1%. Dans lesétudes cliniques susmentionnées, les augmentationsd'enzymes hépatiques entraînèrent, dans 0,5% descas, des lésions hépatiques manifestes. Après arrêtde la préparation, cette augmentation est en généralreversible. Comme pour d'autres anti-inflammatoiresnon stéroïdiens, il est indiqué de contrôler réguliè-rement la fonction hépatique en cas de médicationprolongée avec Inflamac 75 SR.Il convient d'arrêter l'administration de Inflamac75 SR lorsque des paramètres suggérant des anoma-lies de la fonction hépatique persistent, voire s'ag-gravent après un certain temps, lorsqu'il se déve-loppe des signes ou des symptômes cliniques d'affec-tion hépatique (p.ex. hépatite), ou encore d'autresmanifestations (p.ex. éosinophilie, éruption cutanée,etc.). En plus des augmentations d'enzymes hépati-ques, de rares cas de réactions hépatiques graves, ycompris des ictères et dans des cas isolés des hépa-tites fulminantes avec issue fatale, ont été rapportés.Une hépatite peut se produire sans symptômesavant-coureurs. La prudence s'impose chez les pa-tients atteints de porphyrie hépatique, car le médi-cament pourrait déclencher une crise.En cas de traitement prolongé par Inflamac 75 SR,comme avec d'autres anti-inflammatoires non stéroï-diens, il est recommandé de contrôler la formule san-guine. Les patients ressentant des vertiges oud'autres troubles nerveux centraux devraient s'abste-nir de conduire un véhicule ou de manipuler des en-gins.Grossesse/allaitement1 er et 2 e trimestre: catégorie de grossesse B. Lesessais sur l'animal n'ont révélé aucun risque pour lefoetus mais on ne dispose d'aucune étude contrôléechez la femme enceinte.3 e trimestre: catégorie de grossesse D. En raisond'un risque éventuel de fermeture prématurée duDuctus arteriosus Botallii et d'inertie utérine, il con-vient de ne pas prescrire Inflamac 75 SR.La substance active passe en si faible quantités dansle lait maternel qu'il n'y a pas lieu de craindre l'appari-tion d'effets indésirables chez le nourrisson.

Effets indésirablesTous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglan-dines ont des effets secondaires sur l'appareil gastro-intestinal, le système nerveux central et l'hémato-poïèse. Avec le diclofénac, ils se manifestent surtoutpar une indisposition, occasionnellement par desnausées, des vomissements, une anorexie et desvertiges, rarement par des ulcères et des céphalées;ces troubles régressent normalement au cours dutraitement. Les réactions d'hypersensibilité telles queles bronchospasmes, les réactions cutanées (no-tamment photosensibilisation, érythème polymorphe,

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syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell) etles troubles de la formule sanguine (thrombopénie,leucopénie, anémie hémolytique, anémie aplasti-que) sont rares. On observe occasionnellement unedétérioration de la fonction rénale et une rétentiond'eau.FoieFréquents: augmentation des transaminases sé-riques (SGOT, SGPT), occasionnellement sous uneforme modérée (³ 3× la limite normale supérieure)ou nette (³ 8× la limite normale supérieure).Rarement: hépatite accompagnée ou non d'ictère,fulminante dans des cas isolés.

InteractionsLa prise concomitante de diclofénac retarde l'élimina-tion rénale du lithium. L'acide acétylsalicylique, em-ployé en même temps que le diclofénac, réduitl'absorption de ce dernier. Le diclofénac ne modifiepas l'effet clinique des anticoagulants et des antidia-bétiques oraux; cependant, il est recommandé deprocéder à des contrôles réguliers en début de trai-tement.Le diclofénac peut déplacer le méthotrexate de saliaison à l'albumine sérique et élever ainsi indirecte-ment l'efficacité et la toxicité de ce dernier. La di-goxine atteint des concentrations plasmatiques plusélevées.La néphrotoxicité de la ciclosporine peut être accruedu fait de l'action des anti-inflammatoires non stéroï-diens sur les prostaglandines rénales.

SurdosageLes intoxications aiguës requièrent nursing et traite-ment symptomatique: les mesures thérapeutiquesconsistent à empêcher l'absorption en induisant desvomissements, en procédant à un lavage d'estomacet en administration du charbon actif. Le traitementdes effets toxiques, tels qu'hypotension, insuffisancerénale, convulsions, irritation gastro-intestinale oudépression respiratoire, est symptomatique.Une diurèse forcée, une dialyse ou une hémoperfu-sion ne sont guère utiles étant donné le degréélevé de liaison protéique du diclofénac.

Remarques particulièresConservationInflamac 75 SR ne doit être pas utilisé au-delà de ladate imprimée sur la boîte avec la mention «EXP.».

Numéros OICM49747.

Mise à jour de l'informationJanvier 1992.RL88

Isohes® (HES 200/0,5) 6%Fresenius Kabi (Schweiz) AG

Solution de perfusion pour la substitution volé-mique

Composition500 ml d'Isohes (HES 200/0,5) 6% - poche pour per-fusion - contiennent:Principe actif: 0-(Hydroxyethyl)-amylopectini hydroly-satum (HES 200/0,5) 30,0 g (agent massique demasse molaire MW = 200 000, substitution molaireMS = 0,5).Adjuvants: Natrii chloridum 4,5 g, Aqua q.s. ad solu-tionem 500 ml.Osmolarité: env. 300 mOsm/l.Pression colloïdosmotique (PCO): env. 38 mbar= env. 28 mm Hg.Valeur pH: 4,0-7,0.

Propriétés/EffetsIsohes (HES 200/0,5) 6% est un substitut du plasmasanguin contenant 6% d'amidon hydroxyéthyle en so-lution de chlorure de sodium hémo-isotonique. L'ami-don hydroxyéthyle est un colloïde synthétique exo-gène. Le polysaccharide semblable au glycogène estobtenu à partir d'amidon de maïs céroïde par hydro-lyse partielle et hydroxyéthylation consécutive del'amylopectine.Isohes (HES 200/0,5) 6% est une solution quasiisooncotique à légèrement hyperoncotique qui induitinitialement un effet volémique correspondant enmoyenne à 100% ou légèrement plus de 100% du vo-lume perfusé. Des écarts volémiques importants nesont pas occasionnés, de sorte qu'Isohes (HES200/0,5) 6% peut être utilisé dans la pratique cli-nique en qualité de solution de perfusion isovolémi-que.La pression colloïdosmotique (PCO) et la pressionveineuse centrale (PVC) augmentent considérable-ment en fonction du volume apporté; en cas de va-leurs inférieures, on observe une augmentation dansles plages standards.

Grâce à l'effet volémique à court terme bien contrô-lable (effet volémique suffisant et/ou stabilisationhémodynamique pendant 3 heures env.) ainsi qu'àdes propriétés rhéologiques favorables (abaisse-ment de la viscosité sanguine et de l'hématocrite,normalisation de l'hyperagrégabilité plaquettaire),Isohes (HES 200/0,5) 6% convient tant au rétablis-sement du volume sanguin à court et moyen termequ'à l'hémodilution.Isohes (HES 200/0,5) 6% n'a aucune influence sur ladétermination du groupe sanguin.

PharmacocinétiqueAbsorptionAbsence d'indications en raison d'une administrationexclusivement intraveineuse.DistributionLe volume de distribution V D (Area) s'élève à28,36 l pour Isohes (HES 200/0,5) 6%.EliminationL'élimination d'Isohes (HES 200/0,5) 6% se fait parcatabolisation et élimination par le rein. La périodede demi-valeur d'élimination s'élève, pour Isohes(HES 200/0,5) 6%, dans un modèle à 2 comparti-ments, à 6,4 heures pour la phase a et à 65,1 heurespour la phase b.L'amidon hydroxyéthyle est (de manière comparableà d'autres succédanés du plasma) stocké à courtterme dans les tissus (essentiellement dans le sys-tème réticulo-histiocytaire). Bien que des vacuolesréticulo-endothéliales aient été constatées plu-sieurs mois après la perfusion d'amidon hydroxyé-thyle dans les cellules du système réticulo-histiocytaire, il n'existe pas de preuves d'une atteinteà la fonction de ce dernier. L'administration d'Isohes(HES 200/0,5) 6% ne porte pas préjudice à la fonc-tion rénale.Cinétique dans des situations cliniques particulièresInsuffisance rénale: Comme Isohes (HES 200/0,5)6% est presque exclusivement excrété par voie ré-nale, il existe, en cas d'administration répétée, ledanger d'une accumulation selon le degré de diminu-tion du taux de filtration glomérulaire (TFG). L'admi-nistration d'Isohes (HES 200/0,5) 6% n'est pas indi-quée en cas de néphroparalysie assortie d'oligurieou d'anurie. (Voir au point «Limitations d'emploi».)

Indications/Possibilités d'emploiIndications reconnuesRemplissage vasculaire en cas d'états carentiels duvolume plasmatique: prophylaxie et thérapie du chochypovolémique lié à des brûlures, chocs traumati-ques, opératoires; hémodilution (p.ex. hémodilutionisovolémique).

Posologie/Mode d'emploiLa posologie quotidienne et la vitesse de perfusiondoivent être adaptées à la quantité de sang perduet/ou à la valeur de l'hématocrite. La durée et l'éten-due du traitement devront être déterminées par ladurée et l'étendue de l'hypovolémie. Des schémasthérapeutiques de plusieurs jours sont habituels encas d'utilisation pour une hémodilution.Dose quotidienne: en cas de rétablissement du vo-lume plasmatique, la dose quotidienne moyenne esten règle générale de 250-1000 ml. Il ne faudra dé-passer 20 ml/kg de poids corporel/jour que dans descas exceptionnels.En cas d'utilisation en vue d'une hémodilution pen-dant plusieurs jours consécutifs, une dose quoti-dienne de 500 ml est usuelle. Une posologie totale de5 litres ne devra être dépassée que dans des casd'exception, la dose pouvant être répartie sur unedurée de traitement allant jusqu'à 4 semaines.Vitesse de perfusion: Si l'on ne se trouve pas enprésence d'une situation d'urgence aiguë, la durée deperfusion ne devra pas être inférieure à 30 minutespour 500 ml d'ISOHES (HES 200/0,5) 6%.Mode d'administration: l'administration se fait exclu-sivement sous forme de perfusion intraveineuse con-tinue goutte à goutte. Les premiers 10-20 ml doiventêtre administrés lentement et sous surveillance at-tentive du patient, des réactions anaphylactoïdes nepouvant être entièrement exclues.Les poches pour perfusion sont déstinées à unusage unique.Remarques particulières de dosage: en cas d'étatsde choc principalement dus aux pertes d'eau etd'électrolytes (importants vomissements, diarrhée,brûlures), il convient d'administrer une solution équi-librée d'électrolytes après le traitement initial avecIsohes (HES 200/0,5) 6%.

Limitations d'emploiContre-IndicationsIsohes (HES 200/0,5) 6% ne peut en aucun cas êtreemployé en cas d'hypervolémie, d'états d'hyperhy-dratation, d'insuffisance cardiaque sérieuse due àdes stases, de néphroparalysie accompagnée d'oli-

gurie ou d'anurie, resp. créatinine sérique> 2,0 mg/dl, de diathèses hémorragiques sérieuses,d'hypersensibilité connue à l'amidon hydroxyéthyle.PrécautionsUne prudence particulière s'impose chez les patientssouffrant d'oedèmes pulmonaires, d'insuffisance car-diaque décompensée, d'élimination rénale amoin-drie, de maladies hépatiques chroniques, de dia-thèses hémorragiques ou de déshydratation avec ré-trécissement du secteur extracellulaire; dans ce cas,il conviendra de procéder d'abord à un remplacementliquidien (au moyen de solutions cristalloïdes). En casde carence en fibrinogène existante, il apparaît,d'après les examens menés jusqu'à ce jour, qu'unegrande prudence s'impose. On ne dispose pas d'ex-périences concernant l'utilisation chez des enfantsâgés de moins de 10 ans.Grossesse/AllaitementCatégorie de grossesse C. On n'a pas constaté jus-qu'à présent d'effets embryotoxiques. Il n'existe pasnon plus d'expériences en ce qui concerne l'utilisa-tion pendant la grossesse et pendant l'allaitement, ilconviendra donc d'évaluer les bénéfices ou risquesen cas d'utilisation d'Isohes (HES 200/0,5) 6%.

Effets indésirablesDes réactions anaphylactoïdes à l'amidon hydroxyé-thyle ont rarement été rapportées (incidence - se ré-férant aux unités de perfusion administrées -quelque 0,085%). Ces réactions se traduisent la plu-part du temps par des vomissements, une légèremontée de la température, une sensation de froid,des démangeaisons et de l'urticaire. On a observéune tuméfaction du sousmaxillaire et des glandes pa-rotides, de légers symptômes similaires à la grippetels que céphalées, maux musculaires et oedèmespériphériques des extrémités inférieures. Les réac-tions sérieuses d'intolérance accompagnées dechoc et de symptômes létaux (le cas échéant jus-qu'à l'arrêt de la circulation cardiaque et arrêt respi-ratoire) sont extrêmement rares (incidence - se réfé-rant aux unités de perfusion administrées - quelque0,006%). Il conviendra d'arrêter immédiatement laperfusion et d'appliquer simultanément les mesuresimmédiates usuelles si une réaction d'intolérancevenait à apparaître.Arrêt de la perfusion.Réactions cutanées: antihistaminiques.Tachycardie, chute de la pression sanguine, nausée,vomissements: antihistaminiques et corticostéroïdes,p.ex. 100 mg de Prednisolone par voie i.v.Choc, bronchospasme, arrêt cardiaque et/ou respira-toire: adrénaline 0,05-0,1 mg lentement par voie i.v.;corticostéroïde (p.ex. 1000 mg de Prednisolone parvoie i.v.); substitution volémique (p.ex. 5% d'albuminehumaine); application d'oxygène et exécution desmesures de réanimation habituelles.On a observé, tant au cours qu'à la fin d'une thérapied'hémodilution de longue durée à dosage élevéavec des solutions de perfusion d'amidon hydroxyé-thyle, l'apparition de démangeaisons passagères.Dans certains cas rares, il peut se produire des dé-mangeaisons qui se poursuivent pendant des moismais sont réversibles. On ne peut pour le moment lestraiter que de manière symptomatique.Le niveau de la sérum-amylase augmente sensible-ment après la perfusion d'Isohes (HES 200/0,5) 6%,mais se normalise après env. 3-5 jours. Des mesuresdiagnostiques ou thérapeutiques ne sont pas néces-saires.En cas d'administration de fortes doses d'Isohes(HES 200/0,5) 6%, on ne peut exclure une tendancehémophile accrue (effet de dilution, le cas échéanteffet spécifique de la substance) (le dosage maxi-mum recommandé ne pourra donc être dépasséque dans les cas d'exception).Des doses élevées d'Isohes (HES 200/0,5) 6% pro-voquent, par un effet de dilution, l'abaissement del'hématocrite et de la concentration en hémoglobineet en protéines plasmatiques.Des valeurs d'hémoglobine situées en-dessous de10 g% ou un hématocrite inférieur à 27 sont répu-tées critiques. A partir d'un total protéinique de<5,0 g%, l'apport d'albumine est indiqué. En cas depertes de sang de plus de 20-25% du volume sanguinen circulation, un apport d'érythrocytes est impérati-vement indiqué.On recommande un contrôle des électrolytes du sé-rum (en particulier sodium, potassium et chlorure).Il faudra veiller, dans le cadre de la thérapie avecIsohes (HES 200/0,5) 6%, à un apport liquidien suffi-sant.L'amidon hydroxyéthyle peut multiplier la néphrotoxi-cité d'antibiotiques aminoglycosides en cas d'admi-nistration consécutive de ces derniers.

Isohes® (HES 200/0,5) 6%

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InteractionsEn cas de mélange de solutions de perfusion, deconcentrés pour la préparation de la perfusion, desolutions injectables et de poudres à des fins d'injec-tion ou de substances sèches pour la préparationd'injections, la compatibilité (miscibilité) doit êtrerespectivement vérifiée avec le plus grand soin, dumoins visuellement (des incompatibilités chimiquesou thérapeutiques non visibles sont toutefois possi-bles).

SurdosageIl faudra tenir compte du risque d'une surcharge circu-latoire en cas de dosage trop élevé et d'apport troprapide.

Remarques particulièresIncompatibilitésVoir «Interactions».Influence sur les méthodes de diagnosticIl est possible d'influencer des paramètres clinico-chimiques (glucose, protéines, vitesse de sédimenta-tion des hématies, allophanamide, acides gras, cho-lestérine, sorbitol-déhydrogénase, poids spécifiquede l'urine).ConservationIsohes (HES 200/0,5) 6% ne peut en aucun cas êtreutilisé après expiration de la date imprimée sur lapoche pour perfusion. Le stockage ne doit pas sefaire au-dessus de 25 °C.Seules peuvent être employées les solutions declaires à faiblement opalescentes et d'incolores à fai-blement jaunâtres au maximum.

Numéros OICM50403.

Mise à jour de l'informationMars 1996.RL88

Isotrétinoïne-Mepha® 10/20/40Mepha Pharma AG

CompositionPrincipe actif: Isotretinoinum (acide 13-cis rétinoï-que).ExcipientsIsotrétinoïne-Mepha 10: l'huile de soja (partiellementhydrogénée), Antiox.: E 307, E 320; colorants E 124,Excipiens pro capsula.Isotrétinoïne-Mepha 20: l'huile de soja (partiellementhydrogénée), Antiox.: E 307, E 320; colorants E 124,E 132 , Excipiens pro capsula.Isotrétinoïne-Mepha 40: l'huile de soja (partiellementhydrogénée), Antiox.: E 307, E 320; colorants E 110,Excipiens pro capsula.

Propriétés/EffetsCode ATC: D10BA01Mécanisme d'actionL'isotrétinoïne, principe actif d'Isotrétinoïne-Mepha,est un stéréo-isomère synthétique de l'acide tout-trans rétinoïque (trétinoïne).Le mécanisme d'action d'isotrétinoïne n'est pas en-core précisé dans tous ses détails, mais il est certainque l'amélioration du tableau clinique de l'acné graveest parallèle à une diminution dose-dépendante del'activité des glandes sébacées, avec diminution his-tologiquement prouvée du volume de ces glandes.Un effet anti-inflammatoire a en outre été démontrépour l'isotrétinoïne au niveau de la peau.Dans l'acné, une kératinisation excessive de l'épi-thélium des follicules sébacés provoque une exfolia-tion des cornéocytes dans le canal excréteur et dumême fait un obstacle à l'écoulement sous l'effet dela kératine et de l'accumulation de sébum. Il seforme un comédon et finalement des lésions inflam-matoires. Isotrétinoïne inhibe la prolifération des cel-lules des glandes sébacées et semble déployer soneffet par inhibition de la différenciation physiologique.Le sébum est un substrat important pour la multiplica-tion de Propionibacterium acnes, ce qui fait qu'unediminution de la production de sébum empêche lacolonisation bactérienne de l'orifice excréteur.

PharmacocinétiqueDu fait que la cinétique de l'isotrétinoïne et de sesmétabolites est linéaire, les concentrations plasma-tiques pendant le traitement peuvent être déduitesde celles mesurées après une prise unique. Cette ca-ractéristique reflète également le fait que les en-zymes métabolisant les médicaments dans le foie nesont pas induits par l'isotrétinoïne.RésorptionLa résorption de l'isotrétinoïne à partir du tractusgastro-intestinal est variable. La biodisponibilité abso-lue de l'isotrétinoïne n'a pas été mesurée, car cettesubstance n'existe pas sous forme intraveineuse pour

le traitement des humains. L'extrapolation des résul-tats chez le chien permet cependant de conclure quela biodisponibilité systémique est assez faible et va-riable. Chez les patients acnéiques, les pics de con-centration sanguine (C max ), de 310ng/ml en moyenne (extrêmes: 188-473 ng/ml), sontatteints 2 à 4 heures l'après administration de 80 mgd'isotrétinoïne par jour à jeun et à l'état d'équilibre.Si isotrétinoïne se prend avec de la nourriture, la bio-disponibilité est deux fois plus élevée que si elle estprise à jeun.DistributionL'isotrétinoïne est fortement liée aux protéines; elleest liée à l'albumine surtout (>=99,9%). Donc la frac-tion non liée d'isotrétinoïne (= pharmacologiquementactive) est inférieure à 0,1% entre de larges margesde concentrations thérapeutiques.Les concentrations plasmatiques d'isotrétinoïne sontenviron 1,7 fois la concentration sanguine en raisonde la faible diffusion de l'isotrétinoïne dans les éry-throcytes.Le volume de distribution de l'isotrétinoïne n'a pasété mesuré chez l'être humain, car l'isotrétinoïnen'existe pas sous forme intraveineuse pour le traite-ment des humains.A l'état d'équilibre, les concentrations sanguinesd'isotrétinoïne (C min, ss ) chez des pa-tients souffrant d'acné grave et traités par 40 mgdeux fois par jour ont été comprises entre 120 et 200ng/ml.Chez les mêmes patients, la concentration de 4-oxo-isotrétinoïne, un métabolite très important, a étédeux fois plus élevée que la concentration d'isotréti-noïne.La distribution de l'isotrétinoïne dans le tissu humainest peu connue. Dans l'épiderme, la concentrationd'isotrétinoïne est inférieurede moitié à la concentration sérique.MétabolismeAprès administration orale d'isotrétinoïne, cinq méta-bolites importants ont été mis en évidence dans leplasma: 4-oxo-isotrétinoïne, trétinoïne (acide tout-trans rétinoïque), acide 9-cis rétinoïque, 4-oxo-trétinoïne et acide 4-oxo-9-cis rétinoïque.A l'état d'équilibre, c'est la 4-oxo-isotrétinoïne qui ala concentration plasmatique la plus élevée, supé-rieure à la concentration plasmatique de la substancemère. D'autres métabolites - dont des glucuroconju-gués - ont été découverts qui ne sont pas tous en-tièrement identifiés.Les métabolites de l'isotrétinoïne ont fait preuved'une activité biologique dans plusieurs tests in vitro.Donc le profil clinique observé chez les patients pour-rait résulter aussi bien de l'effet pharmacologique del'isotrétinoïne que de celui de ses métabolites.Une étude clinique menée chez 74 patients a mon-tré que l'administration orale de 4-oxo-isotrétinoïneentraîne une baisse significative des valeurs initialesde la sécrétion de sébum et a ainsi confirmé que la4-oxo-isotrétinoïne contribue notablement à l'actiond'isotrétinoïne. L'administration orale de 4-oxo-isotrétinoïne dans cette étude n'a pas eu d'effet surla concentration endogène d'isotrétinoïne et de tréti-noïne, ce qui indique que l'action de la 4-oxo-isotrétinoïne est médiée par la 4-oxo-trétinoïne.Comme l'isotrétinoïne et la trétinoïne (acide tout-trans rétinoïque) sont transformées l'une en l'autrede manière réversible, le métabolisme de la tréti-noïne est étroitement lié à celui de l'isotrétinoïne.Des indices d'un métabolisme présystémique del'isotrétinoïne ont été découverts dans une étudeclinique chez 10 volontaires. Il a été estimé que 20-30% d'une dose d'isotrétinoïne sont métabolisés parisomérisation. Sur la base des études chez le chien,il faut admettre que le métabolisme présystémiquejoue un rôle important chez l'être humain également.Des études du métabolisme in vitro ont montré queplusieurs enzymes du cytochrome P450 sont impli-qués dans la transformation de l'isotrétinoïne en 4-oxo-isotrétinoïne et de la trétinoïne en 4-oxo-trétinoïne. Aucune des isoformes en particulier nesemble jouer un rôle prépondérant. En raison desimplications multiples de ces enzymes du cytochromeP450, aucune interaction avec l'isotrétinoïne et sesmétabolites n'est à prévoir.EliminationAprès administration orale d'isotrétinoïne radiomar-quée, les proportions retrouvées dans les urines etles selles ont été à peu près identiques. Après admi-nistration orale d'isotrétinoïne, la demi-vie d'élimina-tion terminale du médicament non métabolisé est enmoyenne de 19 heures chez les patients acnéiques.La demi-vie d'élimination terminale de la 4-oxo-isotrétinoïne est plus longue, elle se situe enmoyenne autour de 29 heures.L'isotrétinoïne est un rétinoïde naturel; les concentra-tions endogènes de rétinoïdes sont atteintes deux

semaines environ après la fin du traitement d'Isotréti-noïne-Mepha.Cinétique pour certains groupes de patientsEtant donné que l'isotrétinoïne est contre-indiquéechez les insuffisants hépatiques, les données rela-tives à la cinétique de l'isotrétinoïne chez de tels pa-tients sont peu nombreuses. Une insuffisance rénalen'entraîne pas de réduction notable de la clairanceplasmatique de l'isotrétinoïne ou de la 4-oxo-isotrétinoïne.

Indications/Possibilités d'emploiFormes graves d'acné (telles qu'acné nodulaire;acné conglobata ou acné risquant de laisser des ci-catrices définitives) s'étant révélées résistantesaux cycles de traitement standard et adéquats parantibiotiques systémiques et traitement topique.

Posologie/Mode d'emploiIsotrétinoïne-Mepha ne doit être prescrit que par desmédecins ou sous la surveillance de médecins ayantl'expérience de l'administration de rétinoïdes systé-miques dans le traitement de l'acné sévère et pos-sédant des connaissances approfondies des risquesliés au traitement par l'isotrétinoïne et des contrôlesqui s'imposent.Posologie usuelleLa réponse thérapeutique à Isotrétinoïne-Mepha etquelques-uns de ses effets indésirables sont dose-dépendants et pas les mêmes chez tous les pa-tients. Il est donc indispensable de procéder à desadaptations individuelles de la dose pendant ce trai-tement. Le traitement par Isotrétinoïne-Mepha doitdébuter par une dose de 0,5 mg/kg de poids corporelet par jour. La dose usuelle pour la plupart des pa-tients se situe entre 0,5 et 1,0 mg/kg de poids corpo-rel et par jour. Chez les patients souffrant d'acné trèsgrave ou d'acné tronculaire, une dose journalière al-lant jusqu'à 2,0 mg/kg de poids corporel peut s'avérerindispensable.Après une dose cumulée de 120 mg/kg de poids cor-porel par traitement, il a pu être démontré que lesrémissions sont plus nombreuses et les récidivesprévenues. Aucun bénéfice supplémentaire sub-stantiel n'est à prévoir d'une dose supérieure (120-150 mg/kg PC). La durée du traitement d'un patientvarie donc en fonction de la dose journalière adminis-trée. Une rémission complète de l'acné est norma-lement atteinte après une durée de traitement de 16-24 semaines.Instructions spéciales pour le dosagePatients en insuffisance rénaleL'expérience n'est que très limitée chez les patientsen insuffisance rénale grave (voir «Mises en garde etprécautions»). Si un traitement doit malgré cela êtreadministré, commencer par une dose de 10 mg/jouret l'adapter individuellement en fonction de la tolé-rance.Patients présentant une intoléranceLes patients qui présentent une grave intolérance àla dose recommandée peuvent poursuivre leur trai-tement à dose plus faible. Les conséquences sontune durée de traitement plus longue et un risque derécidive plus élevé. Pour atteindre l'effet le meilleurpossible chez de tels patients, poursuivre le traite-ment par la dose la plus forte encore tolérée.Traitement local simultanéL'administration simultanée d'autres médicamentsantiacnéiques kératolytiques ou exfoliatifs n'est pasindiquée. Une photothérapie (rayons UV) simultanéen'est de même pas indiquée.EnfantsIsotrétinoïne-Mepha ne doit pas s'utiliser pour le trai-tement de l'acné prépubertaire. Son administrationn'est pas recommandée chez l'enfant de moins de 12ans.Nature et durée du traitement (mode d'administration)Les Solucaps doivent se prendre une ou deux fois parjour avec un repas.Chez la plupart des patients, un seul cycle de traite-ment a permis d'obtenir une disparition totale de l'ac-né. En cas de récidive nette, il est possible de re-commencer un traitement par Isotrétinoïne-Mepha àla même dose journalière et cumulée que précé-demment. Comme une amélioration de l'acné peutencore s'observer jusqu'à huit semaines après la finde ce traitement, il ne faut pas commencer un nou-veau traitement avant qu'un tel délai soit écoulé.

Contre-indicationsIsotrétinoïne-Mepha est contre-indiqué chez lafemme enceinte et la mère nourricière (voir «Gros-sesse/Allaitement»).Isotrétinoïne-Mepha est contre-indiqué chez lafemme en âge de procréer, sauf si elle respectetoutes les conditions du programme de contraception(voir «Grossesse/Allaitement»).

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Isotrétinoïne-Mepha est également contre-indiquéchez les patients allergiques à l'isotrétinoïne, sonprincipe actif, ou à l'un desexcipients du produit. Isotrétinoïne-Mepha contient del'huile de soja et de l'huile de soja partiellement hy-drogénée. Aussi Isotrétinoïne-Mepha est-il contre-indiqué chez les patients allergiques au soja.Isotrétinoïne-Mepha est de plus contre-indiqué chezles patientsprésentant une hypersensibilité à l'égard du principeactif ou de l'un des excipients,en insuffisance hépatique,présentant une hypervitaminose A préexistante,ayant des taux de lipides sanguins trop élevés,traités simultanément par tétracyclines.

Mises en garde et précautionsProgramme de contraceptionCe médicament est TÉRATOGÈNE.Isotrétinoïne-Mepha est contre-indiqué chez lafemme en âge de procréer, à moins que soient rem-plies toutes les condi-tions du programme de prévention de la grossesseénumérées ci-après:La patiente souffre d'une forme sévère d'acné (parexemple acne nodularis, acne conglobata ou acnérisquant de laisser des cicatrices permanentes)s'étant révélée résistante à des cycles thérapeu-tiques standard adéquats avec des antibiotiques sys-témiques et des produits à usage local (voir sous«Indications/Possibilités d'emploi»).La patiente comprend le risque de tératogénicité.La patiente comprend la nécessité de se plierchaque mois à un contrôle strict.La patiente comprend et accepte la nécessité de seplier à une contraception fiable sans interruption 1mois avant le début du traitement, pendant toute ladurée du traitement et 1 mois après l'arrêt de cedernier. La patiente doit utiliser au moins une, mais depréférence deux méthodes contraceptives se com-plétant, dont une à effet barrière.La patiente doit suivre toutes les instructions relativesà une contraception fiable, même en cas d'aménor-rhée.La patiente doit être en mesure d'appliquer de ma-nière fiable toutes les mesures de contraception.La patiente est informée et comprend les consé-quences possibles d'une grossesse ainsi que la né-cessité de se faire immédiatement examiner au casoù elle risquerait d'être enceinte.La patiente comprend et accepte la nécessité d'ef-fectuer des tests de grossesse avant, pendant ainsique cinq semaines après la fin du traitement.La patiente a confirmé qu'elle a compris les dangerset les mesures de précaution nécessaires liées àl'utilisation d'Isotrétinoïne-Mepha.Ces conditions valent également pour les femmesinactives sur le plan sexuel, à moins le médecin trai-tant soit d'avis qu'il existe des raisons excluant demanière convaincante tout risque de grossesse.Le médecin traitant doit s'assurer que:la patiente satisfait aux conditions du programme deprévention de la grossesse énoncées ci-dessus etapporte la preuve qu'elle dispose d'un degré adéquatde compréhension;la patiente confirme satisfaire aux conditions énon-cées ci-dessus;la patiente se soumet depuis au moins 1 mois avantle début du traitement à une ou, de préférence, deuxméthodes de contraception efficaces, incluant uneméthode à effet barrière, et poursuivra cette contra-ception fiable pendant toute la durée du traitementainsi que pendant 1 mois après son arrêt.des tests de grossesse ayant donné un résultat né-gatif ont été effectués avant, pendant ainsi que cinqsemaines après la fin du traitement; les données etles résultats des tests de grossesse sont documen-tés.ContraceptionLes patientes doivent recevoir une information dé-taillée en matière de prévention de la grossesse etêtre adressées à un conseiller/ une conseillère encontraception si elles n'appliquent encore aucunemesure contraceptive efficace.L'application d'au moins une méthode efficace decontraception est une condition minimale chez lesfemmes à risque de grossesse. Il convient, de préfé-rence, que les patientes combinent deux formes com-plémentaires de contraception, dont une à effet bar-rière. La contraception doit être poursuivie - mêmeen cas d'aménorrhée - pendant au moins 1 mois après la fin du traitement par Iso-trétinoïne-Mepha.Tests de grossesseIl est conseillé de recourir, sous surveillance médica-le, à des tests de grossesse d'une sensibilité mini-male de 25 mUI/ml au cours des trois premiers jours

du cycle menstruel en procédant de la manière sui-vante:Avant le début du traitementAfin d'exclure la possibilité d'une grossesse avant ledébut de la contraception, il est recommandé de faireeffectuer un premier test de grossesse sous sur-veillance médicale, puis de documenter la date et lerésultat. Chez la patiente sans cycle régulier, le mo-ment auquel effectuer ce test de grossesse doit êtrefonction de l'activité sexuelle de la patiente et avoirlieu environ 3 semaines après le dernier rapport nonprotégé. Le médecin traitant doit informer la patientedes mesures de contraception.Un test de grossesse sous surveillance médicale doitégalement avoir lieu lors de la consultation au coursde laquelle le médicament est prescrit ou pendant lestrois jours précédant la visite chez le médecin trai-tant et doit être différé aussi longtemps que la pa-tiente n'a pas suivi pendant au moins 1 mois une con-traception fiable. Ce test vise à établir que la patienten'est pas enceinte lorsqu'elle commence le traitementpar Isotrétinoïne-Mepha.Examens de contrôleDes examens de contrôle doivent avoir lieu à inter-valle de 28 jours. En fonction de l'activité sexuelle dela patiente et des antécédents concernant les mens-truations (menstruations anormales, règles manquan-tes, aménorrhée) dans un passé récent, il convientde déterminer si des tests de grossesse doivent êtreeffectués chaque mois sous contrôle médical. Si celas'avèrenécessaire, un test de grossesse doit avoir lieu lorsde la visite de prescription chez le médecin traitant ouau cours des trois joursla précédant.A la fin du traitementCinq semaines après la fin du traitement, un derniertest de grossesse doit être effectué chez la femmeafin d'exclure qu'elle soit enceinte.Limitations en matière de prescription et de déli-vrance du médicamentLa prescription d'Isotrétinoïne-Mepha aux femmes enâge de procréer doit être limitée à 30 jours de traitement , la poursuite du traite-ment nécessitant une nouvelle ordonnance. Dansl'idéal, le test de grossesse, la remise de l'ordon-nance et la délivrance d'Isotrétinoïne-Mepha de-vraient avoir lieu le même jour. La délivrance d'Iso-trétinoïne-Mepha doit intervenir 7 jours au maximumaprès la remise de l'ordonnance.Patients de sexe masculinLes données disponibles permettent de conclure quele sperme de patients masculins recevant de l'isotré-tinoïne entraîne chez la femme enceinte un niveaud'exposition qui n'est pas suffisant pour être associéà un effet tératogène de l'isotrétinoïne. Les patientsde sexe masculin doivent avoir pour instruction de nepartager leur médicament avec aucune autre person-ne, en particulier de sexe féminin.Précautions supplémentairesLes patients doivent être invités à ne jamais re-mettre leur médicament à d'autres personnes et àrestituer à leur pharmacien les capsules non utiliséesà la fin du traitement.Compte tenu du risque encouru par le foetus d'unefemme recevant une transfusion, les patientes nedoivent pas donner leur sang pendant le traitementpar Isotrétinoïne-Mepha ainsi que pendant 1 moisaprès la fin de ce dernier.Matériel d'informationAfin d'aider le médecin prescripteur, le pharmacien etles patients à prévenir une exposition du foetus àl'isotrétinoïne, le titulaire de l'autorisation met à leurdisposition du matériel d'information afin d'insister surles avertissements concernant la tératogénicité del'isotrétinoïne, de donner des conseils en matière decontraception avant le début du traitement et d'expli-quer la nécessité d'effectuer des tests de grossesse: Conseils aux patientes et patients. Recommandations d'utilisation et guide thérapeu-tique pour médecins.Tous les patients, hommes et femmes, doivent êtreinformés en détail du risque tératogène et desstrictes mesures de contraception décrites dans leprogramme de prévention de la grossesse.Troubles psychiatriquesChez des patients traités par l'isotrétinoïne, il a étéfait état de dépressions, d'une aggravation de dé-pressions existantes, d'anxiété, de tendance àl'agressivité, de variations de l'humeur, de syndromespsychotiques et, très rarement, de tentatives de sui-cides et de suicides (voir sous «Effets indésirables»).Une attention particulière doit être accordée aux pa-tients avec antécédents de dépression; les signesd'une dépression doivent être recherchés chez tousles patients et un traitement approprié doit être ins-

tauré si nécessaire. Il se pourrait qu'un arrêt du trai-tement par Isotrétinoïne-Mepha ne suffise pas à at-ténuer les symptômes et que des mesures psychia-triques ou psychologiques doivent être mises enoeuvre.Troubles fonctionnels de la peau et du tissu sous-cutanéAu début du traitement, une aggravation aiguë del'acné est occasionnellement observée. Toutefois,celle-ci régresse généralement en l'espace de 7-10jours et ne nécessite normalement pas d'adaptationde la posologie.Eviter toute exposition intensive à la lumière solaireou aux rayons UV. Si nécessaire, il faut utiliser unproduit antisolaire à haut indice de protection (15 auminimum).En raison du risque de formation de cicatrices hyper-trophiques au niveau de localisations atypiques et,plus rarement, d'hypopigmentation ou d'hyperpigmen-tation postinflammatoire des zones traitées, évitertoute dermabrasion chimique agressive et tout traite-ment cutané au laser pendant le traitement par Iso-trétinoïne-Mepha ainsi que pendant cinq à six moisau moins après la fin du traitement. En raison durisque de déchirure de l'épiderme, éviter toute épila-tion à la cire chez les patients traités par Isotréti-noïne-Mepha pendant au moins six mois après la findu traitement.L'utilisation simultanée d'Isotrétinoïne-Mepha et d'an-tiacnéiques locaux dotés de propriétés kératoly-tiques ou desquamantes doit être évitée en raisond'une possible majoration des irritations locales (voirsous «Interactions»).Les patients doivent être invités à utiliser au débutdu traitement un onguent ou une crème hydratantepour la peau ainsi qu'un baume pour les lèvres, étantdonné que l'isotrétinoïne entraîne une sécheressecutanée et labiale.Problèmes oculairesSécheresse oculaire, opacification de la cornée, di-minution de la vision nocturne et kératite dispa-raissent généralement après la fin du traitement.L'application d'une pommade ophtalmique à effet hy-dratant ou un traitement lacrymal substitutif peuventsoulager en cas de sécheresse oculaire. Des mani-festations d'intolérance peuvent contraindre les por-teurs de lentilles de contact à mettre des lunettespendant le traitement.Une diminution de la vision nocturne, survenue bruta-lement chez certains patients, a également été si-gnalée (voir sous «Effet sur l'aptitude à la conduite etl'utilisation de machines»). Les patients présentantdes problèmes oculaires doivent être adressés à unophtalmologue. Un arrêt du traitement par Isotréti-noïne-Mepha peut être nécessaire.Troubles de l'auditionDes troubles de l'audition ont été signalés chez despatients traités par Isotrétinoïne-Mepha. Dansquelques cas, ces troubles ne se sont pas avérésréversibles après l'arrêt du traitement. En cas detrouble de l'audition ou d'acouphène sous traitementpar l'isotrétinoïne, le traitement par Isotrétinoïne-Mepha doit être immédiatement arrêté.Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif etdes osMyalgie, arthralgie et augmentation des taux sériquesde créatine phosphokinase ont été signalés chezdes patients ayant reçu l'isotrétinoïne, en particulierchez ceux exerçant une activité physique fatigante(voir sous «Effets indésirables»).Des altérations osseuses telles que soudure précocedes épiphyses, hyperostoses et calcifications tendi-neuses et ligamentaires sont survenues après plu-sieurs années d'utilisation à de très hautes doses lorsdu traitement de troubles de la kératinisation. Chezces patients, la posologie, la durée du traitement et ladose totale cumulée étaient généralement large-ment supérieures à cellesrecommandées pour le traitement de l'acné.Augmentation bénigne de la pression intracrânienneUne augmentation bénigne de la pression intracrâ-nienne a été rapportée dans quelques cas, parfoislors d'utilisation simultanée de tétracyclines (voirsous «Contre-indications» et «Interactions»). Lessignes et symptômes d'une augmentation bénigne dela pression intracrânienne consistent entre autres encéphalées, nausées et vomissements, troubles de lavision et oedème papillaire. Les patients développantune augmentation bénigne de la pression intracrâ-nienne doivent immédiatement arrêter le traitementpar Isotrétinoïne-Mepha.Troubles hépato-biliairesLes taux d'enzymes hépatiques doivent être contrô-lés avant le traitement, 1 mois après le début du trai-tement, puis à intervalle de trois mois, à moins quedes contrôles plus fréquents soient indiqués sur leplan clinique. Des élévations passagères et réver-

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sibles des taux de transaminases hépatiques ont étésignalées. Dans de nombreux cas, ces élévationsn'ont pas excédé la limite supérieure de la normaleet les taux ont retrouvé leur valeur initiale en cours detraitement. Toutefois, lorsqu'une augmentation clini-quement significative des taux de transaminases per-siste, il convient d'envisager une réduction de la doseou un arrêt du traitement.Insuffisance rénaleUne insuffisance rénale n'affecte pas la pharmacoci-nétique de l'isotrétinoïne. Aussi Isotrétinoïne-Mephapeut-il être administré aux insuffisants rénaux. Il esttoutefois conseillé de commencer le traitement parune dose plus faible, puis de l'augmenter progressi-vement jusqu'à la dose maximale tolérée (voir sous«Posologie/Mode d'emploi»).Métabolisme lipidiqueLes taux sériques de lipides (à jeun) doivent êtrecontrôlés avant le traitement, 1 mois après le débutdu traitement, puis à intervalle de trois mois, à moinsque des contrôles plus fréquents soient indiqués surle plan clinique. Normalement, des taux de lipides tropélevés se normalisent après réduction de la dose ouarrêt du traitement, ou répondent à des mesuresdiététiques.Une relation a été évoquée entre l'isotrétinoïne etune augmentation du taux plasmatique de triglycéri-des. Si une hypertriglycéridémie ne peut être rame-née à un niveau acceptable ou si des symptômes depancréatite apparaissent (voir sous Effets indésira-bles), le traitement par Isotrétinoïne-Mepha doit êtrearrêté. Des valeurs supérieures à 800 mg/dl ou à 9mmol/l sont parfois associées à une pancréatite ai-guë, qui peut avoir une issue fatale.Le rapport risque-bénéfice d'une thérapie par Isotré-tinoïne-Mepha doit particulièrement être évaluéchez des patients à risque. Ceci concerne les patientsprésentant un diabète, une surcharge pondérale, uneconsommation accrue d'alcool, un métabolisme lipi-dique altéré ou des troubles du métabolisme des li-pides dans leur famille. Des contrôles plus fréquentsdes lipides sanguins et/ ou de la glycémie sont re-commandés chez ces patients. Les suites cardiovas-culaires des hypertriglycéridémies dues au Isotréti-noïne-Mepha ne sont pas connues.Symptômes gastro-intestinauxUne relation a été évoquée entre l'isotrétinoïne etdes affections inflammatoires de l'intestin (y comprisune iléite régionale) chez des patients sans antécé-dents de problèmes intestinaux. En cas de diarrhéesévère (sanglante), les patients doivent immédiate-ment arrêter de prendre Isotrétinoïne-Mepha.Réactions allergiquesDes réactions anaphylactiques ont été signaléesdans de rares cas, notamment après exposition localeà des rétinoïdes. Les réactions cutanées allergiquesont été rares. Des cas sévères de vascularite aller-gique, souvent associée à un purpura (hématomeset taches rouges) au niveau des extrémités ainsiqu'à une atteinte extra-cutanée, ont également étésignalés. De graves réactions allergiques imposentl'arrêt immédiat du traitement et la mise en placed'une étroite surveillance.Le colorant azoïque E 124 que contient Isotrétinoïne-Mepha peut déclencher des réactions d'hypersensibi-lité au niveau de la peau et des organes de la respira-tion, surtout chez des patients souffrant d'asthme,d'urticaire chronique ou d'hypersensibilité à l'égarddes antirhumatismaux non stéroïdiens. Raison pourlaquelle Isotrétinoïne-Mepha ne doit pas être utiliséchez de tels patients.Intolérance au fructoseIsotrétinoïne-Mepha contient du sorbitol. Aussi les pa-tients présentant une intolérance au fructose (raretrouble héréditaire) ne doivent-ils pas prendre cemédicament.Patients à haut risqueEn cas de diabète, de surpoids, d'alcoolisme ou detrouble du métabolisme lipidique chez des patientssous traitement par Isotrétinoïne-Mepha, des con-trôles plus fréquents des lipides sériques et/ou de laglycémie peuvent être nécessaires. Il a été faitétat de valeurs accrues de la glycémie à jeun, et denouveaux cas de diabète ont été diagnostiquéspendant un traitement par l'isotrétinoïne.

InteractionsUn traitement concomitant par Isotrétinoïne-Mepha etla vitamine A doit être évité, car les symptômesd'une hypervitaminose A pourraient s'en trouver ren-forcés.Etant donné que les tétracyclines peuvent elles aussiinduire une augmentation de la pression intracrânien-ne, leur association avec Isotrétinoïne-Mepha estcontre-indiquée (voir sous «Contre-indications» etsous «Mises en garde et précautions»).

L'utilisation simultanée de Isotrétinoïne-Mepha etd'antiacnéiques locaux dotés de propriétés kérato-lytiques ou desquamantes doit être évitée en raisond'une possible majoration des irritations locales (voirsous «Mises en garde et précautions»).Contraceptifs oraux: voir sous «Grossesse/Allaite-ment».

SurdosageL'isotrétinoïne est un dérivé de la vitamine A. Bienque sa toxicité aiguë soit faible, des signes d'hypervi-taminose A pourraient survenir en cas de surdosageaccidentel.Les symptômes d'un surdosage aigu de vitamine Aconsistent notamment en céphalées sévères, nau-sées ou vomissements, somnolence, irritabilité etprurit. Les signes et symptômes d'un surdosage acci-dentel ou délibéré d'isotrétinoïne seraient vraisem-blablement identiques. Il faut s'attendre à ce que detels symptômes soient réversibles et qu'ils ré-gressent sans traitement.

Remarques particulièresStabilitéLes Solucaps ne doivent être utilisés que jusqu'à ladate indiquée par «EXP» sur le récipient.Remarques concernant le stockageIsotrétinoïne-Mepha doit être conservé dans sonemballage original à température ambiante (15-25°C) et à l'abri de la lumière et de l'humidité.Médicament à maintenir hors de portée des enfants.

Mise à jour de l'informationNovembre 2007.

Kivexa®GlaxoSmithKline AG

OEMéd 9.11.2001

CompositionPrincipes actifs: abacavirum ut abacaviri sulfas, lami-vudinum.Excipients: color.: E 110; excip. pro compresso ob-ducto.

Forme galénique et quantité de principe actif parunitéComprimés filmés à 600 mg d’abacavir et 300 mgde lamivudine.

Indications/Possibilités d'emploiKivexa est une association de deux analogues nu-cléosidiques (abacavir et lamivudine). Il est indiqué,en association à d’autres agents antirétroviraux,pour le traitement de l’infection par le Virus del’Immunodéficience Humaine (VIH) chez les adulteset les adolescents à partir de 12 ans. Les bénéficesthérapeutiques démontrés de l'association abacavir/-lamivudine reposent essentiellement sur les résultatsd’études réalisées chez des patients n’ayant ja-mais été traités par antirétroviraux (voir «Proprié-tés/Effets»).

Posologie/Mode d'emploiLe traitement doit être instauré et surveillé par unmédecin expérimenté dans la prise en charge del’infection à VIH.Kivexa peut être pris au cours ou en dehors des re-pas.Posologie usuelleAdultes et adolescents de plus de 12 ansLa dose recommandée est d’un comprimé de Ki-vexa une fois par jour.Kivexa ne doit pas être administré aux adultes ouadolescents pesant moins de 40 kg, car Kivexa estune association fixe (comprimé combiné) ne permet-tant pas de réduction de la posologie. Lorsqu’un ar-rêt du traitement par Kivexa ou un ajustement de ladose est indiqué, il faut administrer les deux substan-ces, l’abacavir (Ziagen®) ou la lamivudine (3TC®),séparément. Dans ces cas, le médecin traitant esttenu de procéder conformément à l’information pro-fessionnelle respective.Instructions posologiques particulièresEnfants (de moins de 12 ans)L'administration de Kivexa n'est pas recommandéepour le traitement des enfants de moins de 12 ans, dufait de l'impossibilité de procéder aux ajustementsposologiques nécessaires. Le médecin traitant esttenu de procéder conformément à l’information pro-fessionnelle respective concernant Ziagen ou 3TC.Patients âgésAucune donnée pharmacocinétique n’est actuelle-ment disponible chez les patients âgés de plus de 65ans. Chez le sujet âgé, une attention particulière doitêtre portée en raison de modifications liées à l’â-ge, telles qu'une diminution de la fonction rénale et

une altération des paramètres hématologiques.Insuffisants rénauxL’administration de Kivexa n’est pas recomman-dée chez les patients ayant une clairance de la créa-tinine <50 ml/min (voir «Pharmacocinétique»).Insuffisants hépatiquesAucune donnée n’est disponible sur l’emploi de Ki-vexa chez les patients présentant une insuffisancehépatique. Les données obtenues chez les patientssouffrant d’une insuffisance hépatique légère à sé-vère ont révélé que la pharmacocinétique de la la-mivudine n’est pas significativement affectée parune altération de la fonction hépatique, un ajuste-ment de la dose n’étant donc pas nécessaire. Lesdonnées obtenues pour l’abacavir à partir d’uneétude de pharmacocinétique, réalisée chez despatients souffrant d’une insuffisance hépatique lé-gère, ont révélé une grande variabilité de l’impré-gnation plasmatique en abacavir. Par conséquent,l’administration de Kivexa n’est pas recommandéechez les patients souffrant d’une insuffisance hépa-tique légère, car elle risquerait d’imposer une ré-duction de la dose d’abacavir. Kivexa est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisancehépatique modérée à sévère (voir «Pharmacociné-tique»).

Contre-indications-------------------------------------------------Kivexa est contre-indiqué chez les patients présen-tant une hypersensibilité connue à l’abacavir, à lalamivudine ou à l'un de ses excipients. Voir aussi l’-information sur les réactions d’hypersensibilité sous«Mises en garde et précautions» et «Effets indésira-bles».-------------------------------------------------Kivexa est contre-indiqué chez les patients présen-tant une insuffisance hépatique modérée à sévère.

Mises en garde et précautionsLes mises en garde et précautions d’emploi particu-lières, liées à l’abacavir et à la lamivudine, sont dé-crites ci-dessous. Il n’y a pas de mise en garde ni deprécaution supplémentaire spécifique à l’associa-tion Kivexa.-------------------------------------------------Réaction d’hypersensibilité (voir aussi «Effets in-désirables»).Dans les études cliniques, des réactions d’hyper-sensibilité ont été observées chez environ 5% despatients traités par abacavir (en tant que composantde Ziagen et Trizivir. Dans des cas isolés, ces réac-tions d’hypersensibilité ont menacé le pronostic vi-tal et ont parfois entraîné, malgré les précautions,une évolution fatale.DescriptionLes réactions d’hypersensibilité sont caractériséespar la survenue de manifestations plurisymptoma-tiques évocatrices d’une affection systémique. Laquasi-totalité des réactions d’hypersensibilités’accompagne d’une fièvre et/ou d’une éruptioncutanée.D’autres signes et symptômes peuvent inclure dessignes et manifestations respiratoires à type de dys-pnée, maux de gorge, toux et observations d'anoma-lies sur la radiographie du thorax (principalement desinfiltrats, qui peuvent être localisés), des troublesgastro-intestinaux tels que nausées, vomissements,diarrhée ou douleurs abdominales. Ces symptômespeuvent conduire à une erreur entre un diagnosticd’hypersensibilité et d’affection respiratoire (pneu-monie, bronchite, pharyngite) ou de gastro-entérite.Les autres signes ou symptômes de réaction d’hy-persensibilité fréquemment observés peuvent inclu-re: léthargie ou sensation de malaise général,troubles musculaires et articulaires (myalgies, rare-ment myolyse, arthralgies).Les symptômes liés à de telles réactions d’hyper-sensibilité s’aggravent avec la poursuite du traite-ment et peuvent menacer le pronostic vital. Cessymptômes disparaissent habituellement à l’arrêtdu traitement par abacavir.Prise en chargeLes symptômes d’hypersensibilité apparaissent ha-bituellement au cours des six premières semaines detraitement par abacavir. Ces réactions peuvent ce-pendant survenir à tout moment au cours du traite-ment. Les patients doivent être étroitement sur-veillés, une consultation médicale devant intervenir,en particulier pendant les deux premiers mois de trai-tement par abacavir, au moins tous les 15 jours.Les patients chez qui une réaction d'hypersensibilitéest diagnostiquée au cours du traitement DOIVENTimmédiatement arrêter la prise de Kivexa.Kivexa ou tout autre médicament contenant de l’a-bacavir (Ziagen ou Trizivir), NE DOIT JAMAIS êtreréadministré aux patients ayant arrêté le traitementen raison d'une réaction d'hypersensibilité. La re-

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prise du traitement par abacavir après une réactiond'hypersensibilité entraîne une réapparition rapidedes symptômes en quelques heures. Cette récidiveest généralement plus sévère que l'épisode initial etpeut entraîner une hypotension mettant en jeu le pro-nostic vital, voire le décès. Afin d’éviter tout retarddans l’établissement du diagnostic et réduire auminimum le risque de survenue d’une réaction d’-hypersensibilité mettant en jeu le pronostic vital, letraitement par Kivexadoit être arrêté définitivement chez les patientspour lesquels une réaction d’hypersensibilité nepeut être exclue, même si d’autres diagnostics(p.ex. affections respiratoires, syndrome pseudo-grippal, gastro-entérite ou réactions liées à d’autrestraitements) sont possibles.Une attention particulière est de rigueur chez les pa-tients débutant simultanément un traitement par Ki-vexa et par d’autres médicaments connus pour in-duire une toxicité cutanée (p.ex. les inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse-INNTI). Ilest en effet actuellement difficile de distinguer leséruptions cutanées induites par ces produits desréactions d’hypersensibilité à l’abacavir.Conduite à tenir après une interruption du traitementpar KivexaSi le traitement par Kivexa a été interrompu pourquelque raison que ce soit et qu’une reprise du trai-tement est envisagée, le motif de l’arrêt doit êtreclairement établi afin d’identifier si le patient avaitprésenté l’un des symptômes d’une réaction d’-hypersensibilité. Si une réaction d’hypersensibilité ne peut être ex-clue, il ne faut jamais reprendre Kivexa ni un autremédicament contenant de l’abacavir (Ziagen ou Tri-zivir).Des réactions d’hypersensibilité d’apparition ra-pide - mettant parfois en jeu le pronostic vital - ontété rapportées chez des patients après reprise dutraitement par abacavir, alors que ceux-ci n’avaientprésenté qu’un seuldes symptômes évocateursd’une réaction d’hypersensibilité (éruption cuta-née, fièvre, troubles gastro-intestinaux, respiratoiresou symptômes constitutionnels tels que léthargie etmalaise) préalablement à l’arrêt du traitement parabacavir. Le symptôme isolé de réaction d’hyper-sensibilité le plus fréquemment rapporté était uneéruption cutanée. De plus, une réaction d’hyper-sensibilité a été très rarement rapportée chez despatients pour lesquels un traitement a été réinitiéalors qu’ils ne présentaient au préalable aucunsymptôme d’hypersensibilité. Dans les deux cas,s’il est décidé de réadministrer l’abacavir, cettereprise doit être effectuée dans un établissement oùune assistance médicale rapide est assurée.Informations fondamentales destinées au patientLe médecin prescripteur doit s’assurerque les pa-tients ont pleine connaissance des informations sui-vantes concernant la réaction d'hypersensibilité: Les patients doivent être informés du risque d’uneréaction d'hypersensibilité à l'abacavir pouvant en-traîner une réaction susceptible de menacer le pro-nostic vital, voire d’entraîner un décès. - Les pa-tients développant des signes ou symptômes pouvantêtre liés à une réaction d'hypersensibilité DOIVENTIMMEDIATEMENT CONTACTER leur médecin. Il faut rappeler aux patients ayant présenté uneréaction d’hypersensibilité à l’abacavir qu’ils nedoivent jamais reprendre Kivexa ni un autre médica-ment contenant de l’abacavir (Ziagen ou Trizivir). -Afin d'éviter toute reprise du traitement par abacavir,il faut demander aux patients ayant déjà présentéune réaction d'hypersensibilité d’éliminer les com-primés filmés de Kivexa restants selon les disposi-tions locales et de demander conseil à leur médecinou pharmacien. Les patients ayant arrêté Kivexa pour quelque rai-son que ce soit, et en particulier en raison d’effetsindésirables ou d’une affection, doivent être avertisqu’il faut contacter leur médecin avant toute reprisedu traitement. Les patients doivent être informés de l'importanced'une prise régulière de Kivexa. - Il faut demander àchaque patient de lire la notice incluse dans l’embal-lage de Kivexa. - Il convient de rappeler aux patientsqu'il est important de retirer la carte d’avertissementde l’emballage et de toujours la conserver sur eux.--------------------------------------------------------------------------------------------------Acidose lactique: Des cas d’acidose lactique, asso-ciée en général à une hépatomégalie et une stéa-tose hépatique, ont été signalés au cours du traite-ment par analogues nucléosidiques. Les symptômesprécoces (hyperlactatémie symptomatique) com-portent des troubles digestifs bénins (nausées, vo-missements et douleurs abdominales), une sensationde malaise non spécifique, inappétence, perte pon-

dérale, troubles respiratoires (respiration rapide ou/etprofonde) ou symptômes neurologiques (y compris undéficit moteur).L’acidose lactique est liée à un taux de mortalitéélevé et peut être associée à une pancréatite, uneinsuffisance hépatique ou rénale.L'acidose lactique apparaît généralement aprèsquelques mois de traitement ou plus. Le traitementpar analogues nucléosidiques doit être arrêté àl’apparition d’une hyperlactatémie (symptomati-que) et d’une acidose métabolique/lactique, d’unehépatomégalie évolutive ou d’une élévation rapidedes transaminases.Les analogues nucléosidiques doivent être utilisésavec prudence chez tous les patients, mais notam-ment chez les femmes obèses, présentant une hépa-tomégalie, une hépatite ou tout autre facteur derisque connu d’une affection et d’une stéatose hé-patiques (certains médicaments et alcool compris).Les patients co-infectés par l'hépatite C et traités parun interféron-alpha et la ribavirine sont exposés à unrisque particulier.Les patients à haut risque doivent faire l’objet d’unesurveillance étroite.-------------------------------------------------Lipodystrophie: Chez certains patients, le traitementpar association de médicaments antirétroviraux estlié à une redistribution/augmentation de la massegrasse corporelle incluant une adiposité centrale, uneaccumulation du tissu adipeux au niveau rétro-cervical (bosse de bison), une perte du tissu adipeuxsous-cutané périphérique et facial, une hypertrophiemammaire, de même qu’une hyperlipidémie et unehyperglycémie sériques (un seul ou plusieurs de cesévénéments) (voir «Effets indésirables»).Avec tout médicament relevant de la classe des IP oudes INTI, il apparaît un ou plusieurs de ces événé-ments indésirables spécifiques, liés à un syndromeconstitutionnel généralement qualifié de lipodystro-phie. La contribution exacte de la substance indivi-duelle (INTI ou IP) à l’apparition du syndrome lipo-dystrophique ne peut être déterminée avec exacti-tude. Dans son étiologie, qui est plurifactorielle, l’é-tat de la maladie par le VIH, l’âge avancé ou la du-rée du traitement antirétroviral, par exemple, jouentun rôle important et éventuellement synergique.Les conséquences à long terme de ces événementsne sont pas connues à ce jour.Une recherche des signes physiques d’une redistri-bution du tissu adipeux corporel devrait être inté-grée dans les études cliniques. A cet effet, un do-sage de la lipidémie et de la glycémie sériques de-vrait également être envisagé. Les dyslipidémiesexistantes sont à traiter en fonction des besoins clini-ques. L’effet bénéfique d’un traitement hypolipi-démiant sur la morbidité cardiovasculaire et sur lamortalité lors d’hyperlipidémies, provoquées par letraitement antirétroviral, n’a pas encore été confir-mé.Pancréatite: Des cas de pancréatite ont été rappor-tés, mais un lien de causalité au traitement par lalamivudine ou l'abacavir est incertain.Etudes cliniques: La démonstration du bénéfice del'association abacavir/lamivudine administrée en uneprise journalière unique repose essentiellement surune étude réalisée chez des patients adultes,n'ayant jamais été traités par antirétroviraux, et re-cevant l’abacavir et la lamivudine en associationavec l’efavirenz (voir «Propriétés/Effets»).Trithérapie nucléosidique: Des taux élevésd'échec virologique et d’émergence de résistanceont été rapportés à un stade précoce lorsque l'aba-cavir et la lamivudine étaient associés au ténofovirdisoproxil fumarate selon un schéma posologique enune prise par jour.Affections hépatiques: Si la lamivudine est utilisée àla fois pour le traitement de l'infection par le VIH etpar le virus de l'hépatite B (VHB), des informationssupplémentaires sur l'emploi de la lamivudine dans letraitement de l'hépatite B sont disponibles dans l’in-formation professionnelle sur Zeffix®. L’innocuité etl’efficacité de Kivexa n’ont pas encore été éta-blies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. Kivexaest contre-indiqué chez les patients souffrant d’uneinsuffisance hépatique modérée à sévère (voir«Contre-indications»). Les patients atteints d'hépatitechronique B ou C et traités par association d’antiré-troviraux présentent un risque accru de développerdes troubles hépatiques sévères et potentiellementfatals. En cas d'administration concomitante d'un trai-tement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consul-ter les informations de ces médicaments destinéesau corps médical.Si le traitement par Kivexa est arrêté chez des pa-tients co-infectés par le virus de l'hépatite B, il est re-commandé de procéder à une surveillance régulièredes paramètres hépatiques et des marqueurs de la

réplication du VHB, l'arrêt de la lamivudine pouvantentraîner une exacerbation sévère aiguë de l'hépatite(voir information professionnelle sur Zeffix).Les patients ayant des troubles préexistants de lafonction hépatique (y compris une hépatite chroniqueactive) ont, au cours d'un traitement par associationd’antirétroviraux, une fréquence plus élevéed'anomalies de la fonction hépatique et doivent fairel'objet d'une surveillance clinique appropriée. Chezces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'at-teinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traite-ment doit être envisagé.Dysfonctionnement mitochondrial: Il a été démontréque les analogues nucléosidiques et nucléotidiquesentraînent, in vitro et in vivo, des atteintes mitochon-driales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonc-tionnement mitochondrial ont été rapportés chez desenfants en bas âge non infectés par le VIH, exposésin utero et/ou en période post-natale à des analoguesnucléosidiques. Les effets indésirables principale-ment rapportés sont des troubles hématologiques(anémie, neutropénie) et métaboliques (hyperlacta-témie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables sontsouvent transitoires. Des troubles neurologiquesd'apparition tardive ont été rapportés (hypertonie,convulsions, troubles du comportement). Le caractèretransitoire ou permanent de ces troubles neurolo-giques n'est pas établi à ce jour. Tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléo-tidiques, y compris les enfants séronégatifs pour leVIH, doit faire l'objet d'un suivi clinique et biologiqueet d'un bilan approfondi à la recherche d'un éventueldysfonctionnement mitochondrial devant tout signe ousymptôme évocateur. Ces données ne modifient pasles recommandations actuelles nationales quant àl'utilisation d'un traitement antirétroviral chez lafemme enceinte dans la prévention de la transmis-sion materno-foetale du VIH.Syndrome de restauration immunitaire: Chez lespatients infectés par le VIH et présentant un déficitimmunitaire sévère au moment de l’instauration dutraitement par association d’antirétroviraux (ART),une réaction inflammatoire à des infections opportu-nistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaî-tre, entraînant des manifestations cliniques graves ouune aggravation des symptômes. De telles réactionsont été observées classiquement au cours des pre-mières semaines ou mois suivant l’instauration dutraitement par association d’antirétroviraux. Desexemples pertinents sont les rétinites à cytomégalo-virus, les infections mycobactériennes généraliséeset/ou localisées, et les pneumopathies à P. carinii.Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et untraitement doit être instauré si nécessaire.Excipients: Kivexa contient le colorant azoïque jauneorangé S, susceptible de provoquer des réactions al-lergiques.Infections opportunistes: Les patients doivent êtreinformés que Kivexa, comme tout autre traitement an-tirétroviral, ne guérit pas l’infection par le VIH et quel’apparition d'infections opportunistes ou d’autrescomplications liées à l'évolution de l'infection par leVIH reste possible. Les patients doivent donc fairel’objet d’une surveillance clinique étroite, effectuéepar un médecin expérimenté dans la prise en chargedes patients infectés par le VIH.Transmission du VIH: Les patients doivent être in-formés que les traitements antirétroviraux disponi-bles, y compris Kivexa, n’ont pas démontré leur ca-pacité à réduire la transmission par voie sexuelle oupar voie sanguine du VIH. Les précautions appro-priées doivent donc être maintenues. Faiblessemusculaire généralisée: Très rarement, on a ob-servé une faiblesse motrice généralisée chez despatients recevant un traitement antirétroviral en asso-ciation, abacavir et lamivudine compris. Beaucoup deces cas, mais non la totalité, se sont manifestésdans le cadre d’une acidose lactique. Cliniquement,cette faiblesse motrice peut simuler un syndrome deGuillain-Barré, y compris paralysie respiratoire. Aprèsl’arrêt du traitement, les symptômes peuvent parfoispersister, voire s’aggraver, le cas échéant (voiraussi «Effets indésirables»).

InteractionsKivexa contient de l’abacavir et de la lamivudine. Ace titre, les interactions médicamenteuses observéespour chacun des deux composants peuvent se pro-duire avec Kivexa. Les études cliniques ont montréqu'il n'y a pas d'interaction cliniquement significativeentre l'abacavir et la lamivudine. Les enzymes du cy-tochrome P450 (tels que CYP 3A4, CYP 2C9 ou CYP2D6) ne jouent pas un rôle majeur dans le métabo-lisme de l’abacavir ni dans celui de la lamivudine quine sont eux-mêmes ni inhibiteurs ni inducteurs de cesystème enzymatique. Par conséquent, le risque d'in-teractions avec les antirétroviraux inhibiteurs de laprotéase, les analogues non nucléosidiques et lesautres médicaments métabolisés par les principales

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enzymes du cytochrome P450 est faible. La liste desinteractions répertoriées ci-dessous doit pas êtreconsidérée comme exhaustive, mais elle est repré-sentative des classes thérapeutiques nécessitantune prudence particulière.Interactions avec l’abacavirLes inducteurs enzymatiques puissants, tels que la ri-fampicine, le phénobarbital et la phénytoïne, peu-vent, de par leur action sur l’UDP-glucuronyltransférase, entraîner une réduction lé-gère des concentrations plasmatiques d’abacavir.Le métabolisme de l’abacavir est modifié par laconsommation concomitante d’éthanol, avec uneaugmentation d’environ 41% de l’ASC de l’abaca-vir. Ces données ne sont pas considérées commecliniquement significatives. L'abacavir n'a pas d'effetsur le métabolisme de l’éthanol. Les rétinoïdessont éliminés par l'alcool-déshydrogénase. Une in-teraction avec l'abacavir est possible mais n'a pasété étudiée.Dans une étude pharmacocinétique, la coadministra-tion de 600 mg d’abacavir deux fois par jour, avec laméthadone, a entraîné une réduction de 35% de laCmax de l’abacavir et un allongement d’une heuredu t max sans changement de l’ASC. Ces modifi-cations ne sont pas considérées comme clinique-ment pertinentes. Dans cette étude, l’abacavir aaugmenté de 22% la clairance systémique moyennede la méthadone. Par conséquent, un effet inducteurenzymatique ne peut être exclu. Les patients traitésconjointement par la méthadone et l’abacavirdoivent être surveillés, afin de détecter les symp-tômes évocateurs d’un état de manque, suggérantun sous-dosage en méthadone, un re-titrage de laméthadone pouvant parfois s’avérer nécessaire.Interactions avec la lamivudineLe risque d'interactions métaboliques avec la lamivu-dine est faible en raison d'un métabolisme et d'uneliaison aux protéines plasmatiques limités, de mêmeque de l’élimination essentiellement rénale de lalamivudine. Des interactions potentielles avecd’autres médicaments coadministrés avec Kivexadoivent être envisagées, en particulier avec les mé-dicaments à élimination essentiellement rénale, parsécrétion tubulaire active, via le système de transportcationique (p.ex. le triméthoprime). D’autres médi-caments (p.ex. la ranitidine, la cimétidine), ne sontéliminés que partiellement par ce mécanisme etn’ont pas présenté d’interactions avec la lamivudi-ne. Les analogues nucléosidiques (p.ex. la zidovu-dine et la didanosine) ne sont pas éliminés par cemécanisme, les interactions avec la lamivudine étantdonc peu probables.L’administration de triméthoprime (160 mg) et desulfaméthoxazole (800 mg) entraîne une augmenta-tion de 40% du taux plasmatique de lamivudine enraison du triméthoprime. Il n’est cependant pas né-cessaire d’adapter la posologie de la lamivudine,sauf en cas d’insuffisance rénale (voir «Posologie/-Mode d’emploi»). La pharmacocinétique du trimé-thoprime et du sulfaméthoxazole n’est pas modifiéepar la lamivudine. Lorsque l’administration concomi-tante de Kivexa et de cotrimoxazole est indiquée, lespatients doivent être maintenus sous surveillanceclinique. La coadministration de Kivexa et de fortesdoses de cotrimoxazole pour le traitement de lapneumonie à Pneumocystis carinii (PCP) et de latoxoplasmose est déconseillée.En l’absence de données complémentaires, la co-administration de lamivudine avec le ganciclovir ou lefoscarnet intraveineux n’est pas recommandée.La lamivudine risque d’inhiber la phosphorylation in-tracellulaire de la zalcitabine lorsque ces deux médi-caments sont administrés en même temps. Par con-séquent, une administration concomitante de Kivexaet de zalcitabine n’est pas recommandée.

Grossesse/AllaitementGrossesseL’emploi de Kivexa pendant la grossesse n’est pasrecommandé. L’innocuité de l'abacavir et de la la-mivudine chez la femme enceinte n'a pas encore étéétablie. Des études conduites chez l’animal avecl’abacavir et la lamivudine ont révélé une toxicitésur la reproduction (voir «Données précliniques»).Chez les nouveaux-nés et les enfants ayant été ex-posés in utero ou au cours de l’accouchement à desinhibiteurs nucléisidiques de la transcriptase inverse(INTI), une augmentation légère et transitoire de lalactatémie sérique a été signalée, ce qui pourraitêtre attribué à un dysfonctionnement mitochondrial.La pertinence clinique de cette augmentation transi-toire de la lactatémie sérique est inconnue. De plus,des cas rarissimes de retard dans le développement,decrises convulsives et d’autres affection neurolo-giques ont été rapportés. Néanmoins, un lien decausalité entre l’apparition de ces troubles et l’ad-

ministration des INTI n’a pas été démontré. Cesdonnées ne modifient pas les recommandations envigueur concernant la mise en oeuvre d’un traite-ment antirétroviral chez la femme enceinte en vued’une prévention de la transmission du VIH de lamère à l’enfant.AllaitementQuoi qu’il en soit, il est recommandé aux femmes in-fectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant, afind’éviter la transmission du VIH. Chez la femme, lalamivudine diffuse dans le lait maternel à des concen-trations comparables à celles mesurées au niveausérique. On s’attend à ce que l’abacavir soit sé-crété dans le lait maternel humain, bien que ceci n'aitpas encore été confirmé. Il est donc recommandéaux mères traitées par Kivexa de ne pas allaiter leurenfant.

Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation demachinesAucune étude n’a été réalisée concernant les ef-fets de Kivexa sur l’aptitude à conduire des véhi-cules et à utiliser des machines. L’état clinique dupatient et le profil d’effets indésirables de Kivexadoivent être pris en considération lorsque l’on éva-lue l’aptitude du patient à conduire des véhicules età utiliser des machines.

Effets indésirablesKivexa contient de l’abacavir et de la lamivudine. Ace titre, les effets indésirables survenant avec chacundes deux composants pourraient apparaître avec Ki-vexa. Pour plusieurs de ces effets indésirables, il estincertain s’ils sont en rapport avec la substance ac-tive du médicament ou avec un autre médicamentutilisé dans le traitement de l’infection à VIH ou biens’ils peuvent être attribués au processus patholo-gique sous-jacent.-------------------------------------------------Hypersensibilité à l’abacavir (voir aussi «Mises engarde et précautions»).Dans les études cliniques, environ 5% des patientstraités par abacavir ont développé une réaction d’-hypersensibilité. Dans les études cliniques réaliséesavec 600 mg d'abacavir, administré en une prisejournalière, la fréquence des réactions d'hypersensi-bilité était comparable à celle observée dans lesétudes réalisées avec 300 mg d'abacavir, adminis-tré en deux prises par jour. Dans certains cas, cesréactions d’hypersensibilité ont menacé le pronos-tic vital, voire entraîné une évolution fatale, malgré laprise de précautions. Ces réactions d’hypersensibi-lité sont caractérisées par l’apparition de symp-tômes évoquant une atteinte pluriorganique.Chez la quasi-totalité des patients présentant uneréaction d’hypersensibilité, le syndrome comportede la fièvre et/ou une éruption cutanée (habituelle-ment maculopapuleuse ou urticarienne), cependantcertains patients ont présenté une hypersensibilitésans fièvre ni éruption cutanée. Les signes et symp-tômes associés à une hypersensibilité à l’abacavirsont listés ci-dessous. Ceux-ci ont été observés aucours d’études cliniques ou lors du suivi aprèscommercialisation. Les signes et symptômes rappor-tés chez au moins 10% des patients présentant une réaction d'hypersensibilité appa-raissent en gras.Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés: Érup-tions cutanées (habituellement maculopapuleuses ouurticariennes).Troubles gastro-intestinaux: Nausées, vomissements,diarrhées, douleurs abdominales, ulcérations bucca-les.Troubles respiratoires: Dyspnée, toux, maux de gor-ge, syndrome de détresse respiratoire aiguë de l’a-dulte, insuffisance respiratoire.Autres: Fièvre, léthargie, sensation de malaise gé-néral, oedèmes, lymphadénopathies, hypotension ar-térielle, conjonctivites, anaphylaxie.Troubles du système nerveux: Céphalées, pares-thésies.Troubles de la circulation sanguine et lymphatique: Lymphopénie.Troubles hépatiques/pancréatiques: Augmentationdes paramètres hépatiques, hépatite, insuffisanceHépatique.Troubles musculosquelettiques: Myalgies, rarementmyolyse, arthralgies, élévation de la créatine phos-phokinase.Troubles rénaux et urinaires: Élévation de la créati-nine, insuffisance rénale.Chez certains patients ayant présenté une réactiond’hypersensibilité, le diagnostic initial évoqué étaitune gastro-entérite, une affection respiratoire (pneu-monie, bronchite, pharyngite) ou un syndromepseudo-grippal. Ce retard dans le diagnostic d’uneréaction d’hypersensibilité a entraîné la poursuite

ou la reprise du traitement par abacavir, conduisantainsi à une réaction d’hypersensibilité plus sévère,voire au décès. De ce fait, le diagnostic de réactiond’hypersensibilité doit systématiquement êtreévoqué chez les patients présentant de tels symp-tômes.Les symptômes sont en général apparus au coursdes six premières semaines de traitement par abaca-vir (délai médian jusqu’à l’apparition: 11 jours),mais ces réactions peuvent survenir à tout momentau cours du traitement. Une surveillance médicaleétroite est requise pendant les deux premiers mois detraitement, avec une consultation au moins tous les15 jours.Il est cependant vraisemblable qu’un traitement in-termittent augmente le risque de sensibilisation et, parlà, l’apparition de réactions d’hypersensibilité cli-niquement significatives. Les patients doivent doncêtre avertis de l'importance d'une prise régulière deKivexa.La reprise du traitement par abacavir après une réac-tion d’hypersensibilité entraîne une réapparition ra-pide des symptômes en quelques heures. Cette réci-dive est généralement plus sévère que l’épisodeinitial et peut entraîner une hypotension mettant enjeu le pronostic vital, voire le décès. Les patients dé-veloppant une telle réaction d’hypersensibilitédoivent arrêter Kivexa. Chez ces patients, Kivexa ouun autre médicament contenant de l’abacavir (Zia-gen ou Trizivir), ne doit jamais être repris.Afin d’éviter tout retard dans le diagnostic et de ré-duire au minimum le risque de survenue d’une réac-tion d’hypersensibilité mettant en jeu le pronostic vi-tal, le traitement par Kivexa doit être définitivementarrêté lorsqu’une réaction d’hypersensibilité nepeut être exclue, même si d’autres diagnostics(p.ex. affections respiratoires, syndrome pseudo-grippal, gastro-entérite ou réactions liées à d’autrestraitements) sont possibles.Des réactions d’hypersensibilité d’apparition ra-pide - mettant parfois en jeu le pronostic vital - ontété rapportées chez des patients après reprise dutraitement par abacavir, alors que ceux-ci n’avaientprésenté qu’un seul des symptômes évocateursd’une réaction d’hypersensibilité (éruption cuta-née, fièvre, troubles gastro-intestinaux, respiratoiresou symptômes constitutionnels tels que léthargie etmalaise) préalablement à l’arrêt du traitement parabacavir. Le symptôme isolé de réaction d’hyper-sensibilité le plus fréquemment rapporté était uneéruption cutanée. De plus, une réaction d’hyper-sensibilité a été très rarement rapportée chez despatients pour lesquels un traitement a été réinitiéalors qu’ils ne présentaient au préalable aucunsymptômed’hypersensibilité. Dans les deux cas,s’il est décidé de réadministrer l’abacavir, cettereprise doit être effectuée dans un établissement oùune assistance médicale rapide est assurée.Chaque patient doit être informé du risque d’uneréaction d’hypersensibilité à l’abacavir. --------------------------------------------------Beaucoup d’effets indésirables, listés dans le ta-bleau ci-dessous (nausées, vomissements, diar-rhées, fièvre, léthargie, éruptions cutanées), appa-raissent fréquemment chez les patients présentantune hypersensibilité à l’abacavir. De ce fait, les pa-tients chez lesquels un ou plusieurs de ces symp-tômes ont été identifiés, doivent être soumis à unexamen approfondi pour déceler une réaction d’hy-persensibilité. Si Kivexa a été arrêté en raison deces symptômes et qu’il est décidé de reprendre letraitement par un médicament contenant de l’aba-cavir, cette reprise doit intervenir dans un établisse-ment où une assistance médicale rapide est assurée(voir «Mises en garde et précautions»). Très rare-ment, on a signalé des cas d’érythème multiforme,de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome deLyell dans lesquels une hypersensibilité à l’abacavirne pouvait être exclue. Dans de tels cas, les médi-caments contenant de l’abacavir doivent être arrê-tés définitivement. Les effets indésirables considé-rés comme pouvant être, au moins éventuellement,liés à l'abacavir ou à la lamivudine sont listés ci-dessous par système d’organe, classe d’organe etfréquence absolue. Les fréquences sont définies se-lon les catégories suivantes: très fréquent (>1/10),fréquent (>1/100 et <1/10), occasionnel (>1/1000 et<1/100), rare (>1/10000 et <1/1000), très rare(<1/10000).AbacavirTroubles du système immunitaireFréquent: hypersensibilité.Troubles du métabolisme et de la nutritionFréquent: anorexie.Troubles du système nerveuxFréquent: céphalées.Très rare: faiblesse motrice généralisée.

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Troubles gastro-intestinauxFréquent: nausées, vomissements, diarrhées.Rare: des pancréatites ont été rapportées mais larelation de causalité au traitement par abacavir estincertaine.Troubles cutanés et des tissus sous-cutanésFréquent: éruption cutanée (sans symptôme sys-témique).Très rare: érythème multiforme, syndrome de Ste-vens-Johnson et syndrome de Lyell.Troubles générauxFréquent: fièvre, léthargie, fatigue.LamivudineTroubles de la circulation sanguine et lymphatiqueOccasionnel: neutropénie et anémie (toutes deuxparfois sévères), thrombocytopénie. Très rare: apla-sie érythrocytaire.Troubles du système nerveuxFréquent: céphalées, insomnie.Très rare: des cas de neuropathie périphérique (ouparesthésie) ont été rapportés.Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinauxFréquent: toux, symptomatologie nasale.Troubles gastro-intestinauxFréquent: nausées, vomissements, douleurs oucrampes abdominales, diarrhées.Rare: élévation de l'amylase sérique. Des cas depancréatite ont été rapportés.Troubles hépato-biliairesOccasionnel: élévation transitoire des enzymes hé-patiques (ASAT, ALAT).Rare: hépatite.Troubles cutanés et des tissus sous-cutanésFréquent: éruption cutanée, alopécie.Troubles du système musculosquelettique, du tissuconjonctif et des osFréquent: arthralgies, troubles musculaires.Rare: rhabdomyolyse.Troubles générauxFréquent: fatigue, malaise, fièvre.Des cas d’acidose lactique, parfois fatale, associéehabituellement à une hépatomégalie sévère et à unestéatose hépatique, ont été observés après admi-nistration d’analogues nucléosidiques (voir «Misesen garde et précautions»).On a constaté, chez les patients infectés par le VIHet traités par association d’antirétroviraux, une re-distribution du tissu adipeux corporel (lipodystrophie)(voir «Mises en garde et précautions»), incluant uneperte du tissu adipeux sous-cutané périphérique,une augmentation du tissu adipeux intra-abdominal,une hypertrophie mammaire et une accumulation dutissu adipeux au niveau rétro-cervical (bosse de bi-son). La fréquence de cet événément dépend deplusieurs facteurs, dont l‘état de la maladie à VIH,l’âge plus avancé, la nature et la durée du traite-ment antirétroviral.On a constaté, chez les patients infectés par le VIHet traités par association d’antirétroviraux, desanomalies métaboliques, telles que l’hypertriglycé-ridémie, l’hypercholestérolémie, l’insulinorésis-tance, l’hyperglycémie et l‘hyperlactatémie (voir«Mises en garde et précautions»). Chez les patientsinfectés par le VIH et présentant un déficit immuni-taire sévère au moment de l’instauration du traite-ment par association d’antirétroviraux, une réactioninflammatoire à des infections opportunistes asymp-tomatiques ou résiduelles peut se produire (voir«Mises en garde et précautions»).Une faiblesse motrice généralisée simulant clini-quement un syndrome de Guillan-Barré a très rare-ment été observée au cours du traitement par aba-cavir. Une telle faiblesse motrice peut survenir avecou sans hyperlactatémie, y compris insuffisance res-piratoire (voir «Mises en garde et précautions» et «A-cidose lactique»).

SurdosageA l'exception des effets mentionnés dans le para-graphe «Effets indésirables», aucun symptôme ousigne spécifique n’a été identifié suite à un surdo-sage aigu d’abacavir ou de lamivudine. En cas desurdosage, le patient doit être surveillé pour décelerdes signes d’intoxication (voir «Effets indésirables»)et, si nécessaire, un traitement symptomatique doitêtre mis en oeuvre. La lamivudine étant dialysable,une hémodialyse continue peut être réalisée en casde surdosage, bien que cela n’ait pas été étudiéde manière ciblée. On ignore si l’abacavir peut êtreéliminé par dialyse péritonéale ou hémodialyse.

Propriétés/EffetsCode ATC: J05AF30Classe pharmaco-thérapeutique: inhibiteur nucléosi-dique de la transcriptase inverse

Mécanisme d’action et résistanceL’abacavir et la lamivudine sont des inhibiteurs nu-cléosidiques de la transcriptase inverse et des inhibi-teurs sélectifs puissants des virus VIH-1 et VIH-2. Auniveau intracellulaire, tant l’abacavir que la lamivu-dine sont métabolisés séquentiellement par des ki-nases intracellulaires, en leurs composés 5’-triphosphatés (TP), qui représentent leurs métabo-lites actifs. La lamivudine-TP et le carbovir-TP (formeactive, triphosphatée de l’abacavir) agissent en tantque substrats et inhibiteurs compétitifs de la trans-criptase inverse (TI) du VIH. Cependant, leur princi-pale activité antivirale s’exerce grâce à l’incorpora-tion du monophosphate à l’intérieur de la chaîned’ADN viral, bloquant ainsi l’élongation de cettechaîne. Le triphosphate de l’abacavir et le triphos-phate de la lamivudine présentent une affinité signifi-cativement moins marquée pour les ADN polymé-rases des cellules hôtes. Il s’est avéré que la lami-vudine présente une forte activité synergique avec lazidovudine sur l’inhibition de la réplication du VIH enculture cellulaire. Une activité synergique a été dé-montrée in vitro lorsque l’abacavir était associé àl'amprénavir, à la névirapine ou à la zidovudine. Uneffet additif a été observé lors de l’association del’abacavir à la didanosine, à la stavudine et à la la-mivudine. Le développement d’une résistance duVIH 1 à la lamivudine résulte de l’apparition d’unemutation de la séquence d’acides aminés (M184V)proche du site actif de la transcriptase inverse virale.Cette mutation apparaît aussi bien in vitro que chezles patients infectés par le VIH 1 et recevant un trai-tement antirétroviral contenant de la lamivudine.Des souches VIH-1 résistantes à l’abacavir ont étéidentifiées in vitro et sont associées à des modifica-tions génotypiques spécifiques sur le codon de latranscriptase inverse: TI (codons M184V, K65R, L74Vet Y115F). Des études réalisées in vitro et in vivomontrent que la résistance du virus à l'abacavir appa-raît relativement lentement. Cette diminution de sen-sibilité nécessite de multiples mutations pour at-teindre un seuil de CI50 huit fois supérieur (consi-déré comme cliniquement significatif) à celui ob-servé avec une souche virale sauvage. Les souchesrésistantes à l'abacavir peuvent également montrerune diminution de la sensibilité à la lamivudine, lazalcitabine, le ténofovir, l'emtricitabine et/ou la dida-nosine, tout en restant sensibles à la zidovudine et àla stavudine. Une résistance croisée entre l’abaca-vir ou la lamivudine et les antirétroviraux d'autresclasses, p.ex. les inhibiteurs de la protéase ou inhibi-teurs non-nucléosidique de la transcriptase inverseest peu probable. Une diminution de la sensibilité àl’abacavir a été observée au niveau d’isolats cli-niquesprovenant des patients ayant une réplication viralenon contrôlée, préalablement traités par d’autresinhibiteurs nucléosidiques et présentant une résis-tance à ceux-ci.Il est peu probable que des isolats cliniques présen-tant au moins trois mutations de résistance aux inhibi-teurs nucléosidiques disponibles de la transcriptaseinverse, soient encore sensibles à l'abacavir. Une ré-sistance croisée induite par la mutation M184V-RTsur la transcriptase inverse se limite aux agents anti-rétroviraux de la classe des inhibiteurs nucléosidi-ques. La zidovudine, la stavudine, l’abacavir et leténofovir conservent leur activité antirétrovirale surle virus VIH-1 résistant à la lamivudine. L’abacavirconserve son activité antirétrovirale sur le virus VIH-1 résistant à la lamivudine porteur uniquement de lamutation M184V.Expérience cliniquePatients n'ayant jamais reçu d'antirétrovirauxL'association abacavir/lamivudine en une prise journa-lière a fait l'objet d'une étude contrôlée, multicentri-que, en double aveugle (CNA30021) réalisée sur 48semaines chez 770 sujets adultes infectés par le VIH,n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux. Ces patients,pour la plupart asymptomatiques (stade A de la classi-fication CDC), étaient randomisés, afin de recevoirsoit 600 mg d'abacavir (ABC) une fois par jour, soit300 mg d'abacavir deux fois par jour, en associationavec 300 mg de lamivudine une fois par jour et 600mg d'efavirenz une fois par jour. Les résultats decette étude sont résumés dans le tableau ci-après:Réponse virologique exprimée en charge viraleplasmatique (ARN VIH-1) <50 copies/ml à la semaine48Population en ITT (patients exposés) ----------------------------------------------------Schéma posologique ABC une fois ABC deuxfois par jour par jour (N= 384) (N= 386) ----------------------------------------------------Réponse virologique 253/384 (66%) 261/386

(68%)----------------------------------------------------

Une réponse clinique similaire a été observée avecles deux schémas posologiques d’abacavir (pointestimé pour la différence entre les traitements: -1,7 [-8,4; 4,9] IC 95%). Ces résultats permettent de con-clure, avec un intervalle de confiance de 95%, que ladifférence réelle ne serait pas supérieure à 8,4% enfaveur du schéma posologique «deux fois/jour».Cette différence potentielle est suffisamment faiblepour conclure à la non-infériorité du schéma en uneprise par jour par rapport au schéma en deux prisespar jour.Globalement, l'incidence des échecs virologiques(charge virale >50 copies/ml) a été faible et similairedans les deux groupes de traitement «une fois/jour»et «deux fois/jour» (respectivement 10% et 8%). Surle petit échantillon de patients pour lesquels une ana-lyse génotypique a été réalisée, une tendance enfaveur d'un taux plus élevé de mutations associéesaux INTI a été observée dans le groupe «abacavirune fois/jour» par rapport au groupe «abacavir deuxfois/jour». Cependant, les données limitées issuesde cette étude ne permettent pas de tirer de conclu-sion définitive. Les données à long terme (au-delà de48 semaines) sur l'emploi de l'abacavir en une prisejournalière unique restent actuellement limitées.Patients prétraitésDans l'étude CAL30001, 182 patients prétraités eten échec virologique recevaient, par randomisation,soit Kivexa en une prise par jour, soit 300 mg d'aba-cavir deux fois par jour et 300 mg de lamivudine unefois par jour, dans les deux cas en association avecdu ténofovir et un inhibiteur de la protéase ou un in-hibiteur non-nucléosidique de la transcriptase inver-se, sur 48 semaines de traitement. Les résultats decette étude révèlent que sur la base de réductionsanalogues de l’ ARN-VIH-1, mesurées par l’évolu-tion de l’aire moyenne sous la courbe (AAUCMB, -1,65 log 10 copies/ml vs -1,83 log10 copies/ml [-0,13;0,38] IC 95%), le groupe Kivexa n’était pas inférieurau groupe recevant de l’abacavir deux fois par jour.La proportion des patients avec une charge viraleARN-VIH-1 <50 copies/ml (50% vs 47%) et <400 co-pies/ml (54% vs 57%) était comparable dans les deuxgroupes (population ITT). Cependant, étant donnéque seuls les patients modérément prétraités ontété inclus dans cette étude, avec un déséquilibreentre les volets d’étude par rapport à la charge vira-le, ces résultats doivent être interprétés avec pré-caution.Dans l'étude ESS30008, 260 patients en succès viro-logique sous un traitement de première intention con-tenant 300 mg d'abacavir et 150 mg de lamivudine(les deux administrés deux fois par jour), associés àun inhibiteur de la protéase ou un inhibiteur non-nucléosidique de la transcriptase inverse, ont étérandomisés, afin de poursuivre ce schéma posolo-gique ou de changer pour Kivexa associé à un inhibi-teur de la protéase ou un inhibiteur non-nucléosidique de la transcriptase inverse, pendant 48semaines. Les résultats montrent que, sur la base dela proportion des patients ayant une charge viraleARN-VIH-1 <50 copies/ml IC 90%), le groupe Kivexaa présenté une réponse virologique comparable(non-infériorité) à celle constatée dans le groupeabacavir/lamivudine (respectivement 90% et 85%, [-1,4; 12,2].

PharmacocinétiqueL’association fixe abacavir/lamivudine (FDC) s’estavérée bioéquivalente à la lamivudine et l'abacaviradministrés séparément. Ce résultat a été étayépar une étude de bioéquivalence à trois volets, croi-sée, comparant, chez des volontaires (n= 30), l'admi-nistration d'une dose unique de l'association fixe (su-jets à jeun), l'administration de 2 comprimés de 300mg d'abacavir associés à 2 comprimés de 150 mgde lamivudine (sujets à jeun) et l'administration del'association fixe lors d'un repas riche en graisses. Ajeun, l’aire sous la courbe des concentrations plas-matiques (ASC) et les concentrations plasmatiquesmaximales (C max ) de chaque substance n'ontmis en évidence aucune différence significative enterme d'absorption. De même, l'administration del'association fixe à jeun ou avec prise de nourrituren'a pas mis en évidence d’effet cliniquement signifi-catif de la prise de nourriture. Ces résultats indiquentque l'association fixe abacavir/lamivudine peut êtreadministrée avec ou sans nourriture. Les propriétéspharmacocinétiques de la lamivudine et de l'abacavirsont décrites ci-après.AbsorptionAprès administration orale, l’abacavir et la lamivu-dine sont bien et rapidement absorbés au niveau dutractus gastro-intestinal. Chez l’adulte, la biodisponi-bilité absolue après administration orale d’abacaviret de lamivudine est respectivement d’environ 83%et 80 à 85%. Le délai moyen jusqu’à l’obtention de

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la concentration sérique maximale t max est res-pectivement d’environ 1,5 heures pour l'abacavir et1,0 heure pour la lamivudine. Après administrationd'une dose unique de 600 mg d'abacavir, la valeurmoyenne de Cmax est de 4,26 µg/ml (coefficient devariation CV = 28%) et la valeur moyenne de l'ASC infini de 11,95 µg × h/ml (CV = 21%). Après adminis-tration de doses orales multiples de 300 mg de lami-vudine une fois par jour pendant sept jours, la valeurmoyenne de la Cmax à l’état d’équilibre est de2,04 µg/ml (CV = 26%) et la valeur moyenne de l'ASC 24 h de 8,87 µg × h/ml (CV = 21%).DistributionSelon les études entreprises après injection intravei-neuse, il est connu que le volume apparent moyen dedistribution est de 0,8 l/kg pour l’abacavir et de 1,3l/kg pour la lamivudine. Les études de liaison aux pro-téines plasmatiques réalisées in vitro révèlent uneliaison faible à modérée de l’abacavir aux protéinesplasmatiques humaines (env. 49%) pour des concen-trations thérapeutiques d’abacavir. Aux doses thé-rapeutiques, la lamivudine présente une pharmacoci-nétique linéaire et, in vitro, sa liaison aux protéinesplasmatiques est faible (<36%). Ceci indique un faiblerisque d’interactions médicamenteuses par dépla-cement des sites de liaison protéique.Les données montrent que l'abacavir et la lamivudinepénètrent dans le système nerveux central (SNC) etpeuvent être mis en évidence dans le liquide cépha-lorachidien (LCR). Les études réalisées avec l’a-bacavir montrent un ratio des ASC d’abacavir «L-CR/plasma» entre 30 et 44%. Les pics de concentra-tion observés étaient 9 fois supérieures aux valeursde CI50 de l’abacavir (0,08 µg/ml ou 0,26 µM)lorsque l’abacavir a été administré à une posologiede 600 mg deux fois par jour. Deux à quatre heuresaprès administration orale, le rapport moyen des con-centrations LCR/sérum de la lamivudine est d’envi-ron 12%. L’importance réelle de la pénétration dela lamivudine dans le SNC et sa corrélation avec uneefficacité clinique ne sont pas connues.MétabolismeL’abacavir est en majeure partie métabolisé au ni-veau hépatique. Environ 2% de la dose administréesont éliminés au niveau rénal sous forme inchan-gée. Chez l’homme, l’abacavir est principalementmétabolisé par l’alcool déshydrogénase et la glu-curonyl-transférase. Ceci conduit à la formation del’acide 5’-carboxylique et du 5’-glucuronoconjugué qui représentent environ 66% dela dose administrée. Ces métabolites sont éliminésdans les urines.Dans l’élimination de la lamivudine, le métabolismejoue un rôle secondaire. La substance est essentiel-lement éliminée par voie rénale sous forme inchan-gée. Le risque d’interactions métaboliques médi-camenteuses avec la lamivudine est faible en raisond’un métabolisme hépatique limité (5 à 10%).EliminationLa demi-vie moyenne de l’abacavir est d’environ1,5 heures. Après administration orale de doses ré-pétées d’abacavir (300 mg, 2×/jour), aucune accu-mulation significative d’abacavir n’a été observée.L’élimination de l’abacavir se fait par métabolismehépatique, suivi d’une excrétion des métabolites,principalement dans les urines. Env. 83% de la doseadministrée sont éliminés sous forme de différentsmétabolites ou d’abacavir inchangé dans les urines,le reste étant éliminé dans les fèces. La demi-vied’élimination de la lamivudine est comprise entre 5et 7 heures. La clairance systémique moyenne de lalamivudine est d’environ 0,32 l/h/kg, avec une élimi-nation essentiellement rénale (>70%), de par unesécrétion tubulaire active. Des études effectuéeschez l’insuffisant rénal révèlent que l’éliminationde la lamivudine est altérée lors d’un trouble de lafonction rénale. La posologie doit être réduite chezles patients ayant une clairance de la créatinine <50ml/min (voir «Mises en garde et précautions»).Pharmacocinétique intracellulaireDans une étude réalisée chez 20 patients infectéspar le VIH et traités par abacavir (300 mg, 2 fois/jour), la valeur de la moyenne géométrique de lademi-vie intracellulaire terminale du carbovir-TP àl’état d’équilibre, après une seule dose d’abaca-vir de 300 mg administrée avant la période de prélè-vement de 24 heures, était de 20,6 heures, alors quedans la même étude, la demi-vie plasmatique del’abacavir était de 2,6 heures. La pharmacociné-tique de l’abacavir 600 mg 1× par jour est actuelle-ment examinée. Une cinétique intracellulaire ana-logue est à escompter avec l’abacavir, dosé à 600mg une fois par jour. Pour les patients traités par lalamivudine (300 mg une fois/jour), la demi-vie intracel-lulaire terminale de la lamivudine-TP était prolongéejusqu’à 16 à 19 heures, alors que la demi-vie plas-matique de la lamivudine était de 5 à 7 heures. Ces

données corroborent l’emploi de la lamivudine (300mg) et de l’abacavir (600 mg), administrés une foispar jour pour le traitement des patients infectés par leVIH. De plus, l’efficacité de cette association, admi-nistrée une fois par jour, a été démontrée dans uneétude clinique pivot (CNA30021 - voir «Expérienceclinique»).Cinétique dans des situations cliniques particulièresInsuffisants hépatiques: Aucune donnée n’est dis-ponible sur l’emploi de Kivexa chez les patients pré-sentant des troubles de la fonction hépatique. Desdonnées pharmacocinétiques ne sont disponiblesque pour l'abacavir et la lamivudine administrés sé-parément.L’abacavir est principalement métabolisé par lefoie. La pharmacocinétique de l’abacavir a étéétudiée chez les patients présentant une insuffi-sance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5-6), recevant une dose unique de 600 mg. Les résul-tats ont révélé une augmentation moyenne del’ASC et de la demi-vie de l’élimination de l’aba-cavir respectivement d’un facteur 1,89 [1,32; 2,70] et1,58 [1,22; 2,04]. En raison de la forte variabilité de ladisponibilité plasmatique en abacavir, aucune re-commandation de réduction posologique ne peutêtre émise pour les patients souffrant d’une insuffi-sance hépatique légère (voir «Posologie», «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).Les données obtenues chez les patients souffrantd’une insuffisance hépatique modérée à sévèremontrent que la pharmacocinétique de la lamivudinen’est pas significativement affectée par une altéra-tion de la fonction hépatique.Insuffisants rénaux: Des données pharmacociné-tiques ne sont disponibles que pour l'abacavir et lalamivudine administrés séparément. L’abacavir estessentiellement métabolisé par le foie, env. 2%de la dose administrée étant éliminés sous formeinchangée dans les urines. La pharmacocinétique del’abacavir chez les patients au stade terminal d’in-suffisance rénale est similaire à celle des patientsayant une fonction rénale normale. Des études réa-lisées avec la lamivudine révèlent une augmentationdes concentrations plasmatiques (ASC) chez les pa-tients souffrant d’une insuffisance rénale du faitd'une diminution de la clairance. Une réduction de laposologie est nécessaire chez les patients ayant uneclairance de la créatinine <50 ml/min.Patients âgés: La pharmacocinétique n’a pas étéétudiée chez les patients de plus de 65 ans.

Données précliniquesOn ne dispose d’aucune donnée sur les effets del'association abacavir/lamivudine chez l'animal.Mutagénicité et carcinogénicitéL’abacavir et la lamivudine ne se sont pas avérésmutagènes dans les tests bactériologiques. Cepen-dant, comme avec bien d’autres analogues nucléo-sidiques, une activité mutagène dans les tests in vitro a été observée chez les mammifères, tels que dansle test du lymphome de souris. Ces résultats corres-pondent à l’activité connue pour d’autres ana-logues nucléosidiques. La lamivudine n’a déployéaucune activité génotoxique dans les études in vivoaux posologies permettant d'obtenir des concentra-tions plasmatiques 30 à 40 fois supérieures à cellespouvant être atteintes chez l'homme. L’abacavirprésente un faible potentiel d’induction d’aberra-tions chromosomiques, tant in vitro que in vivo, pourles plus fortes concentrations testées. Le potentielcarcinogène de l’association abacavir/lamivudinen’a pas été étudié. Dans des études de carcino-génicité à long terme, réalisées chez le rat et la sou-ris après administration orale de lamivudine, aucunpotentiel carcinogène n’a été mis en évidence. Lesétudes de carcinogénicité, effectuées après admi-nistration d’abacavir par voie orale, chez le rat et lasouris, ont révélé une augmentation de l’incidencedes tumeurs bénignes et malignes. Les tumeurs ma-lignes ont été observées au niveau des glandespréputiales (mâles) et clitoridiennes (femelles) desdeux espèces, de la glande thyroïde des rats mâles,ainsi qu’au niveau du foie, de la vessie, des gan-glions lymphatiques et du tissu sous-cutané des ratsfemelles.La majorité de ces tumeurs est apparue aux plusfortes doses d’abacavir administrées (330 mg/kg/jour chez la souris et 600 mg/kg/jour chez le rat), àl’exception de la tumeur de la glande préputiale, quiest survenue à une dose de 110 mg/kg chez la souris.L’exposition systémique, réalisée à la dose sanseffet chez la souris et le rat, était équivalente à res-pectivement 3 et 7 fois l'exposition observée chezl’homme au cours du traitement. Bien que le poten-tiel carcinogène chez l’homme soit inconnu, cesdonnées suggèrent que le bénéfice clinique es-compté est supérieur au risque carcinogène.

Toxicité à doses répétéesAu cours d’études toxicologiques, une augmentationdu poids du foie a été observée chez le rat et lesinge après administration d’abacavir. La pertinenceclinique de ces observations est inconnue. Desétudes cliniques n’ont fourni aucun indice évoquantune hépatotoxicité de l’abacavir. De plus, une auto-induction du métabolisme de l’abacavir ou une in-duction du métabolisme d’autres médicaments mé-tabolisés au niveau hépatique n’a pas été obser-vée chez l’homme.Chez la souris et le rat, une légère dégénérescencemyocardique a été observée après administrationd’abacavir pendant deux ans. L’exposition systé-mique était équivalente à 7 à 24 fois l’expositionsystémique escomptée chez l’homme. La perti-nence clinique de ces résultats n’est pas connue.Toxicologie de la reproductionLes études de toxicité sur la reproduction réaliséeschez l'animal ont révélé que la lamivudine et l'aba-cavir franchissent le placenta.Aucun signe de tératogénicité n’est apparu lors desétudes réalisées chez l’animal avec la lamivudine.Cependant, des observations indiquent une augmen-tation de la létalité embryonnaire précoce chez la la-pine suite à une exposition systémique relativementfaible, comparable à celle obtenue chez l’homme.Un effet similaire n’a pas été observé chez le rat,même après une exposition systémique très éle-vée.Une toxicité de l’abacavir sur le développementembryonnaire et foetal a été observée chez le rat,mais pas chez le lapin. Ces résultats incluaient unediminution du poids des foetus, des oedèmes foetauxainsi qu’une augmentation des malformations sque-lettiques, une augmentation des morts inutero précoces et des mort-nés. Au vu de cette toxi-cité embryo-foetale, aucune conclusion ne peut êtretirée quant au potentiel tératogène de l’abacavir.Une étude de fertilité entreprise chez le rat a révéléque l’abacavir et la lamivudine n’ont pas d’effetsur la fertilité des animaux mâles ou femelles.

Remarques particulièresConservationLe médicament ne doit pas être utilisé au-delà de ladate de péremption indiquée sur l’emballage par lamention «EXP».Remarques concernant le stockageConserver en dessous de 30 °C.

Estampille56977 (Swissmedic).

Titulaire de l'autorisationGlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.

Mis à jour de l'informationJuillet 2005.

Lagatrim®Lagap SA

Chimiothérapeutique bactéricide à double point d'at-taque

Composition1 comprimé de Lagatrim contient: 480 mg de co-trimoxazole qui correspondent à 80 mg de Trimetho-primum et 400 mg de Sulfamethoxazolum; excip. pro.comp.1 comprimé de Lagatrim Forte contient: 960 mg deco-trimoxazole qui correspondent à 160 mg de Trime-thoprimum et 800 mg de Sulfamethoxazolum; excip.pro comp.5 ml de Lagatrim sirop contiennent: 240 mg de co-trimoxazole qui correspondent à 40 mg de Trimetho-primum et 200 mg de Sulfamethoxazolum; Saccha-rum 2,5 g (correspondant à 42,5 kJ/10.15 kcal ou 0,25BW), Aromatica, Vanillinum, Conservans (E218),Saccharinum; excip. ad suspensionem.

Propriétés/EffetsLe Lagatrim contient la combinaison de deux sub-stances d'un spectre antibactérien similaire à savoirla triméthoprime (TM) et le sulfaméthoxazole (SMZ)dénommée co-trimoxazole. Celle-ci a une activitésynergique. Son activité antimicrobienne est baséesur l'inhibition de deux étapes de la biosynthèse del'acide tétrahydrofolique. Le SMZ inhibe compétiti-vement l'incorporation de l'acide p-aminobenzoïqueen acide dihydropteroïne, précurseur direct de la syn-thèse de l'acide folique. Quant au TM il inhibe la ré-duction du dihydrofolate en tétrahydrofolate. Le TMest un inhibiteur sélectif de la dihydrofolate-réductase chez les micro-organismes. Une action in-hibitrice de la réductase humaine n'est par contrepossible qu'avec un dosage de 25'000 à 80'000 su-périeur. Le co-trimoxazole a tout de même un effet

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bactéricide en présence de certaines bactéries.La TM est 20 à 100 fois plus active que le SMZ ce quiexplique que le dosage du SMZ est plus élevé dansla composition du co-trimoxazole. La relation la plusefficace entre les deux substances comprend 1 partde TM pour 20 de SMZ.La table suivante démontre la sensibilité in vitro et laconcentration inhibitrice relative minimale:----------------------------------------------------Espèces CMI50 CMI90 (mg/l)** (mg/l)**----------------------------------------------------Germes sensibles Gram positif Staphylococcus aureus: Sensible à la méticilline 0,5 1 Résistant à la méticilline 0,125 8* Staphylococcus spp.: Coagulase-négatifs 0,5 8* S. epidermidis 1 1 S. saprophyticus 2 8* Streptocoques bêta-hémolytiques: Groupe A 1 2 Groupe B 1 2 Enterococcus faecalis 0,5 2 Streptocoques non bêta-hémolytiques 2 4 Streptococcus pneumoniae: Sensible à la pénicilline 0,5 4 Gram négatif Moraxella catarrhalis 0,125 0,5 Neisseria gonorrhoeae 4 16* Haemophilus influenzae: Producteur de bêta-lactamases 0,25 1* Non-producteur de bêta-lactamases 0,5 1* Haemophilus parainfluenzae 0,5 4 Haemophilus ducreyi 4 16* Citrobacter spp. 0,125 0,5 Citrobacter freundii 0,5 2 Klebsiella oxytoca 0,5 1 Enterobacter cloacae 0,5 4 Enterobacter aerogenes 0,25 1 Hafnia alvei 2 8 Serratia marcescens 1 8* Serratia liquefaciens 1 1 Autres Serratia spp. 2 8* Proteus mirabilis 0,5 16* Proteus vulgaris 0,5 4* Morganella morganii 0,25 32* Providencia rettgeri 2 16* Salmonella typhi 0,25 2 Salmonelles entraînant des entérites 0,5 1 Shigella spp. 0,25 4 Yersinia enterocolitica 0,5 1 Autres Yersinia spp. 0,125 1 Vibrio cholerae 0,25 0,5 Acinetobacter lwoffi 2 4* Acinetobacter anitratus 4 16* Aeromonas hydrophila 0,125 0,25 Alcaligenes faecalis 4 16* Germes partiellement sensibles Streptococcus pneumoniae: résistant à la pénicilline: 32 64 E. coli 2 64 Klebsiella pneumoniae 2 64 Autres Klebsiella spp. 1 64 Autres Providencia spp. 16 64 Pseudomonas cepacia 4 80 ----------------------------------------------------

Selon les résultats cliniques disponibles, les infec-tions à Brucella, Chlamydia trachomatis*, Nocardia

asteroides, Toxoplasma gondii et Pneumocystis cari-nii peuvent également être traitées par le Lagatrim.* En présence de ces micro-organismes, il est re-commandé, compte tenu des données cliniques dis-ponibles, de procéder à un test de sensibilité en mi-lieu hospitalier.** pour l'association TM + SMZ dans le rapport 1 +19.Germes résistants: La plupart des espèces de Pseu-domonas, Xanthomonas maltophilia, les bactériesanaérobies, Campylobacter fetus, ureaplasmes et lesmycoplasmes, Mycobacterium tuberculosis ainsi queTreponema pallidum sont résistants.Lors d'infections dues à des germes à sensibilité in-termédiaire, il est recommandé de procéder à untest de sensibilité afin d'exclure une éventuelle résis-tance.La sensibilité au Lagatrim peut être déterminéegrâce à des méthodes standardisées telles quecelles recommandées par le National Committee forClinical Laboratory Standards (NCCLS) . Voici les pa-ramètres recommandés par le NCCLS comme cri-tères de sensibilité:----------------------------------------------------Test à disques* Test de dilution** CMI (mg/l) Diamètre de la TM + SMZ zone d'inhibition (mm) ----------------------------------------------------Sensibilité £16 £2 + £38 Sensibilité intermédiaire 11-15 Résistance £10 ³8 + ³152----------------------------------------------------

* Disque: 1,25 µg de TM et 23,75 µg de SMZ.** TM et SMZ dans le rapport 1+19.Apparition d'une résistance/résistance croiséeUne résistance au co-trimoxazole ne survient que ra-rement en cours de traitement. Il existe une résis-tance croisée entre tous les sulfonamidés; l'acquisi-tion d'une résistance au co-trimoxazole n'entraînepas de résistance croisée à l'égard d'antibiotiqueschimiquement non apparentés.Synergie/antagonismeIl existe une synergie marquée entre le sulfamé-thoxazole et la triméthoprime. Le plus souvent, cettesynergie persiste en présence d'une résistance à l'undes deux principes actifs.

PharmacocinétiqueLa TM et le SMZ coïncident dans une large mesureen ce qui concerne leurs propriétés pharmacociné-tiques cliniquement importantes.AbsorptionAprès une prise orale unique de co-trimoxazole, la TMest plus rapidement résorbée que le SMZ. Le tauxplasmatique maximal est atteint après 2 heures pourla TM et 4 heures pour le SMZ.Après administration d'une dose unique de 160 mg deTM + 800 mg de SMZ soit 960 mg de co-trimoxazole,les concentrations plasmatiques maximales, sont de1,5-3 mcg par ml pour la TM et de 40-80 mcg par mlpour le SMZ. Lors d'administration répétée à douzeheures d'intervalle, les concentrations plasmatiquesmaximales de TM et de SMZ à l'état de «steady sta-te» sont généralement de 50 à 100% plus élevéesque celles enregistrées après la prise orale d'unedose unique. Le taux de la concentration plasmatiqueévolue proportionnellement à la dose administrée.L'influence de l'alimentation sur la cinétique des prin-cipes actifs du Lagatrim n'a pas été étudiée. Aprèsadministration d'une suspension de triméthoprime àun sujet ayant ingéré de la nourriture, l'ampleur del'absorption est moindre qu'après administration à unsujet à jeun; la vitesse de l'absorption n'a toutefoispas été modifiée par un repas standard.DistributionAprès absorption, le taux de liaison aux protéinesplasmatiques est de 65% pour la TM et de 45% pourle SMZ. Le volume de distribution est estimé à 69-133 litres pour la TM et d'environ 10-16 litres pour leSMZ. La TM passe en grandes quantités - le SMZ àun degré moindre - du sang dans le liquide interstitielet d'autres humeurs extra vasculaires. Les concentra-tions de TM et de SMZ peuvent être accrues dans letissu inflammatoire. La concentration de la TM au ni-veau du liquide cérébro-spinal correspond seulementà la moitié de la concentration sérique. La TM et leSMZ passent la barrière placentaire. D'une manièregénérale, les concentrations fœtales de TM sontsemblables à celles relevées dans le sang maternel,tandis que celles du SMZ sont plus faibles. Ces sub-stances sont toutes deux excrétées dans le lait ma-ternel. Dans ce dernier, les concentrations de TM sontsemblables à celles mesurées dans le plasma mater-

nel, alors que celles de SMZ sont plus faibles.MétabolismeLa TM et le SMZ sont éliminés sous forme inchan-gée à raison de respectivement 50-70% et 10-30%.Les métabolites de la TM sont essentiellement le 1-oxyde et le 3-oxyde ainsi que les dérivés 3'-hydroxyet 4'-hydroxy; quelques métabolites sont actifs. LeSMZ est métabolisé dans le foie, essentiellement parN4-acétylation et, dans une moindre mesure, par glu-curonisation; ses métabolites sont inactifs.EliminationEn présence d'une fonction rénale normale, lesdemi-vies des deux principes actifs sont très sem-blables (dix heures en moyenne pour la TM et onzeheures pour le SMZ).La clearance totale est de 100 ml/min environ pour laTM et de 20 ml/min environ pour le SMZ.Chez l'enfant, la demi-vie d'élimination de la TM estinférieure de moitié environ à celle enregistrée chezl'adulte, tandis que celle du SMZ n'est pas significati-vement modifiée.Les deux substances et leurs métabolites sont élimi-nés principalement par les reins, tant par filtrationglomérulaire que par sécrétion tubulaire. La concen-tration de la TM dans l'urine est environ 100 fois plusélevée que celle dans le plasma, celle du SMZ envi-ron cinq fois plus élevée. La clearance rénale est de20-80 ml/min pour la triméthoprime et de 1-5 ml/minpour le sulfaméthoxazole. Les deux substances sontretrouvées pour une faible part dans les fèces.Cinétique dans des situations cliniques particulièresChez la personne âgée ainsi que chez le patient avecinsuffisance rénal, les demi-vies d'élimination desdeux composants sont prolongées; la posologie doitêtre adaptée en conséquence.En cas d'insuffisance hépatique, la cinétique - no-tamment celle de la TM - n'est pas nettement modi-fiée. Toutefois, la prudence est de rigueur lorsque leLagatrim est administré à des doses élevées à despatients présentant une grave insuffisance hépati-que. En cas d'hémodialyse, il est nécessaire d'adap-ter la dose.

Indications/Possibilités d'emploiEn général le Lagatrim ne doit être administréqu'en présence d'infections dont les germes sontsensibles au co-trimoxazole.Le Lagatrim est indiqué en présence d'infections noncompliqués des voies urinaires inférieures, lorsd'exacerbation de la bronchite chronique, d'otitemoyenne aiguë chez l'enfant, de sinusite maxillaire ai-guë, d'une thérapie et d'une prophylaxie du Pneumo-cystis carinii, des pneumonies chez les patient positifsà l'HIV , de la thérapie de la shigellose, des salmonel-loses sensibles au co-trimoxazole, des diarrhéesayant pour origine un E. coli sensible au co-trimoxazole.

Posologie/Mode d'emploiAdultes et enfants âgés de plus de 12 ans----------------------------------------------------Lagatrim Comprimés ComprimésForte matin soir matin soir ----------------------------------------------------posologie standard 2 2 1 1 posologie minimale et pour thérapie à long terme (plus de 14 jours) 1 1 ½ ½ posologie à haute dose pour les cas sévères 3 3 1½ 1½ ----------------------------------------------------

Enfants jusqu'à 12 ans---------------------------------------------------- Sirop matin soir ----------------------------------------------------6 semaines à 5 mois 2,5 ml 2,5 ml 6 mois à 5 ans 5,0 ml 5,0 ml 6 ans à 12 ans 10,0 ml 10,0 ml ----------------------------------------------------

Une mesurette graduée à 2,5 ml, 3 ml, 5 ml et 10 mlest mise à disposition avec l'emballage afin d'utiliserle dosage le plus précis possible.Dans le schéma ci-dessus proposé, le dosage jour-nalier proposé pour les enfants est de 6 mg de TM et39 mg de SMZ par kg KG. Dans les cas d'infectionsgraves le dosage pour enfants peut être augmentéde moitié.Le Lagatrim est pris de préférence après le repasavec une grande quantité de liquide. Lors d'infectionaiguë la thérapie devrait durer au minimum 5 jours.

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Instructions concernant les posologies spécialesDosage lors d'infections aiguës non compliquées desvoies urinairesLors d'un traitement d'une infection non compliquéedes voies urinaires chez la femme, la posologie de 2-3 comprimés Forte est recommandée. La prise sefait en général le soir après le repas ou avant le cou-cher.Pneumonies à Pneumocystis cariniiEn tant que prophylaxie 3× par semaine 1 compriméde Lagatrim Forte ou 1× par jour 1 comprimé de La-gatrim.Lors d'infections: 20 mg TM/k/pc + 100 mgSMZ/kg/PC par 24 heures divisés en doses égalestoutes les 6 heures durant 14 jours.Lors d'insuffisance rénale la posologie recomman-dée correspond à la table suivante----------------------------------------------------Clearance de la Schéma posologique recom-mandécréatinine ---------------------------------------------------->30 ml/min posologie habituelle 15-30 ml/min la moitié de la posologie habituelle <15 ml/min utilisation contre-indiquée ----------------------------------------------------

Limitations d'emploiContre-indicationsHypersensibilité aux sulfonamide et/ou à la trimétho-prime, insuffisance rénale et/ou insuffisance hépa-tique grave, pharyngite à streptocoques, érythèmeexsudatif multiforme ainsi que les changements im-portants de la formule sanguine, début de la gros-sesse ainsi que lors du dernier trimestre. Il en est demême en cas d'anémie mégaloblastique par ca-rence en acide folique.Le Lagatrim ne doit pas être administré aux préma-turés et aux nouveau-nés durant les six premièressemaines de la vie.PrécautionsLe risque de survenue d'effets indésirables gravesest accru chez les personnes âgées, chez les pa-tients présentant une complication telle qu'une at-teinte de la fonction rénale et/ou de la fonction hépa-tique, ainsi que lors de l'administration concomitanted'autres médicaments. Ce risque est fonction de laposologie et de la durée du traitement. Bien que ra-res, certains cas de décès ont été rapportés en rela-tion avec des effets indésirables tels que dyscrasiesanguine, érythème exsudatif multiforme (syndromede Stevens-Johnson), érythrodermie bulbeuse avecépidermolyse (syndrome de Lyell) ou nécrose hépa-tique fulminante.Afin de réduire au minimum le risque d'effets indési-rables, le traitement par le Lagatrim doit être le pluscourt possible, surtout chez les sujets âgés. Pour lespatients dont la fonction rénale est perturbée, établirla posologie en se conformant aux instructions spé-ciales.Chaque fois que le Lagatrim est administré pendantde longues périodes, il est recommandé de contrôlerrégulièrement la formule sanguine. En cas de diminu-tion significative d'un élément figuré du sang, il fautarrêter le traitement par le Lagatrim.Les patients souffrant de dyscrasie sanguine grave neseront traités par le Lagatrim qu'à titre exceptionnel.Cette préparation a été administrée occasionnelle-ment à des sujets leucémiques sous cytostatiques; iln'a été enregistré d'effet nocif ni sur la moelle os-seuse ni sur la formule sanguine.Tout comme d'autres antibiotiques, le Lagatrim peutdiminuer l'efficacité des contraceptifs oraux. Aussiconvient-il d'en avertir les patientes afin qu'ellesprennent des précautions supplémentaires.Lors de traitement prolongé par le Lagatrim, on peutassister à une invasion par des germes non sensibleset des champignons. En cas de surinfection, il con-vient d'instaurer immédiatement une thérapie appro-priée.Chez les personnes âgées et chez les patients pré-sentant une insuffisance rénale, des altérations hé-matologiques indiquant une carence en acide foliquepeuvent survenir, mais elles disparaissent grâce àl'administration d'acide folique.La prudence est de rigueur chez les patients qui pré-sentent des facteurs de risque accru de carence enacide folique en raison d'un traitement par la phény-toïne ou par d'autres antagonistes de l'acide folique,ou encore en raison de malnutrition.On a constaté que la triméthoprime influe de manièrenéfaste sur le métabolisme de la phénylalanine.Chez les patients avec phénylcétonurie qui res-

pectent leur régime, cela n'a toutefois aucune impor-tance.Les sujets dits «acétyleurs lents» peuvent encourir unrisque accru de réactions idiosyncrasiques aux sulfo-namidés.Lors d'administration prolongée, il convient d'effec-tuer des contrôles de l'urine et de la fonction rénale(surtout chez les patients présentant une atteinte ré-nale).Au cours du traitement, s'assurer que l'apport hy-drique et la diurèse sont suffisants afin d'éviter unecristallurie.Lors d'apparition de réaction du derme ou d'autres ef-fets secondaires importants il est impératif d'inter-rompre la thérapie immédiatement.Durant une thérapie à long terme, un contrôle de laformule sanguine ainsi que les fonctions hépatiquesest de rigueur.Une carence en acide folique peut se renforcer. Elleest réversible lors d'une compensation par une pré-paration issue de l'acide folique.Chez les patients souffrant de carence en G6PD ainsique chez ceux présentant certaines hémoglobinopa-thies (Hb Zurich, Hb Cologne), le produit ne doit êtreutilisé - en raison de l'éventualité d'une hémolyse -qu'en cas d'absolue nécessité et à la posologie laplus faible possible.La prudence est de rigueur chez les patients avecporphyrie ou dysfonctionnement thyroïdien. Il en vade même chez les patients souffrant d'allergies etd'asthme bronchique.Grossesse, allaitementCatégorie de grossesse C.Les études faites chez l'animal ont démontré des ef-fets indésirables sur le foetus (tératogénicité) et iln'existe aucune étude contrôlée chez la femme en-ceinte. Dans ces conditions, le médicament ne de-vrait être administré que si le bénéfice potentiel jus-tifie le risque potentiel pour le foetus.Si le traitement par le Lagatrim s'impose chez unefemme enceinte, il est recommandé de lui administrer5-10 mg d'acide folique par jour à titre complémentai-re. On s'abstiendra autant que possible d'administrerdu Lagatrim au cours du troisième trimestre de lagrossesse, car cela pourrait augmenter le risque d'ic-tère nucléaire pour le nouveau-né (voir «contre-indications»).La TM et le SMZ passent dans le lait maternel. Bienque les quantités absorbées par le nourrisson soientminimes, il convient de peser soigneusement le bé-néfice attendu pour la mère face aux risques encou-rus par le nourrisson.

Effets indésirablesLes effets indésirables les plus fréquents sont leséruptions cutanées et les troubles gastro-intestinaux.Troubles générauxRéactions d'hypersensibilitéComme avec tout médicament, des réactions aller-giques - fièvre, oedème angioneurotique, réactionsanaphylactoïdes et maladie sérique - peuvent surve-nir chez les patients hypersensibles aux composantsde la préparation. Dans de rares cas, il a été signalédes infiltrats pulmonaires, tels qu'ils se produisent lorsd'alvéolite allergique ou à éosinophiles. Ils peuventse manifester par des symptômes tels que toux oudyspnée. Si ces symptômes surviennent ou s'intensi-fient brusquement, il convient de procéder à unenouvelle évaluation du patient et d'envisager l'arrêtdu traitement par le Lagatrim. Une périartéritenoueuse ainsi qu'une myocardite allergique ont étéobservées dans de rares cas. Des infections fon-giques telles que candidoses ont également été si-gnalées.Cités par ordre de fréquence décroissant, les effetsindésirables suivants ont été observés:Réactions cutanéesElles sont le plus souvent légères et rapidement ré-versibles après l'arrêt du traitement. Photosensibili-té, érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndromede Lyell) et purpura rhumatoïde (syndrome deSchoenlein-Henoch) sont survenus dans de rarescas.Troubles gastro-intestinauxNausées (avec ou sans vomissements), stomatite,diarrhée, glossite et, dans des cas isolés, colitepseudomembraneuse. Des cas de pancréatite aiguëont été signalés chez des patients qui avaient ététraités par le co-trimoxazole; plusieurs de ces pa-tients souffraient de maladies graves, dont le sida.Troubles hépatiquesNécrose hépatique, rares cas d'hépatite, ictère parobstruction, élévation des transaminases et de la bili-rubine, cas isolés de «vanishing bile duct syndrome».

Troubles hématologiquesLa plupart des altérations hématologiques qui ontété observées consistaient en manifestations lé-gères et asymptomatiques. Elles se sont avéréesréversibles après l'arrêt du traitement. Il s'agissaitessentiellement de leucopénie, granulopénie etthrombopénie. Dans de très rares cas, elles prennentla forme d'une agranulocytose, d'une anémie (méga-loblastique, hémolytique ou aplasique), d'une mé-thémoglobinémie, d'une pancytopénie ou d'un pur-pura.Troubles rénauxIl a été fait état, dans de rares cas, de troubles de lafonction rénale allant jusqu'à la l'insuffisance rénale,de néphrite interstitielle, d'un taux élevé d'azoteuréique sanguin (BUN), d'un taux sérique élevé decréatinine ainsi que de cristallurie. Les sulfonamides,y compris le co-trimoxazole, peuvent accroître la diu-rèse, en particulier chez les patients avec oedèmecardiaque.Troubles du système nerveuxNeuropathie (y compris névrite périphérique et pa-resthésies), hallucinations, uvéite. Une méningiteaseptique ou des symptômes analogues à ceux de laméningite ont été décrits dans de rares cas. Ataxie,convulsions, dépressions, céphalées, vertiges etacouphènes ont également été signalés.Troubles de l'appareil locomoteurDes douleurs articulaires et musculaires ont été si-gnalées dans de rares cas, de même que quelquescas de rhabdomyolyse.Troubles du métabolismeDes doses élevées de TM, telles qu'elles sont utili-sées chez les patients avec pneumonie à Pneumo-cystis carinii, entraînent chez une grande partie desmalades une augmentation constante, mais réversi-ble, de la concentration de potassium dans le sérum.Même à la posologie recommandée, la TM peut en-traîner une hyperkaliémie chez des patients avectroubles sous-jacents du métabolisme du potassium,insuffisance rénale ou traitement médicamenteux en-traînant une hyperkaliémie. Chez de tels patients, ilest justifié de procéder à une étroite surveillance dutaux sérique de potassium. Des cas d'hyponatrémieont été signalés. Chez des patients non diabétiquestraités par l'association TM-SMZ, on observe - dansde rares cas - une hypoglycémie qui survient géné-ralement après les premiers jours du traitement. Lespatients avec troubles de la fonction rénale, affec-tions hépatiques ou malnutrition ainsi que les patientsrecevant des doses élevées de TM-SMZ sont parti-culièrement à risque.Effets indésirables chez les patients porteurs HIVLa fréquence des effets indésirables, en particulierdes éruptions cutanées, de la fièvre, de la leucopé-nie et de l'élévation des transaminases, est nette-ment plus élevée chez les patients porteurs HIV trai-tés par le Lagatrim que chez les non-porteurs.Des cas isolés d'acidose métabolique ont été ob-servés chez des patients recevant des doses éle-vées par voie intraveineuse en raison d'une pneumo-nie à Pneumocystis carinii.

InteractionsChez les patients âgés qui ont pris parallèlement cer-tains diurétiques (surtout des thiazidiques), il a étéobservé une incidence accrue de thrombopéniesavec purpura.Une augmentation des taux sanguins de digoxinepeut survenir lors de traitement simultané par le La-gatrim, principalement chez les patients âgés.Chez certains patients traités par la warfarine, un an-ticoagulant, le co-trimoxazole a entraîné une prolon-gation du temps de Quick. Aussi convient-il de penserà l'éventualité d'une telle interaction lors de l'adminis-tration du Lagatrim à des patients qui sont déjà sousanticoagulants. Le temps de prothrombine doit alorsfaire l'objet d'une nouvelle détermination.Le co-trimoxazole peut inhiber le métabolisme hépa-tique de la phénytoïne. Administré aux doses habi-tuelles , le co-trimoxazole a prolongé de 39% la demi-vie de la phénytoïne et a réduit sa clearance de 27%.Lors d'administration concomitante de ces deux sub-stances, penser à l'éventualité d'un renforcement del'effet de la phénytoïne.L'efficacité des antidépresseurs tricycliques peutêtre réduite lorsque ceux-ci sont administrés enmême temps que le Lagatrim.Les sulfonamides, y compris le sulfaméthoxazole,peuvent évincer le méthotrexate de ses sites de fixa-tion sur les protéines plasmatiques et compromettreson transport rénal, entraînant ainsi un accroisse-ment du taux de méthotrexate libre et un renforce-ment de son activité. Le co-trimoxazole peut, en ou-tre, amener à modifier la dose nécessaire d'hypogly-cémiants oraux.

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Des rapports isolés signalent que des patients rece-vant, parallèlement au co-trimoxazole, une dose heb-domadaire de pyriméthamine supérieure à 25 mgpour la prophylaxie du paludisme peuvent développerune anémie mégaloblastique.Une atteinte réversible de la fonction rénale, déce-lée grâce à une élévation du taux sérique de lacréatinine, a été observée chez des patients traitéspar le co- trimoxazole et par la ciclosporine à la suited'une transplantation rénale. Cette interaction estvraisemblablement imputable à la TM.Tout comme d'autres antibiotiques, le Lagatrim peutréduire l'efficacité des contraceptifs oraux.Lors de l'administration concomitante d'indométacineet de co-trimoxazole, il peut y avoir élévation du tauxsanguin de sulfaméthoxazole.

SurdosageEn cas de surdosage aigu, les symptômes suivantspeuvent survenir: nausée, vomissements, cépha-lées, vertiges, torpeur, troubles psychiques ettroubles de la vision; dans les cas graves: cristallurie,hématurie et anurie.En cas de surdosage chronique: aplasie médullairese traduisant par le tableau clinique d'une thrombo-pénie, leucopénie ou autres dyscrasies sanguinespar carence en acide folique.Selon les symptômes apparus, il convient d'envisagerles mesures suivantes: lavage d'estomac, vomisse-ment provoqué, accélération de l'élimination rénalepar diurèse forcée (l'alcanisation de l'urine accélèrel'élimination du SMZ), hémodialyse (Remarque: ladialyse péritonéale est inefficace), contrôle de laformule sanguine et des électrolytes. En cas de dys-crasie sanguine ou d'ictère avérés, ces complica-tions doivent faire l'objet de traitements spécifiques.A titre d'antidote, pour contrecarrer l'effet de la TM surl'hématopoïèse, on peut administrer par voie i.m.,pendant 5 à 7 jours, 3-6 mg de folinate de calcium.

Remarques particulièresInfluence sur les méthodes de diagnostiquesLe co-trimoxazole, notamment la triméthoprime quiest l'un de ses composants, peut fausser les résultatsdes tests de détermination du méthotrexate sériquepar la méthode compétitive de liaison aux protéines,si ces tests utilisent comme protéine de liaison unedihydrofolate-réductase bactérienne. En revanche, leLagatrim n'entraîne pas d'interaction avec les mé-thodes de détermination du méthotrexate par radio-immunologie.La TM et le SMZ peuvent également fausser les ré-sultats de la réaction de Jaffé (mise en évidence dela créatinine alcalinisée à l'aide de l'acide picrique):ces substances entraînent une estimation trop éle-vée des valeurs normales, de l'ordre de 10%.ConservationConserver la préparation à température ambiante(15-25 °C) dans son emballage original, au sec et àl'abri de la lumière. Le Lagatrim ne peut être utiliséau-delà de la date imprimée sur les blisters, le flaconet l'emballage avec la mention «Exp».Le flacon ouvert du sirop doit être soigneusementfermé et conservé au maximum 10 jours au réfrigé-rateur (2-8 °C).

Numéros OICM42035, 42612, 43709.

Mise à jour de l'informationJuillet 1998.RL88

Lamotrigine Sandoz®Sandoz Pharmaceuticals AG

OEMéd 9.11.2001

CompositionPrincipe actif: Lamotriginum.Excipients: Saccharinum natricum, AromaticumRibes nigrum, Vanillinum, Excipiens pro compresso.

Forme galénique et quantité de principe actif parunitéComprimés à croquer, à déliter dans un liquide ou àavaler entiers, dosés à 5 mg (sécables), 25 mg, 50mg, 100 mg ou 200 mg de lamotrigine.

Indications/Possibilités d'emploiAdultes et adolescents à partir de 12 ansEn monothérapie ou en association avec d'autres an-tiépileptiques pour le traitement de l'épilepsie par-tielle avec ou sans généralisation tonico-clonique se-condaire et des crises tonico-cloniques d'emblée gé-néralisées.Enfants entre 2 et 12 ansLamotrigine Sandoz est indiqué en association avecd'autres antiépileptiques pour le traitement de l'épi-lepsie partielle avec ou sans généralisation tonico-

clonique secondaire et des crises tonico-cloniquesd'emblée généralisées.L'usage de Lamotrigine Sandoz est déconseillé enmonothérapie initiale pour le traitement des enfantsdont l'épilepsie vient d'être diagnostiquée pour lapremière fois.Lorsque l'adjonction de Lamotrigin Sandoz permet demaîtriser l'épilepsie, on peut supprimer les autres an-tiépileptiques et poursuivre le traitement en utilisantLamotrigine Sandoz en monothérapie.

Posologie/Mode d'emploiRemarques généralesLe comprimé dispersible, à croquer, peut être soitcroqué, soit mis en suspension dans un peu d'eau(l'eau doit au moins recouvrir le comprimé), soit êtreavalé entier avec un peu de liquide. Pour garantir lemaintien de la dose thérapeutique chez l'enfant, ilfaut régulièrement contrôler le poids. En cas de modi-fication du poids, il faut ajuster la dose en consé-quence.Si la dose calculée en fonction du poids (par exemplechez l'enfant ou l'insuffisant hépatique) ne corres-pond pas à un nombre de comprimés entiers, il fautarrondir la dose au nombre immédiatement inférieurde comprimés entiers.Quand on supprime d'autres antiépileptiques pour lesremplacer par Lamotrigine Sandoz en monothérapieou quand on ajoute d'autres antiépileptiques à un trai-tement par Lamotrigine Sandoz, il faut tenir comptedes répercussions possibles sur la pharmacociné-tique de la lamotrigine et adapter la posologie en con-séquence (voir «Pharmacocinétique»).1. En monothérapieAdultes et adolescents à partir de 12 ansEn monothérapie, la dose initiale est de 25 mg deLamotrigine Sandoz une fois par jour pendant deuxsemaines, puis de 50 mg une fois par jour pendant lesdeux semaines suivantes. Ensuite, il faut progressi-vement augmenter la posologie, toutes les 1-2 semai-nes, par paliers de 50-100 mg au maximum, jusqu'àobtention de l'effet optimal. Pour les cas non réfrac-taires, la dose d'entretien usuelle est comprise entre100 et 200 mg par jour, en une ou deux prises.Compte tenu du risque de réactions cutanées, il nefaut pas dépasser la dose initiale recommandée et ilfaut respecter les recommandations concernant lalente augmentation de la dose (voir «Mises en gardeet précautions» et «Effets indésirables»).2. Traitement en associationa) Adultes et adolescents à partir de 12 ansTraitement en association avec d'autres antiépilep-tiques (phénytoïne, carbamazépine, primidone, phé-nobarbital) ou d'autres médicaments induisant la glu-curonisation de la lamotrigine (voir «Interactions»)avec/sans autres antiépileptiques (sans valproate)La posologie est de 25 mg une fois par jour pendantles deux premières semaines et de 50 mg par jourpendant les deux semaines suivantes, en deux prisespar jour. Ensuite, il faut augmenter la posologie pro-gressivement, toutes les 1-2 semaines, par paliers de100 mg au maximum, jusqu'à obtention de l'effet op-timal. La dose d'entretien usuelle est de 200-400 mgpar jour, administrés en deux prises.Traitement en association avec l'oxcarbazépine sansd'autres inducteurs ou inhibiteurs de la glucuronisa-tion de la lamotrigineLa dose initiale de lamotrigine s'élève à 25 mg 1 foispar jour durant deux semaines, suivie d'une dose de50 mg 1 fois par jour pendant deux semaines. Par lasuite, la dose doit être augmentée de 50 à 100 mgau maximum toutes les une à deux semaines jusqu'àobtention d'une réponse optimale. La dose d'entre-tien nécessaire à obtention d'une réponse optimaleest habituellement comprise entre 100 et 200 mg parjour sur la forme d'une prise quotidienne unique oufractionnée en deux doses quotidiennes.Traitement en association avec le valproate, avec/-sans autres antiépileptiquesLa dose initial est de 25 mg un jour sur deux pendantles deux premières semaines, puis 25 mg une fois parjour pendant les deux semaines suivantes. Ensuite, laposologie doit être augmentée progressivement,toutes les 1-2 semaines, par paliers de 25-50 mg aumaximum, jusqu'à obtention de l'effet optimal. Ladose d'entretien usuelle est de 100-200 mg par jour, àprendre en une seule fois ou à fractionner en plu-sieurs prises.Régime thérapeutique recommandé pour le traitementde l'épilepsie chez l'adulte et l'adolescent à par-tir de 12 ans ----------------------------------------------------Régime Semaines Semaines Dose thérapeutique 1+2 3+4 d'entretien usuelle ----------------------------------------------------Monothérapie 25 mg 50 mg 100-200 mg

1× par 1× par en 1 ou 2 jour jour prises/jour. La dose doit être augmen- tée de 50 à 100 mg au maximum tou- tes les 1 à 2 semaines, jusqu'à ob- tention dela dose d'entre- tien. ----------------------------------------------------Traitement en association avec valproate: Quelque soit 25 mg 25 mg 100-200 mg l'éventuelle 1 jour 1× par en 1 ou 2 co-médication sur 2 jour prises/jour. La dose doit être augmen- tée de 25 à 50 mg au maximum tou- tes les 1 à 2 semaines, jusqu'à ob- tention dela dose d'entre- tien. ----------------------------------------------------Traitement en association sans valproate: Ce régime poso- 25 mg 50 mg en 200-400 mg logique doit 1× par 2 prises/ en 2 prises/être utilisé jour jour jour. avec: La dose doitphénytoïne être augmen-carbamazépine tée de 100mgphénobarbital maximum tou-primidone tes les 1 à ou avec d'autres 2 semaines inducteurs de la jusqu'à ob- glucuronisation tention delade la lamotrigine dose d'entre-(cf. «Inter- tien. actions») ----------------------------------------------------Traitement en association sans valproate: Avec l'oxcarba- 25 mg 50 mg 100-200 mg zépine sans 1× par 1× par en 1 ou 2 inducteurs ni jour jour prises/jour.inhibiteurs de La dose doitla glucuronisa- être augmen-tion de la tée de 50 à lamotrigine 100 mg au maximum tou- tes les 1 à 2 semaines jusqu'à ob- tention dela dose d'entre- tien. ----------------------------------------------------

NB: Chez les patients qui prennent des antiépilep-tiques dont l'interaction pharmacocinétique avec lalamotrigine est actuellement inconnue (voir «Interac-tions»), il faut choisir la posologie recommandée pourle traitement en association avec le valproate, en at-tendant de disposer de données adéquates. Comptetenu du risque de réactions cutanées, il ne faut pasdépasser la dose initiale recommandée et il faut res-pecter les recommandations concernant la lenteaugmentation de la dose (voir «Mises en garde etprécautions» et «Effets indésirables»).b) Enfants entre 2 et 12 ans

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Traitement en association avec des antiépileptiquesinducteurs enzymatiques ou d'autres médicamentsinduisant la glucuronisation de la lamotrigine (voir «In-teractions), avec/sans autres antiépileptiques (sansvalproate)La dose initiale de Lamotrigine Sandoz est de 0,6mg/kg par jour, à fractionner en deux prises, pendant2 semaines; puis de 1,2 mg/kg par jour pendant ledeux semaines suivantes. Ensuite, il faut augmenterla posologie toutes les 1-2 semaines par paliers de1,2 mg/kg au maximum jusqu'à obtention d'une ré-ponse optimal. La dose d'entretien usuelle est de 2-15mg/kg par jour en deux prises, la dose journalièremaximale est de 400 mg.Traitement en association avec l'oxcarbazépine sansd'autres inducteurs ou inhibiteurs de la glucuronisa-tion de la lamotrigine (chez les enfants à partir de 5ans car l'oxcarbazépine ne doit pas être administréechez l'enfant de moins de 5 ansLa dose initial de Lamotrigine Sandoz est de 0,3mg/kg/jour, sous forme d'une prise quotidienneunique ou fractionnée en deux doses quotidiennes,pendant 2 semaines, puis de 0,6 mg/kg/jour, en priseunique journalière ou fractionnée en deux prises quo-tidiennes, pendant 2 semaines suivantes. Ensuite, ilfaut augmenter la posologie toutes les 1-2 semainespar paliers de 0,6 mg/kg/jour au maximum jusqu'à ob-tention d'une réponse optimale. La dose d'entretienusuelle nécessaire à l'obtention d'une réponse opti-male est de 1 à 10 mg/kg/jour en prise unique journa-lière ou fractionnée en deux prises quotidiennes, ladose journalière maximale étant de 200 mg.Traitement en association avec le valproate, avec/-sans autres antiépileptiquesLa dose initiale est de 0,15 mg/kg 1 fois par jour pen-dant 2 semaines puis de 0,3 mg/kg 1 fois par jourpendant les 2 semaines suivantes. Ensuite, il fautaugmenter la posologie progressivement toutes les 1-2 semaines par paliers de 0,3 mg/kg au maximum,jusqu'à obtention de l'effet optimal. La dose d'entre-tien usuelle est de 1-5 mg/kg en une ou deux prisespar jour, la dose journalière maximale étant de 200mg.Régime thérapeutique recommandées pour le traitementde l'épilepsie chez l'enfant entre 2 et 12 ans dansle cas d'un traitement en association d'autres an-tiépileptiques ----------------------------------------------------Régime Semaines Semaines Dose thérapeutique 1+2 3+4 d'entretien usuelle ----------------------------------------------------Traitement en association avec valproate: Quelque soit 0,15 mg/ 0,3 mg/ 1-5 mg/kg l'éventuelle kg* 1× kg 1× en 1 ou 2 co-médication par jour par jour prises/jour. Jusqu'à ob- tention dela dose d'entre- tien, la posologie doit être augmentée de 0,3 mg/kg au maximum tou- tes les 1 à 2 semaines, jusqu'à une dose journa- lière maxi- male de 200 mg. ----------------------------------------------------Traitement en association sans valproate: Ce régime poso- 0,6 mg/ 1,2 mg/ 2-15 mg/kg logique doit kg en 2 kg en 2 en 2 prises/être utilisé prises/ prises/ jour. avec: jour jour Jusqu'à ob- phénytoïne tention delacarbamazépine dose d'entre-phénobarbital tien, la primidone posologie ou avec d'au- doit être tres induc- augmentée deteurs de la 1,2 mg/kg au

glucuronisa- maximum tou-tion de la tes les 1 à lamotrigine 2 semaines, (cf. «Inter- jusqu'à une actions») dose journa- lière maxi- male de 400 mg. ----------------------------------------------------Traitement en association sans valproate: Avec l'oxcarba- 0,3 mg/ 0,6 mg/ 1-10 mg/kg zépine sans kg en 1 kg en 1 en 1 ou 2 inducteurs ni ou 2 ou 2 prises/jour.inhibiteurs de prises/ prises/ Jusqu'à ob- la glucuronisa- jour jour tention delation de la dose d'entre-lamotrigine tien, la posologie doit être augmentée de 0,6 mg/kg au maximum tou- tes les 1 à 2 semaines, jusqu'à une dose journa- lière maxi- male de 200 mg. ----------------------------------------------------

NB: Chez les patients qui prennent des antiépilep-tiques dont l'interaction pharmacocinétique avec lalamotrigine est actuellement inconnue (voir «Interac-tions»), il faut choisir la posologie recommandée pourle traitement en association avec du valproate, en at-tendant de disposer de données adéquates. * Si ladose journalière calculée chez les patients recevantdu valproate est comprise entre 1,25 et 2,5 mg, Lamo-trigine Sandoz peut être pris à raison de 2,5 mg (½comprimé à 5 mg) tous les deux jours pendant les 2premières semaines de traitement.Si la dose journalière calculée chez les patients rece-vant du valproat est inférieure à 2,5 mg, il ne faut pasadministrer Lamotrigin Sandoz.Compte tenu du risque de réactions cutanées, il nefaut pas dépasser la dose initiale recommandée et ilfaut respecter les recommandations concernant lalente augmentation de la dose (voir «Mises en gardeet précautions» et «Effets indésirables»).c) Enfants de moins de 2 ansPour l'instant, il n'existe pas suffisamment de don-nées concernant l'utilisation de Lamotrigine Sandozchez les enfants de moins de deux ans souffrantd'épilepsie. Il ne faut donc pas administrer le médi-cament à ces enfants.3. Instructions posologique particulièresa) Femmes prenant des contraceptifs hormonauxAdaptation graduelle de la posologie de la lamotriginechez les patientes prenant déjà de contraceptifs hor-monauxBien qu'il pu être démontré qu'un contraceptif oralaugmente la clairance de la lamotrigine (voir «Misesen garde et précaution» et «Interactions»), aucuneadaptation des recommandations en vue de l'aug-mentation de la dose de lamotrigine seule en raisonde la prise de contraceptifs hormonaux n'est requise.L'augmentation de la dose doit être effectuée con-formément aux recommandations et dépend des si-tuations suivantes: si la lamotrigine est administréeen association à un inhibiteur de la glucuronisation dela lamotrigine comme, par exemple. La valproate, ousi la lamotrigine est administrée en association à uninducteur de la glucuronisation de la lamotriginecomme, par exemple, la carbamazépine, la phéno-barbital, la primidone ou la rifampicine, ou si la lamo-trigine est administrée en complément sans que duvalproate, de la carbamazépine, de la phénytoïne, duphénobarbital, de la primidone ou de la rifampicine nesoient pris en co-médication. Début de la prise decontraceptifs hormonaux chez les patientes recevantdéjà des doses d'entretien de lamotrigine et AUCUNinducteur de la glucuronisation de la lamotrigine:Il peut s'avérer nécessaire d'augmenter la dose d'en-tretien de lamotrigine au maximum du double en fonc-tion de réponses cliniques individuelles (voir «Misesen garde et précautions» et «Interactions»). Fin de laprise de contraceptifs hormonaux chez les patientes

prenant déjà des doses d'entretien de lamotrigine etAUCUN inducteur de la glucuronisation de lamotrigi-ne:Selon les réponses cliniques individuelles, il peuts'avérer nécessaire de réduire jusqu'à 50% la dosed'entretien de lamotrigine (voir «Mises en garde etprécautions» et «Interactions»). En outre, sous con-traceptifs, les fluctuations suivantes sont à prendre enconsidération durant un cycle:Durant les 3 premières semaines du cycle, les taux delamotrigine peuvent chuter, ce qui peut affecterl'effet de la lamotrigine. Au cours de la 4 èmesemaine du cycle - sans prise d'hormones - les tauxde lamotrigine peuvent, par contre, augmenter, ce quipeut entraîner l'apparition d'effets indésirables. Lespatientes doivent être informées de la survenuepossible de telles fluctuations.b) Patients âgés (plus de 65 ans)Aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Il n'ypas de différence significative entre les patients âgéset les adultes de moins de 65 ans sur le plan de lapharmacocinétique de la lamotrigine.c) Insuffisance hépatiqueLa posologie recommandée en cas d'insuffisancehépatique repose sur une étude menée avec unedose unique de 100 mg de lamotrigine chez 24 pa-tients (voir «Pharmacocinétique»). La dose initiale,les doses prescrites pendant la phase d'ajustementposologique et la dose d'entretien doivent générale-ment être réduites de 50% en cas d'insuffisancehépatique modérée (degré B de la classification deChild-Pugh) et de 75% en cas d'insuffisance hépa-tique sévère (degré C de la classification de Child-Pugh). La dose utilisée jusqu'à l'obtention de la dosed'entretien ainsi que la dose d'entretien elle-mêmedoivent être ajustées en fonction de la réponse cli-nique du patient (voir «Pharmacocinétique»).

Contre-indicationsL'usage de Lamotrigine Sandoz est contre-indiqué encas d'hypersensibilité avérée à la lamotrigine et encas d'insuffisance rénale sévère.

Mises en garde et précautionsMise en garde importanteEruption cutanéeOn a signalé des réactions cutanées indésirablesqui sont généralement survenues pendant les huitpremières semaines suivant le début du traitement.Dans la majorité des cas, il s'agissait d'éruptions cu-tanées légères et autolimitées, mais on a aussi si-gnalé des réactions cutanées graves, engageant lepronostic vital, y compris syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique (syn-drome de Lyell) (voir «Effets indésirables»). Chezl'adulte, l'incidence des réactions cutanées gravesdécrites comme étant un syndrome de Stevens-Johnson est d'environ 1/1000. Le risque est plusélevé chez les enfants que chez les adultes. D'aprèsles données disponibles de diverses études, chez lesenfants, l'incidence des éruptions cutanées quiexigent une hospitalisation est comprise entre 1/300et 1/100.Chez l'enfant, la survenue d'un exanthème peut êtreprise, à tort, pour une infection. C'est pourquoi, quandil apparaît des symptômes tels que exanthème etfièvre au cours des 8 premières semaines de traite-ment chez un enfant, il faut impérativement envisagerl'hypothèse d'un effet indésirable du médicament.Il semble en outre exister une étroite relation entre lerisque global de réactions cutanées et les facteurssuivants: doses initiales fortes et non-respect des recomman-dations concernant l'augmentation lente de la dose(voir «Posologie/Mode d'emploi»); prise concomitante de valproate (voir «Posologie/-Mode d'emploi»).La prudence s’impose également lors du traitementde patients avec des antécédents d’allergie oud’éruption cutanée sous d’autres antiépileptiquescar la fréquence des éruptions cutanées bénigneslors du traitement par la lamotrigine est environ troisfois supérieure chez ces patients comparé aux pa-tients ne présentant pas de tels antécédents.Tous les patients (adultes et enfants) chez lesquels ilapparaît un exanthème doivent immédiatement êtreexaminés. Il faut immédiatement supprimer le traite-ment par Lamotrigine Sandoz, sauf s'il est formelle-ment établi qu'il n'y a pas de lien de causalité entrele traitement et les anomalies cutanées. Des exan-thèmes ont également été décrits dans le cadred'un syndrome d'hypersensibilité, en associationavec toutes sortes de symptômes systémiques telsque fièvre, adénopathies, oedème du visage et ano-malies des paramètres hématologiques et hépati-ques. Le degré de sévérité clinique de ce syndromeest très variable. Dans de rares cas, il peut conduire àune coagulopathie de consommation aiguë (coagula-

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tion intravasculaire disséminée, CIVD) et à une dé-faillance de plusieurs organes. Il faut souligner queles premiers signes d'hypersensibilité (par exemplefièvre et adénopathies) peuvent se manifester avantmême l'apparition des anomalies cutanées. S'il y ade tels symptômes, il faut immédiatement examinerle patient et arrêter le traitement par LamotrigineSandoz si les autres causes possibles ont été ex-clues.Comme avec les autres antiépileptiques, une sup-pression brutale de Lamotrigine Sandoz peut provo-quer un rebond des crises épileptiques. C'est pour-quoi, sauf dans les cas où une suppression brutaleest nécessaire pour des raisons de sécurité (parexemple à cause de réactions cutanées), il faut ar-rêter progressivement le traitement par LamotrigineSandoz, en diminuant les doses en l'espace de 2 se-maines.Contraceptifs hormonauxEffets des contraceptifs hormonaux sur l'efficacité dela lamotrigineIl a pu être démontré qu'une associations étinyloes-tradiol/lévonorgestrel (30 µg/150 µg) a pour effetd'augmenter la clairance de la lamotrigine environ dudouble, ce qui entraîne une réduction des taux delamotrigine (voir «Interactions»). Après la titration dela dose, des doses d'entretien plus élevées (jusqu'audouble) de lamotrigine peuvent s'avérer nécessairesen vue d'obtenir un effet thérapeutique maximal.Chez les femmes ne recevant pas déjà un inducteurde la glucuronisation de la lamotrigine mais prenantun contraceptif hormonal avec lequel un intervallesans principe actif (par ex. semaine sans prise) estprévu, une augmentation graduelle temporaire destaux de lamotrigine est observée. Ces augmentationssont plus importantes lorsque les augmentations de ladose de lamotrigine sonteffectuées durant la semaine sans principe actif oules jour précédents. (Veuillez vous reporter égale-ment à la sections «Instructions posologiques particu-lières», «Posologie/Mode d'emploi»). Dans la pratiqueclinique, ceci doit être pris en considération chez lesfemmes qui commencent ou finissent la prise de con-traceptifs hormonaux durant le traitement par lamotri-gine. Une adaptation de la dose le lamotrigine peutégalement s'avérer nécessaire.D'autres contraceptifs oraux et traitements hormo-naux substitutifs (THS) n'ont pas été étudies bienque ceux-ci puissent exercer un effet similaire sur laparamètres pharmacocinétiques de la lamotrigine.Effets de la lamotrigine sur l'efficacité des contracep-tifs hormonauxUne étude sur les interactions, menée chez 16 sujetsen bonne santé, a révélé qu'une prise de lamotri-gine en association avec un contraceptif hormonal(association étinyloestradiol/ lévonorgestrel) entraîneune augmentation modérée de la clairance du lévo-norgestrel ainsi qu'une modification des taux sériquesde FSH et de LH (voir «Interactions). La consé-quence de cas modifications sur l'activité ovulatoiredes ovaires n'est pas connue. On ne peut cependantpas exclure définitivement le fait que ces modifica-tions puissent réduire l'efficacité contraceptive chezcertaines patientes prenant un contraceptif hormonalen association avec de la lamotrigine. Par consé-quent, les patientes doivent être invitées à signalerimmédiatement de modifications de leurs mentstrua-tions, à savoir des métrorragies.Dihydrofolate-réductaseLa lamotrigine inhibe faiblement la dihydrofolate-réductase; c'est pourquoi, en cas de traitement pro-longé, une interférence avec le métabolisme du fo-late est possible.Cependant, pendant des traitements durant jusqu'àun an, on n'a pas observé de modifications significa-tives du taux d'hémoglobine, du volume globulairemoyen ou des concentrations sériques ou érythrocy-taires de folate. Dans le petit groupe étudié (n= 14) laconcentration érythrocytaire de folate ne s'est pasmodifiée pendant un suivi de 5 ans.Insuffisance rénaleDes études menées avec une dose unique chez desinsuffisants rénaux (taux de filtration glomérulaire<30 ml/min/1,73 m²) ont montré que la concentrationplasmatique de lamotrigine n'était pas significative-ment modifiée. Cependant, comme il faut s'attendre àune accumulation du métabolite glucuronoconjugué,il faut traiter les insuffisants rénaux avec prudence.EpilepsieOn rapporte dans la littérature que les crises d'épi-lepsie sévères, y compris état de mal épileptique,peuvent induire une rhabdomyolyse, une défaillancede plusieurs organes et une coagulopathie de con-sommation aiguë (coagulation intravasculaire dissé-minée, CIVD) d'évolution parfois mortelle. Des cassimilaires sont survenus sous traitement par lamotri-gine.

InteractionsLes UDP-glucuronyltransférases semblent être lesenzymes responsables du métabolisme de la lamo-trigine. Rien n'indique que la lamotrigine provoqueune induction ou une inhibition cliniquement significa-tive des enzxmes hépatiques responsables de la dé-gradation des médicaments, et l'apparition d'interac-tions entre la lamotrigine et les principes actifs méta-bolisés par les enzymes du cytochrome P450 est plu-tôt improbable. La lamotrigine peut induire son propremétabolisme, mais cet effet est faible et probable-ment dénué de conséquences cliniques.Effets d'autres médicaments sur la glucuronisationde la lamotrigine ----------------------------------------------------Principes Principes Principes actifs, qui actifs, qui actifs, qui inhibent sig- induisent sig- n'inhibent ou nificativement nificativement n'induisentpasla glucuroni- la glucuroni- significative-sation de la sation de la ment la glucu-lamotrigine lamotrigine ronisation de la lamotrigine----------------------------------------------------Valproate Carbamazépine Lithium Phénytoïne Bupropion Primidone Olanzapine Phénobarbital Oxcarbazépine Rifampicine Association Ethinyloestradiol/ Lévonorgestrel* ----------------------------------------------------

* D'autres contraceptifs oraux et traitements hormo-naux de substitutions (THS) n'ont pas été étudiesbien que ceux-ci puissent exercer des effets similairessur les paramètres pharmacocinétiques de la lamotri-gine.Interactions avec les antiépileptiques (voir «Posolo-gie/Mode d'emploi»)La valproate, qui inhibe la glucuronisation de la lamo-trigine, diminue le métabolisme de la lamotrigine. Lademi-vie d'élimination s'allonge, passant en moyennede 29 heures à 70 heures (± 14 heures). Chez despatients traités par la carbamazépine et auxquels ona outre donné de la lamotrigine, des effets sur le SNCtels que vertige, ataxie, diplopie, vision floue et nau-sées ont été observés. En général, ces effets se-condaires ont disparu dès que la dose de carbama-zépine a été réduite. Un effet similaire a été ob-servé dans le cadre d'une étude sur la lamotrigine etl'oxcarbazépine chez des sujets adultes en bonnesanté. Toutefois, aucune étude n'a été menée àdose réduite.Bien que l'on ait signalé des modifications de la con-centration plasmatique d'autres antiépileptiques, lesétudes contrôlées ne révèlent aucun signe d'une in-fluence de la lamotrigine sur la concentration plasma-tique des antiépileptiques utilisés en même temps.Des études menées in vitro montrent que lalamotrigine ne refoule pas les autres antiépileptiquesde leurs sites de fixation aux protéines. Les antiépi-leptiques tels que la phénytoïne, la carbamazépine,le phénobarbital et la primidone, qui provoquent uneinduction des enzymes hépatiques métabolisent lesmédicaments, induisent la glucuronisation de la lamo-trigine et augmentent le métabolisme de la lamotrigi-ne. Dans ce cas, la demi-vie d'élimination de la lamo-trigine peut diminuer à environ 15 heures.Dans le cadre d'une étude menée chez des sujetsadultes en bonne santé à des doses de 200 mg delamotrigine et de 1200 mg d'oxcarbazépine, l'oxcar-bazépine n'a provoqué aucune modification au ni-veau de la métabolisation de la lamotrigine et la la-motrigine n'a exercé aucune influence sur le métabo-lisme de l'oxcarbazépine.Interactions avec d'autres substances psychotropes(voir «Posologie/Mode d'emploi»). Chez 12 sujets,l'administration orale de doses répétées de bupro-pion n'a pas eu d'effet statistiquement significatif surla pharmacocinétique d'une dose unique de lamotri-gine et a seulement provoqué une légère augmenta-tion de l'AUC du métabolite glucuronoconjugué de lalamotrigine. Dans le cadre d'une étude menée chezdes sujets adultes en bonne santé, une dose de 15mg d'olazapine a eu pour effet de réduire l'AUC et laCmax de la lamotrigine respectivement de 24% et20%. Un effet de cet ordre de grandeur n'est pas con-sidéré comme cliniquement significatif. La lamotri-gine à une dose de 200 mg n'a montré aucun effetsur la pharmacocinétique de l'olanzapine. Dans lesexpériences d'inhibition effectuées in vitro, l'incuba-

tion simultanée avec de l'amitriptyline, du bupropion,du clonazépam, de l'halopéridol ou du lorazépamn'a eu qu'une faible influence sur la formation du 2-N-glucuronoconjugué, le principal métabolite de la la-motrigine. La signification clinique de ces observa-tions est obscure étant donné qu'il n'existe pasd'études menées in vivo. Il faut donc être prudentlorsque l'on associe la lamotrigine à l'une de ces sub-stances. Les données concernant le métabolisme dubufuralol dans les microsomes du foie humain in-diquent que la lamotrigine ne diminue pas la clairancedes médicaments qui sont essentiellement métaboli-sés par l'iso-enzyme CYP2D6. Les résultatsd'études menées in vitro prouvent enoutre qu'il est peu probable que la clozapine, lafluoxétine, la rispéridone, la sertraline ou la trazo-done influent sur la clairance de la lamotrigine.Chez 20 sujets sains qui ont reçu pendant 6 jours 2 gde gluconate de lithium anhydre deux fois par jour et100 mg de lamotrigine une fois par jour, la pharmaco-cinétique du lithium n'était pas largement modifiée(<10% de réduction de l'AUC). L'influence de cetteassociation médicamenteuse sur la pharmacociné-tique de la lamotrigine n'a pas être explorée danscette étude.Interactions avec les contraceptifs hormonaux (voir«Mises en garde précautions») Effet des contracep-tifs hormonaux sur la pharmacocinétique de la lamo-trigineDans le cadre d'une étude menée sur 16 sujets, 30µg d'éthinyloestradiol/150 µg de lévonorgestrel sousla forme d'un contraceptif oral combiné ont provoquéune augmentation de près du double de la clairanceorale de la lamotrigine, ce qui a entraîné une diminu-tion moyenne de l'AUC de la lamotrigine de 52% etune diminution moyenne de la C max de 39%.Les concentrations sériques de la lamotrigine ontaugmenté progressivement au cours de la semainesans principe actif (par ex. «semaine sans pilule»), lesconcentrations mesurées avant la prise à la fin de lasemaine sans principe actif représentant en moyenneprès du double de concentrations mesurées sous laco-médication.Effet de la lamotrigine sur la pharmacocinétique ducontraceptif hormonalDans le cadre d'une étude menée chez 16 sujets,une dose stable de 300 mg de lamotrigine n'a montréaucun effet sur la pharmacocinétique du composantéthinyloestradiol d'un contraceptif oral combiné. Uneaugmentation modérée de la clairance orale ducomposant lévonorgestrel a été observée, cetteaugmentation ayant entraîné une réduction moyennede l'AUC du lévonorgestrel de 19% et une réductionmoyenne de la C max de 12%. La mesure de con-centrations de FSH, de LH et d'oestradiol au cours del'étude indique un certain déficit au niveau de la sup-pression de l'activité hormonale ovarienne chezquelques femmes bien que la détermination des tauxde progestérone dans le sérum ne révèle aucuneindication hormonale d'une ovulation chez une des 16patientes. L'effet de l'augmentation modérée de laclairance du lévonorgestrel et des modifications destaux sériques de FSH et LH sur l'activité ovarienneovulatoire est inconnue. Une diminution de l'efficacitécontraceptive ne peut être exclue de façon certaine(voir «Mises en garde et précautions»). Les effets dela lamotrigine avec une autre posologie que 300 mg/-jour n'ont jusqu'à présant pas été étudiés et desétudes sur d'autres médicaments contenant deshormones femelles n'ont pas encore été réalisées.Interactions avec d'autres médicamentsDans le cadre d'une étude menée chez 10 sujetsmasculins, la rifampicine a eu pour effet d'augmenterla clairance de la lamotrigine et de réduire la duréede demi-vie de la lamotrigine en raison de l'inductiondes enzymes hépatiques responsables de la glucu-ronisation. Chez les patients recevant un traitementd'accompagnement par la rifampicine, le régime thé-rapeutique recommandé dans le cas d'une co-médication de la lamotrigine avec des inducteurs dela glucuronisation devrait être utilisé (voir «Posolo-gie/Mode d'emploi»).

Grossesse/AllaitementLes études menées chez l'animal pour évaluer latoxicité de la lamotrigine sur la reproduction, avecdes doses dépassant la dose thérapeutique humai-ne, n'ont montré aucun indice d'effet tératogène.Etant donné que la lamotrigine inhibe légèrementl'activité de la dihydrofolate-réductase, il y a théori-quement un risque de malformations si la mère esttraitée par des inhibiteurs de l'acide folique pendantla grossesse.Les données post-marketing de plusieurs registresprospectifs de grossesses ont documenté les résul-tats chez plus de 2000 femmes ayant reçu de la lamo-trigine en monothérapie pendant le premier trimestrede leur grossesse. Bien que les données ne con-

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tiennent aucune preuve d’un accroissement mani-feste du risque général de malformations congéni-tales graves associées à un traitement par la lamotri-gine, un registre a toutefois rapporté une augmenta-tion du risque de cas isolés de fentes palatines et la-biales. Une analyse compète des données provenantde 6 autres registres n’a confirmé ce risque accru.Les données sur l'utilisation de la lamotrigine en poly-thérapie sont insuffisantes pour pouvoir évaluer si lerisque de malformation associé à d'autres agentspeut être influencé par l'utilisation concomitante dela lamotrigine.Lamotrigine Sandoz ne doit pas être administrépendant la grossesse, sauf en cas de nécessité ab-solue.AllaitementLes informations concernant l'emploi de la lamotriginependant l'allaitement sont limitées. Les premièresdonnées montrent qu'en général la lamotrigine at-teint, dans le lait maternel, des concentrations repré-sentant 40-60% des concentrations sériques. Chezun petit nombre d'enfants nourris au sein, la concen-tration sérique de lamotrigine a atteint une valeur àlaquelle des effets pharmacologiques sont possibles.Il faut mettre en balance le bénéfice potentiel de l'al-laitement et le risque possible de survenue d'effetsindésirables chez le nourrisson.

Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation demachinesDeux études menées chez des volontaires ont mon-tré que la régularité des mouvements oculaires,l'oculomotricité, les oscillations du tronc et l'effet sé-datif subjectif étaient comparables sous lamotrigineaux effets observés sous placebo. Dans les étudescliniques de la lamotrigine, on a observé des effetssecondaires nerveux centraux tels que vertiges et di-plopie. D'une manière générale, il faut déterminercomment la lamotrigine agit avant d'autoriser le pa-tient à conduire une voiture ou à utiliser une machine.Etant donné que la réaction à tous les antiépilep-tiques est variable d'un sujet à l'autre, le patient doitconsulter le médecin pour savoir s'il peut conduire endépit de son épilepsie.

Effets indésirablesPar convention, la fréquence des effets indésirablesest classée comme suit: Très fréquemment (>1/10),fréquemment (>1/100, <1/10), occasionnellement(>1/1000, <1/100), rarement (>1/10'000, <1/1000),très rarement (<1/10'000).Anomalies de la peau et du tissu sous-cutanéDans les études cliniques concernant la monothéra-pie:Très fréquemment: exanthème cutané (jusqu'à12%).Dans d'autres situations cliniques:Très fréquemment: exanthème cutané (jusqu'à12%).Rarement: syndrome de Stevens-Johnson, oedèmede Quincke.Très rarement: Nécrolyse épidermique toxique (syn-drome de Lyell).Dans les essais cliniques menés en double insu aveclamotrigine en association avec d'autres médica-ments, jusqu'à 10% des patients ont présenté desanomalies cutanées, alors que cette proportion étaitde 5% sous placebo. Chez 2% des patients il a falluarrêter le traitement en raison de réactions cuta-nées. Les éruptions, le plus souvent de type maculo-papuleux, surviennent en général au cours des 8premières semaines de traitement et disparaissentaprès l'arrêt du traitement (voir «Mises en garde etprécautions»).Rarement, on a décrit des réactions cutanées gra-ves, engageant potentiellement le pronostic vital, ycompris syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyseépidermique toxique (syndrome de Lyell). Même si,dans la majorité des cas, les anomalies ont disparuaprès l'arrêt du traitement, des cicatrices irréver-sibles ont persisté chez quelques patients et on a re-censé de rares cas mortels (voir «Mises en garde etprécautions»).Il semble en outre exister une étroite relation entre lerisque global de réactions cutanées et les facteurssuivants: doses initiales fortes et non-respect des recomman-dations concernant l'augmentation lente de la dose(voir «Posologie/Mode d'emploi»); prise concomitante de valproate (voir «Posologie/-Mode d'emploi»).On a également décrit des exanthèmes cutanésdans le cadre d'un syndrome d'hypersensibilité, enassociation avec divers symptômes systémiques (voir«Perturbations du système immunitaire**»).Perturbations hématologiques et lymphoïdesDans d'autres situations cliniques:Rarement: leucopénie, thrombopénie.

Très rarement: anomalies hématologiques, notam-ment neutropénie, anémie, pancytopénie, anémieaplasique, agranulocytose, très rarement d'évolutionmortelle.Des anomalies hématologiques ont été observéesaussi bien en relation avec des syndromes d'hyper-sensibilité que sans relation avec ces syndromes.Perturbations du système immunitaireDans d'autres situations cliniques:Très rarement: syndrome d'hypersensibilité** (ycompris symptômes tels que fièvre, adénopathies,oedème du visage, anomalies hématologiques ethépatiques, coagulation intravasculaire disséminée(CIVD) et défaillance de plusieurs organes).** Des exanthèmes ont également été décrits dansle cadre d'un syndrome d'hypersensibilité en associa-tion avec toutes sortes de symptômes systémiquestels que fièvre, adénopathies, oedème du visage etanomalies des paramètres hématologiques et hépa-tiques. Le degré de sévérité de ce syndrome est ex-trêmement variable; dans de rares cas, il peut con-duire à une coagulopathie de consommation aiguë(coagulation intravasculaire disséminée, CIVD) et àune défaillance de plusieurs organes. Il faut soulignerque les premiers signes d'hypersensibilité (parexemple fièvre et adénopathies) peuvent se manifes-ter avant même l'apparition des anomalies cuta-nées. S'il y a de tels symptômes, il faut immédiate-ment examiner le patient et arrêter le traitement parLamotrigine Sandoz, si les autres causes possiblesont été exclues.Troubles psychiatriquesDans d'autres situations cliniques:Fréquemment: irritabilité (3%).Occasionnellement: agressivité.Rarement: confusion mentale.Très rarement: tics, hallucinations.Perturbations du système nerveuxDans les études cliniques concernant la monothéra-pie:Très fréquemment: céphalées (20%).Fréquemment: somnolence, insomnie, sensationsvertigineuses, tremblement, nystagmus. Occasionnel-lement: ataxie.Dans d'autres situations cliniques:Très fréquemment: céphalées (26%), sensation ver-tigineuse (35%), ataxie (20%), somnolence (13%).Fréquemment: nystagmus, tremblement, insomnie.Occasionnellement: agitation.Très rarement: instabilité, anomalies des mouve-ments, aggravation d'une maladie de Parkinson, ef-fets extrapyramidaux, choréoathétose et augmenta-tion de la fréquence des crises d'épilepsie. D'aprèsdes observations, lamotrigine peut aggraver les symp-tômes parkinsoniens chez les patients déjà atteintsde maladie de Parkinson. Dans quelques cas, on adécrit des troubles moteurs extrapyramidaux et unechoréoathétose chez des patients sans maladiepréexistante correspondante.Troubles oculairesDans d'autres situations cliniques:Très fréquemment: diplopie (25%), vision floue(14%).Rarement: conjonctivite.Troubles gastro-intestinauxDans les études cliniques concernant la monothéra-pie:Fréquemment: nausées (10%).Dans d'autres situations cliniques:Très fréquemment: nausées (19%), y compris vo-missements, et diarrhée (16%).Perturbations de la fonction hépatique et biliaireDans d'autres situations cliniques:Très rarement: augmentation du taux des paramètresfonctionnels hépatiques, perturbation de la fonctionhépatique, insuffisance hépatique.Les perturbations de la fonction hépatique et l'insuffi-sance hépatique ont été constatées aussi bien sousforme isolée que dans le contexte du syndrome d'hy-persensibilité. On a décrit une augmentation du tauxdes enzymes hépatiques et de rares cas de perturba-tion des fonctions hépatiques, y compris hépatite etinsuffisance hépatique aiguë très rarement mortelle,ainsi que des pancréatites.Appareil musculo-squelettique (perturbations fonc-tionnelles de l'appareil locomoteur, du tissu conjonctifet des os)Dans d'autres situations cliniques:Très rarement: réactions de type lupique.Troubles généraux et réactions au site d'applicationDans d'autres situations cliniques:Très fréquemment: fatigue (12%).

SurdosageOn a signalé la prise, en une fois, de doses repré-sentant plus de 10 à 20 fois la dose thérapeutique

maximale. Il y a eu des symptômes tels que nystag-mus, ataxie, obnubilation et coma. En cas de surdo-sage, il faut hospitaliser le patient, le surveiller et letraiter par des mesures de soutien. Un lavage d'esto-mac peut être indiqué.

Propriétés/EffetsCode ATC: N03AX09Mécanisme d'actionLamotrigine Sandoz contient de la lamotrigine (unephényltriazine), un anticonvulsivant. Les résultatsdes études pharmacologiques permettent de suppo-ser que la lamotrigine bloque, en fonction de l'usage,les canaux de sodium voltage-dépendants. Dans desexpériences neurophysiologiques menées sur desneurones animaux en culture, la lamotrigine provoqueun blocage, dépendant de l'usage et voltage-dépendant, des décharges qui se répètent en per-manence et inhibe aussi bien la libération patholo-gique de glutamate, qui joue un rôle majeur dans lagenèse des crises d'épilepsie, que les salves de po-tentiels d'action suscitées par le glutamate.PharmacodynamieDes tests spéciaux qui permettent d'évaluer l'effetdes substances sur le système nerveux central ontété effectués chez des volontaires sains. Ils ontmontré qu'à la dose de 240 mg, la lamotrigine avait lemême effet qu'un placebo. Il n'y avait ni perturbationsignificative de la régularité des mouvements ocu-laires et de l'oculomotricité, ni accentuation des oscil-lations du tronc, ni effet sédatif subjectif.

PharmacocinétiqueAbsorptionChez les volontaires sains, on a constaté que lamo-trigine était rapidement et totalement résorbé à partirdu tractus gastro-intestinal, sans effet de «premierpassage» notable et avec une biodisponibilité com-plète (Fabs = 0,98 ± 0,05). Dans des études biodis-ponibilité après la prise orale d'une dose de 100 mgde Lamotrigine Sandoz, la valeur de Tmax (délaid'obtention de la concentration plasmatique maxima-le) est d'environ 1,3 heures.Après l'administration d'une dose de 100 mg de lamo-trigine à 23 volontaires sains, la valeur moyenne deCmax a été de 1,4 ± 1,2 µg/ml.En cas de prise d'aliments, la concentration plasma-tique maximale est atteinte un peu plus tard. Cela n'atoutefois probablement pas de conséquence cliniquepuisque la quantité absorbée reste inchangée.Le profil pharmacocinétique est linéaire jusqu'à 450mg, la dose maximale testée. Il existe d'importantesfluctuations interindividuelles sur le plan de la concen-tration maximale à l'état d'équilibre. Cependant, chezun sujet donné, la concentration fluctue très peu.DistributionLe taux de liaison aux protéines plasmatiques est de55%.Le volume de distribution est indépendant de la doseet compris entre 0,92 et 1,22 l/kg. Il est peu vraisem-blable qu'un déplacement de la lamotrigine de sessites de fixation aux protéines plasmatiques, provo-qué par d'autres médicaments, induise des phéno-mènes toxiques. Il n'existe pas de données à proposdu franchissement de la barrière placentaire. Desdonnées préliminaires indiquent que la lamotriginepasse dans le lait maternel, à une concentration re-présentant environ 40-60% de la concentration sé-rique (voir «Grossesse/Allaitement»).MétabolismeIl semble que les enzymes responsables du métabo-lisme de la lamotrigine soient les UDP-glucuronyltransférases. Dans une étude, après laprise de 240 mg, environ 94% de la dose administréeont été retrouvés dans les urines, dont en moyenneenviron 10% sous forme de lamotrigine inchangée,76% sous forme de 2-N-glucuronide, 10% sous formede 5-N-glucuronide, 0,14% sous la forme d'un méta-bolite 2-N-méthyl et 4% sous la forme de métabolitesnon identifiés précisément.Après la prise répétée de 150 mg de lamotriginedeux fois par jour chez des volontaires sains, on aconstaté une légère induction du métabolismepropre de la substance: à l'état d'équilibre, la demi-vie de la lamotrigine a diminué de 25%.Cependant, rien n'indique que la lamotrigine induisele système enzymatique du cytochrome P450 à unpoint tel que l'on puisse s'attendre à des interactionsmédicamenteuses cliniquement notables.EliminationChez l'adulte sain, la clairance moyenne à l'étatd'équilibre est de 39 ± 14 ml/min. La clairance de lalamotrigine est en premier lieu métabolique, avecélimination ultérieure du produit glucuronoconjuguédans les urines. Moins de 10% de la dose sont excré-tés sous forme inchangée dans les urines et environ2% seulement de la substance sont éliminés dansles selles. La clairance et la demi-vie sont indépen-

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dantes de la dose. Chez l'adulte en bonne santé, lademi-vie d'élimination moyenne est comprise entre24 et 35 heures. La demi-vie d'élimination de la lamo-trigine est fortement modifiée par un traitement con-comitant; si la lamotrigine est administrée en mêmetemps qu'un inducteur de la glucuronidation tel quecarbamazépine ou phénytoïne, sa demi-vie diminueà environ 15 heures. Par contre, en cas d'administra-tion concomitante de valproate seul, la demi-vied'élimination peut augmenter jusqu'à une valeurmoyenne de 70 heures (± 14 heures).La clairance corporelle totale est très variable d'un su-jet à l'autre, parce que la vitesse du métabolisme estvariable. Chez une seule et même personne, la va-riabilité est moins marquée. Chez les volontairessains, la valeur moyenne est de 0,50 ml/min/kg (Q0 =0,06).Cinétique dans des situations cliniques particulièresEnfantsLa clairance ajustée au poids corporel est plus éle-vée chez l'enfant que chez l'adulte. La valeur maxi-male est observée chez les enfants de moins de 5ans. La demi-vie d'élimination de la lamotrigine estgénéralement plus courte chez l'enfant que chezl'adulte (en moyenne environ 7 heures) quand Lamo-trigine Sandoz est administré avec des inducteursenzymatiques tels que carbamazépine et phénytoï-ne. En cas d'administration concomitante de Lamotri-gine Sandoz et de valproate seul, la valeur moyennede la demi-vie peut atteindre 45-50 heures.Il n'existe encore que peu de données concernant lesenfants de moins de 2 ans.Patients âgésLes résultats d'une analyse de population incluantdes épileptiques jeunes et âgés n'ont pas montré demodification cliniquement notable de la clairance de lalamotrigine chez les personnes âgées. Après desprises uniques, la clairance était de 35 ml/min chezdes sujets de 20 ans, contre 31 ml/ min chez des sep-tuagénaires, ce qui correspond à une diminution de12%. Après 48 semaines de traitement, la diminutionde la clairance était de 10% (41 ml/min chez les pa-tients jeunes, contre 37 ml/min chez les patientsâgés). On a en outre étudié la pharmacocinétiquede la lamotrigine chez 12 volontaires âgés en bonnesanté. Après une prise unique de 150 mg, la clai-rance a été en moyenne de 0,39 ml/min/kg, ce qui sesitue dans la fourchette de la clairance moyenne(entre 0,31 et 0,65 ml/ kil/minute) qui a été établiedans 9 études menées chez des adultes de moinsde 65 ans, après des prises uniques de doses allantde 30 à 450 mg.Insuffisance rénaleOn n'a pas encore l'expérience de ce médicamentchez les insuffisants rénaux. Des études pharmaco-cinétiques menées avec une dose unique chez desinsuffisants rénaux ont montré que la pharmacociné-tique de la lamotrigine était peu modifiée, mais quela concentration plasmatique du principal métaboliteglucuronoconjugué était multipliée par presque 8 parsuite de la réduction de la clairance rénale (voir«Mises en garde et précautions»).Insuffisance hépatiqueUne étude a permis de comparer 24 volontaires souf-frant d'insuffisance hépatique plus ou moins mar-quée à 12 volontaires sains, du point de vue de lapharmacocinétique de doses uniques de lamotrigine.Chez les insuffisants hépatiques (classification deChild-Pugh), la valeur moyenne de la clairance a étéde 0,31 ml/min/kg (degré A), 0,24 ml/min/kg (degréB) et 0,10 ml/min/kg (degré C), contre 0,34 ml/min/kgchez les sujets sains (voir «Pharmacocinétique»). Ladose initiale, les doses prescrites pendant la phased'ajustement posologique et la dose d'entretiendoivent généralement être réduites de 50% en casd'insuffisance hépatique modérée (degré B de laclassification de Child-Pugh) et de 75% en cas d'in-suffisance hépatique sévère (degré C de la classifi-cation de Child-Pugh). Les doses utilisées jusqu'àl'obtention de la dose d'entretien et la dose d'entretienelle-même doivent être ajustées en fonction de laréponse clinique du patient (voir «Posologie/Moded'emploi»).

Données précliniquesMutagénicitéLes résultats d'une batterie de tests de mutagénicitéindiquent que la lamotrigine ne fait pas encourir derisque génétique à l'être humain.CancérogénicitéDes études de longue durée menées chez le rat etla souris n'ont pas montré de cancérogénicité de lalamotrigine.FertilitéLors des études de toxicité sur la reproduction, lalamotrigine n'a pas perturbé la fertilité des animaux.

Par contre, il n'existe pas d'information concernantl'espèce humaine.Pharmacologie de sécuritéLes effets de la lamotrigine sur le courant ioniquedans les canaux potassiques hERG ont été mesurésdans des cellules rénales (HEK-293) d'embryonshumains, transfectées de façon stable. Ce test a étéeffectué dans un domaine de concentrations allantjusqu'au seuil de solubilité. Une inhibition des cou-rants hERG canalaires a été constatée de façonconcentration-dépendante. La valeur IC50 nominalea été évaluée à 323,0 µM (correspondant à uncomposant actif de 82,7 µg/ml). La pertinence cliniquede l'inhibition in vitro observée des canaux hERG parla lamotrigine n'est pas clairement déterminée. Sur labase d'une concentration plasmatique clinique maxi-male de 20 µg/ml (78 µM) et d'une fixation protéiquede 55% de la lamotrigine, la valeur IC50 dans l'étudehERG réalisée in vitro, évaluée de façon conserva-tive, était cependant d'au moins 9 fois celle de laconcentration non liée de 9 µg/ml (35 µM) chez l'êtrehumain.

Remarques particulièresConservationLe médicament ne doit pas être utilisé au-delà de ladate figurant après la mention «EXP» sur le récipient.Remarque concernant le stockageConserver à l'abri de la lumière et de l'humidité, àtempérature ambiante (15-25 °C), et hors de portéedes enfants.

Estampille57412 (Swissmedic).

Titulaire de l'autorisationSandoz Pharmaceuticals SA, 6312 Steinhausen/-Cham.

Mise à jour de l'informationJuillet 2006.

Lavasept®B. Braun Medical AG

CompositionPrincipe actif: Polihexanidum.ExcipientsLavasept concentré: Macrogolum 4000 10 mg/ml,Aqua.Lavasept dilution prête à l'emploi: Macrogolum 40000,02 mg/ml, Solutio Ringer (chlorure de sodium, chlo-rure de potassium, chlorure de calcium, aqua).

Propriétés/EffetsCode ATC: D08AC05Lavasept est un antiseptique pour l'application localeet contient comme principe actif le biguanide poly-hexanide (PHMB) mentionné plus haut, en solutionaqueuse. Il est exempt de iode, de mercure, de PVPet d'aldéhyde.L'adjonction de Macrogol (polyéthylène-glycol 4000)sert à optimiser la mouillabilité des plaies par réduc-tion de la tension superficielle.Action antiseptique/Etat de décontaminationLavasept a un effet bactéricide et possède un largespectre d'action contre les bactéries et les champi-gnons, y compris les germes à problèmes dans le trai-tement des plaies, en particulier les staphylocoques,les entérocoques, le Pseudomonas aeruginosa et lesbactéries intestinales comme E. coli.Dans l'essai quantitatif en suspension, ce largespectre d'action bactéricide et fongicide n'était pasaffecté, même sous charge d'albumine (0,2%), ainsique sous une charge encore plus élevée, proche dela réalité, de 10% de sang natif humain escomptéelors d'un contact avec une plaie.Car même sous une charge de ce type, on observaitun effet bactéricide intense avec des facteurs de ré-duction élevés dès 15-30 minutes de durée d'action.Pour le traitement antiseptique des plaies, il faut detoute façon s'attendre à des durées d'action de cetordre.Lavasept ne provoque pas de symptômes d'irritationlocale, il ne brûle ni sur la plaie, ni sur la peau. L'ex-périence montre que même l'application de Lava-sept pendant une période prolongée n'influence pasla formation du tissu de granulation. En revanche, lecontact avec du cartilage aseptique est à éviter (voirrubrique «Mises en garde et précautions»).Par la combinaison de ces deux propriétés - décon-tamination efficace et bonne tolérance des tissus -Lavasept optimise doublement le potentiel de guéri-son des plaies. Il est ainsi possible, en recouvrantcontinuellement la plaie d'un pansement antiseptiqueà base de Lavasept, d'obtenir même à long termeune guérison ininterrompue par le maintien de l'étatde décontamination (plaie aseptique ou seulement

avec colonisation par des saprophytes, selon le de-gré de propreté).On peut observer ce phénomène pendant la phasepostopératoire, par exemple au fait que des implantsautologues de tissu spongieux laissés complètementou partiellement à découvert sont intégrés normale-ment sans symptômes de rejet, et que des parties os-seuses découvertes, mais encore suffisamment vas-cularisées, sont revêtues normalement de tissu degranulation bien adhérent.Ces propriétés de Lavasept sont essentielles dansl'ostéite chronique. Ici, il est particulièrement impor-tant, dans toutes les phases du traitement et par lesmesures chirurgicales correspondantes, de préparerle mieux possible le lit de la plaie pour garantir laréussite des interventions réparatrices, comme lesplasties cutanées et musculaires, ainsi que les com-blements de pertes de substance osseuse.Il faut absolument insister sur le fait que Lavasept estun antiseptique local, et qu'il joue donc principalementle rôle d'un adjuvant dont on ne peut attendre lesconditions de cicatrisation souhaitées et favorablesque si les principes reconnus en chirurgie sont correc-tement appliqués (vascularisation avec débridementcorrespondant, stabilisation en cas d'instabilité). La-vasept ne remplace pas un traitement chirurgical in-suffisant.

PharmacocinétiqueLorsque Lavasept était utilisé conformément auxprescriptions pour des applications locales, on n'ob-servait pas de résorption systématique de PHMB(concentration du principe actif dans le sang et l'urineinférieure à la limite de détection de 10 µg/ml). Il enétait ainsi même en cas de rinçage et de mouillagecontinuel de grandes plaies opératoires lors d'inter-ventions sans hémostase et d'une durée de 2 heureset plus; on ne constatait pas non plus de résorptiongénérale en présence de pansements antiseptiqueslaissés pendant des semaines sur des plaies enphase de granulation (après 58 semaines au max.dans un cas documenté).

Indications/Possibilités d'emploiLavasept peut être utilisé pour le traitement antisep-tique des plaies et la prophylaxie d'infections des oset des tissus mous comme par exemple:Rinçage antiseptique préparatoire des foyers d'ostéi-te.Rinçage intraopératoire et humidification antiseptiquedu champ opératif.Rinçage antiseptique répété de la plaie en cas d'in-fection d'une endoprothèse totale.Humidification des compresses, le nettoyage antisep-tique des implants et des instruments.Pansement antiseptique de plaies avec des lon-guettes imbibées de Lavasept.Traitement par rinçages antiseptiques des foyers in-fectieux en chirurgie dentaire.Pansement antiseptique des plaies des parties mol-les, chez des tumeurs exulcérées et infectées desparties molles; rinçage des abcès et des phlegmonspercés.

Posologie/Mode d'emploiLavasept ne doit être utilisé qu'en application localeet seulement en dilution de 0,2 mg/ml à 0,4 mg/ml duconcentré.Le concentré doit être dilué avant l'utilisation, voirrubrique «Remarques particulières». La dilution prêteà l'emploi avec une dilution de 0,4 mg/ml peut êtreutilisée directement.Pour les germes Gram négatifs, on recommande undilution de 0,4 mg/ml de polihexanide, en pédiatrie undilution de 0,2 mg/ml de polihexanide.En ce qui concerne le petit enfant et le nourrisson, ondispose d'encore trop peu d'expérience, si bien quel'emploi de Lavasept ne doit être envisagé que dansles indications impératives.Mode d'emploiDrainages aspiratifs avec rinçage: la méthode sui-vante a donné de bons résultats: Une instillation desolution de Ringer sert de base. On interrompt celle-ci1-2 fois par jour pour y intercaler pendant 1-2 (4)heures une instillation de solution Lavasept. Inter-rompre le rinçage en cas de rétention.Rinçage préparatoire des foyers d'ostéite avec unecanule à bout arrondi par des canaux existants de fis-tules ou par un drain fixe.Rinçage des abcès ouverts et des phlegmons aumoyen d'une canule à partir des sites de drains oupar des drains de rinçage.Pansement antiseptique des plaies: on le réaliseavec des longuettes ou des compresses. Le panse-ment est humidifié 2-4 fois par jour.

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Contre-indicationsLavasept ne peut être utilisé que sous forme diluéeet pour des applications locales. Lavasept est contre-indiqué:en cas d'une hypersensibilité au principe actif ou auxexcipients de Lavasept;pour les opérations aseptiques des articulations(risque d'endommager le cartilage! Voir rubrique«Mises en garde et précautions»). Si Lavasept devaitmalgré tout entrer en contact avec du cartilage asep-tique, un rinçage supplémentaire immédiat avec unesolution de Ringer ou de NaCl s'impose;dans toute la région du SNC et des méninges ycompris la région intralombaire;dans l'oreille moyenne et interne, ainsi que dans l'oeil;en cas de danger d'une rétention;pour un rinçage intrapéritonéal;résorption due à la pression (lavage sous pressiondans l'espace médullaire etc.).

Mises en garde et précautionsEn expérimentation animale, Lavasept inhibe lacroissance embryonnaire du cartilage. Chez l'homme,certaines observations suggèrent que Lavasept peutaussi endommager le cartilage intact si on le laisseagir longtemps.Cependant le rinçage des articulations atteintes d'in-fection chronique est licite, si l'articulation atteinte estdéjà très endommagée et que l'on prévoit une ar-throdèse ou le remplacement par une endoprothèsetotale.Lors de l'emploi de Lavasept, il faut éviter soigneu-sement toute rétention (voir rubrique «Posologie/-Mode d'emploi»).

InteractionsAucune connue à ce jour.

SurdosageLors d'un surdosage local et à la suite d'une résorp-tion systématique un exanthème généralisé ou unepoussée de fièvre sont possibles. Ces symptômesdisparaissent rapidement sans laisser de traces.Si par erreur, quelqu'un absorbe du Lavasept par voieorale, un lavage d'estomac s'impose.

Remarques particulièresRemarques concernant la manipulationLe concentré doit être dilué avant l'utilisation demanière suivante:Pour 0,4 mg/ml: 2 ml Lavasept concentré est diluéavec 1000 ml de solution Ringer stérile.Pour 0,2 mg/ml: 1 ml Lavasept concentré est diluéavec 1000 ml de solution Ringer stérile.IncompatibilitésLes biguanides font partie du groupe des substancesà activité cationique, ils sont donc incompatibles aveccertaines liaisons organiques anioniques (tensidesanioniques etc.). Pour la préparation de la solution di-luée prête à l'emploi, on utilisera donc seulement dela solution de Ringer.ConservationLavasept concentré et Lavasept dilution ne peuventêtre utilisé au-delà de la date de péremption indi-quée sur l'emballage après: «Utilisable jusqu'au».Après ouverture, le Lavasept concentré ne doit pasêtre utilisé au-delà de la date de péremption indi-quée sur l'emballage. La dilution prête à l'emploipréparée par soi-même doit être consommé enl'espace de deux jours.Remarques concernant le stockageConserver à une température inférieure à 25 °C, enrécipient clos et à l'abri de la lumière.

Mise à jour de l'informationSeptembre 2007.

Lysedil®Vifor SA

Sédatif, antihistaminique pour bébéset enfants

Composition5 ml de sirop Lysedil contiennent:Principes actifs: Promethazini hydrochloridum 6 mg;Belladonnae alcaloidea 0,015 mg.Excipients: Xylitolum; Cyclamas; Saccharinum; Aro-matica; Conserv.: E 202, E 211; Color.: E 150. Excip.ad solut.

Propriétés/EffetsLa prométhazine est un dérivé phénothiaziniquepuissamment sédatif. Elle possède aussi des pro-priétés antihistaminiques H1, anti-émétiques et anti-tussives. Les alcaloïdes atropiniques exercent un effetantispasmodique.

PharmacocinétiqueLa prométhazine est bien absorbée au niveau gas-tro-intestinal. Son effet sédatif et antihistaminique ap-

paraît 20 min après l'administration orale. L'effet sé-datif dure 2-8 h selon la dose, l'effet antihistaminiqueenviron 12 h. La prométhazine est largement distri-buée dans les tissus et est à 80-90% liée aux pro-téines plasmatiques. Elle traverse la barrière placen-taire. Elle est métabolisée dans le foie et éliminéelentement dans l'urine et les fèces principalementsous forme de glucuronides et sulfoxydes inactifs.Les alcaloïdes de la belladone sont bien absorbés auniveau gastro-intestinal. On connaît mal leur distribu-tion. Ils sont excrétés dans l'urine, principalementsous forme de métabolites.

Indications/Possibilités d'emploiAgitation, excitation, troubles du sommeil.Spasmes digestifs et viscéraux, vomissements.Toux spasmodiques et d'irritation.L'utilisation de Lysedil comme antihistaminique n'estsouhaitable que si une sédation est également re-cherchée.Pour les enfants de moins de 1 an, les indicationsdoivent être établies de manière particulièrementstricte et restrictive, cela en raison d'une relation pos-sible entre l'administration de phénothiazines et lesyndrome de mort subite du nourrisson (Sudden In-fant Death Syndrome, SIDS).

Posologie/Mode d'emploiSédatif de jour, antihistaminique, antitussif: 3×/jouravant les repas. Jusqu'à 1 an: 2,5-5 ml; de 1 à 4 ans:5-7,5 ml; de 4 à 9 ans: 7,5-10 ml; au-dessus de 9 anset adolescents: 10-15 ml.Troubles du sommeil: dose unique peu avant le cou-cher. Jusqu'à 1 an: 5-7,5 ml; de 1 à 4 ans: 7,5-10 ml;de 4 à 9 ans: 10-15 ml; au-dessus de 9 ans et ado-lescents: 15 ml.Lysedil ne doit être administré aux enfants de moinsde 1 an que sur prescription médicale.

Limitations d'emploiContre-indicationsHypersensibilité à l'un des composants.Glaucome à angle fermé.Enfants gravement malades ou déshydratés.PrécautionsEn raison d'une relation possible entre l'administrationde phénothiazines et le SIDS, la préparation doit engénéral être utilisée avec précaution chez les en-fants de moins de 1 an. L'utilisation est contre-indiquée chez les nouveau-nés (en particulier lesprématurés), lors d'anamnèse d'épisode d'apnée(near miss SIDS), en cas de SIDS chez les frères etsoeurs et en général lors de problèmes cardio-respiratoires.Eviter d'associer Lysedil à des somnifères ou àd'autres médicaments d'action sédative.

Effets indésirablesEventuellement légère sécheresse buccale.En cas d'administration à haute dose, des effets se-condaires extrapyramidaux sont possibles.

InteractionsLa prométhazine peut potentialiser les médicamentsà action centrale.

SurdosageChez les enfants, un surdosage de prométhazinepeut se manifester par une hyperactivité paradoxale,des mouvements anormaux, des cauchemars et de ladépression respiratoire. Traitement symptomatique.Une hypotension sévère peut répondre à l'adminis-tration de norépinéphrine ou de phényléphrine. Encas d'intoxication par voie orale, le lavage d'estomacprécoce est indiqué.

Remarques particulièresConservationJusqu'à la date indiquée par «EXP» sur l'emballage.A tenir hors de portée des enfants.

Numéros OICM31768.

Mise à jour de l'informationDécembre 1991.RL88

Méthotrexate «Ridupharm»ProReo Pharma AG

Concentré pour la préparation de perfusionsCytostatique (antagoniste de l'acide folique)

Composition1 ampoule à 1 ml contient: Methotrexatum 10 mg utMethotrexatum Natrium, Natrii chloridum, Aqua q.s.ad solutionem.1 ampoule à 5 ml contient: Methotrexatum 50 mg utMethotrexatum Natrium, Natrii chloridum, Aqua q.s.ad solutionem.

Propriétés/EffetsLe méthotrexate est un antagoniste de l'acide foliquedoué d'action cytotoxique qui appartient au groupedes antimétabolites. Son poids moléculaire est de454,44. Le méthotrexate agit essentiellement durantla phase «S» de la division cellulaire par inhibitioncompétitive de la dihydrofolate réductase et blocagede la réduction de l'acide dihydrofolique (FH2) enacide tétrahydrofolique (FH4). Les folates réduits ac-tivés jouent un rôle important dans la transmissiondes unités C1 et dans la synthèse des bases pyrimi-diques et puriques ainsi que dans celles des acidesaminés. Par conséquent, le méthotrexate, en rédui-sant au niveau intracellulaire FH4 et les folates ré-duits activés, provoque une inhibition de la synthèsede l'ADN, ARN et des protéines. L'action cytostatiquedu méthotrexate correspond in vitro à l'inhibition de lasynthèse de l'ADN.Les tissus à forte prolifération, tels que les cellulesmalignes, la moelle épinière, les cellules foetales,l'épiderme, la muqueuse, sont généralement sen-sibles à cette action du méthotrexate.Dans le psoriasis, la prolifération cellulaire de l'épi-derme est très augmentée par rapport à une peau in-tacte. Cette différence dans le degré de proliférationcellulaire représente le point de base pour l'emploi deméthotrexate dans le psoriasis généralisé, particu-lièrement grave et résistant au traitement conven-tionnel ainsi que dans l'arthrite psoriasique.L'action du méthotrexate peut être supprimée parl'administration d'acide folinique, sous forme de foli-nate de calcium. L'acide folinique subit une transfor-mation intracellulaire en acide tétrahydrofolique etacides N 5-10-méthyltétrahydrofolique avec pourprécurseur l'acide N 5-méthyltétrahydrofolique etprovoque, en contournant le blocage de la dihydrofo-late réductase par le méthotrexate le remplisage dupool intracellulaire en folates réduits.

PharmacocinétiqueAbsorptionAprès administration orale allant jusqu'à 30 mg/m²,vite le méthotrexate est pratiquement complètementabsorbé et en cas de dosage supérieur à 80 mg/m²,il est absorbé incomplètement. Après administrationorale, les pics de concentrations plasmatiques sontmesurés au bout de 1 à 2 heures et après applicationi.v., au bout de 30 à 60 minutes.Lors d'une thérapie à hautes doses, les concentra-tions plasmatiques mesurées immédiatement aprèsla fin de la perfusion sont de l'ordre de 10 -3 mol/l.DistributionOn présume que la concentration plasmatique duméthotrexate après application i.v. suit un déroule-ment en 3 phases. Les demi-vie moyennes sont de 45minutes et correspondent à la phase de répartition.La deuxième phase de 3-4 heures reflète la clairancerénale. La troisième phase terminale de 27 heuresest soumise à de fortes variations (6-69 heures).Le méthotrexate est lié aux protéines sériques àraison de 50%.La répartition du méthotrexate administré i.v. se faitrapidement dans l'espace extracellulaire et dans l'en-semble des liquides corporels pour occuper un vo-lume correspondant à env. 76% du poids corporel. Leméthotrexate se trouve surtout dans le foie, la bile,les reins et la rate. La répartition dans le LCR, les ca-vités pleurale et péritonéale se produit lentement eten premier lieu lors de thérapie fortement dosée. Enparticulier, au cours d'un traitement à hautes doses,les épanchements pleuraux ou les ascites peuventagir comme compartiment autonome («troisième es-pace»), libérant lentement le méthotrexate, ce quipeut allonger la demi-vie plasmatique et conduire àdes signes de toxicité.En administration parentérale, compte tenu du pas-sage limité à travers la barrière hémato-encéphalique, les concentrations dans le LCR sontinsuffisantes au plan thérapeutique. Des concentra-tions élevées peuvent être obtenues, si besoin enest, par administration intrathécale. Le passage dansle plasma ne se fait par ce mode d'administration quelentement de sorte que les concentrations plasma-tiques se maintiennent durant un grand laps detemps. Les pics plasmatiques atteints après adminis-tration intrathécale sont comparables à ceux mesu-rés avec une posologie orale.MétabolismeLe méthotrexate n'est que très faiblement métabo-lisé par la flore intestinale. En particulier après l'ad-ministration de doses élevées, on trouve ses méta-bolites dans le foie, le plasma et l'urine. Leur pourcen-tage atteint moins de 10% de la dose administrée parvoie parentérale.Le métabolite principal est l'acide 4-amino-4-désoxy-N 10 -méthylptéroïque. Son efficacité n'atteint toute-fois qu'environ 1/200 de celle du méthotrexate.

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On retrouve dans les urines de 24 heures 1-11%d'une dose sous forme de méthotrexate 7-hydroxylé.EliminationL'élimination du méthotrexate est rénale.En injection i.v. bolus ou en perfusion courte et enprésence d'une fonction rénale normale, le métho-trexate est éliminé dans les 24-30 heures à 80-95%sous forme inchangée par les reins.On présume que la concentration plasmatique duméthotrexate après application i.v. suit un déroule-ment en 3 phases. Les demi-vie moyennes sont de 45minutes et correspondent à la phase de répartition.La deuxième phase de 3-4 heures reflète la clairancerénale. La troisième phase terminale de 27 heuresest soumise à de fortes variations (6-69 heures).En cas d'insuffisance rénale ou d'obstruction gas-trointestinale (iléus), lorsque se forme un importanttroisième espace où le méthotrexate peut s'accumu-ler (par ex. ascite et/ou épanchement pleural), la clai-rance corporelle totale est diminuée, la concentrationplasmatique du méthotrexate est élevée durant ungrand laps de temps et en raison de la prolongationde l'effet, le risque de toxicité est accru.Le méthotrexate et ses métabolites, décelés dans leplasma et l'urine, se dissolvent difficilement en milieuacide. C'est la raison pour laquelle il convient, en par-ticulier lors d'une thérapie à hautes doses de métho-trexate, d'assurer un apport suffisant en liquides enmême temps que l'alcalinisation de l'urine, afin deprévenir une insuffisance rénale aiguë causée par laprécipitation de cristaux de méthotrexate dans lesreins.

Indications/Possibilités d'emploiDiverses affections néoplasiques, telles que:Choriocarcinome et autres tumeurs trophoblastiques.Leucémies et leucémie méningée.Lymphomes non hodgkiniens.Cancer du sein.Ostéosarcome.Carcinome bronchique.Malignomes de la tête et du cou.Psoriasis vulgaire sévère et résistant au traitementconventionnel.Autres maladies auto-immunitaires, telles que par ex.l'arthrite rhumatoïde.Ev. certaines tumeurs solides, comme le cancer de lavessie.

Posologie/Mode d'emploiLe méthotrexate ne devrait être utilisé que par desmédecins connaissant parfaitement l'action et les ef-fets secondaires du médicament, de même que laconduite clinique.La chimiothérapie antinéoplasique au méthotrexatene devrait être réalisée que dans un service hospita-lier qui répond aux conditions suivantes:Quantité suffisante de folinate de calcium prête àêtre administrée dans le traitement protecteur con-sécutif.Possibilité de pouvoir mesurer rapidement les taux deconcentrations sériques du méthotrexate.Possibilité de procéder à une hémodialyse.Mise à disposition de conserves de moelle épinière,de sang, de concentrés de leucocytes et thrombocy-tes, de provenance autogène.Administré en perfusion, le méthotrexate peut êtredilué dans une solution de glucose ou de lévulose,dans une solution de Ringer lactée ou un soluté saléphysiologique. La stabilité de ces solutions de mé-thotrexate a été vérifiée à la température ambiantedurant 24 heures, et à la fois à la lumière et sans lu-mière.En cas de perfusion de longue durée, changer le fla-con de perfusion. Les doses supérieures à100 mg/m² sont généralement administrées en per-fusion i.v. dont une partie peut être injectée commedose initiale en i.v.N'utiliser que des dilutions fraîchement préparées etdes solutions limpides.Ne convient qu'à une prise unique.La solution ne doit pas entrer en contact avec la peauou les muqueuses.Tumeurs malignes et hémoblastosesLa posologie du méthotrexate dans le cadre d'une po-lychimiothérapie de tumeurs malignes et d'hémoblas-toses est déterminée en fonction des indications etdu patient et tout en tenant compte de l'état généralet de la formule sanguine. Les doses administréesdans le traitement conventionnel à doses faibles(dose unique inférieure à 100 mg/m²), dosesmoyennes (dose unique à 100 mg/m²) et hautesdoses (dose unique supérieure à 1000 mg/m²) dé-pendent du schéma thérapeutique correspondant.Les données posologiques suivantes servent uni-quement de directives pour établir le traitement auméthotrexate.

Thérapie au méthotrexate conventionnelle, sans né-cessité de protection par le folinate de calcium15-20 mg/m² (i.v.) 2 fois par semaine; 30-50 mg/m²:1 fois par semaine; 15 mg/m²/jour (i.v., i.m.): 5 jours;répéter la cure après 2-3 semaines.Thérapie au méthotrexate, à doses moyennes50-150 mg/m² (injection i.v.), sans protection par lefolinate de calcium; répéter la cure après 2-3 semai-nes.240 mg/m² (perfusion i.v. durant 24 heures); protec-tion par le folinate de calcium nécessaire; répéter lacure après 4-7 jours.0,5-1,0 g/m² (perfusion i.v. durant 36-42 heures); pro-tection par le folinate de calcium nécessaire; répéterla cure après 2-3 semaines.Thérapie au méthotrexate à hautes doses; protectionpar le folinate de calcium nécessaire1-12 g/m² (i.v. 1-6 heures); répéter la cure après 1-3semaines.Dans le traitement intrathécal ou intraventriculaire,12 mg/m² et au maximum 15 mg sont appliqués.Par voie intrathécale, 0,2-0,5 mg/kg ou 8-12 mg/m²sont administrés tous les 2-3 jours; après régressiondes symptômes, à intervalles hebdomadaires, puismensuels jusqu'à normalisation du LCR. Une instilla-tion intrathécale à titre prophylactique devrait être ef-fectuée toutes les 6-8 semaines.Psoriasis vulgaire sévère, généralisé et résistant autraitement conventionnel, y compris l'arthrite psoria-sique et autres affections auto-immunitaires:La posologie et la durée du traitement sont établiespour chaque malade en fonction du tableau cliniquequ'il présente et de sa tolérance au méthotrexate.La dose hebdomadaire de méthotrexate se situe engénéral entre 10 et 25 mg, la prise se faisant selon laforme d'administration adoptée: perorale, par voiei.m. ou i.v. La posologie doit être ajustée individuel-lement, en fonction du succès thérapeutique et del'incidence des effets secondaires. En conséquence,une dose initiale de 2,5-5 mg peut souvent êtreaugmentée à une dose de 7,5-25 mg par semaine.Instructions spéciales pour le dosageEn cas d'insuffisance hépatique ou rénale, il faut pe-ser soigneusement les risques du traitement et le caséchéant, réduire la posologie de manière appro-priée (voir aussi sous «Précautions»).

Limitations d'emploiContre-indicationsHypersensibilité à l'un des composants du produit.Troubles fonctionnels hépatiques et rénaux sévères(une créatinine sérique > 2 mg% est une contre-indication; une créatinine sérique de 1,5-2 mg%exige une réduction des doses à 25%).Affections du système hématopoïétique (hypoplasiemédullaire, leucopénie, thrombocytopénie, anémie).Infections préexistantes.Ulcères de la cavité buccale et du tractus gastrointes-tinal.Plaies opératoires récente.PrécautionsIl convient de faire preuve de grande prudence chezles patients dont la fonction médullaire est réduite,chez ceux ayant subi une radiothérapie intensive,une chimiothérapie et/ou un traitement prolongéavec des médicaments pouvant léser la moelle os-seuse (par ex. sulfonamides, chloramphénicol, déri-vés pyrazolés, indométacine, diphénylhydantoïnes).Il en est de même en présence d'un état généralaffaibli, chez les enfants et les patients d'un âgeavancé.La prudence est de mise s'il existe un «troisième es-pace» (par ex. ascite ou épanchement pleural), sus-ceptible de diminuer l'excrétion du méthotrexate, etce faisant, d'augmenter le risque d'intoxication (voirsous «Pharmacocinétique»).Effectuer le drainage de ces épanchements avantd'engager le traitement ou renoncer au traitement parle méthotrexate.Exclure des troubles fonctionnels hépatiques et ré-naux, des déficiences du système hématopoïétique(tester les fonctions hépatique et rénale, status san-guin complet), une grossesse.Apport hydrique et alcalinisation de l'urine (par ex. in-fuser une solution de NaHCO 3 , 20-25 mmol/l dansune quantité de 3 l/m²/24 heures), et cela 24 heuresavant le début et jusqu'à 24 heures après l'adminis-tration de méthotrexate, afin de prévenir la précipita-tion intrarénale de méthotrexate ou de ses métaboli-tes. Une thérapie au méthotrexate à dosesmoyennes ou élevées ne devrait pas être commen-cée si les valeurs du pH urinaire sont inférieures à7,0. L'alcalinisation de l'urine doit être vérifiée auminimum durant les 24 premières heures qui suiventle début de la thérapie au méthotrexate, par descontrôles répétés du pH urinaire (supérieur ou égalà 6,8).

Examiner attentivement les patients au point de vueclinique, inspecter la cavité buccale, le pharynx et lelarynx, à la recherche d'altérations des muqueuses.Contrôles réguliers des leucocytes et des thrombo-cytes (journellement, jusqu'à 3 fois par semaine) etstatus sanguin complet (une fois par semaine).Surveillance régulière des fonctions hépatique et ré-nale. En cas de traitement au long cours ou à hautesdoses, pratiquer une biopsie de la moelle.En cas de traitement à long terme avec de faiblesdoses (Low-Dose) de méthotrexate, il convient dedéterminer la formule sanguine différentielle aumoins une fois par mois. En outre les fonctions hépa-tiques et rénales devraient être également contrô-lées au moins tous les mois (voir également «Effetsindésirables»).En cas de leucopénie marquée il y a risque d'infec-tion, et si cela est le cas, l'arrêt de la thérapie et uneantibiothérapie appropriée s'imposent. Les cas sé-vères de suppression médullaire peuvent rendre né-cessaire une transfusion de sang, de concentré deleucocytes et de thrombocytes.Une dépression accrue de la moelle osseuse, appa-raissant au cours d'un traitement en combinaisonavec triméthoprime (antagoniste de l'acide folique,contenue dans le co-trimoxazole), a été observéedans des cas isolés. L'application concomitante detriméthoprime et de méthotrexate ne devrait avoirlieu qu'en prenant les mesures de précaution les plusrigoureuses.Déterminer les taux sériques de méthotrexate im-médiatement après la fin du traitement, ainsi qu'après24, 48 et 72 heures. Selon les valeurs mesurées, onpeut conclure à l'apparition de signes toxiques et en-visager un ajustement correspondant des doses de fo-linate de calcium.Des concentrations plasmatiques de méthotrexatesupérieures à 1-2 fois 10 -5 mol/l (24 h après le dé-but de l'administration de méthotrexate),2 fois 10 -6 mol/l (48 h après le début de l'administra-tion de méthotrexate),10 -7 mol/l (72 h après le début de l'administrationde méthotrexate),traduisent un risque accru d'intoxication (myélosup-pression, mucosite) et exigent une protection prolon-gée et à fortes doses par le folinate de calcium. Encas d'insuffisance rénale, la posologie du métho-trexate doit être réduite en conséquence.Lors d'un traitement au méthotrexate à hautes doses,la clairance de la créatinine doit être égale au moinsà 75% de la norme (50 ml/min/m² ou 90 ml/min).Un traitement au méthotrexate à doses moyenne-ment élevées (> 100 mg/m²) ne devrait pas êtreappliqué si la clairance de la créatinine est réduiteau-dessous de 50% de la norme (< 35 ml/min/m² ou< 50 ml/min), sauf si l'on effectue un dosage quotidiende la créatinine sérique, de la concentration sériquedu méthotrexate et sous couvert d'une protection defolinate de calcium, jusqu'à l'abaissement de la con-centration sérique du méthotrexate à 10 -7 mol/l. Ilest recommandé au cours du traitement usuel par leméthotrexate de réduire de moitié la posologielorsque la créatinine sérique est de l'ordre de 1,2-2 mg/dl et de suspendre la médication lorsque les va-leurs de la créatinine sérique dépassent 2 mg/dl.Les patients non alités doivent faire preuve de pru-dence dans la circulation routière et lors d'utilisationde machines.Grossesse et allaitementCatégorie de grossesse D.La grossesse et l'allaitement constituent une contre-indication stricte.Il existe des indices nets témoignant du risque pour lefoetus humain mais le bénéfice thérapeutique pourla mère peut être supérieur au risque encouru pourle foetus.Durant le traitement par le méthotrexate, compte tenudes éventuels effets embryotoxiques, foetotoxiqueset tératogènes, il faut absolument éviter une gros-sesse ou conception. Il faut veiller à assurer une con-traception sûre. Ces mesures concernent à la fois leshommes et les femmes.Méthotrexate n'est pas recommandé chez les pa-tientes et patients en âge de procréer, si après avoirpesé soigneusement les indications, le bénéficethérapeutique potentiel ne justifie pas les risques demort foetale ou d'anomalies congénitales. Dans lecas où ce médicament est prescrit pendant la gros-sesse pour une indication antinéoplasique ou que lapatiente devienne enceinte au cours de l'administra-tion, elle devrait être informée des risques potentielsencourus par le foetus.Le méthotrexate influence aussi bien la spermatoge-nèse que l'ogenèse, ce qui peut provoquer une baissede la fertilité. Jusqu'à présent, cet effet semble êtreréversible après l'arrêt du traitement selon les con-naissances scientifiques récentes. Les patients et les

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patientes devront éviter une grossesse durant le trai-tement et dans les trois mois qui suivent et les pa-tientes devraient avoir au moins un cycle ovulatoire.Une fois le traitement terminé, si le désir de gros-sesse est exprimé, il faudra s'adresser à une consul-tation génétique.Méthotrexate est contre-indiqué chez les femmes quiallaitent, en raison du risque d'effets secondaires sé-rieux chez le nourrisson.

Effets indésirablesLe patient doit être informé des risques (effets se-condaires) possibles au cours du traitement. Il doitobserver les contre-indications et les précautions, vuque les réactions toxiques peuvent être graves,voire dans certaines conditions, mortelles.Même si le traitement est correctement appliqué, leseffets secondaires, surtout dans les tissus à proliféra-tion élevée, sont à craindre. En général, l'incidenceet la gravité des effets secondaires dépendent dudosage et correspondent très nettement à la baissedu pH urinaire. Le méthotrexate étant éliminé prin-cipalement par les reins, il faut s'attendre en cas detroubles de la fonction éliminatoire rénale, à l'appari-tion de signes toxiques sévères liés à l'augmentationde la concentration sérique.Les effets secondaires les plus fréquents sont desnausées et des vomissements, des troubles de ladéglutition, une stomatite une pharyngite, une leuco-pénie et une thrombocytopénie.Système hématopoïétiqueDépression médullaire primaire avec un maximum 7-10 jours après une perfusion courte ou une injectioni.v. en bolus, suivie une semaine plus tard de régé-nération. Une hémotoxicité prononcée entraîne unétat passager d'hypoplasie pouvant aller jusqu'àl'aplasie et accompagné de leucopénie, thrombocy-topénie, anémie et hypogammaglobulinémie (rare-ment en cas de thérapie de choc intermittente).Risque d'hémorragies et de septicémie.Leucopénie et thrombopénie sont fréquentes, ubiqui-taires à des doses relativement élevées ou aprèstraitement chronique avec de faibles doses.Appareil digestifLes modifications se manifestent 2-7 jours après untraitement au méthotrexate à hautes doses par desrougeurs et/ou des ulcérations dans la cavité bucca-le, le pharynx et le tractus gastrointestinal (mucosi-tes). De plus, on peut observer une perte de l'appétit,des malaises, des nausées et des vomissements.Les ulcérations gastrointestinales peuvent provoquerdes hémorragies et des perforations.Système urogénitalUn effet néphrotoxique à type d'oligurie, d'anurie, dedéséquilibre électrolytique peut survenir par suite dela précipitation du méthotrexate ou de ses métaboli-tes, ou bien en raison des troubles métaboliques descellules tubulaires. Une augmentation de la créatininesérique et une chute de la clairance de la créatinine,une cystite, une ulcération de la muqueuse vésicaleavec hématurie sont les premiers signes de néphro-toxicité. Des troubles de l'ogenèse et de la spermato-genèse, une oligospermie transitoire, des troublesmensturels et de la fertilité, des avortements, desmalformations foetales ont été décrits.FoieA des doses élevées de méthotrexate, on peut ob-server occasionnellement une augmentation transi-toire des transaminases sériques et de la phospha-tase alcaline, plus rarement une hyperbilirubinémie.Au cours d'une thérapie au long cours, une dystro-phie hépatique aiguë, une fibrose périportale, de lastéatose hépatique et une cirrhose peuvent apparaî-tre. Lors d'une thérapie de choc intermittente, suiviede «rescue» (sauvetage) au folinate de calcium, ilsemble que les effets secondaires précédemment ci-tés n'apparaissent pas.PoumonsUne pneumonie au méthotrexate (granulomes et infil-trats) ou des fibroses pulmonaires sont rares. Lespremiers symptômes sont la toux, la tachypnée et ladyspnée.On a observé des cas isolés d'infections pulmonairesopportunistes (Pneumocystis carinii, cryptococcose(Cryptococcus), Nocardia, Herpes zoster) associésou non à une pancytopénie sous traitement avec mé-thotrexate (à faible ou haute dose).Système nerveux centralTraitement i.v. à hautes doses de méthotrexateNeurotoxicité aiguë, dans les 24 heures, avec hébé-tude, léthargie, état confusionnel et rarement convul-sions. Les symptômes sont transitoires et imputablesselon toute vraisemblance à un oedème cérébral,vite supprimé par l'administration systémique de cor-tisone.Neurotoxicité subaiguë, apparaissant au bout de 9-13jours, avec des épisodes apoplectiformes et aphasie,

hémiparésie, paraplégie et crises convulsives chezpeu de patients (le plus souvent après plusieurscycles thérapeutiques et généralement complète-ment réversibles).Neurotoxicité retardée, après des mois jusqu'à desannées après l'administration de méthotrexate, sousforme d'encéphalopathie (convulsions, quadriplégie).Traitement intrathécal de méthotrexateNeurotoxicité aiguë, dans les 12 heures, due à unearachnoïdite aiguë (méningite chimique, syndrometoxique), avec céphalées, nausées, vomissements,méningisme. Les symptômes s'estompent le plussouvent au bout de 1-2 jours, mais peuvent durerdans de rares cas une semaine ou davantage.Neurotoxicité subaiguë, dans les jours ou semainesqui suivent le début de l'administration de métho-trexate, à la suite d'une myélopathie ou d'une encé-phalopathie, avec prédominance de troubles moteurs(paraplégie), le plus souvent réversibles après sus-pension du méthotrexate.Neurotoxicité retardée sous forme de leuco-encéphalopathie.PeauErythème, exanthème, prurit, photosensibilité, alopé-cie, télangiectasies, ecchymoses, acné, furonculose.Manifestations toxiques sévères: vasculites, érup-tions herpétiformes prononcées, syndrome de Lyell.Autres effets secondairesManifestations allergiques, fièvre, frissons, moindrerésistance aux infections, immunosuppression, os-téoporose, troubles métaboliques (diabète sucré).La prudence est de mise lors d'administration conco-mitante de méthotrexate et d'anti-inflammatoires nonstéroïdiens. Des effets secondaires graves, y comprisdes cas de décès (après fortes doses de méthotrexa-te) ont été rapportés.

InteractionsUne série de médicaments conduisent à des interac-tions, surtout pharmacocinétiques, lorsqu'ils sont ad-ministrés en même temps que le méthotrexate.Le renforcement de l'action du méthotrexate a étédécrit lors de:l'inhibition de l'excrétion (sécrétion) rénale du mé-thotrexate par les salicylates, les sulfamides, probé-nécide, céphalothine, pénicilline, carbénécilline, ti-carcilline, acide p-aminohippurique, acide ascorbiqueet anti-inflammatoires non stéroïdiens, tels que l'ibu-profène.En principe, les produits qui sont eux aussi soumis àl'excrétion tubulaire entravent l'élimination du métho-trexate, augmentant ainsi sa concentration plasmati-que.Le méthotrexate lié aux protéines plasmatiques peutêtre déplacé par des médicaments comme les sali-cylates, le sulfisoxazol, le sulfurazol, la doxorubicine,la bléomycine, la cyclophosphamide, la phénytoïne,les barbituriques, la tétracycline, le chloramphénicol,l'acide p-aminobenzoïque, les antidiabétiques oraux(par ex. chlorpropamide, dérivés de l'aminopyrine),ce qui augmente le taux plasmatique libre de métho-trexate circulant.L'administration concomitante d'alcaloïdes de vinca,d'épipodophyllotoxine, de probénécide peuvent ac-croître l'accumulation intracellulaire de méthotrexateet de ses polyglutamates.Une diminution de l'action du méthotrexate a été si-gnalée lors de:l'inhibition de l'absorption cellulaire de méthotrexatepar les médicaments suivants: corticostéroïdes, l-asparaginase, bléomycine, pénicilline;l'augmentation de la concentration de la dihydrofolré-ductase par le triamtérène ou l'augmentation de laconcentration intracellulaire en purine par l'allopurinol;des préparations vitaminées qui contiennent del'acide folique ou ses dérivés, en particulier l'acide fo-linique.En raison du rsique accru de lésions hépatiques, onne devrait pas administrer simultanément des médi-caments à hépatotoxicité connue.Une dépression accrue de la moelle osseuse, appa-raissant au cours d'un traitement en combinaisonavec triméthoprime (antagoniste de l'acide folique,contenu dans le co-trimoxazole) a été observéedans des cas isolés (voir «Précautions»).En cas de traitement préalable, continu et prolongéavec des substances myélotoxiques (sulfonamides,chloramphénicol, dérivés pyrazolés, indométacine,diphénylhydantoïnes), l'action myélosuppressivepeut être renforcée.Il faut s'abstenir de consommer de l'alcool, même enfaibles quantités.Le méthotrexate peut renforcer l'action des anticoa-gulants oraux coumariniques, tels que l'acénocouma-rol et le phénoprocoumon (allongement du temps deprothrombine par dégradation réduite des dérivésde la coumarine).

On ne peut exclure la survenue de troubles neurolo-giques lors de l'administration parentérale simulta-née d'aciclovir et d'application intrathécale de mé-thotrexate.Méthotrexate peut entraver la réaction immunolo-gique des vaccins et provoquer de graves complica-tions. Aussi, faut-il s'abstenir de pratiquer des vacci-nations pendant le traitement au méthotrexate.Selon le type et l'intensité de la thérapie immuno-suppressive et éventuellement d'autres facteurs, ilfaut compter 3-12 mois avant que la capacité deréagir normalement aux vaccins soit rétablie. Les pa-tients atteints de leucémie ne doivent pas subir unevaccination à virus vivant avant les 3 mois qui suiventla rémission.

SurdosageLe folinate de calcium constitue l'antidote spécifiquepour neutraliser les effets secondaires toxiques duméthotrexate. Il peut être administré par voie orale,intramusculaire ou intraveineuse en bolus ou en per-fusion.Cependant, chez les patients qui présentent un syn-drome de malabsorption ou d'autres troubles de l'ap-pareil digestif (vomissements, diarrhées, subiléus),l'absorption entérale n'étant pas garantie, la voied'administration est par principe parentérale.Des mesures thérapeutiques adjuvantes, telles quetransfusion sanguine, dialyse rénale ou autres me-sures analogues peuvent être nécessaires.Protection normale au folinate de calcium dans lecadre de la thérapie au méthotrexate:a) Comme antidote pour traiter les effets secondairesapparaus lors d'un traitement conventionnel au mé-thotrexate (ulcérations des muqueuses bucco-gastro-intestinales): dès l'apparition des manifestations toxi-ques, administrer par voie orale, en fonction desdoses de méthotrexate reçues, par ex. 7,5-15 mg defolinate de calcium. En présence de troubles de l'ap-pareil digestif, passer à la voie parentérale.b) Protection au folinate de calcium pour une thérapieau méthotrexate à doses moyennes et élevées: ilfaut instaurer une protection au folinate de calciumpour une posologie supérieure à 500 mg/m² de sur-face corporelle, mais l'envisager déjà pour des dosesde 100 jusqu'à 500 mg/m² de surface corporelle.La tolérance aux antagonistes de l'acide folique étantliée à divers facteurs, il n'existe pas de directivesstrictes pour le calcul des doses de folinate de cal-cium par rapport à la posologie du méthotrexate. Laposologie et la durée des doses de folinate de cal-cium à adopter seront déterminées en fonction dutype et degré de l'administration et de l'apparition dessymptômes de toxicité. En général, le folinate decalcium est prescrit à une dose de 6 à 12 mg/m²,pour la première fois 2-4 heures (au plus tard 24 heu-res) après le début de la perfusion de méthotrexate.Cette dose sera administrée ensuite à 3-6 heuresd'intervalles durant 72 heures. Des effets secondairesrenforcés imposent une thérapie intensive et prolon-gée. Une application parentérale répétée peut êtrerelayée par l'administration orale.

Remarques particulièresManipulation des cytostatiquesLes médecins et le personnel soignant doivent évitertout contact avec la substance ou ses solutions.Comme pour toute manipulation avec des cytostati-ques, la prudence est de rigueur pour le méthotrexa-te. Il faut se protéger avec des gants, un masque etdes vêtements conçus à cet effet. Une bonne éva-cuation de l'air doit être assurée afin d'éviter à coupsûr le contact avec la peau, les muqueuses et lesyeux. Le méthotrexate ne doit pas être manipulé pardes femmes enceintes.En cas de contact avec la peau, rincer immédiate-ment avec de l'eau; une sensation de brûlure légèreet passagère peut être soignée avec une crèmedouce. En cas de risque quelconque d'absorption sys-témique de grandes quantités de méthotrexate, onadministrera du folinate de calcium.EliminationLes déchets et le matériel contaminé seront traitésavec une saumure aqueuse au bicarbonate de soudeà env. 4% ou avec une solution aqueuse ammonia-quée. La solution optimale serait d'utiliser ensuite unautoclave. La température de combustion devrait at-teindre les 1000 °C.ConservationLa durée de conservation est de 36 mois; observer ladate de péremption indiquée sur l'emballage externe.Mode d'entreposageNe pas entreposer les médicaments à une tempéra-ture supérieure à 25 °C.Comme il est nécessaire de les protéger de la lumiè-re, les garder dans l'emballage externe.

Lysedil®

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Les médicaments étant destinés à un usage unique,les ampoules entamées et les vials ne peuvent plusêtre utilisés.Méthotrexate en solution pour perfusion est stabledurant 24 heures, pour autant que la dilution soit faiteavec les solutions suivantes: glucose, lévulose, solu-tion lactée de Ringer ou soluté physiologique de Na-Cl.

Numéros OICM51078.

Mise à jour de l'informationFévrier 1996.RL88

Meto Zerok® 25/50/100/200Sandoz Pharmaceuticals AG

CompositionPrincipe actif: Metoprololi succinas.Excipients: Excipiens ad compresso obducto.

Propriétés/EffetsCode ATC: C07AB02Meto Zerok est une formulation à libération contrôléede principe actif, destinée à une administration quoti-dienne orale unique.Le principe actif contenue dans les comprimés retardest le succinate de métoprolol, stocké sous formed'une multitude de micro-sphères. Chacune de celles-ci est recouverte d'une membrane composée d'un po-lymère. Après la prise, le comprimé se dissout trèsvite pour permettre aux petites billes de se distribuerdans tout le système digestif, où le métoprolol est re-lâché de manière continue pendant 20 heures. Letaux de libération est indépendant de facteurs phy-siologiques tels que la valeur du pH ou le péristaltis-me.Le métoprolol, le principe actif de Meto Zerok, est un? 1-bloquant cardiosélectif. Il est effi-cace à des doses plus faibles sur les récepteursbêta-1, situés principalement dans le coeur, quecelles qui seraient nécessaires pour agir sur les ré-cepteurs bêta-2 qui prédominent dans les broncheset les vaisseaux périphériques.Le métoprolol est dénué d'effet stabilisateur desmembranes ou d'activité agoniste partielle (intrinsicsympathomimetic activity = ISA).Le métoprolol diminue ou inhibe les effets agonistesdes catécholamines qui aboutissent à une augmenta-tion de la fréquence cardiaque, du débit cardiaque,de la force de contraction et de la pression artérielle.Quand les taux d'adrénaline endogène sont élevés,le métoprolol influe moins sur le contrôle de la pres-sion artérielle que ne le font les bêta-bloquants nonsélectifs.Avec la forme galénique Meto Zerok, les concentra-tions plasmatiques sont plus régulières et l'effet (blo-cage ?1) plus constantsur 24 heures qu'avec les formulations comprimésclassiques des bêta1-bloquants, y compris le tartratede métoprolol. Sous le traitement par Meto Zerok, iln'y a pas d'importants pics de concentration plasmati-que, ce qui améliore la bêta-1-sélectivité clinique.En conséquence, les effets secondaires tels que bra-dycardie ou fatigue des jambes, qui sont dus aux picsplasmatiques élevés, sont moindres avec Meto Ze-rok.En règle générale, les hypertendus qui présententen même temps une maladie respiratoire obstructivene doivent pas recevoirdes bêta-bloquants. Dans les cas où les autres mé-dicaments antihypertenseurs tels que diurétiques nesont pas supportés ou sont inefficaces, on peut ce-pandant prescrire du métoprolol en association avecun agoniste bêta-2 chez les patients présentant unemaladie respiratoire obstructive. Dans la fourchettedes doses thérapeutiques, le métoprolol neutralisemoins l'effet bronchodilatateur des agonistes bêta-2que ne le fait un bêta-bloquant non sélectif (voir«Mises en garde et précautions»).Le métoprolol affecte moins la libération d'insuline etle métabolisme glucidique que ne le font les bêta-bloquants non sélectifs. Bien que le métoprolol af-fecte moins la réaction cardio-vasculaire à l'hypogly-cémie que ne le font les bêta-bloquants non sélec-tifs, la prudence est néanmoins de mise.La sensibilité à l'insuline peut diminuer sous traite-ment prolongé par le métoprolol.Des études de courte durée montrent que le méto-prolol peut provoquer une légère augmentation dutaux de triglycérides et une diminution du taux san-guin d'acides gras libres. Dans quelques cas, on aobservé une légère diminution de la fraction HDL,mais cette diminution était moindre que sous traite-ment par des bêta-bloquants non sélectifs. Uneétude de longue durée, poursuivie pendant plusieurs

années, a montré une diminution significative du tauxde cholestérol.Un traitement par le métoprolol peut améliorer laqualité de vie. On a observé une amélioration de laqualité de vie chez des patients qui avaient des an-técédents d'infarctus du myocarde. Le traitement aégalement amélioré la qualité de vie chez des pa-tients souffrant d'insuffisance cardiaque chronique.Effet en cas d'hypertensionLe métoprolol est un antihypertenseur qui agit tantchez le patient debout que couché.Au début du traitement, le métoprolol provoqued'abord une augmentation de la résistance dans lesvaisseaux périphériques.Sous traitement prolongé, on peut obtenir une dimi-nution de la résistance périphérique totale, par suitede la régression de l'hypertrophie des artères péri-phériques.Sous traitement antihypertenseur prolongé par lemétoprolol, on a également obtenu une diminutionde l'hypertrophie ventriculaire gauche et en mêmetemps une amélioration de la fonction/du remplissageventriculaires.On a constaté qu'en cas d'hypertension légère àmodérée, le traitement par le métoprolol diminuait lerisque de mort par maladie cardio-vasculaire, surtouten raison de la diminution du risque de «mort subited'origine cardio-vasculaire». Chez ces patients, le trai-tement diminue aussi le risque d'infarctus du myo-carde non mortel ou mortel ou d'accident vasculairecérébral.Effet en cas d'angine de poitrineEn cas d'angine de poitrine, le métoprolol diminue lafréquence, la durée et l'intensité des crises angineu-ses. De plus, il améliore la capacité d'effort physique.Effet en cas d'insuffisance cardiaque chroniqueEn cas d'insuffisance cardiaque de classes II et III dela classification de la NYHA avec une fraction d'éjec-tion <=40%, l'emploi de Meto Zerok en complémentdu traitement standard permet d'améliorer le taux desurvie et de réduire le nombre d'hospitalisations mo-tivées par une aggravation de l'insuffisance cardia-que.Le traitement par Meto Zerok a en outre permis d'at-teindre les objectifs suivants: amélioration de la classe fonctionnelle de la NYHA; amélioration de la qualité de vie.Effet sur le rythme cardiaqueLe métoprolol permet de réguler la fréquence car-diaque en cas de tachycardies supraventriculaires, defibrillation auriculaire et d'extrasystoles ventriculaires.Effet sur les troubles cardiaques fonctionnels avecpalpitationsMeto Zerok convient pour le traitement des troublescardiaques fonctionnels avec palpitations.On a aussi étudié son effet en cas d'infarctus dumyocarde. En cas d'infarctus du myocarde suspectéou confirmé, le métoprolol diminue la mortalité enréduisant le risque de mort cardiaque subite. Cet effetrepose peut-être sur une action préventive contre lafibrillation ventriculaire. Cet effet inhibuteur de la fibril-lation s'explique vraisemblablement par un méca-nisme double: d'une part, un effet vagal qui a des in-cidences favorables sur la stabilité électrophysiolo-gique du coeur et, d'autre part, un effet anti-ischémique à médiation sympathique qui améliore lacontractilité et la fréquence cardiaque et stabilise lapression artérielle.Après un traitement précoce aussi bien que plus tar-dif, on a observé une réduction de la mortalité aussibien chez les patients exposés à un risque élevé etprésentant des antécédents de maladie cardio-vasculaire que chez les patients atteints de diabèteet/ou d'insuffisance cardiaque congestive. On a éga-lement constaté que le métoprolol diminuait la fré-quence des récidives d'infarctus non mortelles.Meto Zerok peut être utilisé comme traitement com-plémentaire en cas d'hyperthyroïdie.

PharmacocinétiqueAbsorption/DistributionAprès administration orale, Meto Zerok est presquetotalement résorbé. Par suite d'un important effet depremier passage, la biodisponibilité systémique estd'environ 50% après une prise orale unique. La bio-disponibilité des formes galéniques Meto Zerok(formes qui libèrent le principe actif de façon prolon-gée) est réduite de 20-30% comparativement à celledes comprimés classiques. On a cependant montréque cette réduction était dénuée de conséquencescliniques étant donné que, du point de vue de la fré-quence cardiaque, «l'aire sous la courbe d'action»(«area under the effect curve» = AUEC) est identiqueavec les deux formulations.Le taux de liaison du métoprolol aux protéines plas-matiques est faible, d'environ 5-10%.

Un comprimé retard Meto Zerok se compose de plu-sieurs centaines de micro-sphères contenant du suc-cinate de métoprolol. Chaque micro-sphère est en-tourée d'une membrane composée d'un polymère, sibien que la libération de succinate de métoprolol estcontrôlée.Le comprimé retard Meto Zerok se dissout rapide-ment après la prise et les micro-sphères sont libé-rées dans le tractus gastro-intestinal. Le métoprololest libéré en continu pendant 20 heures. La demi-vied'élimination du métoprolol est de 3,5 heures (voir«Métabolisme/Elimination»). C'est pourquoi la con-centration plasmatique est stable pendant les 24heures qui séparent deuxprises successives. La libération du succinate de mé-toprolol est indépendante du pH et du péristaltisme.MétabolismeLe métoprolol subit une dégradation oxydative dansle foie, principalement par CYP2D6. On peut identifiertrois principaux métabolites qui sont dénués d'effetpharmacologique.Une accumulation du principe actif par un ralentisse-ment de la métabolisation est possible lors de pré-disposition génétique due à un polymorphisme pourla débrisoquine.EliminationEn règle générale, on retrouve environ 95% d'unedose orale de métoprolol dans les urines. Environ 5%de la dose sont excrétés sous forme inchangéedans les urines. Dans quelques cas isolés, ce pour-centage peut atteindre 30%. La demi-vie plasmatiquedu métoprolol est en moyenne de 3,5 heures (valeursextrêmes: 1 et 9 heures). La clairance totale estd'environ 1 litre/minute.Cinétique pour certains groups de patientsPatients âgésLa pharmacocinétique du métoprolol est la mêmechez les patients âgés que chez les patients plusjeunes.Insuffisance rénaleEn cas d'insuffisance rénale, la biodisponibilité sys-témique et l'élimination du métoprolol restent in-changées, mais l'excrétion des métabolites est ré-duite. Chez des patients dont le taux de filtration glo-mérulaire (TFG) était d'environ 5 ml/min, on a cons-taté une accumulation significative des métabolites.Toutefois, cette accumulation des métabolites ne ren-force pas l'effet bêta-bloquant du métoprolol.Insuffisance hépatiqueUne augmentation du taux de métoprolol inchangéest prévisible lors de cirrhose du foie, suite à la dimi-nution du taux de métabolisation qui résulte de cettepathologie.Chez des patients présentant une cirrhose du foiegrave et une anastomose porto-cave, la biodisponibi-lité du métoprolol peut être augmentée et sa clai-rance globale être diminuée. En cas d'anastomoseporto-cave, la clairance totale est d'environ 0,3 litre/-minute et l'aire sous la courbe des concentrationsplasmatiques en fonction du temps (AUC) est six foisplus élevée que chez les sujets sains.

Indications/Possibilités d'emploiHypertension artérielle;angine de poitrine (prophylaxie à long terme);traitement de l'insuffisance cardiaque chronique declasses II et III selon la classification de la NYHA, encomplément du traitement standard;troubles du rythme cardiaque, particulièrement tachy-arythmies supraventriculaires;troubles circulatoires fonctionnels avec palpitations;prophylaxie de la migraine.

Posologie/Mode d'emploiLes comprimés retard de Meto Zerok se prennentune fois par jour avec un verre d'eau. La prise peut sefaire pendant ou en dehors de repas. Les comprimésretard de Meto Zerok sont sécables et peuvent êtreaisément partagés en deux pour une adaptation dela dose. Ils ne doivent être ni écrasés ni mâchés.Les directives posologiques sont les suivantes:HypertensionPatients légèrement à moyennement hypertendus: 1comprimé retard de Meto Zerok 50 une fois par jourle matin.Pour les patients ne répondant pas à Meto Zerok 50,administrer Meto Zerok 100 ou 200 une fois par jour.Si nécessaire, un autre antihypertenseur peut êtreajouté.Chez des hypertendus recevant un traitement antihy-pertenseur prolongé par 100-200 mg de Meto Zerokune fois par jour, on a observé une réduction de lamortalité, y compris par mort cardiaque subite, unediminution de la fréquence des accidents vasculairescérébraux et des événements coronariens (voir«Propriétés/Effets»).Angine de poitrine

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1 comprimé retard de Meto Zerok 100 ou 200 unefois par jour.Dans les cas graves, la dose peut être augmentéeen maintenant une prise unique.Insuffisance cardiaque chroniqueChez les patients souffrant d'insuffisance cardiaquechronique et recevant le traitement standard, il fautajuster la posologie de Meto Zerok cas par cas.Posologie initiale: 1 comprimé à 25 mg une fois parjour pendant 2 semaines.En cas d'insuffisance cardiaque de classe III selon laclassification de la NYHA, il est recommandé decommencer par 12,5 mg (un demi comprimé à 25mg) une fois par jour pendant la première semaine detraitement.On peut ensuite doubler la dose tous les 15 jours enallant jusqu'à une dose maximale de 200 mg une foispar jour.En traitement au long cours, la dose maximale re-commandée est de 200 mg une fois par jour (ou ladose maximale tolérée par le patient).Lors de chaque augmentation de la dose, il faut soi-gneusement vérifier la tolérance du traitement. Encas d'hypotension, il faut diminuer le traitement con-comitant. La survenue d'une hypotension initiale, endébut de traitement, n'indique pas forcément que letraitement sera mal toléré au long cours. Dans un telcas, le patient doit néanmoins prendre une dosemoindre jusqu'à stabilisation de son état.Troubles du rythme cardiaque1 comprimé retard de Meto Zerok 100 ou Meto Zerok200 une fois par jour.Si nécessaire, la dose peut être augmentée enmaintenant une prise unique.Troubles circulatoires fonctionnels avec palpitations1 comprimé retard de Meto Zerok 100 une fois parjour.Si nécessaire, la dose peut être augmentée enmaintenant une prise unique.Prophylaxie de la migraine1 comprimé retard de Meto Zerok 100 ou Meto Zerok200 une fois par jour.Le traitement ne devrait pas être interrompu de ma-nière brusque mais doit être diminué progressive-ment, particulièrement chez les patients souffrant demaladie coronarienne ou après un emploi prolongé(voir «Mises en garde et précautions»).Directives posologiques particulièresInsuffisance rénaleIl n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie en casde perturbation de la fonction rénale.Insuffisance hépatiqueParce que le taux de liaison du métoprolol aux pro-téines plasmatiques est faible (5-10%), il n'est norma-lement pas nécessaire d'ajuster la posologie chez lepatient souffrant de légers troubles hépatiques. Ce-pendant, en cas de perturbation grave de la fonctionhépatique (p.ex. anastomose porto-cave), il faut ajus-ter la posologie en conséquence.Patients âgésIl n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie chez lespatients âgés.EnfantsNi la sécurité d'emploi ni l'efficacité n'ont été étu-diées chez l'enfant.

Contre-indicationsHypersensibilité connue envers le principe actif mé-toprolol, autres bêta-bloquants et ses dérivés appa-rentés, ou à l'un des adjuvants.Bloc atrio-ventriculaire de 2 ème et 3 ème degré, insuffisance cardiaque décompensée (oe-dème pulmonaire, hypoperfusion ou hypotension),traitement inotrope concomitant continu ou intermit-tent par des agonistes bêta, bradycardie sinusale cli-niquement manifeste, syndrome du noeud sinusal,troubles vasculaires artériels périphériques sévères,choc cardiogène, hypotension, bradycardie (pouls àmoins de 50 battements/minute), phéochromocytomenon traité (voir «Mises en garde et précautions»).En cas de suspicion d'infarctus du myocarde aigu, lespatients ne doivent pas prendre Meto Zerok lorsque lafréquence cardiaque est inférieure à 45 batte-ments/minute, l'intervalle PQ >0,24 sec ou la pressionartérielle systolique inférieure à 100 mm Hg. Il nefaut pas prescrire Meto Zerok en cas d'insuffisancecardiaque grave (classe IV selon la classification de laNYHA).Asthme grave ou antécédents de bronchospasmesévère.

Mises en garde et précautionsLes patients traités par des bêta-bloquants nedoivent pas recevoir des antagonistes du calcium dutype du vérapamil par voie intraveineuse.De manière générale, les patients hypertendus pré-sentant simultanément une affection obstructive des

voies respiratoires ne devraient pas recevoir de bêta-bloquants. Dans les cas où des médicaments équi-valents tels que les diurétiques par exemple ne sontpas supportés ou inefficaces, Meto Zerok peut êtrenéanmoins administré en raison de sa cardiosélecti-vité. Dans ces circonstances, il faut choisir la dose ef-ficace la plus petite possible et la posologie du bêta-2 stimulant doit être réajustée.Une accumulation du principe actif par un ralentisse-ment de la métabolisation est possible lors de pré-disposition génétique due à un polymorphisme pourla débrisoquine.Le métoprolol affecte moins la libération d'insuline etle métabolisme des glucides que ne le font les bêta-bloquants non sélectifs. Contrairement aux bêta-bloquants non sélectifs, le métoprolol ne masqueque partiellement les symptômes d'hypoglycémiechez les diabétiques. Il faut néanmoins être pru-dent. Il faut signaler aux diabétiques que les bêta-bloquants peuvent atténuer la tachycardie qui sur-vient en cas d'hypoglycémie. Les autres signes d'hy-poglycémie tels que vertiges ou sueurs ne sont par-fois pas notablement inhibés. La transpiration peutmême être renforcée.Chez les patients présentant une décompensationcardiaque, celle-ci devrait être traitée avant et pen-dant l'administration de métoprolol.Un trouble de conduction AV de degré modéré peuts'accentuer (et aller jusqu'au bloc AV).Le métoprolol peut aggraver des troubles circula-toires artériels périphériques, essentiellement enraison de son effet hypotenseur.Lorsque le métoprolol est donné à des patients pré-sentant un phéochromocytome, ceux doivent recevoirsimultanément un alpha-bloquant (voir «Contre-indications»).En cas de cirrhose du foie, la biodisponibilité desbêta-bloquants peut augmenter, ce qui provoque uneaugmentation des concentrations plasmatiques.Avant toute intervention chirurgicale, l'anesthésistedoit être informé du traitement par bêta-bloquants.L'interruption brutale du traitement est dangereuse,surtout chez les patients encourant un risque élevé.Il faut donc éviter d'interrompre brutalement le traite-ment.S'il faut arrêter le traitement par Meto Zerok, il fautréduire la dose de métoprolol progressivement, enl'espace d'au moins 2 semaines. Il est recommandéde reduire la dose de moitié à chaque fois (utiliser uncomprimé moins fortement dosé). A la dernière éta-pe, prendre un demi comprimé à 25 mg. Il fautprendre la dernière dose (12,5 mg) pendant au moins4 jours avant d'arrêter complètement le traitement.S'il apparaît des symptômes pendant cette phased'arrêt progressif du traitement, il faut réduire ladose plus lentement. Un arrêt brutal du traitementpeut aggraver une insuffisance cardiaque chroniqueet augmenter le risque d'infarctus du myocarde et demort cardiaque subite.Pendant cette phase, il faut tout particulièrement sur-veiller les patients atteints de cardiopathie ischémi-que. Le risque d'événements coronariens, y comprisde mort cardiaque subite, peut être augmenté pen-dant la phase d'arrêt du traitement bêta-bloquant.Les patients prenant des bêta-bloquants présententune évolution plus grave du choc anaphylactique.

InteractionsLe métoprolol peut renforcer l'effet d'autres antihyper-tenseurs. Une prudence particulière doit être obser-vée lors de l'association inaugurale d'un bêta-bloquant avec la prazosine.Les patients qui prennent simultanément un anti-sympathique, d'autres bêta-bloquants (même sousforme de gouttes oculaires) ou un inhibiteur de laMAO doivent être surveillés.La nitroglycérine peut augmenter l'effet antihyperten-seur des bêta-bloquants.Lorsqu'une administration simultanée de clonidinedoit être interrompue, le traitement par bêta-bloquants doit être arrêté plusieurs jours aupara-vant.Lors de l'administration simultanée d'antagonistes ducalcium (type vérapamil, diltiazem) et/ou d'anti-arythmiques, prendre en compte la possibilité d'un ef-fet inotrope et chronotrope négatif. Les patients trai-tés par des bêta-bloquants ne doivent pas recevoirdes antagonistes du calcium du type du vérapamilpar voie intraveineuse.Les bêta-bloquants peuvent renforcer les effets ino-tropes et dromotropes négatifs d'anti-arythmiques (dutype quinidine etamiodarone).Les anesthésiants à inhaler peuvent renforcer l'effetcardio-dépresseur présent lors de bloc bêta. L'as-sociation de glucosides digitaliques et de bêta-bloquants peut provoquer une prolongation du temps

de conduction auriculoventriculaire et induire une bra-dycardie.Le métoprolol est métabolisé par l'iso-enzyme 2D6du cytochrome P450. Lors de l'utilisation concomi-tante de substances qui inhibent ou induisent l'iso-enzyme 2D6, la concentration plasmatique du méto-prolol peut donc être modifiée.Le taux plasmatique du métoprolol peut augmenterlors de l'administration concomitante de substancesmétabolisées par le CYP2D6, par ex. les anti-arythmiques (par ex. amiodarone, quinidine), les anti-histaminiques (par ex. diphénhydramine), les antago-nistes des récepteurs H 2 (par ex. cimétidi-ne), les antidépresseurs (par ex. clomipramine, inhibi-teurs sélectifs de la recapture de sérotonine [ISRS]),les antipsychotiques (par ex. halopéridol) et les inhibi-teurs de la COX-2 (par ex. célécoxib) ainsi que le ri-tonavir. En conséquence, l'effet hypotenseur de MetoZerok peut être accentué.Il faudra tenir compte de ce phénomène lors de l'ajus-tement posologique de Meto Zerok et veiller auxéventuels effets indésirables comme par ex. l'appari-tion d'une bradycardie.La rifampicine peut abaisser la concentration plasma-tique du métoprolol, diminuant ainsi l'effet hypoten-seur de Meto Zerok.L'alcool peut augmenter la concentration plasmatiquedu métoprolol.Une administration simultanée d'adrénaline ou d'unautre sympathicomimétique (contenu p.ex. dans unantitussif, des gouttes nasales ou oculaires) entraînedes réactions hypertensives moindres avec un bêta-bloquant cardiosélectif qu'avec un bêta-bloquantnon cardiosélectif.La prudence est recommandée en cas de traitementdes diabétiques par bêta-bloquants. Il peut s'avérernécessaire de réajuster le traitement antidiabétique.Le métoprolol peut diminuer la clairance d'autresmédicaments (de la lidocaïne p.ex.).

SurdosageSymptômesL'intoxication par surdosage de métoprolol peut en-traîner hypotension grave, bradycardie sinusale, blocauriculoventriculaire, insuffisance cardiaque, choccardiogène, arrêt cardiaque, bronchospasme,troubles de la conscience (voire coma), nausées,vomissements et cyanose.L'ingestion concomitante d'alcool, d'antihyperten-seurs, de quinidine ou de barbituriques aggrave lessymptômes.Les premiers signes de surdosage surviennent dansles 20 minutes à 2 heures qui suivent la prise.TraitementL'hospitalisation est toujours nécessaire lors de sur-dosage d'un bêta-bloquant afin que l'on puisse sur-veiller les fonctions vitales.Induction du vomissement ou lavage gastrique.Administrer un sympathomimétique (par ex. dobuta-mine, dopamine, adrénaline, noradrénaline) en casd'hypotension sévère, de bardycardie et de dé-faillance cardiaque imminente jusqu'à obtention del'effet désiré. Administrer 0,5-2,0 mg de sulfated'atropine en i.v. pour bloquer le nerf vague.Autres mesures: glucagon, 1-10 mg; stimulateur car-diaque endocavitaire par voie veineuse transcutanée.Pour lutter contre le bronchospasme, injecter en i.v.un bêta-2 stimulant (p.ex. terbutaline).Attention: la dose de l'antidote doit être largementsupérieure à la dose thérapeutique recommandée,car les récepteurs bêta sont occupés par suite dublocage bêta.

Remarques particulièresIncompatibilitésAucune incompatibilité n'est connue à ce jour.StabilitéLe médicament ne doit pas être utilisé au-delà de ladate figurant après la mention «Exp.» sur le récipient.Remarque concernant le stockageMeto Zerok est à conserver au dessous de 25 °C ethors de la portée des enfants.

Mise à jour de l'informationOctobre 2006.

Mycodermil®Vifor SA

Antimycotique topique

Composition1 g de crème contient:Principe actif: 20 mg de nitrate de fenticonazole.Excipients: graisse de laine hydrogénée, propylène-glycol, autres excipients.1 ml de solution contient:Principe actif: 20 mg de nitrate de fenticonazole.

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Excipients: propylèneglycol, autres excipients.

Propriétés/EffetsMycodermil est un antimycotique dont le principe actif,le fenticonazole, est un dérivé imidazole. Le fentico-nazole exerce une activité fongistatique et fongicidecontre les dermatophytes, les levures pathogènesainsi qu'envers les champignons levuriformes et lesmoississures. Les tests ont montré que le fenticona-zole est efficace sur Trychophyton mentagrophytes,T. verrucosum, T. rubrum, T. tonsurans, T. terrestre,Microsporum canis, M. gypseum, M. audonii, M. ful-vum, M. cookei, Epidermophyton floccosum, Candidaalbicans, Cryptococcus neoformans, Geotrichum can-didum, Torulopsis glabrata, Sporotrichum schenki,Aspergillus niger, A. fumigatus, A. flavus, Penicilliumcrysogenum.Le fenticonazole est également efficace contre lesbactéries Gram-pos. (staphylocoques, streptoco-ques).Jusqu'à présent, on n'a observé aucun signe desensibilisation, de phototoxicité ou de photoallergielié au fenticonazole.

PharmacocinétiqueOn a mesuré chez l'homme une absorption trans-dermique non significative (max. 0,5%). Par consé-quent, on ne doit pas s'attendre à des effets systémi-ques.

Indications/Possibilités d'emploiDermatomycoses de localisations diverses, causéespar des dermatophytes, telles que Tinea capitis, T. -corporis, T. cruris, T. pedis, T. manuum, T. faciei, T. -barbae, T. unguium.Candidoses, balanite et balanoposthite à Candida,périonyxis.Pityriasis versicolor.Erythrasma.Mycoses surinfectées par des bactéries Gram-pos.

Posologie/Mode d'emploiAppliquer en couche mince 1×/jour sur les parties at-teintes préalablement nettoyées et bien séchées.L'application doit être régulière jusqu'à guérisoncomplète.En cas de mycose des pieds, il est conseillé, pouréviter les récidives, de poursuivre le traitement pen-dant 1-2 semaines après la disparition des symptô-mes.

Limitations d'emploiContre-indicationsHypersensibilité connue au produit ou à l'un de sescomposants.PrécautionsEviter le contact avec les yeux.Grossesse/AllaitementCatégorie de grossesse C. Les études chez l'animalavec le fenticonazole administré systémiquement àhautes doses montrent une certaine embryotoxicité,typique des imidazoles. La substance ne semble ce-pendant posséder aucune propriété tératogène.On ne dispose d'aucune expérience chez la femmeenceinte. Bien que la résorption percutanée du fenti-conazole soit minime, Mycodermil ne doit pas êtreutilisé pendant la grossesse.

Effets indésirablesOn a occasionnellement observé des cas de réac-tions cutanées légères et passagères, telles une lé-gère sensation de brûlure ou des démangeaisons. Encas d'hypersensibilité ou d'apparition d'une résistan-ce, le traitement devrait être interrompu.

Remarques particulièresConservationA température ambiante (15-25 °C) jusqu'à la date depéremption figurant sur l'emballage.

Numéros OICM49586, 49588.

Mise à jour de l'informationFévrier 1992.RL88

Myvlar®Berlis AG

OEMéd 9.11.2001

CompositionPrincipes actifs: Gestodenum , Ethinylestradiolum.Excipients: Excipiens pro compresso obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif parunité1 dragée contient: Gestodenum 0,075 mg, Ethinyles-tradiolum 0,03 mg.

Indications/Possibilités d'emploiContraception orale.

Posologie/Mode d'emploiLes dragées doivent être prises dans l'ordre indiquésur la plaquette, si possible à la même heure de lajournée et de préférence avec du liquide. Une dra-gée par jour est prise pendant 21 jours successifs. Ils'ensuit une pause de 7 jours sans prise de dragéeavant de commencer la prochaine plaquette. Il seproduit habituellement pendant cette pause une hé-morragie de privation qui apparaît normalement 2 à 3jours après la prise de la dernière dragée et peut en-core persister alors que la prochaine plaquette estdéjà commencée.Début de la priseFemmes n'ayant pas pris de contraceptifs hormonauxle mois précédentIl faut commencer la prise des dragées le 1 er jour du cycle (= 1 er jour des règles). Il estaussi possiblede commencer du 2e au 5e jour, mais il est alors re-commandé d'utiliser d'autres méthodes contracep-tives non hormonales (à l'exception de la méthoded'abstinence périodique d'Ogino-Knauset de la méthode des températures), pendant les 7premiers jours de la prise lors du 1er cycle.Remplacement d'un autre COC par MyvlarLa prise de Myvlar se fait de préférence le lendemainde la prise de la dernière dragée active du COC pré-cédent, au plus tard cependant le lendemain du der-nier jour de l'intervalle habituel sans dragée ou de laphase placebo.Remplacement d'une préparation progestative seule(minipilule, injection, implant, dispositif intra-utérindélivrant un progestatif [DIU])Le remplacement de la minipilule peut se faire un jourquelconque, celui d'un implant ou un DIU délivrant unprogestatif au plus tôt le jour du retrait et celui d'unepréparation injectable au moment où la prochaine in-jection devrait être faite. Dans tous ces cas, il faut uti-liser d'autres méthodes contraceptives non hormo-nales pendant les 7 premiers jours de la prise desdragées.Après un avortement dans le 1er trimestre de la gros-sesseLa prise de Myvlar peut être immédiate. Le recoursà d'autres méthodes contraceptives est alors inutile.Après un avortement dans le 2e trimestre de la gros-sesse ou après un accouchementIl faut commencer la prise de Myvlar au plus tôt entrele 21 e et le 28 e jour après un avortementdansle 2e trimestre de la grossesse ou après un accou-chement (cf. «Mises en garde et précautions» et«Grossesse/Allaitement»), en raison du risque accrud'affections thromboemboliques pendant cette phase.En cas de début plus tardif, il est recommandé d'uti-liser d'autres méthodes contraceptives non hormo-nales pendant les 7 premiers jours de la prise desdragées. Si des rapports sexuels ont déjà eu lieuentre-temps, il faut exclure une grossesse avant decommencer la prise ou bien attendre les premièresrègles.Conduite à tenir en cas d'oubli de dragée(s)Si la patiente s'aperçoit dans un intervalle de 12heures qu'elle a oublié de prendre une dragée àl'heure habituelle, elle devra prendre celle-ci immé-diatement. Les dragées suivantes seront à nouveauprises à l'heure habituelle. La protection contraceptiven'est alors pas compromise. Si plus de 12 heures sesont écoulées depuis l'heure habituelle de la prise, ilse peut que la protection contraceptive soit réduite.Les deux règles de base suivantes s'appliquent encas d'oubli de dragée (s):1. La prise ne doit jamais être interrompue plus de 7jours.2. Une prise régulière pendant au moins 7 jours estnécessaire pour réprimer efficacement l'axe hypotha-lamo-hypophyso-ovarien.Il en résulte la conduite à tenir suivante, en fonctionde la semaine de prise:1ère semaine de priseLa patiente doit prendre la dragée oubliée dès qu'elles'en aperçoit - même si cela implique la prise de 2dragées le même jour. Les dragées suivantes de-vront à nouveau être prises à l'heure habituelle.Pendant les 7 jours suivants, la patiente devra utiliserune autre méthode contraceptive non hormonale. Sila patiente a eu des rapports sexuels pendant les 7jours précédents, il faudra tenir compte de l'éventua-lité d'une grossesse. Plus le nombre de dragées ou-bliées est grand et plus cet oubli est proche de l'inter-valle sans dragée, plus le risque de grossesse estélevé.

2e semaine de priseLa patiente devra prendre la dragée oubliée dèsqu'elle s'en aperçoit, même si cela implique la prisede 2 dragées le même jour. Les dragées suivantesdevront être prises à l'heure habituelle. A conditionque la prise ait été régulière les 7 jours précédents,aucune autre mesure contraceptive n'est nécessaire.Si cela n'a pas été le cas ou si plusieurs dragées ontété oubliées, la patiente devra utiliser d'autres mé-thodes contraceptives non hormonales pendant les 7jours suivants.3e semaine de priseEtant donné la proximité de l'intervalle sans dragée,le risque de grossesse est accru. Lorsque la patienteutilise une des possibilités de prise suivantes, il ne luiest pas nécessaire d'utiliser d'autres méthodes con-traceptives, pour autant qu'elle ait pris régulièrementles dragées pendant les 7 jours précédents. Dans lecas contraire, il lui faudra suivre la première des deuxpossibilités et utiliser une méthode contraceptive nonhormonale pendant les 7 jours suivants.a) La patiente doit prendre la dragée oubliée dèsqu'elle s'en aperçoit - même si cela implique la prisede 2 dragées le même jour. Les dragées suivantesdevront être prises à l'heure habituelle. Il faut com-mencer la prise des dragées de la plaquette suivanteimmédiatement après la fin de cette plaquette, sansrespecter l'intervalle sans dragée. Il est improbablequ'une hémorragie de privationapparaisse avant la fin de la 2e plaquette, mais lasurvenue de petites pertes sanglantes ou de saigne-ments intermenstruels peut être plus fréquente.b) La patiente interrompt la prise des dragées de laplaquette actuelle. La plaquette suivante doit êtrecommencée après une pause de 7 jours au maxi-mum (le jour de l'oubli de la dragée compris). Sil'hémorragie de privation ne se produit pas pendantle prochain intervalle sans dragée, il faut envisagerl'éventualité d'une grossesse.Conduite à tenir en cas de vomissementsEn cas de vomissements dans les 3 à 4 heures sui-vant la prise d'une dragée, il se peut que la résorp-tion soit incomplète. Dans ce cas, il faut observer lesrègles de base de la rubrique «Conduite à tenir encas d'oubli de dragée(s)». Afin que le schéma habi-tuel de prise puisse être conservé, la patiente devraprendre la dragée supplémentaire d'une plaquette deréserve.S'il est probable que le trouble gastro-intestinal dureun certain temps, il faut envisager l'utilisation d'autresméthodes contraceptives.Décalage de la menstruationReport de la menstruation (allongement du cycle)La prise doit être poursuivie par la plaquette suivantesans respecter l'intervalle entre les 2 plaquettes. Lapatiente peut ainsi retarder la menstruation aussilongtemps qu'elle le désire (au maximum jusqu'àla fin de la deuxième plaquette). Pendant cette pério-de, de petites pertes sanglantes ou des saignementsintermenstruels peuvent se produire. La prise régu-lière de Myvlar sera alors poursuivie après la pausehabituelle de 7 jours.Avance de la menstruationLe début de la menstruation peut être avancé à unautre jour de la semaine, en raccourcissant à volontél'intervalle sans dragée. Plus l'intervalle est court,plus la survenue d'une hémorragie de privation estimprobable et plus de petites pertes sanglantes oudes saignements intermenstruels sont fréquents pen-dant la prise de la plaquette suivante (comme lors dureport de la menstruation).Conduite à tenir en cas d'irrégularités menstruellesDes saignements irréguliers (petites pertes san-glantes ou saignements intermenstruels) peuvent seproduire avec tous les COC, en particulier pendant lespremiers mois de la prise. En cas de saignements ir-réguliers, un bilan diagnostique n'est judicieuxqu'après une phase d'adaptation d'environ 3 cycles.Si les irrégularités menstruelles persistent ou si ellessurviennent pour la première fois après des cyclesauparavant réguliers, il faut aussi envisager descauses d'origine non hormonale. Des mesures diag-nostiques adéquates permettant d'exclure une gros-sesse ou une affection maligne sont par conséquentindiquées.L'hémorragie de privation peut faire défaut pendantl'intervalle sans dragée. Une grossesse est impro-bable si le COC a été pris conformément aux ins-tructions posologiques. Toutefois avant de poursuivrela prise, il faudra exclure une grossesse si le COC n'apas été pris selon les instructions avant la premièrehémorragie de privation manquante ou en cas d'ab-sence de deux hémorragies de privation.Emploi chez certains groupes de patientesInsuffisance rénale: Myvlar n'a pas été étudié chezles femmes atteintes d'insuffisance rénale et aucune

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recommandation posologique ne peut être formuléepour ces patientes.Insuffisance hépatique: Myvlar est contre-indiquéchez les femmes insuffisantes hépatiques. Adoles-centes: L'efficacité et la sécurité de Myvlar ont étéexaminées chez des femmes âgées de 18 ans etplus. Chez les adolescentes (lorsqu'il est indiqué), laposologie recommandée de Myvlar est la même quechez les adultes.

Contre-indicationsIl ne faut pas prendre de COC dans les circonstancessuivantes ou il faut arrêter ceux-ci immédiatementlorsqu'une des situations ou affections suivantes sur-vient pour la première fois pendant la prise:suspicion de grossesse ou grossesse confirmée;hypersensibilité à l'un des composants;antécédents ou existence de thromboses artériellesou veineuses (p.ex. thrombose veineuse profonde,embolie pulmonaire, infarctus du myocarde, accidentvasculaire cérébral) ainsi que stades préliminairesd'une thrombose (p.ex. épisodes ischémiques transi-toires, angine de poitrine); diabète sucré comportantdes altérations vasculaires;la présence d'un facteur de risque sévère ou l'asso-ciation de plusieurs facteurs de risque de thrombosesveineuses ou artérielles peut aussi être considéréecomme une contre-indication (cf. «Mises en garde etprécautions»);antécédents ou existence d'une affection hépatiquesévère, tant que la fonction hépatique ne s'est pasnormalisée;antécédents ou existence de tumeurs hépatiquesbénignes ou malignes;présence ou suspicion d'affections malignes des or-ganes génitaux ou des seins, lorsque celles-ci sonthormono-dépendantes;saignements génitaux inexpliqués.

Mises en garde et précautionsLe bénéfice de l'utilisation d'un CO doit être mis enbalance avec les affections/risques cités ci-dessous -en tenant compte de la gravité de chaque facteur par-ticulier ou de leur association - et doitêtre discuté avec chaque patiente, avant de déciderde l'emploi d'un contraceptif oral (cf. «Contre-indications»).Il faut informer les patientes que les CO n'offrent au-cune protection contre les infections à VIH (SIDA) etautres maladies sexuellement transmissibles.Avant de commencer la prise d'un CO tel que Myvlar,il faut soigneusement recueillir les antécédents per-sonnels et familiaux et procéder à un examen appro-fondi, général et gynécologique, afin de dépister lesaffections justiciables d'un traitement et les situationsà risque et afin d'exclure une grossesse.Ces examens comprennent généralement la prise dela tension artérielle, l'examen des seins, de l'abdo-men et des organes pelviens, ainsi qu'un frottis cervi-cal et les principales constantes biologiques.Durant l'utilisation, il est recommandé de pratiquerdes examens de contrôle tous les six mois ou tous lesans. Les contre-indications (p.ex. un épisode isché-mique transitoire) ou les facteurs de risque (p.ex. an-técédents familiaux de thromboses veineuses ou ar-térielles, cf. «Facteurs de risque et complicationsvasculaires») devront être recherchés de nouveauchaque fois, car ceux-ci peuvent apparaître pour lapremière fois lors de la prise d'un contraceptif oral.Le médecin doit informer la patiente des premierssignes des affections ci-dessous. La préparation de-vra être arrêtée le cas échéant, si de tels symp-tômes apparaissent ou si une de ces affections estsuspectée; d'autres méthodes contraceptives de-vront alors être envisagées avec la patiente.Motifs imposant l'arrêt immédiatcéphalées apparaissant pour la première fois enprésentant un caractère de migraine ou se manifes-tant de façon répétée avec une intensité inhabituel-le;troubles soudains de la vision, de l'audition, du lan-gage ou autres troubles sensoriels; premiers signesde phénomènes thromboemboliques (cf. «Facteursde risque et complications vasculaires»);au moins 4 semaines avant une opération program-mée et pendant une immobilisation (p.ex. à la suited'un accident ou d'une opération);élévation significative de la tension artérielle (lors demesures répétées);apparition d'un ictère, d'une hépatite, d'un prurit gé-néralisé;fortes douleurs épigastriques ou hépatomégalie;grossesse ou suspicion de grossesse.Facteurs de risque et complications vasculairesLes femmes utilisant des contraceptifs hormonaux - ycompris Myvlar - présentent un risque légèrementplus élevé d'affections thromboemboliques vei-neuses ou artérielle, telles qu'infarctus du myocarde,

accident vasculaire cérébral, thrombose veineuseprofonde des jambes ou embolie pulmonaire.Des thromboembolies veineuses (TEV) peuvent sur-venir pendant l'utilisation de tous les COC. L'inci-dence approximative des TEV lors de la prise de COfaiblement dosés en oestrogènes (<50 µg d'EE)s'élève jusqu'à 4 cas pour 10'000 années-femmes,pour environ 2 cas pour 10'000 années-femmes chezles non-utilisatrices. Néanmoins, l'incidence des TEVest beaucoup plus faible lors de la prise d'un COCque pendant une grossesse (6 cas pour 10'000 an-nées-femmes).Dans une partie des nombreuses études épidémio-logiques effectuées sur la fréquence des thrombo-ses/embolies sous contraceptifs oraux chez desfemmes en bonne santé et sans facteurs de risqueconnus de formation de thrombose, le risque d'évé-nements thromboemboliques observé a été environ2 fois plus élevé sous les préparations combinéescontenant du gestodène ou dudésogestrel (CO dits de 3e génération) que sous lesCO dits de 2e génération contenant du lévonorges-trel et la même teneur en éthinylestradiol. Toutes lesétudes n'ont pas pu confirmer cette élévation du ris-que. On ne dispose d'aucune étude prospective, con-trôlée, randomisée sur ce sujet. Des cas isolés dethromboses dans d'autres vaisseaux sanguins,comme p.ex. les veines ou artères hépatiques, mé-sentériques, rénales ou rétiniennes, ainsi que desthromboses des sinus veineux ont aussi été obser-vés sous COC.Des cas isolés d'hémorragie sous-arachnoïdienneont également été signalés. Le lien avec la prise deCOC n'est cependant pas prouvé.Les symptômes des complications circulatoires vei-neuses et/ou artérielles peuvent être: douleurs et/ougonflement d'une seule jambe;difficultés respiratoires soudaines ou apparition sou-daine d'une toux;violentes douleurs soudaines dans la poitrine, avec ousans irradiation dans le bras gauche; tous les mauxde tête inhabituels, sévères et persistants;perte de la vision brusque, partielle ou complète oudiplopie, difficulté d'élocution ou aphasie; vertiges;collapsus avec ou sans convulsions;sensation de faiblesse ou troubles de la sensibilitétrès marqués, touchant soudainement une moitié ouun segment du corps;troubles de la coordination;abdomen «aigu».Le risque de thromboembolies veineuses ou arté-rielles augmente avec:l'âge;un tabagisme (le risque augmente encore plus avecl'âge et un fort tabagisme; ceci concerne en prioritéles complications artérielles). C'est pourquoi il fautconseiller avec insistance aux femmes qui prennentdes contraceptifs oraux, de ne pas fumer, surtout sielles ont plus de 35 ans ou si d'autres facteurs derisque artériels coexistent;des antécédents familiaux positifs (c.-à-d. desthromboembolies veineuses ou artérielles dans la fra-trie ou chez un parent, à un âge jeune). Si une pré-disposition héréditaire est suspectée, il faut prendrel'avis d'un spécialiste avant de commencer la prised'un contraceptif oral; une adiposité (Body Mass In-dex >30 kg/m²);des troubles du métabolisme lipidique (dyslipoprotéi-némie);une hypertension artérielle (cf. «Autres précau-tions»);des maladies valvulaires cardiaques;une fibrillation auriculaire;une immobilisation prolongée, des grosses opéra-tions, toute opération sur les membres inférieurs oudes accidents graves. Les COC doivent être arrê-tés dans ces situations (au moins 4 semaines avantune opération programmée). La prise pourra êtrerecommencée au plus tôt 2 semaines après la récu-pération complète de la mobilité.On ignore s'il peut exister un lien entre une maladievariqueuse ou des thrombophlébites superficiellesspontanées, et des thromboses veineuses profondes.Il faut tenir compte du risque thromboembolique accrudans le post-partum (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).Les autres affections associées à des conditions cir-culatoires défavorables sont: diabète sucré;lupus érythémateux disséminé;syndrome hémolytique et urémique;affections intestinales inflammatoires chroniques (i-léite régionale de Crohn ou colite ulcéreuse); dré-panocytose;migraine (une augmentation de la fréquence ou de lagravité des crises pendant la prise de contraceptifsoraux peut être considérée comme un symptômeprécoce d'une complication cérébro-vasculaire et estun motif imposant l'arrêt immédiat d'un COC).

En présence de facteurs de risque, il est indiqué lecas échéant de faire un bilan complet de la coagula-tion. Le bilan hémostatique de dépistage peut com-porter le dosage du fibrinogène, de l'homocystéine,de l'antithrombine III, de la protéine C et la protéineS ainsi que les tests de résistance à la protéine C ac-tivée (mutation du facteur V-Leiden) et les anticorpsanti-phospholipides (comprenant anticoagulant detype lupique et anticorps anticardiolipines).Lors de l'évaluation du rapport risques/bénéficesconcernant les complications vasculaires, il faut tenircompte du fait que le risque de thrombose lié à la co-existence de maladies peut être diminué par le trai-tement adapté de celles-ci et qu'une grossesse faitcourir un risque plus élevé que la prise d'un CO.Affections tumoralesCertaines études épidémiologiques indiquent unrisque accru de carcinome du col utérin lors d'uneprise à long terme de COC. Il se peut que le compor-tement sexuel et d'autres facteurs, comme les papil-lomavirus humains, jouent ici un rôle.Une métaanalyse de 54 études épidémiologiques amontré que le risque relatif (RR) qu'un cancer du seinsoit diagnostiqué, est légèrement augmenté chez lesfemmes qui prennent des COC (RR = 1,24). Cetteaugmentation du risque diminue d'une manière conti-nue après l'arrêt des COC et n'est plus détectableau bout de 10 ans. Les cancers du sein étant raresavant l'âge de 40 ans, le nombre supplémentaire decancers du sein diagnostiqués chez les femmes pre-nant ou ayant pris récemment un COC, est faible parrapport au risque total de cancer du sein. Ces étudesne donnent pas d'indications sur un lien de causalité.L'augmentation du risque observée peut être dueaussi bien à un dépistage plus précoce chez les utili-satrices de COC qu'aux effets biologiques des COCou aux deux facteurs. Les cancers du sein ont été,au moment où le diagnostic a été posé, tendanciel-lement moins évolués chez les femmes ayant pris unCOC que chez les femmes n'en ayant jamais pris.Dans de rares cas, on a observé à la suite de l'utilisa-tion de principes actifs hormonaux tels que ceux con-tenus dans Myvlar, des altérations hépatiques béni-gnes, plus rarement malignes, dont les complicationspossibles peuvent être à l'origine d'hémorragies in-tra-abdominales mettant en jeu le pronostic vital. Sides douleurs épigastriques intenses, une hépato-mégalie ou des signes en faveur d'une hémorragieintra-abdominale apparaissent, il faut inclure l'éven-tualité d'une tumeur hépatique dans le diagnostic dif-férentiel.Autres précautionsLes femmes prenant un contraceptif hormonal nedoivent pas être traitées simultanément par despréparations à base de millepertuis (Hypericum) carcelui-ci peut compromettre l'action contraceptive. Dessaignements intermenstruels et des cas isolés degrossesse non désirées ont été rapportés (cf. «Inte-ractions»).Chez les femmes présentant une hypertriglycéridé-mie ou des antécédents familiaux d'hypertriglycéri-démie, il y a éventuellement lieu de s'attendre à unrisque accru de pancréatite pendant la prise de COC.Bien que de minimes élévations de la tension arté-rielle soient relativement souvent rapportées lors del'utilisation de COC, les hypertensions cliniquementsignificatives sont rares. Il n'y a aucun rapport certainentre la prise de COC et une hypertension artérielle.Si une hypertension artérielle cliniquement significa-tive (après des mesures répétées) apparaît pendantla prise d'un COC, celui-ci doit être arrêté. Lorsquecela semble indiqué, on peut envisager de recom-mencer la prise d'un COC quand les valeurs de latension artérielle se sont normalisées (sous traite-ment). Il se peut aussi que les COC aient un effet dé-favorable sur les maladies suivantes, susceptibles des'aggraver pendant la grossesse, mais les donnéesdisponibles ne permettent pas d'établir un lien decausalité clair:ictère cholestatique et/ou prurit; cholélithiase; porphy-rie; lupus érythémateux disséminé; syndrome hé-molytique et urémique; chorea minor; herpes gesta-tionis; surdité secondaire à une otospongiose. LesCOC doivent être arrêtés en cas de réapparitiond'un ictère cholestatique, survenu pour la premièrefois pendant une grossesse ou lors d'une prise anté-rieure de stéroïdes sexuels. Bien que la prise deCOC puisse avoir une incidence sur la résistance pé-riphérique à l'insuline et la tolérance au glucose, unemodification du schéma thérapeutique ne semblepas nécessaire chez les diabétiques. Les femmessouffrant d'un diabète devront toutefois être soigneu-sement surveillées. La prise de COC a été associéeavec la survenue d'une iléite régionale de Crohn etd'une colite ulcéreuse.Chez les femmes prédisposées, la prise de COCpeut occasionnellement provoquer un chloasma (pig-mentation du visage) qui s'accentue encore lors d'une

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exposition solaire intense. Les femmes y étant pré-disposées ne devront donc pas s'exposer à unrayonnement UV trop fort.

InteractionsDes interactions avec d'autres médicaments accélé-rant la clearance des hormones sexuelles peuvent en-traîner des saignements intermenstruels et compro-mettre la protection contraceptive. Ceci est prouvépour l'hydantoïne, les barbituriques, la primidone, lacarbamazépine, la rifampicineet les préparations à base de millepertuis (Hyper-icum; cf. «Mises en garde et précautions»); ceci estsuspecté pour l'oxcarbazépine, le topiramate, le fel-bamate et la griséofulvine. Le mécanisme de l'inter-action repose sur l'induction du cytochrome 3A4 parces médicaments. L'induction enzymatique max. esten général observée au bout de 2 à 3 semaines etpeut persister pendant au moins 4 semaines aprèsl'arrêt de ces médicaments.Une diminution de l'action contraceptive des COC aaussi été observée lors d'une association avec cer-tains antibiotiques (p.ex. ampicillines et tétracyclines).Le mécanisme repose peut-être sur une réductiondu cycle entérohépatique de l'éthinylestradiol.Il faut enjoindre les femmes qui sont traitées à courtterme par un des médicaments susmentionnés, d'uti-liser temporairement, c.-à-d. pendant l'utilisation de lamédication associée ainsi que pendant les 7 jourssuivant son arrêt, une méthode contraceptive nonhormonale en complément de leur COC. En casd'association avec la rifampicine, cette mesure s'ap-plique pendant 28 jours supplémentaires après l'ar-rêt. Si le traitement médicamenteux associé estpoursuivi au-delà de la fin de la plaquette actuelle deCOC, il faut alors commencer la prochaine plaquettedu COC sans interruption, donc sans respecter l'inter-valle habituel sans dragée.Les femmes qui prennent un contraceptif hormonal,ne doivent pas être traitées simultanément par despréparations à base de millepertuis (Hypericum), carcelui-ci peut compromettre l'action contraceptive. Dessaignements intermenstruels et des cas isolés degrossesses non désirées ont été rapportés.Lors d'un traitement à long terme par des médica-ments provoquant une induction enzymatique dans lefoie, on recommande l'emploi de contraceptifs plusfortement dosés.Les contraceptifs oraux peuvent aussi influencer l'ac-tion pharmacologique d'autres médicaments, dont lesanalgésiques, les antidépresseurs, les antidiabéti-ques, les antipaludéens, les benzodiazépines, les b-bloquants, les corticostéroïdes, les anticoagulantsoraux et la théophylline. Il n'existe cependant à cejour aucune preuve que des effets cliniquement signi-ficatifs, nécessitant un ajustement de la dose ou unemédication alternative, peuvent survenir.

Grossesse/AllaitementLa prise de Myvlar est contre-indiquée au cours de lagrossesse. Il convient d'exclure une grossesse avantle début du traitement. Si une grossesse survient ouest suspectée lors de l'utilisation de Myvlar, la prisedu médicament doit être arrêtée immédiatement etle médecin consulté.Des expériences chez l'animal ont mis en évidenceun risque foetal. Néanmoins, la plupart des étudesépidémiologiques effectuées jusqu'à présent n'ontpas démontré clairement d'effets embryotoxiques outératogènes par suite de la prise involontaire de com-binaisons d'estrogènes et de progestatifs durant lagrossesse.Le médicament ne doit pas être utilisé pendant l'al-laitement car il peut réduire la production de lait etmodifier la qualité du lait, et que de faibles quantitésde principe actif peuvent passer dans le lait. Des mé-thodes de contraception non hormonales devront sipossible être utilisées jusqu'à ce que la mère aitcomplètement cessé d'allaiter.

Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation demachinesAucun effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisationde machines n'a été observé.

Effets indésirablesLes effets indésirables les plus sévères, observésen rapport avec la prise de contraceptifs oraux com-binés, sont aussi décrits dans la rubrique «Mises engarde et précautions» (cf. cette rubrique). Les effetsindésirables suivants peuvent être plus fréquentslors de la prise de COC. Toutefois, un lien de causa-lité n'a pas été confirmé ou réfuté pour tous les ef-fets indésirables:Tractus uro-génital et seinssensation de tension ou douleurs dans les seins;sécrétion glandulaire;modifications des sécrétions vaginales;

saignements intermenstruels, aménorrhée (occa-sionnellement);candidose;vaginite, cervicite.Tractus gastro-intestinalVomissements, nausées.Foie, bileTumeurs hépatiques (très rares; cf. «Mises en gardeet précautions/affections tumorales»); cholélithiase,ictère cholestatique.SNCCéphalées; migraine;état dépressif;modification de la libido.Système cardiovasculaireThrombose veineuse, embolie pulmonaire, accidentcérébro-vasculaire, infarctus du myocarde (affectionsthromboemboliques artérielles et veineuses; cf.«Mises en garde et précautions»); forte élévation dela tension artérielle.YeuxMauvaise tolérance des lentilles de contact;troubles visuels aigus.AutresDifférentes réactions cutanées;rétention liquidienne, modifications du poids;réactions d'hypersensibilité.

SurdosageOn ne dispose d'aucune déclaration sur des consé-quences sévères d'un surdosage. Les symptômesd'un surdosage sont: nausées, vomissements et chezles jeunes filles, saignements vaginaux minimes. Untraitement symptomatique est éventuellement requis.

Propriétés/EffetsCode ATC G03AA10Mécanisme d'action et pharmacodynamieL'action contraceptive de Myvlar, comme celle de tousles contraceptifs oraux combinés (COC), repose surdifférents facteurs dont les plus importants sont l'inhi-bition de l'ovulation et la modification de la glaire cer-vicale. En outre, l'endomètre offre des conditions dé-favorables à une nidation en raison des altérationsmorphologiques et enzymatiques.Outre leur action contraceptive, les COC possèdentdifférentes propriétés favorables qui peuvent in-fluencer le choix de la méthode contraceptive, en te-nant compte des éventuels effets défavorables (cf.«Mises en garde et précautions» et «Effets indésira-bles»). Les cycles deviennent plus réguliers, lesrègles souvent moins douloureuses et les saigne-ments plus faibles. Ce dernier point peut diminuer lafréquence d'une carence en fer.En outre, on a constaté, au moins sous COC forte-ment dosés (>50 µg d'éthinylestradiol), un risquemoindre de mastopathies fibrokystiques, de kystesovariens, d'infections du petit bassin (Pelvic Inflamma-tory Disease), de grossesses ectopiques pendant l'uti-lisation, ainsi qu'un risque moindre de développe-ment de carcinomes de l'endomètre ou des ovairespendant et après l'utilisation. Jusqu'à quel point cecis'applique aussi aux COC faiblement dosés, resteencore à mettre en évidence.

PharmacocinétiqueGestodèneAbsorptionAprès administration orale, le gestodène est résorbérapidement et complètement. Des concentrations sé-riques maximales de 4 ng/ml sont atteintes environ 1heure après l'administration d'une dose unique.La biodisponibilité est d'environ 99%.DistributionLe gestodène est lié aussi bien à l'albumine sériquequ'à la sex hormone binding globulin (SHBG). Seuls1-2% de la concentration sérique totale sont sousforme de stéroïde libre, 50-70% sont liés spécifi-quement et avec une forte affinité pour la SHBG.L'augmentation de la concentration de SHBG induitepar l'éthinylestradiol influe sur la liaison relative auxprotéines sériques, entraînant une augmentation dela liaison à la SHBG et une diminution de la liaison àl'albumine et de la fraction libre. Le volume de distri-bution du gestodène est de 0,7 l/kg.Conditions à l'état d'équilibreLa pharmacocinétique du gestodène est influencéepar les taux de SHBG qui sont multipliés par trois parl'éthinylestradiol. Lors d'une prise quotidienne, lestaux sériques de gestodène quadruplent à peu près,l'état d'équilibre étant atteint dans la deuxième moi-tié du cycle d'administration.MétabolismeLe gestodène est complètement métabolisé dans lefoie, par réduction du groupement cétonique 3 et dela double liaison D-4, ainsi que par un certain nombre

d'étapes d'hydroxylation. Aucune interaction avecl'éthinylestradiol administré simultanément n'a étéconstatée.EliminationLes concentrations sériques de gestodène diminuenten deux phases, avec une demi-vie terminale est de12-15 heures. La clearance plasmatique totale est de0,8 ml/min/kg. Le gestodène est complètement méta-bolisé. Ses métabolites sont éliminés à 60% dansles urines et à 40% dans la bile, leur demi-vie estd'environ 24 heures.EthinylestradiolAbsorptionAprès administration orale, l'éthinylestradiol est ré-sorbé rapidement et complètement. Des concentra-tions sériques maximales d'environ 80 pg/ml sont at-teintes 1-2 heures après l'administration d'une doseunique.La biodisponibilité absolue est d'environ 60%, suite àune métabolisation présystémique (effet de premierpassage).DistributionL'éthinylestradiol est très fortement mais non spécifi-quement lié à l'albumine sérique (environ 98,5%) etinduit une augmentation des concentrations sériquesde SHBG. Le volume de distribution est d'environ 5l/kg.Conditions à l'état d'équilibreConformément à la demi-vie terminale variable, lestaux sériques d'éthinylestradiol atteignent leur étatd'équilibre au bout d'une semaine environ.MétabolismeL'éthinylestradiol fait l'objet d'un métabolisme pré-systémique aussi bien dans la muqueuse de l'intestingrêle que dans le foie. Il subit une conjugaison dansla muqueuse de l'intestin grêle et est dégradé dansle foie par un métabolisme de phase-I (principauxmétabolites: 2-hydroxyéthinylestradiol et 2-méthoxyéthinylestradiol)et une conjugaison. Les glucuronides et les sulfocon-jugués de l'éthinylestradiol et les métabolites dephase-I sont soumis à un cycle entérohépatique. Lecytochrome 3A4 est fortement impliqué dans le mé-tabolisme.EliminationLes taux sériques d'éthinylestradiol diminuent endeux phases, avec une demi-vie terminale d'environ24 heures. La clearance totale est d'environ 5 ml/-min/kg. L'éthinylestradiol est complètement métabo-lisé, ses métabolites sont éliminés à 40% dans lesurines et à 60% dans la bile avec une demi-vie d'envi-ron 24 heures.Cinétique chez certains groupes de patientesOn ne dispose pas de données sur la pharmacociné-tique chez des femmes atteintes d'insuffisance rénaleou hépatique.

Données précliniquesLes études précliniques effectuées avec les contra-ceptifs oraux combinés sur la toxicité après adminis-tration répétée, la génotoxicité et le potentiel carci-nogène n'ont montré aucun indice clair de risquesparticuliers pour l'être humain, même si un risqueaccru de carcinome hépatique a pu être mis en évi-dence dans des études épidémiologiques.Chez les animaux d'expérience, l'éthinylestradiol adéjà présenté un effet embryolétal à une posologierelativement faible; des malformations du tractus uro-génital et une féminisation des foetus de sexe mas-culin ont été observées. Dans les expérimentalesanimales, les substances progestatives ont présentéun effet embryolétal et à fortes doses, un effet virili-sant sur les foetus de sexe féminin. Les études toxi-cologiques de reproduction chez le rat, la souris et lelapin n'ont montré aucun indice d'action tératogène.Voir la rubrique «Grossesse/Allaitement» pour les ex-périences chez l'être humain.

Remarques particulièresInfluence sur les méthodes diagnostiquesLes stéroïdes contraceptifs peuvent perturber les ré-sultats de certains tests de laboratoire, tels que lesparamètres biochim. du foie, de la thyroïde, de lafonction surrénalienne et rénale, les taux plasma-tiques des protéines (porteuses) et des fractions lipi-diques/lipoprotéiniques, les paramètres du métabo-lisme glucidique, de la coagulation sanguine et de lafibrinolyse. Ces modifications restent en généraldans les limites de la normale.StabilitéLe médicament ne doit pas être utilisé au-delà de ladate figurant après la mention «EXP» sur le récipient.Remarques concernant le stockageConserver à température ambiante (15-25 °C).

Estampille57418 (Swissmedic).

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Titulaire de l'autorisationBerlis AG, Baar.

Mise à jour de l'informationMars 2005.

Noradrénaline Sintetica 0,1%Sintetica SA

OEMéd 9.11.2001

Composition---------------------------------------------------- Ampoule Ampoule Am-poule 1 ml 4 ml 10 ml ----------------------------------------------------Noradrénaline tartrate 2,0 mg 8,0 mg 20 mg (équivalent à noradrénaline-base) 1 mg 4 mg 10 mg Métabisulfite de sodium (E223) 1 mg 4 mg 10 mg Chlorure de sodium 8 mg 32 mg 80 mg Aqua ad iniectabilia qs ad solutionem 1 ml 4 ml 10 ml ----------------------------------------------------

Forme galénique et quantité de principe actif parunitéSolution injectable, noradrénaline tartrate 2,0 mg/ml,équivalent à 1,0 mg/ml de noradrénaline-base.

Indications/Possibilités d'emploiMédicament d'urgenceLa noradrénaline est utilisée pour augmenter lapression sanguine en cas d'hypotension aiguë lors dechoc, après un arrêt cardiaque ou lors de la réani-mation. Elle est utilisée en combinaison avec le rem-plissage vasculaire et en complément de soutien auxautres dispositions.La noradrénaline est un vasoconstricteur puissant.

Posologie/Mode d'emploiNoradrenaline Sintetica 0,1% est administrée par per-fusion contrôlée par pompe (Perfusor, pompe à per-fusion).La solution de perfusion est généralement préparéeà partir de 4 ml de Noradrenaline Sintetica 0,1% (= 4mg de noradrénaline-base) dilués dans 1 litre de glu-cose 5%. La dilution avec NaCl 0,9% n'est pas re-commandée.Avant toute utilisation, vérifier scrupuleusementl'exactitude de la dilution.La plus petite dose efficace de noradrénaline devraitêtre administrée pendant le temps nécessaire leplus court possible.Adultes: dose initiale 8 à 12 µg/minute.Alternative: 0,5 à 1 µg/minute avec titration crois-sante jusqu'à obtention de la dose efficace. La dosed'entretien moyenne est de 2 à 4 µg/minute.La dose peut aller jusqu'à 30 µg/minute chez les pa-tients avec un choc réfractaire. Enfants: l'utilisationchez l'enfant n'est pas recommandée.La pression sanguine doit être contrôlée toutes les 2minutes jusqu'à atteindre la valeur souhaitée, puistoutes les 5 minutes pendant toute la durée de la per-fusion. La pression sanguine doit être réglée jusqu'àune valeur à peine inférieure à la pression normaledu patient. Eviter tout arrêt immédiat de l'administra-tion de noradrénaline.La perfusion doit être réalisée au moyen d'un ca-théter veineux.

Contre-indicationsLa noradrénaline ne doit en aucun cas être em-ployée en cas d'anesthésie effectuées au moyen decyclopropane ou de gaz anesthésique halogéné(risque d'arythmie).La préparation est contre-indiquée en combinaisonavec un anesthésique local employé pour l'anesthé-sie des doigts, des orteils, des oreilles, du nez ou desorganes génitaux.

Mises en garde et précautionsUne éventuelle hypovolémie doit être corrigéeavant toute administration de noradrénaline. En casd'urgence, l'administration de noradrénaline peutêtre réalisée en combinaison avec le remplissagevasculaire. La noradrénaline ne doit en aucun casêtre administrée comme traitement unique à des pa-tients hypovolémiques. La pression veineuse centraleet la pression artérielle pulmonaire doivent être con-trôlées pour éviter une surcharge volumique et la fa-vorisation d'une insuffisance cardiaque. Une adminis-tration paraveineuse est à éviter absolument; il existeun risque de nécrose locale. Le libre flux au point deperfusion doit être fréquemment contrôlé, de

même que la veine perfusée doit être surveillée(nécrose des tissus de la zone en cas d'extravasa-tion).Observer des précautions particulières en cas de:Patient atteint de maladie coronarienne.Patient atteint de thrombose périphérique ou mésen-térique.Patient atteint d'hyperthyroïdie.L'agent auxiliaire bisulfite de sodium peut déclencherdes réactions allergiques.

InteractionsLes béta-bloquants inhibent l'effet cardiostimulant dela noradrénaline.Certains anesthésiques (par ex. cyclopropane, anes-thésique halogéné) augmentent l'excitabilité car-diaque et peuvent déclencher une arythmie en com-binaison avec la noradrénaline. Le sulfate d'atropine,les antidépresseurs, certains antihistaminiques, lesalcaloïdes de l'ergot de seigle, le méthyldopa, la gua-néthidine, le furosémide et autres diurétiquespeuvent interagir avec la noradrénaline.

Grossesse/AllaitementLa noradrénaline peut déclencher des contractionsde l'utérus. Le médicament ne doit pas être admi-nistré pendant une grossesse, sauf en cas de né-cessité absolue (urgence). On ignore si la noradréna-line passe dans le lait maternel.

Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation demachinesNon pertinent au vu des indications et de l'utilisation.

Effets indésirablesLa noradrénaline peut provoquer des maux de tête,des étourdissements, des faiblesses, de la pâleur,des vertiges, des tremblements, des difficultés respi-ratoires et douleurs thoraciques. Des états de nervo-sité, d'anxiété et d'insomnie peuvent également ap-paraître.La noradrénaline peut entraîner une vasoconstrictionpériphérique ou viscérale grave, une diminution dela perfusion des organes vitaux, une réduction de laperfusion rénale, une diminution de l'oxygénation tis-sulaire ainsi qu'une acidose métabolique. Ces effetsapparaissent particulièrement chez les patients hypo-volémiques.La noradrénaline augmente la consommation car-diaque en oxygène et le travail cardiaque. Elle peutprovoquer palpitations, bradycardie, arythmie (tachy-cardie, bigéminisme, dissociation auriculo-ventriculaire, fibrillation ventriculaire).La noradrénaline peut être à l'origine de nécrosestissulaires. Une administration prolongée peut provo-quer une diminution du volume plasmatique.

SurdosageLes signes d'un surdosage ou d'une réaction d'un pa-tient hypersensible peuvent se traduire par des symp-tômes tels que photophobie, sudation, vomissements,hypertension, crampes et maux de tête sévères.En cas d'extravasation accidentelle (paraveineuse), 5à 10 mg de phentolamine mésilate (Regitin®) dans 10à 15 ml de NaCl 0,9% peuvent être infiltrés dans lestissus de la zone concernée.

Propriétés/EffetsCode ATC: C01CA03La noradrénaline est un vasoconstricteur puissant.Elle est identique à une catécholamine endogène etstimule les récepteurs alpha-adrénergiques. La va-soconstriction ainsi déclenchée provoque une aug-mentation de la pression sanguine systolique et dias-tolique. La perfusion rénale, hépatique, de la peau etde la musculature squelettique est simultanémentdiminuée. Les effets béta-stimulants agissent commestimulateur inotrope cardiaque. Peu d'effets broncho-dilatateurs.La noradrénaline n'a aucun effet sur le SNC.

PharmacocinétiqueAbsorptionAprès injection intraveineuse, l'effet thérapeutique surla pression sanguine apparaît rapidement. La nora-drénaline agit sur une courte durée et l'effet s'arrête1 à 2 minutes après l'interruption de la perfusion.DistributionLa noradrénaline est répartie avant tout dans le tissunerveux sympathique, passe dans le placenta, maisne traverse en aucun cas la barrière hématoencé-phalique.MétabolismeLa dégradation a lieu dans le foie et dans d'autrestissus sous les effets du catéchol-O-méthyltransférase (COMT) et du monoaminoxidase(MAO). Les métabolites principaux sont inactifs.EliminationLa noradrénaline est éliminée au niveau des reinssous forme de conjugués sulfatés et glucuroniques.

Données précliniquesAucune donnée disponible.

Remarques particulièresIncompatibilitésEviter tout contact avec des sels de fer, des sub-stances alcalines et des agents oxydants.ConservationLes ampoules doivent être conservées à l'abri de lalumière à une température comprise entre 15 ° C et25 °C (température ambiante).RemarquesN'utiliser que des solutions claires et incolores.

Estampille56548 Swissmedic.

Titulaire de l'autorisationSintetica SA, 6850 Mendrisio.

Mise à jour de l'informationMars 2005.

NuTRIflex® Lipid periB. Braun Medical AG

CompositionL'émulsion pour perfusion intraveineuse prête àl'emploi contient, après le mélange des contenus descompartiments:Ingrédients actifs:du compartiment supérieur gauche---------------------------------------------------- dans dans dans 1250 ml 1875 ml 2500 ml ----------------------------------------------------Glucose monohydraté 88,0 g 132,0 g 176,0 g ³ glucose anhydre 80,0 g 120,0 g 160,0 g Phosphate monoso- dique 2H2O 1,170 g 1,755 g 2,340 g Acétate de zinc 2H2O 6,625 mg 9,938 mg 13,250mg----------------------------------------------------

du compartiment supérieur droit---------------------------------------------------- dans dans dans 1250 ml 1875 ml 2500 ml ----------------------------------------------------Huile de soja 25,0 g 37,5 g 50,0 g Triglycérides à chaîne moyenne 25,0 g 37,5 g 50,0 g ----------------------------------------------------

du compartiment inférieur---------------------------------------------------- dans dans dans 1250 ml 1875 ml 2500 ml ----------------------------------------------------Isoleucine 2,34 g 3,51 g 4,68 g Leucine 3,13 g 4,70 g 6,26 g Chlorhydrate de lysine 2,84 g 4,26 g 5,68 g ³ Lysine 2,26 g 3,39 g 4,52 g Méthionine 1,96 g 2,94 g 3,92 g Phénylalanine 3,51 g 5,27 g 7,02 g Thréonine 1,82 g 2,73 g 3,64 g Tryptophane 0,57 g 0,86 g 1,14 g Valine 2,60 g 3,90 g 5,20 g Arginine 2,70 g 4,05 g 5,40 g Chlorhydrate d'histi- dine monohydraté 1,69 g 2,54 g 3,38 g ³ Histidine 1,25 g 1,88 g 2,50 g Alanine 4,85 g 7,28 g 9,70 g Acide aspartique 1,50 g 2,25 g 3,00 g Acide glutamique 3,50 g 5,25 g 7,00 g Glycine 1,65 g 2,48 g 3,30 g Proline 3,40 g 5,10 g 6,80 g Sérine 3,00 g 4,50 g 6,00 g Hydroxyde de sodium 0,800 g 1,200 g 1,600 g Chlorure de sodium 1,081 g 1,622 g 2,162 g Acétate de sodium 3H2O 0,544 g 0,816 g 1,088 g Acétate de potassium 2,943 g 4,415 g 5,886 g Acétate de magnésium 4H2O 0,644 g 0,966 g 1,288 g

Noradrénaline Sintetica 0,1%

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Chlorure de calcium 2H2O 0,441 g 0,662 g 0,882 g ----------------------------------------------------Teneur en acides aminés (g) 40 60 80 Teneur totale en azote (g) 5,7 8,6 11,4 Teneur en hydrates de carbone (g) 80 120 160 Teneur en lipides (g) 50 75 100 ----------------------------------------------------Energie lipidique 1990 2985 3980 (kJ/kcal) (475) (715) (950) Energie glucidique 1340 2010 2680 (kJ/kcal) (320) (480) (640) Energie protéique 670 1005 1340 (kJ/kcal) (160) (240) (320) Energie non protéique 3330 4995 6660 (kJ/kcal) (795) (1195) (1590) Energie totale 4000 6000 8000 (kJ/kcal) (955) (1435) (1910) ----------------------------------------------------Osmolalité (mOsm/kg) 920 920 920 pH 5,0-6,0 5,0-6,0 5,0-6,0 ----------------------------------------------------Electrolytes (mmol): Sodium 50 75 100 Potassium 30 45 60 Magnésium 3,0 4,5 6,0 Calcium 3,0 4,5 6,0 Zinc 0,03 0,045 0,06 Chlorure 48 72 96 Acétate 40 60 80 Phosphate 7,5 11,25 15 ----------------------------------------------------

ExcipientsAcide citrique monohydraté, lécithine d'oeuf(3,0/4,5/6,0 g), glycérol, oléate de sodium, eau pourpréparations injectables.

Propriétés/EffetsNuTRIflex Lipid peri est une émulsion pour l'adminis-tration par voie intraveineuse d'acides aminés, d'hy-drates de carbone, de lipides et d'électrolytes.

PharmacocinétiqueAprès la perfusion intraveineuse, les composants dela solution NuTRIflex Lipid peri sont immédiatementbiodisponibles. Alors qu'une partie des acides aminésest utilisée pour la synthèse des protéines, le resteest catabolisé: une réaction de transamination sé-pare le groupe aminé; ensuite, le radical carboné estoxydé en CO2 dans le cycle de l'acide citrique, soitutilisé au niveau du foie où a lieu la synthèse del'urée.Le glucose est métabolisé selon les schémas phy-siologiques connus aboutissant au CO2 et au H2O.Une partie du glucose ingéré peut aussi être utilisépour la synthèse des graisses.La dose de graisse administrée, ainsi que le nombrede perfusions, la situation métabolique et des fac-teurs individuels revêtent une grande importancequant à la concentration sérique de triglycérides ré-sultant de la perfusion de NuTRIflex. Une administra-tion appropriée ne devrait en principe pas dépasser3 mmol/l. Les chaînes de triglycérides sont normale-ment liées à l'albumine et c'est pourquoi elles nefranchissent pas la barrière hématoencéphalique in-tacte ou le liquide céphalorachidien. Il n'y a pas d'in-formation disponible au sujet du passage dans le laitmaternel ou dans le placenta. Les lipides sont totale-ment métabolisés selon les formes physiologiquesconnues et l'élimination en tant que substrat in-changé n'est pas à prévoir.

Indications/Possibilités d'emploiApport des besoins quotidiens en énergie, acidesgras essentiels, acides aminés, électrolytes et eaulors de la nutrition parentérale chez des patients avecun catabolisme léger à modérément sévère.

Posologie/Mode d'emploiPour infusion intraveineuse. Est particulièrementadapté à la perfusion par voie veineuse périphéri-que.La posologie doit être adaptée aux besoins indivi-duels des patients.

La posologie maximale quotidienne est de 40 ml/kgde poids corporel, soit: 1,28 g d'acides aminés/kg depoids corporel et par jour, 2,56 g de glucose/kg depoids corporel et par jour, 1,6 g de lipides/kg de poidscorporel et par jour.Il est recommandé d'administrer NuTRIflex Lipid peride manière continue. Une augmentation par paliersde la vitesse de perfusion pendant les 30 premièresminutes jusqu'à obtention de la vitesse de perfusiondésirée permet d'éviter d'éventuelles complications.La vitesse de perfusion maximale est de 2,5 ml/kg depoids corporel et par heure, soit: 0,08 g d'acides ami-nés/kg de poids corporel et par heure, 0,16 g de glu-cose/kg de poids corporel et par heure, 0,1 g de lipi-des/kg de poids corporel et par heure.Pour un patient de 70 kg, cela correspond à une vi-tesse de perfusion de 175 ml par heure. La quantitéadministrée est alors de 5,6 g/heure d'acides ami-nés, de 11,2 g/heure de glucose et de 7 g/heure pourles lipides.Durée d'administrationLa durée du traitement pour les indications mention-nées ne doit pas dépasser 7 jours.

Limitations d'emploiContre-indicationsNuTRIflex Lipid peri ne doit pas être administré dansles cas suivants:troubles du métabolisme des acides aminés,troubles du métabolisme des lipides,hyperkaliémie; hyponatrémie,métabolisme instable (p.ex. syndrome sévère posta-gressif, diabète non stabilisé, coma d'origine incon-nue),hyperglycémie ne répondant pas à des doses d'insu-line allant jusqu'à 6 unités d'insuline/heure,acidose,cholestase intrahépatique,insuffisance hépatique sévère,insuffisance rénale sévère,insuffisance cardiaque avérée,diathèses hémorragiques sévères,phases aiguës de l'infarctus du myocarde et cérébral,accidents thrombo-emboliques aigus, embolie lipidi-que,diabète insipide non traité.De par sa composition, NuTRIflex Lipid peri ne doitpas être administré aux nouveau-nés, nourrissonset enfants de moins de 2 ans.Une prudence particulière s'impose lors de l'adminis-tration à des patients souffrant d'une hypersensibilitéconnue aux protéines de soya et d'oeuf.Les contre-indications générales de la nutrition pa-rentérale sont:instabilité hémodynamique avec menace vitale (col-lapsus et choc),apport cellulaire en oxygène inapproprié,états d'hyperhydratation,troubles des balances électrolytique et hydrique.PrécautionsUne attention particulière est requise en cas d'éléva-tion de l'osmolarité sérique.Comme pour toute solution de perfusion de grand vo-lume, NuTRIflex Lipid peri doit être administré avecprudence aux patients présentant une altération desfonctions rénale ou cardiaque. Les anomalies des ba-lances hydrique, électrolytique ou acido-basique,p.ex. hyperhydratation, hyperkaliémie, acidose,doivent être corrigées avant le début de la perfu-sion. Une perfusion trop rapide peut conduire à unesurcharge hydrique avec des concentrations sériquesen électrolytes pathologiques, une hyperhydratationet un oedème pulmonaire.La concentration sérique en triglycérides et la gly-cémie doivent être surveillées pendant la perfusionde NuTRIflex Lipid peri. Une hyperlipidémie à jeundoit être exclue avant le début de la perfusion chezdes patients avec des anomalies suspectées du mé-tabolisme des lipides. L'administration de lipides estcontre-indiquée en cas d'hyperlipidémie à jeun. Laprésence d'une hypertriglycéridémie 12 heuresaprès l'administration de lipides indique égalementune anomalie du métabolisme lipidique.NuTRIflex Lipid peri doit être administré avec pru-dence aux patients avec des anomalies du métabo-lisme lipidique, p.ex. insuffisance rénale, diabète insu-lino-dépendant, pancréatite, fonction hépatique alté-rée.Selon les conditions métaboliques du patient, unehypertriglycéridémie occasionnelle ou une augmen-tation de la concentration sanguine en glucosepeuvent apparaître. Si la triglycéridémie dépasse 3mmol/l pendant l'administration de lipides, il est re-commandé de diminuer la vitesse de perfusion. Si latriglycéridémie reste supérieure à 3 mmol/l, l'admi-nistration doit être interrompue jusqu'à normalisationdu taux.

Une diminution de la dose ou un arrêt de l'adminis-tration est également nécessaire quand la glycémiedépasse 10 mmol/l (180 mg/dl) pendant l'administra-tion des lipides.Comme toute solution contenant des hydrates de car-bone, l'administration de NuTRIflex Lipid peri peut en-traîner une hyperglycémie. La glycémie doit êtresurveillée. En cas d'hyperglycémie. il faut réduire lavitesse de perfusion ou administrer de l'insuline.De plus, il est nécessaire de contrôler l'ionogrammesérique, la balance hydrique, l'équilibre acido-basique et, en cas de traitement à long terme, la nu-mération sanguine, la coagulation et la fonction hé-patique.L'administration d'électrolytes, de vitamines etd'oligo-éléments peut parfois être nécessaire.Comme pour toute solution intraveineuse, une asep-sie stricte est nécessaire lors de la perfusion de Nu-TRIflex Lipid peri.NuTRIflex Lipid peri est une préparation de composi-tion complexe. Ainsi, il est fortement conseillé de nepas la mélanger à d'autres solutions.NuTRIflex Lipid peri n'a pas été étudié chez les en-fants.Grossesse et lactationCatégorie C: il n'existe pas d'études qui évaluent lerisque pour le foetus. De ce fait, NuTRIflex Lipid perine devrait être administré pendant la grossessequ'en cas d'absolue nécessité.L'allaitement n'est pas recommandé en cas de né-cessité de nutrition parentérale chez la femme.

Effets indésirablesLes réactions possibles pouvant apparaître rapide-ment lors de l'administration d'émulsions lipidiquessont: légère augmentation de la température, rou-geur, sensation de froid, frissons, perte d'appétit,nausées, vomissements, détresse respiratoire, mauxde tête, douleurs dorsales, osseuses, thoraciques oulombaires, diminution ou augmentation de la tensionartérielle (hypotension, hypertension), réactionsd'hypersensibilité (p.ex. réactions anaphylactiques,éruptions cutanées).Les solutions concentrées d'acides aminés peuventprovoquer dans de rares cas des hyperazotémies etdes acidoses.Une diurèse osmotique peut être due à l'osmolaritéde la solution.Des bouffées de chaleur ou une décoloration bleu-tée de la peau peuvent apparaître comme effets se-condaires, à cause d'une diminution de l'oxygènesanguin (cyanose).En cas d'apparition de ces effets indésirables, il fautinterrompre la perfusion, ou, si cela semble appro-prié, continuer la perfusion avec une posologie infé-rieure.Il faut surveiller la possible apparition d'un syndromede surcharge (overloading-syndrome). Il peut survenirà cause de conditions métaboliques déminées gé-nétiquement, variables selon les individus et à des vi-tesses de perfusion et des posologies variables enfonction des troubles préexistants.Le syndrome de surcharge est associé aux symp-tômes suivants: grossissement du foie (hépatoméga-lie) avec ou sans jaunisse (ictère), grossissement dela rate (splénomégalie), infiltration graisseuse desorganes, paramètres pathologiques de la fonctionhépatique, anémie, diminution du nombre de glo-bules blancs (leucopénie), diminution du nombre desplaquettes sanguines (thrombocytopénie), tendancehémorragique et hémorragies, altérations ou diminu-tion des facteurs de coagulation sanguine (temps desaignement, temps de coagulation, temps de pro-thrombine etc.), fièvre, hyperlipidémie, maux de tête,maux d'estomac, fatigue.Risque de phlébite: si des signes d'altération de laparoi veineuse, de phlébite ou de thrombose se mani-festent, le changement du site de perfusion doit êtreenvisagé.Bien que tel n'ait pas été le cas sous NuTRIflex Lipidperi, l'administration de MCT en présence de troublesmétaboliques diabétiques peut favoriser ou accroîtreune acidocétose.

InteractionsUne prudence particulière est requise lors de la prisesimultanée de:glucosides cardiaques,diurétiques épargnants du potassium,inhibiteurs de l'ECA.Des interactions avec d'autres médicaments ne sontpas connues.

SurdosageAucun signe de surdosage n'est attendu si NuTRIflexLipid peri est administré correctement.Symptômes de surdosage hydrique et électrolytique:

Noradrénaline Sintetica 0,1%

N

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Hyperhydratation hypotonique, déséquilibre électro-lytique et oedème pulmonaire.Symptômes de surdosage en acides aminés:Pertes rénales d'acides aminés associant des dé-séquilibres en acides aminés, malaise, vomisse-ments et frissons.Symptômes de surdosage glucidique:Hyperglycémie, glycosurie, déshydratation, hyper-osmolarité, coma hyperglycémique et hyperosmolai-re.Symptômes de surdosage lipidique:Un surdosage lipidique peut conduire à un syndromede surcharge, caractérisé (p.ex.) par les symptômessuivants: fièvre, maux de tête, maux d'estomac, fati-gue, hyperlipidémie, hépatomégalie avec ou sansjaunisse, splénomégalie, anomalies pathologiquesde la fonction hépatique, anémie, diminution dunombre de plaquettes, diminution du nombre de glo-bules blancs, diathèse hémorragique et/ou hémorra-gie, altération ou diminution des facteurs de coagula-tion sanguine (temps de saignement, temps de coagu-lation, temps de prothrombine etc.). La triglycériqueplasmatique ne doit pas dépasser 3 mmol/l pendantla perfusion.En cas de surdosage, un arrêt immédiat de la perfu-sion est nécessaire. D'autres mesures thérapeu-tiques peuvent être envisagées en fonction dessymptômes et de leur sévérité. Lors de la reprise dela perfusion après diminution des symptômes, il estrecommandé d'augmenter graduellement la vitessede perfusion et de surveiller à intervalles fréquents.

Remarques particulièresConservationNuTRIflex Lipid peri ne doit pas être utilisé au-delàde la date d'expiration «Exp.» imprimée sur le réci-pient.Après une conservation prolongée, les liposomes del'émulsion peuvent présenter une certaine sédimen-tation d'aspect figé et opalin en fonction de leur den-sité (une émulsion blanche reste visible en surface);celle-ci n'affecte pas la qualité du produit. Bien agiteravant d'effectuer le mélange.Ladite opalescence ne doit pas être confondue avecune instabilité de l'émulsion: en cas de phase hui-leuse transparente à la surface de l'émulsion ou degouttelettes huileuses en suspension, renoncer à utili-ser le produit et le jeter.L'émulsion doit être utilisée immédiatement aprèsle mélange. Elle peut être conservée à 2-8 °C pen-dant 4 jours, plus 48 heures à 25 °C.A conserver à l'abri de la lumière et à une tempéra-ture à 25 °C.Ne pas congeler.

Numéros OICM55596.

Mise à jour de l'informationJuillet 2000.RL88

NuTRIflex® Lipid plusB. Braun Medical AG

CompositionL'émulsion pour perfusion intraveineuse prête àl'emploi contient, après le mélange du contenu descompartiments:Ingrédients actifs:du compartiment supérieur gauche---------------------------------------------------- dans dans dans 1250 ml 1875 ml 2500 ml ----------------------------------------------------Glucose monohydraté 165,0 g 247,5 g 330,0 g ³ glucose anhydre 150,0 g 225,0 g 300,0 g Phosphate monoso- dique 2H2O 2,340 g 3,510 g 4,680 g Acétate de zinc 2H2O 6,580 mg 9,870 mg 13,160mg----------------------------------------------------

du compartiment supérieur droit---------------------------------------------------- dans dans dans 1250 ml 1875 ml 2500 ml ----------------------------------------------------Huile de soja 25,0 g 37,5 g 50,0 g Triglycérides à chaîne moyenne 25,0 g 37,5 g 50,0 g ----------------------------------------------------

du compartiment inférieur----------------------------------------------------

dans dans dans 1250 ml 1875 ml 2500 ml ----------------------------------------------------Isoleucine 2,82 g 4,23 g 5,64 g Leucine 3,76 g 5,64 g 7,52 g Chlorhydrate de lysine 3,41 g 5,12 g 6,82 g ³ Lysine 2,73 g 4,10 g 5,46 g Méthionine 2,35 g 3,53 g 4,70 g Phénylalanine 4,21 g 6,32 g 8,42 g Thréonine 2,18 g 3,27 g 4,36 g Tryptophane 0,68 g 1,02 g 1,36 g Valine 3,12 g 4,68 g 6,24 g Arginine 3,24 g 4,86 g 6,48 g Chlorhydrate d'histi- dine monohydraté 2,03 g 3,05 g 4,06 g ³ Histidine 1,50 g 2,25 g 3,00 g Alanine 5,82 g 8,73 g 11,64 g Acide aspartique 1,80 g 2,70 g 3,60 g Acide glutamique 4,21 g 6,32 g 8,42 g Glycine 1,98 g 2,97 g 3,96 g Proline 4,08 g 6,12 g 8,16 g Sérine 3,60 g 5,40 g 7,20 g Hydroxyde de sodium 0,976 g 1,464 g 1,952 g Chlorure de sodium 0,503 g 0,755 g 1,006 g Acétate de sodium 3H2O 0,277 g 0,416 g 0,554 g Acétate de potassium 3,434 g 5,151 g 6,868 g Acétate de magnésium 4H2O 0,858 g 1,287 g 1,716 g Chlorure de calcium 2H2O 0,588 g 0,882 g 1,176 g ----------------------------------------------------Teneur en acides aminés (g) 48 72 96 Teneur totale en azote (g) 6,8 10,2 13,6 Teneur en hydrates de carbone (g) 150 225 300 Teneur en lipides (g) 50 75 100 ----------------------------------------------------Energie lipidique 1990 2985 3980 (kJ/kcal) (475) (715) (950) Energie glucidique 2510 3765 5020 (kJ/kcal) (600) (900) (1200) Energie protéique 800 1200 1600 (kJ/kcal) (190) (285) (380) Energie non protéique 4500 6750 9000 (kJ/kcal) (1075) (1615) (2155) Energie totale 5300 7950 10600 (kJ/kcal) (1265) (1900) (2530) ----------------------------------------------------Osmolalité (mOsm/kg) 1540 1540 1540 pH 5,0-6,0 5,0-6,0 5,0-6,0 ----------------------------------------------------Electrolytes (mmol): Sodium 50 75 100 Potassium 35 52,5 70 Magnésium 4,0 6,0 8,0 Calcium 4,0 6,0 8,0 Zinc 0,03 0,045 0,06 Chlorure 45 67,5 90 Acétate 45 67,5 90 Phosphate 15 22,5 30 ----------------------------------------------------

ExcipientsAcide citrique monohydraté, lécithine d'oeuf(3,0/4,5/6,0 g), glycérol, oléate de sodium, eau pourpréparations injectables.

Propriétés/EffetsNuTRIflex Lipid plus est une émulsion pour l'adminis-tration par voie intraveineuse d'acides aminés, d'hy-drates de carbone, de lipides et d'électrolytes.

PharmacocinétiqueAprès la perfusion intraveineuse centrale, les compo-sants de la solution NuTRIflex Lipid plus sont immé-diatement biodisponibles. Alors qu'une partie des des

acides aminés est utilisée pour la synthèse des pro-téines, le reste est catabolisé: une réaction detransamination sépare le groupe aminé; ensuite, leradical carboné est oxydé en CO2 dans le cycle del'acide citrique, soit utilisé au niveau du foie où a lieula synthèse de l'urée.Le glucose est métabolisé selon les schémas phy-siologiques connus aboutissant au CO2 et au H2O.Une partie du glucose ingéré peut aussi être utilisépour la synthèse des graisses.La dose de graisse administrée, ainsi que le nombrede perfusions, la situation métabolique et des fac-teurs individuels revêtent une grande importancequant à la concentration sérique de triglycérides ré-sultant de la perfusion de NuTRIflex. Une administra-tion appropriée ne devrait en principe pas dépasser3 mmol/l. Les chaînes de triglycérides sont normale-ment liées à l'albumine et c'est pourquoi elles nefranchissent pas la barrière hématoencéphalique in-tacte ou le liquide céphalorachidien. Il n'y a pas d'in-formation disponible au sujet du passage dans le laitmaternel ou dans le placenta. Les lipides sont totale-ment métabolisés selon les formes physiologiquesconnues et l'élimination en tant que substrat in-changé n'est pas à prévoir.

Indications/Possibilités d'emploiApport des besoins quotidiens en énergie, acidesgras essentiels, acides aminés, électrolytes et eaulors de la nutrition parentérale chez des patients avecun catabolisme modérément sévère.

Posologie/Mode d'emploiPour infusion par voie veineuse centraleLa posologie doit être adaptée aux besoins indivi-duels des patients.La posologie maximale quotidienne est de 40 ml/kgde poids corporel, soit: 1,54 g d'acides aminés/kg depoids corporel et par jour, 4,8 g de glucose/kg depoids corporel et par jour, 1,6 g de lipides/kg de poidscorporel et par jour.Il est recommandé d'administrer NuTRIflex Lipid plusde manière continue. Une augmentation par paliersde la vitesse de perfusion pendant les 30 premièresminutes jusqu'à obtention de la vitesse de perfusiondésirée permet d'éviter d'éventuelles complications.La vitesse de perfusion maximale est de 2,0 ml/kg depoids corporel et par heure, soit: 0,08 g d'acides ami-nés/kg de poids corporel et par heure, 0,24 g de glu-cose/kg de poids corporel et par heure, 0,08 g de lipi-des/kg de poids corporel et par heure.Pour un patient de 70 kg, cela correspond à une vi-tesse de perfusion de 140 ml par heure. La quantitéadministrée est alors de 5,4 g/heure d'acides ami-nés, de 16,8 g/heure de glucose et de 5,6 g/heurepour les lipides.Durée d'administrationLa durée du traitement pour les indications mention-nées n'est pas limitée. Lors de l'administration à longterme de NuTRIflex Lipid plus, il est nécessaire desupplémenter en oligoéléments et vitamines appro-priés.

Limitations d'emploiContre-indicationsNuTRIflex Lipid plus ne doit pas être administrédans les cas suivants:troubles du métabolisme des acides aminés,troubles du métabolisme des lipides,hyperkaliémie; hyponatrémie,métabolisme instable (p.ex. syndrome sévère posta-gressif, diabète non stabilisé, coma d'origine incon-nue),hyperglycémie ne répondant pas à des doses d'insu-line allant jusqu'à 6 unités d'insuline/heure,acidose,cholestase intrahépatique,insuffisance hépatique sévère,insuffisance rénale sévère,insuffisance cardiaque avérée,diathèses hémorragiques sévères,phases aiguës de l'infarctus du myocarde et cérébral,accidents thrombo-emboliques aigus, embolie lipidi-que,diabète insipide non traité.De par sa composition, NuTRIflex Lipid plus ne doitpas être administré aux nouveau-nés, nourrissonset enfants de moins de 2 ans.Une prudence particulière s'impose lors de l'adminis-tration à des patients souffrant d'une hypersensibilitéconnue aux protéines de soya et d'oeuf.Les contre-indications générales de la nutrition pa-rentérale sont:instabilité hémodynamique avec menace vitale (col-lapsus et choc),apport cellulaire en oxygène inapproprié,états d'hyperhydratation,troubles des balances électrolytique et hydrique.

NuTRIflex® Lipid plus

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PrécautionsUne attention particulière est requise en cas d'éléva-tion de l'osmolarité sérique.Comme pour toute solution de perfusion de grand vo-lume, NuTRIflex Lipid plus doit être administré avecprudence aux patients présentant une altération desfonctions rénale ou cardiaque. Les anomalies des ba-lances hydrique, électrolytique ou acido-basique,p.ex. hyperhydratation, hyperkaliémie, acidose,doivent être corrigées avant le début de la perfu-sion. Une perfusion trop rapide peut conduire à unesurcharge hydrique avec des concentrations sériquesen électrolytes pathologiques, une hyperhydratationet un oedème pulmonaire.La concentration sérique en triglycérides et la gly-cémie doivent être surveillées pendant la perfusionde NuTRIflex Lipid plus. Une hyperlipidémie à jeundoit être exclue avant le début de la perfusion chezdes patients avec des anomalies suspectées du mé-tabolisme des lipides. L'administration de lipides estcontre-indiquée en cas d'hyperlipidémie à jeun. Laprésence d'une hypertriglycéridémie 12 heuresaprès l'administration de lipides indique égalementune anomalie du métabolisme lipidique.NuTRIflex Lipid plus doit être administré avec pru-dence aux patients avec des anomalies du métabo-lisme lipidique, p.ex. insuffisance rénale, diabète insu-lino-dépendant, pancréatite, fonction hépatique alté-rée.Selon les conditions métaboliques du patient, unehypertriglycéridémie occasionnelle ou une augmen-tation de la concentration sanguine en glucosepeuvent apparaître. Si la triglycéridémie dépasse 3mmol/l pendant l'administration de lipides, il est re-commandé de diminuer la vitesse de perfusion. Si latriglycéridémie reste supérieure à 3 mmol/l, l'admi-nistration doit être interrompue jusqu'à normalisationdu taux.Une diminution de la dose ou un arrêt de l'adminis-tration est également nécessaire quand la glycémiedépasse 10 mmol/l (180 mg/dl) pendant l'administra-tion des lipides.Comme toute solution contenant des hydrates de car-bone, l'administration de NuTRIflex Lipid plus peut en-traîner une hyperglycémie. La glycémie doit êtresurveillée. En cas d'hyperglycémie. il faut réduire lavitesse de perfusion ou administrer de l'insuline.De plus, il est nécessaire de contrôler l'ionogrammesérique, la balance hydrique, l'équilibre acido-basique et, en cas de traitement à long terme, la nu-mération sanguine, la coagulation et la fonction hé-patique.L'administration d'électrolytes, de vitamines etd'oligo-éléments peut parfois être nécessaire.Comme pour toute solution intraveineuse, une asep-sie stricte est nécessaire lors de la perfusion de Nu-TRIflex Lipid plus.NuTRIflex Lipid plus est une préparation de composi-tion complexe. Ainsi, il est fortement conseillé de nepas la mélanger à d'autres solutions.NuTRIflex Lipid plus n'a pas été étudié chez les en-fants.Grossesse et lactationCatégorie C: il n'existe pas d'études qui évaluent lerisque pour le foetus. De ce fait, NuTRIflex Lipid plusne devrait être administré pendant la grossessequ'en cas d'absolue nécessité.L'allaitement n'est pas recommandé en cas de né-cessité de nutrition parentérale chez la femme.

Effets indésirablesLes réactions possibles pouvant apparaître rapide-ment lors de l'administration d'émulsions lipidiquessont: légère augmentation de la température, rou-geur, sensation de froid, frissons, perte d'appétit,nausées, vomissements, détresse respiratoire, mauxde tête, douleurs dorsales, osseuses, thoraciques oulombaires, diminution ou augmentation de la tensionartérielle (hypotension, hypertension), réactionsd'hypersensibilité (p.ex. réactions anaphylactiques,éruptions cutanées).Les solutions concentrées d'acides aminés peuventprovoquer dans de rares cas des hyperazotémies etdes acidoses.Une diurèse osmotique peut être due à l'osmolaritéélevée de la solution.Des bouffées de chaleur ou une décoloration bleu-tée de la peau peuvent apparaître comme effets se-condaires, à cause d'une diminution de l'oxygènesanguin (cyanose).En cas d'apparition de ces effets indésirables, il fautinterrompre la perfusion, ou, si cela semble appro-prié, continuer la perfusion avec une posologie infé-rieure.Il faut surveiller la possible apparition d'un syndromede surcharge (overloading-syndrome). Il peut survenirà cause de conditions métaboliques déterminéesgénétiquement, variables selon les individus et à des

vitesses de perfusion et des posologies variables enfonction des troubles préexistants.Le syndrome de surcharge est associé aux symp-tômes suivants: grossissement du foie (hépatoméga-lie) avec ou sans jaunisse (ictère), grossissement dela rate (splénomégalie), infiltration graisseuse desorganes, paramètres pathologiques de la fonctionhépatique, anémie, diminution du nombre de glo-bules blancs (leucopénie), diminution du nombre desplaquettes sanguines (thrombocytopénie), tendancehémorragique et hémorragies, altérations ou diminu-tion des facteurs de coagulation sanguine (temps desaignement, temps de coagulation, temps de pro-thrombine etc.), fièvre, hyperlipidémie, maux de tête,maux d'estomac, fatigue.Bien que tel n'ait pas été le cas sous NuTRIflex Lipidplus, l'administration de MCT en présence detroubles métaboliques diabétiques peut favoriser ouaccroître une acidocétose.

InteractionsUne prudence particulière est requise lors de la prisesimultanée de:glucosides cardiaques,diurétiques épargnants du potassium,inhibiteurs de l'ECA.Des interactions avec d'autres médicaments ne sontpas connues.

SurdosageAucun signe de surdosage n'est attendu si NuTRIflexLipid plus est administré correctement.Symptômes de surdosage hydrique et électrolytique:Hyperhydratation hypotonique, déséquilibre électro-lytique et oedème pulmonaire.Symptômes de surdosage en acides aminés:Pertes rénales d'acides aminés associant des dé-séquilibres en acides aminés, malaise, vomisse-ments et frissons.Symptômes de surdosage glucidique:Hyperglycémie, glycosurie, déshydratation, hyper-osmolarité, coma hyperglycémique et hyperosmolai-re.Symptômes de surdosage lipidique:Un surdosage lipidique peut conduire à un syndromede surcharge, caractérisé (p.ex.) par les symptômessuivants: fièvre, maux de tête, maux d'estomac, fati-gue, hyperlipidémie, hépatomégalie avec ou sansjaunisse, splénomégalie, anomalies pathologiquesde la fonction hépatique, anémie, diminution dunombre de plaquettes, diminution du nombre de glo-bules blancs, diathèse hémorragique et/ou hémorra-gie, altération ou diminution des facteurs de coagula-tion sanguine (temps de saignement, temps de coagu-lation, temps de prothrombine etc.). La triglycériqueplasmatique ne doit pas dépasser 3 mmol/l pendantla perfusion.En cas de surdosage, un arrêt immédiat de la perfu-sion est nécessaire. D'autres mesures thérapeu-tiques peuvent être envisagées en fonction dessymptômes et de leur sévérité. Lors de la reprise dela perfusion après diminution des symptômes, il estrecommandé d'augmenter graduellement la vitessede perfusion et de surveiller à intervalles fréquents.

Remarques particulièresConservationNuTRIflex Lipid plus ne doit pas être utilisé au-delàde la date d'expiration «Exp.» imprimée sur le réci-pient.Après une conservation prolongée, les liposomes del'émulsion peuvent présenter une certaine sédimen-tation d'aspect figé et opalin en fonction de leur den-sité (une émulsion blanche reste visible en surface);celle-ci n'affecte pas la qualité du produit. Bien agiteravant d'effectuer le mélange.Ladite opalescence ne doit pas être confondue avecune instabilité de l'émulsion: en cas de phase hui-leuse transparente à la surface de l'émulsion ou degouttelettes huileuses en suspension, renoncer à utili-ser le produit et le jeter.L'émulsion doit être utilisée immédiatement aprèsle mélange. Elle peut être conservée à 2-8 °C pen-dant 4 jours, plus 48 heures à 25 °C.A conserver à l'abri de la lumière et à une tempéra-ture à 25 °C.Ne pas congeler.

Numéros OICM55594.

Mise à jour de l'informationJuillet 2000.RL88

NuTRIflex® Lipid specialB. Braun Medical AG

CompositionL'émulsion pour perfusion intraveineuse prête àl'emploi contient, après le mélange du contenu descompartiments:Ingrédients actifs:du compartiment supérieur gauche---------------------------------------------------- dans dans dans 1250 ml 1875 ml 2500 ml ----------------------------------------------------Glucose monohydraté 198,0 g 297,0 g 396,0 g ³ glucose anhydre 180,0 g 270,0 g 360,0 g Phosphate monoso- dique 2H2O 3,12 g 4,68 g 6,24 g Acétate de zinc 2H2O 8,78 mg 13,17 mg 17,56 mg----------------------------------------------------

du compartiment supérieur droit---------------------------------------------------- dans dans dans 1250 ml 1875 ml 2500 ml ----------------------------------------------------Huile de soja 25,0 g 37,5 g 50,0 g Triglycérides à chaîne moyenne 25,0 g 37,5 g 50,0 g ----------------------------------------------------

du compartiment inférieur---------------------------------------------------- dans dans dans 1250 ml 1875 ml 2500 ml ----------------------------------------------------Isoleucine 4,11 g 6,16 g 8,21 g Leucine 5,48 g 8,22 g 10,96 g Chlorhydrate de lysine 4,98 g 7,46 g 9,95 g ³ Lysine 3,98 g 5,96 g 7,95 g Méthionine 3,42 g 5,13 g 6,84 g Phénylalanine 6,15 g 9,22 g 12,29 g Thréonine 3,18 g 4,76 g 6,35 g Tryptophane 1,00 g 1,50 g 2,00 g Valine 4,51 g 6,76 g 9,01 g Arginine 4,73 g 7,09 g 9,45 g Chlorhydrate d'histi- dine monohydraté 2,96 g 4,44 g 5,92 g ³ Histidine 2,19 g 3,29 g 4,38 g Alanine 8,49 g 12,73 g 16,98 g Acide aspartique 2,63 g 3,94 g 5,25 g Acide glutamique 6,14 g 9,20 g 12,27 g Glycine 2,89 g 4,33 g 5,78 g Proline 5,95 g 8,93 g 11,90 g Sérine 5,25 g 7,88 g 10,50 g Hydroxyde de sodium 1,464 g 2,196 g 2,928 g Chlorure de sodium 0,473 g 0,710 g 0,946 g Acétate de sodium 3H2O 0,313 g 0,470 g 0,626 g Acétate de potassium 4,611 g 6,917 g 9,222 g Acétate de magnésium 4H2O 1,137 g 1,706 g 2,274 g Chlorure de calcium 2H2O 0,779 g 1,168 g 1,558 g ----------------------------------------------------Teneur en acides aminés (g) 70 105 140 Teneur totale en azote 10 15 20 Teneur en hydrate de carbone (g) 180 270 360 Teneur en lipides (g) 50 75 100 ----------------------------------------------------Energie lipidique 1990 2985 3980 (kJ/kcal) (475) (715) (950) Energie glucidique 3015 4520 6030 (kJ/kcal) (720) (1080) (1440) Energie protéique 1170 1755 2340 (kJ/kcal) (280) (420) (560) Energie non protéique 5005 7510 10010 (kJ/kcal) (1195) (1795) (2390)

NuTRIflex® Lipid special

N

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Energie totale 6175 9265 12350 (kJ/kcal) (1475) (2215) (2950) ----------------------------------------------------Osmolalité (mOsm/kg) 2090 2090 2090 pH 5,0-6,0 5,0-6,0 5,0-6,0 ----------------------------------------------------Electrolytes (mmol): Sodium 67 100,5 134 Potassium 47 70,5 94 Magnésium 5,3 7,95 10,6 Calcium 5,3 7,95 10,6 Zinc 0,04 0,06 0,08 Chlorure 60 90 120 Acétate 60 90 120 Phosphate 20 30 40 ----------------------------------------------------

ExcipientsAcide citrique monohydraté, lécithine d'oeuf(3,0/4,5/6,0 g), glycérol, oléate de sodium, eau pourpréparations injectables.

Propriétés/EffetsNuTRIflex Lipid special est une émulsion pour l'admi-nistration par voie intraveineuse d'acides aminés,d'hydrates de carbone, de lipides et d'électrolytes.

PharmacocinétiqueAprès la perfusion intraveineuse centrale, les compo-sants de la solution NuTRIflex Lipid special sont im-médiatement biodisponibles. Alors qu'une partie desacides aminés est utilisée pour la synthèse des pro-téines, le reste est catabolisé: une réaction detransamination sépare le groupe aminé; ensuite, leradical carboné est oxydé en CO2 dans le cycle del'acide citrique, soit utilisé au niveau du foie où a lieula synthèse de l'urée.Le glucose est métabolisé selon les schémas phy-siologiques connus aboutissant au CO2 et au H2O.Une partie du glucose ingéré peut aussi être utilisépour la synthèse des graisses.La dose de graisse administrée, ainsi que le nombrede perfusions, la situation métabolique et des fac-teurs individuels revêtent une grande importancequant à la concentration sérique de triglycérides ré-sultant de la perfusion de NuTRIflex. Une administra-tion appropriée ne devrait en principe pas dépasser3 mmol/l. Les chaînes de triglycérides sont normale-ment liées à l'albumine et c'est pourquoi elles nefranchissent pas la barrière hématoencéphalique in-tacte ou le liquide céphalorachidien. Il n'y a pas d'in-formation disponible au sujet du passage dans le laitmaternel ou dans le placenta. Les lipides sont totale-ment métabolisés selon les formes physiologiquesconnues et l'élimination en tant que substrat in-changé n'est pas à prévoir.

Indications/Possibilités d'emploiApport des besoins quotidiens en énergie, acidesgras essentiels, acides aminés, électrolytes et eaulors de la nutrition parentérale chez des patients avecun catabolisme modérément sévère à sévère.

Posologie/Mode d'emploiPour infusion par voie veineuse centraleLa posologie doit être adaptée aux besoins indivi-duels des patients.La posologie maximale quotidienne est de 35 ml/kgde poids corporel, soit: 2,0 g d'acides aminés/kg depoids corporel et par jour, 5,04 g de glucose/kg depoids corporel et par jour, 1,4 g de lipides/kg de poidscorporel et par jour.Il est recommandé d'administrer NuTRIflex Lipid spe-cial de manière continue. Une augmentation par pa-liers de la vitesse de perfusion pendant les 30 pre-mières minutes jusqu'à obtention de la vitesse de per-fusion désirée permet d'éviter d'éventuelles compli-cations.La vitesse de perfusion maximale est de 1,7 ml/kg depoids corporel et par heure, soit: 0,1 g d'acides ami-nés/kg de poids corporel et par heure, 0,24 g de glu-cose/kg de poids corporel et par heure, 0,07 g de lipi-des/kg de poids corporel et par heure.Pour un patient de 70 kg, cela correspond à une vi-tesse de perfusion de 119 ml par heure. La quantitéadministrée est alors de 6,8 g/heure d'acides ami-nés, de 17,1 g/heure de glucose et de 4,8 g/heurepour les lipides.Durée d'administrationLa durée du traitement pour les indications mention-nées n'est pas limitée. Lors de l'administration à longterme de NuTRIflex Lipid special, il est nécessaire desupplémenter en oligo-éléments et vitamines appro-priés.

Limitations d'emploiContre-indicationsNuTRIflex Lipid special ne doit pas être administrédans les cas suivants:troubles du métabolisme des acides aminés,troubles du métabolisme des lipides,hyperkaliémie; hyponatrémie,métabolisme instable (p.ex. syndrome sévère posta-gressif, diabète non stabilisé, coma d'origine incon-nue),hyperglycémie ne répondant pas à des doses d'insu-line allant jusqu'à 6 unités d'insuline/heure,acidose,cholestase intrahépatique,insuffisance hépatique sévère,insuffisance rénale sévère,insuffisance cardiaque avérée,diathèses hémorragiques sévères,phases aiguës de l'infarctus du myocarde et cérébral,accidents thrombo-emboliques aigus, embolie lipidi-que,diabète insipide non traité.De par sa composition, NuTRIflex Lipid special ne doitpas être administré aux nouveau-nés, nourrissonset enfants de moins de 2 ans.Une prudence particulière s'impose lors de l'adminis-tration à des patients souffrant d'une hypersensibilitéconnue aux protéines de soya et d'oeuf.Les contre-indications générales de la nutrition pa-rentérale sont:instabilité hémodynamique avec menace vitale (col-lapsus et choc),apport cellulaire en oxygène inapproprié,états d'hyperhydratation,troubles des balances électrolytique et hydrique.PrécautionsUne attention particulière est requise en cas d'éléva-tion de l'osmolarité sérique.Comme pour toute solution de perfusion de grand vo-lume, NuTRIflex Lipid special doit être administréavec prudence aux patients présentant une altérationdes fonctions rénale ou cardiaque. Les anomaliesdes balances hydrique, électrolytique ou acido-basique, par exemple hyperhydratation, hyperkalié-mie, acidose, doivent être corrigées avant le débutde la perfusion. Une perfusion trop rapide peut con-duire à une surcharge hydrique avec des concentra-tions sériques en électrolytes pathologiques, une hy-perhydratation et un oedème pulmonaire.La concentration sérique en triglycérides et la gly-cémie doivent être surveillées pendant la perfusionde NuTRIflex Lipid special. Une hyperlipidémie à jeundoit être exclue avant le début de la perfusion chezdes patients avec des anomalies suspectées du mé-tabolisme des lipides. L'administration de lipides estcontre-indiquée en cas d'hyperlipidémie à jeun. Laprésence d'une hypertriglycéridémie 12 heuresaprès l'administration de lipides indique égalementune anomalie du métabolisme lipidique.NuTRIflex Lipid special doit être administré avecprudence aux patients avec des anomalies du méta-bolisme lipidique, par exemple insuffisance rénale,diabète insulino-dépendant, pancréatite, fonctionhépatique altérée.Selon les conditions métaboliques du patient, unehypertriglycéridémie occasionnelle ou une augmen-tation de la concentration sanguine en glucosepeuvent apparaître. Si la triglycéridémie dépasse 3mmol/l pendant l'administration de lipides, il est re-commandé de diminuer la vitesse de perfusion. Si latriglycéridémie reste supérieure à 3 mmol/l, l'admi-nistration doit être interrompue jusqu'à normalisationdu taux.Une diminution de la dose ou un arrêt de l'adminis-tration est également nécessaire quand la glycémiedépasse 10 mmol/l (180 mg/dl) pendant l'administra-tion des lipides.Comme toute solution contenant des hydrates de car-bone, l'administration de NuTRIflex Lipid special peutentraîner une hyperglycémie. La glycémie doit êtresurveillée. En cas d'hyperglycémie. il faut réduire lavitesse de perfusion ou administrer de l'insuline.De plus, il est nécessaire de contrôler l'ionogrammesérique, la balance hydrique, l'équilibre acido-basique et, en cas de traitement à long terme, la nu-mération sanguine, la coagulation et la fonction hé-patique.L'administration d'électrolytes, de vitamines etd'oligo-éléments peut parfois être nécessaire.Comme pour toute solution intraveineuse, une asep-sie stricte est nécessaire lors de la perfusion de Nu-TRIflex Lipid special.NuTRIflex Lipid special est une préparation de com-position complexe. Ainsi, il est fortement conseillé dene pas la mélanger à d'autres solutions.

NuTRIflex Lipid special n'a pas été étudié chez lesenfants.Grossesse et lactationCatégorie de grossesse C: il n'existe pas d'étudesqui évaluent le risque pour le foetus. De ce fait, Nu-TRIflex Lipid special ne devrait être administré pen-dant la grossesse qu'en cas d'absolue nécessité.L'allaitement n'est pas recommandé en cas de né-cessité de nutrition parentérale chez la femme.

Effets indésirablesLes réactions possibles pouvant apparaître rapide-ment lors de l'administration d'émulsions lipidiquessont: légère augmentation de la température, rou-geur, sensation de froid, frissons, perte d'appétit,nausées, vomissements, détresse respiratoire, mauxde tête, douleurs dorsales, osseuses, thoraciques oulombaires, diminution ou augmentation de la tensionartérielle (hypotension, hypertension), réactionsd'hypersensibilité (par exemple réactions anaphylac-tiques, éruptions cutanées).Les solutions concentrées d'acides aminés peuventprovoquer dans de rares cas des hyperazotémies etdes acidoses.Une diurèse osmotique peut être due à l'osmolaritéélevée de la solution.Des bouffées de chaleur ou une décoloration bleu-tée de la peau peuvent apparaître comme effets se-condaires, à cause d'une diminution de l'oxygènesanguin (cyanose).En cas d'apparition de ces effets indésirables, il fautinterrompre la perfusion, ou, si cela semble appro-prié, continuer la perfusion avec une posologie infé-rieure.Il faut surveiller la possible apparition d'un syndromede surcharge (overloading syndrome). Il peut survenirà cause de conditions métaboliques déterminéesgénétiquement, variables selon les individus et à desvitesses de perfusion et des posologies variables enfonction des troubles préexistants.Le syndrome de surcharge est associé aux symp-tômes suivants: grossissement du foie (hépatoméga-lie) avec ou sans jaunisse (ictère), grossissement dela rate (splénomégalie), infiltration graisseuse desorganes, paramètres pathologiques de la fonctionhépatique, anémie, diminution du nombre de glo-bules blancs (leucopénie), diminution du nombre desplaquettes sanguines (thrombocytopénie), tendancehémorragique et hémorragies, altérations ou diminu-tion des facteurs de coagulation sanguine (temps desaignement, temps de coagulation, temps de pro-thrombine etc.), fièvre, hyperlipidémie, maux de tête,maux d'estomac, fatigue.Bien que tel n'ait pas été le cas sous NuTRIflex Lipidspecial, l'administration de MCT en présence detroubles métaboliques diabétiques peut favoriser ouaccroître une acidocétose.

InteractionsUne prudence particulière est requise lors de la prisesimultanée de:glucosides cardiaques,diurétiques épargnants du potassium,inhibiteurs de l'ECA.Des interactions avec d'autres médicaments ne sontpas connues.

SurdosageAucun signe de surdosage n'est attendu si NuTRIflexLipid special est administré correctement.Symptômes de surdosage hydrique et électrolytique:Hyperhydratation hypotonique, déséquilibre électro-lytique et oedème pulmonaire.Symptômes de surdosage en acides aminés:Pertes rénales d'acides aminés associant des dé-séquilibres en acides aminés, malaise, vomisse-ments et frissons.Symptômes de surdosage glucidique:Hyperglycémie, glycosurie, déshydratation, hyper-osmolarité, coma hyperglycémique et hyperosmolai-re.Symptômes de surdosage lipidique:Un surdosage lipidique peut conduire à un syndromede surcharge, caractérisé (p.ex.) par les symptômessuivants: fièvre, maux de tête, maux d'estomac, fati-gue, hyperlipidémie, hépatomégalie avec ou sansjaunisse, splénomégalie, anomalies pathologiquesde la fonction hépatique, anémie, diminution dunombre de plaquettes, diminution du nombre de glo-bules blancs, diathèse hémorragique et/ou hémorra-gie, altération ou diminution des facteurs de coagula-tion sanguine (temps de saignement, temps de coagu-lation, temps de prothrombine etc.). La triglycérideplasmatique ne doit pas dépasser 3 mmol/l pendantla perfusion.En cas de surdosage, un arrêt immédiat de la perfu-sion est nécessaire. D'autres mesures thérapeu-tiques peuvent être envisagées en fonction des

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symptômes et de leur sévérité. Lors de la reprise dela perfusion après diminution des symptômes, il estrecommandé d'augmenter graduellement la vitessede perfusion et de surveiller à intervalles fréquents.

Remarques particulièresConservationNuTRIflex Lipid special ne doit pas être utilisé au-delà de la date d'expiration «Exp.» imprimée sur lerécipient.Après une conservation prolongée, les liposomes del'émulsion peuvent présenter une certaine sédimen-tation d'aspect figé et opalin en fonction de leur den-sité (une émulsion blanche reste visible en surface);celle-ci n'affecte pas la qualité du produit. Bien agiteravant d'effectuer le mélange.Ladite opalescence ne doit pas être confondue avecune instabilité de l'émulsion: en cas de phase hui-leuse transparente à la surface de l'émulsion ou degouttelettes huileuses en suspension, renoncer à utili-ser le produit et le jeter.L'émulsion doit être utilisée immédiatement aprèsle mélange. Elle peut être conservée à 2-8 °C pen-dant 4 jours, plus 48 heures à 25 °C.A conserver à l'abri de la lumière et à une tempéra-ture à 25 °C.Ne pas congeler.

Numéros OICM55595.

Mise à jour de l'informationJuillet 2000.RL88

Orelox®Sanofi-Aventis (Suisse) SA

Céphalosporine orale

CompositionPrincipe actif: Cefpodoximum (ut c. proxetil).1 comprimé pelliculé 100 mg contient: Cefpodoxi-mum (ut c. proxetil) 100 mg. Excipiens pro compressoobducto.1 comprimé pelliculé 200 mg contient: Cefpodoxi-mum (ut c. proxetil) 200 mg. Excipiens pro compressoobducto.5 ml (= 1 seringue pleine, graduée jusqu'à 10 kg PC)de suspension reconstituée contiennent: Cefpodoxi-mum (ut c. proxetil) 40 mg, glutamas, aspartamum,saccharosum (600 mg/5 ml corresp. à 2,5 kcal), aro-matica, conserv. E 202. Excipiens ad granulatum cor-resp. suspensio.

Propriétés/EffetsLe cefpodoxime proxétil est un antibiotique semi-synthétique de la famille des bêta-lactamines, dugroupe des céphalosporines orales dites de troisièmegénération, prodrogue du cefpodoxime.Après administration par voie orale, le cefpodoximeproxétil est absorbé en milieu intestinal et rapide-ment hydrolysé par des estérases non spécifiquesen cefpodoxime, antibiotique bactéricide.Le mécanisme d'action du cefpodoxime repose surl'inhibition de la synthèse des parois bactériennes. Lecefpodoxime est stable vis-à-vis de nombreusesbêta-lactamases.Le cefpodoxime présente une activité bactéricide invitro vis-à-vis de nombreux germes à Gram-positif ouà Gram-négatif.---------------------------------------------------- CMI 90%(µg/ml)----------------------------------------------------Espèces habituellement sensibles: Germes à Gram-positif Streptococcus pneumoniae 0,03 <=0,06Streptococcus pyogenes (groupe A) 0,015<=0,06Streptococcus agalactiae (groupe B) 0,06 <=0,25Streptocoques des groupes C et G 0,06 <=0,25Streptocoques du groupe F 0,25 Streptocoques non groupables (S. mitis, S. sanguis, S. salivarius) 0,25 Propionibacterium acnes 0,5 Germes à Gram-négatif Haemophilus influenzae* <=0,06 Haemophilus para-influenzae* <=0,25 Moraxella catarrhalis* 0,12-1 Neisseria meningitidis 0,004 Neisseria gonorrhoeae* <=0,06 Escherichia coli 0,72-1 Klebsiella pneumoniae 0,38-1

Klebsiella oxytoca 0,5 Proteus mirabilis 0,06-0,1 Salmonella spp. 1 Shigella spp. 1 Pasteurella multocida <=0,06 Citrobacter diversus 2 Providencia spp. 2 * souches productrices ou non de bêta-lactamases Espèces inconstamment sensibles Staphylocoque aureus meti-S* 1,5-4 Staphylocoque epidermidis meti-S* 2 Citrobacter freundii <=4 Corynebacterium diphtheriae 1,56 Proteus vulgaris 4 Enterobacter aerogenes 2 Enterobacter cloacae >16 Morganella morganii 32 Serratia marcescens >16 Yersinia enterocolitica 1-4 Acinetobacter lwoffi 4 Aeromonas hydrophila 16 Peptostreptococcus 16 Clostridium perfringens 16 Fusobacterium spp. 8 * souches productrices ou non de pénicillinase Espèces résistantes Streptocoques du groupe D >128 Staphylocoque aureus meti-R >128 Staphylocoque epidermidis meti-R >128 Staphylococcus saprophyticus 4 Corynebactéries (groupe JK) 64 Listeria monocytogenes 32 Pseudomonas aeruginosa >128 Pseudomonas spp. >128 Acinetobacter baumanii >=64 Clostridium difficile 64 Bacteroïdes du groupe fragilis >256 ----------------------------------------------------

Lorsque, pour une souche donnée, la notion d'unesensibilité constante n'a pas été établie, seule uneétude in vitro de la souche en cause permet de con-firmer si elle est sensible, intermédiaire ou résistante.Les critères de sensibilité recommandés par le «Na-tional Committee for Clinical Laboratory Standards»(NCCLS), sont les suivants:---------------------------------------------------- Test sur disque Test de dilu-tion (10 µg) CMI (µg/ml) diamètre (mm) ----------------------------------------------------sensible >=21 <=2 intermédiaire 18-21 2-4 résistant <=17 >=8 ----------------------------------------------------

La souche de référence E. coli ATCC 25922 a uneCMI comprise entre 0,25 et 1,0 µg/ml pour une zoned'inhibition de 23-28 mm. Pour S. aureus ATCC25923, les zones d'inhibition sont comprises entre 19et 25 mm.Résistance/résistance croiséeDe nombreuses souches résistantes aux pénicillineset quelques souches résistantes aux céphalospo-rines sont sensible au cefpodoxime en raison de sastabilité importante à l'hydrolyse par les b-lactamases.

PharmacocinétiqueAbsorptionLa biodisponibilité absolue du cefpodoxime proxétil,administré par voie orale au sujet à jeun, sous formed'un comprimé à 100 mg de cefpodoxime, est de51,5%. La biodisponibilité absolue est augmentéepar la prise d'aliments. Il est donc recommandéd'administrer le produit au cours des repas.Chez l'adulte, après administration par voie oraled'une dose unique de 100 mg, les concentrationsplasmatiques maximales de cefpodoxime (C max )sont de 1,4 mg/l. Après administration d'une dose de

200 mg, les concentrations plasmatiques maximalessont de 2,6 mg/l. Dans les 2 cas (100 ou 200 mg),elles sont atteintes (T max ) en 2-3 heures.Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale, lesC max sont multipliées par 2.En pédiatrie (enfants de 4 à 12 ans), après adminis-tration par voie orale d'une dose unique de 5 mg/kg(dose maximale 200 mg), les concentrations plasma-tiques maximales de cefpodoxime (C max ) sont de2,6 mg/l. Elles sont atteintes (T max ) entre 2 et 4heures.Les concentrations plasmatiques résiduellesmoyennes observées 8 et 12 heures après adminis-tration unique sont respectivement de 0,39 et0,08 mg/l.Après administration pendant 14,5 jours de 100 ou200 mg 2×/jour, les paramètres pharmacocinétiquesplasmatiques du cefpodoxime ne sont pas modifiés,traduisant l'absence d'accumulation du principe actif.Des études ont démontrés que l'administration d'uncomprimé à 200 mg de cefpodoxime et de deuxcomprimés à 100 mg de cefpodoxime est bioéquiva-lente.DistributionLe volume de distribution du cefpodoxime est de 30-35 l chez les sujet sain jeune (= 0,43 l/kg).Fixation aux protéines plasmatiques: le taux de fixa-tion du cefpodoxime est de l'ordre de 40% et se faitprincipalement sur l'albumine. Cette fixation est detype non saturable.Diffusion humorale et tissulaire: le cefpodoxime a unebonne diffusion dans le parenchyme pulmonaire, lamuqueuse bronchique, le liquide pleural, les amygda-les, le liquide interstitiel, les tissus des reins et de laprostate, le liquide vésiculaire. Les concentrationsmesurées sont supérieures aux CMI des microorga-nismes sensibles et correspondent à environ 80% dela concentration plasmatique. Chez l'enfant, la con-centration de cefpodoxime dans le liquide de l'oreillemoyenne est de 0,1 mg/l 3 à 6 heures après la der-nière prise. Le passage du cefpodoxime dans le pla-centa n'a pas été étudié. Le cefpodoxime passedans le lait maternel. Chez l'animal (rat) la substancen'est trouvée qu'à l'état de traces dans le foetus (1-5% de la concentration plasmatique de la mère).MétabolismeAprès absorption, le métabolite principal est le cefpo-doxime, résultant de l'hydrolyse du cefpodoximeproxétil.Le cefpodoxime est très peu métabolisé. L'isomèredelta 2 ainsi que plusieurs produits de dégradationnon identifiés et dépourvus d'activité antibiotique ontété retrouvés dans les urines.EliminationAprès absorption du cefpodoxime proxétil, 80% ducefpodoxime libéré sont éliminés sous forme in-changée dans les urines. La demi-vie d'éliminationdu cefpodoxime est en moyenne de 2,4 h.Chez l'enfant, la demi-vie d'élimination est enmoyenne de 1,8 h.Cinétique dans des conditions particulièresLes paramètres pharmacocinétiques du cefpodoximesont très légèrement modifiés chez le sujet âgé àfonction rénale normale. Toutefois, la faible augmen-tation des concentrations sériques maximales et de lademi-vie d'élimination, ne justifie aucune réductionde posologie dans ce type de population.En cas d'insuffisance rénale avec clairance de lacréatinine inférieure à 40 ml/min, l'augmentation dela demi-vie d'élimination plasmatique et des concen-trations plasmatiques maximales conduit à une dimi-nution de la posologie journalière (schéma d'adapta-tion de la posologie, cf. Paragraphe «Posologie/Moded'emploi»).En cas d'insuffisance hépatique, les faibles modifica-tions cinétiques observées ne justifient pas uneadaptation spécifique de la posologie.Chez l'enfant: l'Orelox Suspension ne doit pas êtreutilisé chez l'enfant de moins de 2 mois, en l'absenced'études précises.

Indications/Possibilités d'emploiElles procèdent de l'activité antibactérienne et descaractéristiques pharmacocinétiques du cefpodoxi-me.a) Adultes et adolescentsChez l'adulte et l'adolescent, l'Orelox est indiquédans le traitement des infections respiratoires hauteset basses, dues aux germes sensibles et notamment:pneumonies bactériennes;bronchites aiguës et surinfections aiguës des bron-chites chroniques;sinusites;angines, pharyngites.Chez l'adulte, l'Orelox convient également au traite-ment des infections non compliquées des voies uri-naires comme la cystite, la pyélonéphrite et l'urétrite

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gonococcique ainsi que les infections de la peau etdes tissus mous.b) EnfantsChez l'enfant, l'Orelox Suspension est indiqué dansles infections à germes sensibles suivantes:infections ORL: otites moyennes aiguës, pharyngites,angines, sinusites aiguës;pneumonies, ainsi que les infections non compli-quées des voies urinaires.

Posologie/Mode d'emploiDose usuelle chez l'adulte et l'adolescent200 à 400 mg/jour en 2 prises à 12 heures d'interval-le, au cours d'un repas. La durée d'administration estde 5 à 10 jours selon les indications.2×200 mg/jour, soit 1 comprimé pelliculé 200 mg ma-tin et soir: pneumonies; surinfections aiguës des bron-chites chroniques; sinusites; pyélonéphrite aiguë; in-fections de la peau et des tissus mous.2×100 mg/jour, soit 1 comprimé pelliculé 100 mg ma-tin et soir: bronchites aiguës; angines, pharyngites; in-fections des voies urinaires basses.Une dose unique de 200 mg suffit pour traiter la go-norrhée non compliquée.En cas d'infections dues à des germes bêta-hémolytiques, la durée de la thérapie est de 10jours.Pédiatrie5 ml par 5 kg de poids et par jour (soit 8 mg/kg/24 h)en 2 prises à 12 heures d'intervalle, au cours d'un re-pas. Avec la seringue graduée en kg de poids corpo-rel (jusqu'à 10 kg PC), prélever le volume nécessairede suspension déterminé en fonction du poids du pa-tient. Tirer le piston de la seringue jusqu'à ce que leniveau de remplissage atteigne la marque correspon-dant au poids de l'enfant, puis administrer la suspen-sion à l'enfant. Chez l'enfant dont le poids dépasse10 kg, on répétera le processus jusqu'à ce que ladose totale correspondant à son poids ait été admi-nistrée. Rincer la seringue graduée à l'eau aprèsusage.Pour 200 mg/jour (poids corporel ³25 kg), un com-primé à 100 mg matin et soir peut être utilisé. La du-rée d'administration est fonction de l'indication et dela sévérité de l'infection.Préparation de la suspension: Donner quelques coups légers sur le flacon pour dé-tacher la poudre des parois du récipient. Avant de reconstituer la suspension, la capsule si-tuée à l'intérieur du bouchon et contenant le déshy-dratant doit être retirée et jetée. Ajouter exactement 89 ml d'eau du robinet ou remplirprudemment avec de l'eau du robinet jusqu'au traitmarqué sur l'emballage. Bien agiter. Laisser brièvement reposer. Au besoin, ajouter encore un peu d'eau du robinetjusqu'au trait.On obtient ainsi 100 ml de suspension prête à l'em-ploi.Secouer le flacon avant chaque utilisation.Pendant la durée du traitement, le flacon doit êtreconservé au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C).Sujets à risqueChez le sujet âgéLorsque celui-ci présente une fonction rénale norma-le, il n'est pas nécessaire de modifier la posologie.Chez l'insuffisant rénalLes résultats d'une étude de pharmacocinétique ef-fectuée chez 15 insuffisants rénaux permettentd'établir le schéma de dosage théorique suivant:Clcr >40 ml/min: pas de modification de la posologie,c'est-à-dire une dose unitaire (soit 1 ou 2 comprimés)toutes les 12 heures, soit 200 ou 400 mg/jour.Clcr 10 à 40 ml/min: une dose unitaire (soit 1 ou 2 -comprimés) toutes les 24 heures, soit 100 ou200 mg/jour.Clcr <10 ml/min: l'Orelox n'est, pour le moment, pasindiqué en raison d'un manque de données.Chez les patients hémodialysés, la dose unitairesera administrée après chaque séance de dialyse.Chez l'enfant insuffisant rénalClcr >40 ml/min/1,73 m²: pas de modification de laposologie, soit 5 ml par 5 kg de poids par jour en 2prises à 12 heures d'intervalle.Clcr 10 à 40 ml/min/1,73 m²: la posologie sera ré-duite à une prise par jour sans changer la dose unitai-re.Clcr <10 ml/min/1,73 m²: l'Orelox n'est, pour le mo-ment, pas indiqué en raison d'un manque de don-nées.Chez l'insuffisant hépatiqueIl n'est pas nécessaire de modifier la posologie.

Limitations d'emploiContre-indicationsAllergie connue aux antibiotiques du groupe des cé-phalosporines.Infections invasives de la peau et des tissus mous(accompagnées de bactériemie). Cellulite chez lenourrisson (périorbitaire, buccale, sur les membres).Enfants atteints de phénylcétonurie en raison de laprésence d'aspartam (20 mg/5 ml) dans la formule.Nourrisson âgé de moins de 2 mois.PrécautionsChez les patients allergiques à d'autres bêta-lactamines, il faut tenir compte de la possibilité d'al-lergie croisée.La survenue de toute manifestation allergique imposel'arrêt du traitement.La prescription de céphalosporines nécessite un in-terrogatoire préalable. L'allergie aux pénicillinesétant croisée avec celle aux céphalosporines dans 5à 10% des cas:l'utilisation des céphalosporines doit être extrême-ment prudente chez les patients allergiques à la pé-nicilline: une surveillance médicale stricte est néces-saire dès la première administration;l'emploi des céphalosporines est à proscrire formel-lement chez les sujets ayant des antécédents d'al-lergie de type immédiat aux céphalosporines. En casde doute, la présence du médecin auprès du patientest indispensable à la première administration, afin detraiter l'accident anaphylactique possible.Les réactions d'hypersensibilité (anaphylaxie) obser-vées avec ces 2 types de bêta-lactamines, peuventêtre graves et parfois fatales.Une réaction d'hypersensibilité nécessite un traite-ment d'urgence immédiat: position tête en bas, ap-port suffisant d'oxygène, administration d'adrénaline,corticoïdes.Après l'administration de divers antibiotiques, on anoté la survenue d'épisodes diarrhéiques sévèresou persistants pendant ou immédiatement après letraitement. Ceci peut être symptomatique d'une co-lite pseudo-membraneuse dont le diagnostic reposesur la coloscopie.Cet incident, rare avec les céphalosporines, peutêtre parfois fatal; il nécessite l'arrêt immédiat dutraitement avec l'Orelox et l'instauration immédiated'une antibiothérapie spécifique appropriée (vanco-mycine ou métronidazol). Dans ce cas, l'administra-tion de produits favorisant la stase fécale est formel-lement proscrite.En cas d'insuffisance rénale sévère, il peut être né-cessaire d'adapter la dose quotidienne en fonction dela clairance de la créatinine (cf. Paragraphes «Phar-macocinétique» et «Posologie»).Effets sur la conduite et l'utilisation de machines: at-tention au risque de sensation de vertige.Grossesse/AllaitementCatégorie de grossesse B. L'innocuité du cefpo-doxime proxétil chez la femme enceinte n'a pas étéétablie; cependant les études effectuées sur plu-sieurs espèces animales n'ont pas permis de mettreen évidence un effet tératogène ou foetotoxique.Toutefois l'Orelox ne doit être utilisé pendant lagrossesse, surtout au cours des 3 premiers mois, quepour les infections les plus sévères.Allaitement: Le cefpodoxime proxétil passe dans lelait maternel. La mère doit soit ne pas utiliser l'Oreloxsoit elle doit arrêter d'allaiter.

Effets indésirablesHypersensibilitéRéactions cutanées, prurit, urticaire, purpura, oe-dèmes angioneurotiques, malaise, bronchospasme,réaction anaphylactique (voir «Précautions»).Comme c'est le cas pour d'autres céphalosporines,des cas isolés de réactions cutanées avec formationde pustules (érythème multiforme, syndrome de Ste-vens-Johnson, syndrome de Lyell) ont été rapportés.Réactions gastro-intestinalesNausées, vomissements, douleurs abdominales, diar-rhée. Des diarrhées graves et persistantes peuventêtre symptomatique d'une colite pseudomembra-neuse causée par Clostridium difficile (voir «Précau-tions»).Réactions hépato-biliairesElévations modérée et transitoire des transamina-ses: ASAT, ALAT, phosphatases alcalines et/ou bili-rubine.Réactions hématologiquesOccasionnellement des cas d'éosinophilie, de throm-bocytopénie et de leucopénie ont été rapportés, ra-rement une anémie hémolytique. Ce type de troubleest exceptionnel et réversible après arrêt du traite-ment. Comme avec les autres bêta-lactamines, desneutropénies et des agranulocytoses peuvent appa-

raître particulièrement après administration prolon-gée.Réactions rénalesManifestations rénales: faible augmentation de l'uréesanguine et de la créatininémie. Des altérations dela fonction rénale ont pu être observées avec desantibiotiques du même groupe particulièrementquand ils sont administrés avec des aminoglycosideset des diurétiques puissants.AutresCéphalées, sensation de vertige, tintement d'oreille,paresthésie, asthénie. Comme pour les autres anti-biotiques, l'administration de l'Orelox, en particulier encas de traitement au long cours, peut provoquer laprolifération de germes non sensibles. Il est importantde surveiller le patient. En cas de survenue de tellesproliférations, la mise en route d'un traitement appro-prié s'impose.

InteractionsInteractions médicamenteusesEn pharmacocinétique, il a été montré que l'asso-ciation de 1 g de probénécide au cefpodoximeproxétil entraînait une augmentation des concentra-tions sériques (C max +21%, AUC +31%) en inhi-bant la sécrétion tubulaire active du cefpodoxime.AlimentationLa biodisponibilité absolue est augmentée quand leproduit est administré au cours du repas (voir«Pharmacocinétique»).Modification du pH gastriqueAugmentation du pH gastrique: les anti-H 2 et anti-acides entraînent une diminution de la biodisponibili-té.En revanche, une diminution du pH gastrique pro-voque une augmentation de la biodisponibilité.

SurdosageEn l'absence de toute expérience jusqu'à ce jour, letraitement symptomatique habituel sera mis en route.En cas de surdosage, les céphalosporines peuventprovoquer des troubles cérébraux accompagnés demanifestations convulsives. Il existe un risque d'en-céphalopathie réversible chez les insuffisants ré-naux, en particulier. Il est possible d'abaisser les tauxtrop élevés de cefpodoxime par hémodialyse ou dia-lyse péritonéale.

Remarques particulièresInfluence sur les méthodes de diagnosticLa recherche d'une glycosurie peut donner un résul-tat faussement positif par les méthodes réductrices,mais non lorsqu'on emploie les méthodes enzymati-ques.Une positivation du test de Coombs a été décriteavec les céphalosporines.InformationsA conserver à l'abri de la chaleur et hors de portéedes enfants.Suspension reconstituée: la durée de conservationest de 10 jours au réfrigérateur entre +2 et +8 °C.ConservationObserver la date de péremption.

Numéros OICM51189, 52293.

Mise à jour de l'informationOctobre 1998.RL88

Paroxétine-Mepha®Mepha Pharma AG

OEMéd 9.11.2001

CompositionPrincipe actif: Paroxetinum ut Paroxetini hydrochlori-dum hemihydricum.Excipients: Excipiens pro compresso obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif parunitéComprimés enrobés (rainurés) à 20 mg.

Indications/Possibilités d'emploiMaladies de nature dépressiveDépressions endogènes et non endogènes, à laphase aiguë et en traitement d'entretien chez des pa-tients souffrant de récidives.Traitement des troubles anxieux suivantsPhobie socialeL'effet à long terme (>12 semaines) n'est pas encoreétabli.Troubles paniques avec ou sans agoraphobieUne étude contrôlée contre placebo sur une année apu montrer que l'efficacité de Paroxétine-Mepha semaintient lors du traitement à long terme des troublespaniques.

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Troubles anxieux généralisésParoxétine-Mepha s'est révélé efficace dans le trai-tement des troubles anxieux généralisés.Troubles obsessionnelsUne méta-analyse de deux études contrôlées contreplacebo a pu montrer que l'efficacité de Paroxétine-Mepha se maintient lors d'un traitement des troublesobsessionnels allant jusqu'à une année.Stress post-traumatiqueParoxétine-Mepha s'est avéré efficace dans le trai-tement du stress post-traumatique chez des patientsde 18 ans et plus. Son effet à long terme (>12 semai-nes) n’est pas confirmé (v. «Propriétés/ Effets»).

Posologie/Mode d'emploiPosologie usuelleDépressionsLa dose initiale recommandée est de 20 mg par jour(1 comprimé à 20 mg), en prise matinale unique. Ilpeut s'avérer nécessaire d'augmenter cette dosechez certains patients.Si un patient ne répond pas à ce traitement après 3semaines, il est possible d'augmenter la dose à 30mg (1½ comprimé) ou 40 mg (2 comprimés).Au cours des 2 à 3 premières semaines de traitement,et aussi souvent que cliniquement indiqué par la sui-te, contrôler la dose de Paroxétine-Mepha, commecelle de tous les antidépresseurs, et la corriger si né-cessaire.Traitement des troubles anxieuxPhobie socialeLa dose journalière recommandée est de 20 mg.Chez les patients ne répondant pas à cette doseaprès 3 semaines, il est possible de l'augmenter jus-qu'à la dose journalière maximale de 50 mg, par pa-liers hebdomadaires ne dépassant pas 10 mg.Ni l'efficacité ni la nécessité d'un traitement de plusde 12 semaines ne sont confirmées.Troubles paniquesIl est bien connu qu'au début d'un traitement destroubles paniques, il est possible que la symptomato-logie s'aggrave. Pour limiter au maximum cette ag-gravation, il est recommandé d'administrer une doseinitiale faible de Paroxétine-Mepha, soit 10 mg. Cettedose initiale sera augmentée chaque semaine de 10mg jusqu'à la dose standard recommandée de 40mg. Chez les patients ne répondant pas à cette dose,il est possible de l'augmenter jusqu'à une dose journa-lière maximale de 60 mg.Troubles anxieux généralisésLa dose journalière recommandée est de 20 mg.Chez les patients ne répondant pas à cette dose, ilest possible de l'augmenter par paliers hebdoma-daires de 10 mg jusqu'à la dose journalière maximalede 50 mg.Troubles obsessionnelsDans les troubles obsessionnels, la dose initiale re-commandée est de 20 mg par jour, qui sera augmen-tée par étapes hebdomadaires de 10 mg jusqu'à ladose standard de 40 mg. Si la réponse est insuffisan-te, cette dose peut être augmentée jusqu'à une dosejournalière maximale de 60 mg.Stress post-traumatiqueLa dose journalière recommandée est de 20 mg.Chez les patients ne répondant pas à cette dose, ilest possible si nécessaire de l'augmenter par paliershebdomadaires de 10 mg. Ne pas dépasser la dosejournalière maximale de 50 mg.Informations généralesDurée du traitementIl est recommandé de poursuivre le traitement suffi-samment longtemps; plusieurs mois de traitementsont souvent nécessaires.Mode d'administration correctIl est recommandé de prendre Paroxétine-Mepha enune seule fois, le matin, avec des aliments. Il faut ava-ler les comprimés sans les croquer.Si le médicament est pris le matin, il n'y a pas de per-turbation de la qualité ou de la durée du sommeil. Deplus, le sommeil s'améliore généralement avec laréponse au traitement.Symptômes de sevrage observés à l'arrêt du traite-ment par la paroxétineUn arrêt brutal du traitement doit être évité (v.«Mises en garde et précautions» et «Effets indésira-bles»). Au cours des études cliniques, pendant la pé-riode de réduction progressive de la posologie, ladose journalière a été diminuée par paliers de 10 mgchaque semaine. Si des symptômes très gênantssurviennent lors de la diminution de la dose ou de l'ar-rêt du traitement, il est possible d'envisager de re-prendre la dernière dose prise et de la diminuer en-suite à un rythme plus progressif.Instructions spéciales pour le dosage

Patients âgésChez les patients âgés, les concentrations plasma-tiques sont plus élevées (v. «Pharmacocinétique»).La dose ne devrait pas dépasser 20 mg par jour.Enfants et adolescents (7 à 17 ans)La paroxétine ne doit pas être utilisée chez l'enfantet l'adolescent, car au cours d'études cliniques con-trôlées un risque accru de comportement suicidaire ethostile a été constaté. De plus, aucune preuve va-lide de l'efficacité de la paroxétine n'a été fourniedans ces études pour le traitement des dépressions(v. «Mises en garde et précautions» et «Effets indé-sirables»).Enfants de moins de 7 ansParoxétine-Mepha ne doit pas être utilisé chez l'en-fant de moins de 7 ans, car ni sa sécurité ni son effi-cacité n'ont été examinées dans cette classe d'âge.Insuffisance rénale ou hépatiqueChez les patients en insuffisance rénale grave (clai-rance de la créatinine inférieure à 30 ml/min), ou eninsuffisance hépatique grave, les concentrationsplasmatiques sont plus élevées. Chez de tels pa-tients, la dose doit donc être limitée à sa marge in-férieure recommandée.

Contre-indicationsHypersensibilité connue ou suspectée à l'égard d'undes constituants de Paroxétine-Mepha. Paroxétine-Mepha ne doit pas être administré en même tempsque des inhibiteurs de la MAO, ni pendant les deuxsemaines suivant leur interruption. Les inhibiteurs dela MAO doivent de même ne pas être administrésavant l'échéance de deux semaines suivant l'inter-ruption d'un traitement par Paroxétine-Mepha (v. «In-teractions»).Paroxétine-Mepha ne doit pas se prendre en associa-tion à la thioridazine. La paroxétine inhibe l'isoen-zyme 2D6 du cytochrome hépatique P450. L'inhibi-tion du CYP2D6 peut faire augmenter les concentra-tions plasmatiques de thioridazine (v. «Interactions»).L'administration de thioridazine seule peut provoquerun allongement de l'intervalle QTc associé à degraves arythmies ventriculaires telles que torsades depointe et mort subite.Paroxétine-Mepha ne doit pas se prendre en associa-tion au pimozide (v. «Interactions»).

Mises en garde et précautionsEnfants et adolescents (moins de 18 ans)Le traitement par antidépresseurs d'enfants et d'ado-lescents souffrant de graves troubles dépressifs etd'autres troubles psychiatriques est grevé d'un risqueaccru d'idées et de comportements suicidaires. Laparoxétine ne doit pas être utilisée chez l'enfant etl'adolescent de moins de 18 ans. Au cours desétudes cliniques chez des enfants et adolescents,des comportements suicidaires (tentatives de suicideet pensées suicidaires) et hostiles (plus particulière-ment agressivité, comportement d'opposition et colè-re) ont été plus fréquemment observés chez les pa-tients traités par paroxétine que chez ceux traitéspar placebo. De plus, dans ces études, aucunepreuve suffisante de son efficacité n'a été démon-trée et les données à long terme chez l'enfant con-cernant la croissance, la maturation, ainsi que le dé-veloppement cognitif et comportemental manquent (v.«Effets indésirables»).Aggravation clinique et risque de suicide chez l'adulteLe risque de comportement suicidaire peut être ac-cru lors d'un traitement par la paroxétine chez lesadultes jeunes, en particulier ceux souffrant d'un épi-sode dépressif majeur (Major Depressive Disorder,MDD). Lors de l'analyse d'études contrôlées contreplacebo chez des adultes souffrant de troubles psy-chiatriques, un comportement suicidaire a été ob-servé plus fréquemment chez les jeunes adultes(définis de façon prospective comme âgés de 18 à24 ans) sous traitement avec paroxétine que ceuxsous placebo (17/776 [2,19%] versus 5/542 [0,92%]),cette différence n'étant toutefois pas statistiquementsignificative. Dans les groupes d'âge plus âgés (âgeentre 25 et 64 ans et plus de 65 ans), une telle aug-mentation n'a pas été observée. Chez les adultessouffrant de MDD (tous les groupes d'âge), une aug-mentation statistiquement significative de la fré-quence des comportements suicidaires a été miseen évidence chez les patients traités par la paroxé-tine en comparaison avec les patients traités par pla-cebo (11/3455 [0,32%] versus 1/1978 [0,05%]; ils'agissait pour tous les événements de tentatives desuicide). La plupart de ces tentatives de suicide lorsd'un traitement par la paroxétine (8 de 11) ont toute-fois été répertoriées chez des jeunes adultes âgésde 18 à 30 ans. Ces données de patients souffrant deMDD suggèrent que la fréquence plus élevée decomportements suicidaires observée chez les jeunesadultes souffrant de divers troubles psychiatriquespourrait également s'étendre aux patients âgés de

plus de 24 ans. Chez les patients souffrant d'une dé-pression, une aggravation des symptômes dépressifset/ou l'apparition de pensées et comportements sui-cidaires (suicidalité) peuvent survenir, indépendam-ment du fait que les patients prennent ou non desmédicaments pour le traitement de la dépression. Cerisque persiste jusqu'à la survenue d'une rémissionsignificative. L'expérience clinique générale avectous les traitements antidépresseurs montre que lerisque suicidaire peut encore augmenter au stade ini-tial de la période de rétablissement. Les autrestroubles psychiatriques pour lesquels la paroxétineest prescrite peuvent être associés à un risque ac-cru de comportement suicidaire et ces maladiespeuvent également survenir en même temps qu'unépisode dépressif majeur (MDD).De plus, il existe un risque plus élevé de pensées oucomportements suicidaires chez les patients avec desantécédents de comportements ou pensées suici-daires, chez les jeunes adultes ainsi que les patientsayant déjà des idées suicidaires prononcées avantle début du traitement. Tous lespatients doivent être étroitement surveillés pendantle traitement afin de détecter toute aggravation cli-nique (y compris le développement de nouveauxsymptômes) et tendance suicidaire, tout particulière-ment au début d'un nouveau cycle de traitement oulors d'un changement de dose (augmentation ou ré-duction).Les données concernant le risque de comportementsuicidaire sont insuffisantes chez les patients n'ayantencore jamais été traités par médicaments. Parconséquent, ces patients devront être surveillés defaçon très attentive pendant le traitement.Les patients (et ceux qui les suivent) devront êtreavertis de la nécessité d'une surveillance, de l'ag-gravation de la situation (y compris de l'apparition denouveaux symptômes) et/ou de l'apparition d'idéesou de comportements suicidaires, de pensées d'auto-agression et demander une assistance médicale im-médiatement si de tels symptômes surviennent.Il faut savoir que l'apparition de quelques symptômes,dont agitation, akathisie ou manie peuvent tout aussiêtre bien imputés à la maladie de base qu'au traite-ment médicamenteux (v. sous «akathisie» et «ma-nie» et troubles bipolaires; «Effets indésirables»).Il faut envisager de changer de traitement, voire d'in-terrompre ce médicament chez les patients présen-tant une détérioration de leur état (y compris appari-tion de nouveaux symptômes) et/ou des idées oucomportements suicidaires, surtout si de tels symp-tômes sont marqués, surviennent abruptement ou necorrespondent pas à la symptomatologie initiale dupatient.AkathisieLa paroxétine peut être associée à l'apparitiond'une akathisie, caractérisée par une excitation in-terne et une agitation psychomotrice, telle que l'inca-pacité de rester assis ou debout calmement, en gé-néral associée à une détresse subjective. Ces symp-tômes surviennent surtout dans les premières se-maines de traitement. Chez les patients développantces symptômes, une augmentation de la posologiepeut être préjudiciable.Syndrome sérotoninergique/Syndrome neuroleptiquemalinDans de rares cas, un syndrome sérotoninergique ouun syndrome de type neuroleptique malin peuventsurvenir lors du traitement par paroxétine, en particu-lier lorsqu'elle est associée à des médicaments sé-rotoninergiques et/ou des neuroleptiques, ainsi qu'auxinhibiteurs de la MAO et aux sels de lithium (v.«Contre-indications» et «Interactions»). Ces syn-dromes pouvant mener à des états où le pronostic vi-tal est menacé, le traitement par paroxétine devraêtre interrompu si de tels cas se présentent (carac-térisés par un ensemble de symptômes tels qu'hy-perthermie, rigidité, myoclonie, instabilité du systèmenerveux autonome accompagnée éventuellement deparamètres vitaux fluctuant rapidement, modificationsde l'état psychique incluant obnubilation, irritabilité,agitation extrême pouvant aller jusqu'au délire et aucoma) et un traitement symptomatique de soutien de-vra être instauré. En raison du risque de syndromesérotoninergique, la paroxétine ne doit pas être uti-lisée en association à des précurseurs de la séroto-nine (comme le L-tryptophane, l'oxitriptan) (v. «Inte-ractions»).Manie et trouble bipolaireAvant d'initier un traitement par un antidépresseur, ils'agit d'examiner les patients pour savoir s'ils pré-sentent un risque de troubles affectifs bipolaires.Dans ce contexte, il faut bien savoir que l'utilisation dela paroxétine n'est pas approuvée dans le traitementde la dépression bipolaire. Comme tous les antidé-presseurs, la paroxétine doit être utilisée avec pré-caution chez les patients présentant des antécé-

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dents d'épisodes maniaques. La paroxétine doitêtre arrêtée chez les patients entrant dans unephase maniaque.Insuffisance hépatique ou rénaleLa prudence est de mise chez les patients présentantdes dysfonctionnements graves du foie ou des reins(v. aussi «Pharmacocinétique», «Posologie/Moded'emploi»).DiabèteChez les patients diabétiques, sous traitement par uninhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine(ISRS), les glycémies peuvent être modifiées. Lesdoses d'insuline et/ou d'antidiabétiques oraux devrontêtre ajustées le cas échéant.ÉpilepsieIl n'existe que très peu de données sur l'emploi deparoxétine chez les épileptiques. Paroxétine-Mephadoit être utilisé avec prudence chez les épileptiques.ConvulsionsChez les patients traités par paroxétine, l'incidencedes crises convulsives est inférieure à 0,1%. Il faut in-terrompre le traitement par Paroxétine-Mepha chezles patients chez lesquels des crises convulsives sur-viennent.Traitement par électrochocsIl n'y a que peu d'expérience clinique de l'utilisationsimultanée de paroxétine et de la sismothérapie.GlaucomeComme avec d'autres inhibiteurs sélectifs de la re-capture de la sérotonine (ISRS), quelques cas demydriase ont été occasionnellement décrits. Il fautdonc utiliser Paroxétine-Mepha avec prudence encas de glaucome à angle fermé.HyponatrémieDes hyponatrémies se sont rarement présentées(principalement chez des patients âgés), réversiblesaprès l'arrêt de paroxétine. Une attention particulièredevra être portée aux patients présentant un risqued'hyponatrémie, p.ex. ceux prenant d'autres médi-caments ou ayant une cirrhose hépatique. L'hypona-trémie est généralement réversible après l'arrêt dela paroxétine.HémorragiesIl existe des rapports faisant état d'hémorragies cu-tanées ou muqueuses (y compris hémorragies gas-tro-intestinales) au cours du traitement par paroxéti-ne. Le risque peut être plus élevé chez les patientsâgés.La prudence est de rigueur chez les patients traitéssimultanément par ISRS et anticoagulants oraux, parmédicaments inhibant la fonction plaquettaire ouautres médicaments susceptibles d'augmenter lerisque de saignement (p.ex. antipsychotiques aty-piques tels que clozapine, phénothiazines, la plupartdes antidépresseurs tricycliques, acide acétylsalicyli-que, AINS, inhibiteurs de la COX-2), ainsi que chezles patients ayant des antécédents d'anomalies del'hémostase ou souffrant de pathologies qui les pré-disposent à des saignements.Problèmes cardiaquesParoxétine n'a montré aucune modification clinique-ment significative de la tension artérielle, de la fré-quence cardiaque ni de l'ECG dans les études déjàeffectuées. Mais il s'agit malgré cela de respecter lesmesures de précaution d'usage, surtout chez des pa-tients souffrant de problèmes cardiaques ou tension-nels.Réactions anaphylactiquesDes réactions anaphylactiques, p.ex. avec bronchos-pasme, oedème angioneurotique et urticaire, ont étédécrites.Symptômes de sevrage à l'arrêt du traitement parparoxétineA l'arrêt du traitement par Paroxétine-Mepha, dessymptômes de sevrage peuvent survenir, particuliè-rement si l'arrêt de paroxétine est brutal (v. «Effetsindésirables»). Dans les études cliniques chez l'adul-te, des effets indésirables observés lors de l'arrêt dutraitement sont survenus chez 30% des patients trai-tés par la paroxétine contre 20% des patients ayantreçu un placebo. La survenue de tels symptômes desevrage n'est pas équivalente à une addiction ni àune dépendance médicamenteuse.Le risque de symptômes de sevrage peut être fonc-tion de plusieurs facteurs incluant la durée du traite-ment, la posologie et la rapidité de la diminution de ladose.Vertiges, troubles sensitifs (incluant paresthésies etsensations de type décharge électrique et bourdon-nements d'oreille), troubles du sommeil (incluantrêves intenses), agitation ou anxiété, nausées,tremblement, confusion, hypersudation, céphalées,diarrhée, palpitations, instabilité émotionnelle, irrita-bilité et troubles visuels ont été rapportés. Cessymptômes sont pour la plupart d'intensité légère àmodérée, mais peuvent être plus marqués chez

certains patients. Ils surviennent habituellement dansles premiers jours suivant l'arrêt du traitement etpeuvent ainsi être distinguésdes symptômes récidivants de la maladie, qui appa-raissent plus tardivement et lentement. Dansquelques très rares cas, de tels symptômes ont étérapportés chez des patients ayant accidentellementomis de prendre une dose. Généralement ces symp-tômes sont spontanément résolutifs et disparaissenten l'espace de 2 semaines même si, chez certainespersonnes, ils peuvent se prolonger (2 à 3 mois, voireplus, après l'arrêt du traitement). Il est donc recom-mandé d'interrompre le traitement en diminuant pro-gressivement la dose de paroxétine sur une périodede plusieurs semaines ou plusieurs mois, selon lesbesoins du patient (v. «Symptômes de sevrage aprèsl'arrêt du traitement de paroxétine» - «Posologie/-Mode d'emploi»).

InteractionsMédicaments sérotoninergiquesComme avec les autres ISRS, l'association de pa-roxétine à des médicaments sérotoninergiques (parexemple, IMAO, L-tryptophane, triptans, tramadol, li-nézolide, ISRS, lithium et préparations à base de mil-lepertuis [Hypericum perforatum]) peut déclencherdes effets associés à la 5-HT (syndrome sérotoni-nergique: v. «Contre-indications» et «Mises en gardeet précautions»).Inhibiteurs de la MAOParoxétine-Mepha ne doit pas être administré paral-lèlement à des inhibiteurs de la MAO, ni au cours desdeux semaines suivant leur interruption. Passé cedélai, le traitement doit être mis en route prudem-ment, et la dose augmentée progressivement jusqu'àl'obtention de l'effet optimal. Les inhibiteurs de laMAO doivent de même ne pas être administrésdans les deux semaines suivant l'arrêt d'un traite-ment de Paroxétine-Mepha (v. «Mises en garde etprécautions»).LithiumUne étude chez des patients dépressifs stabiliséssous lithium n'a révélé aucune interaction pharma-cocinétique entre paroxétine et lithium.L'expérience clinique relativement modeste sur l'ad-ministration simultanée de Paroxétine-Mepha et de li-thium fait qu'il faut être prudent lors de la prescriptiond'une telle association à cause de l'éventuel déclen-chement d'un syndrome sérotoninergique.L-tryptophaneIl ne faut pas prescrire en même temps Paroxétine-Mepha et un médicament à base de tryptophane, cardes effets indésirables (p.ex. syndrome sérotoniner-gique) ont été signalés lors de l'utilisation simulta-née de tryptophane et d'autres inhibiteurs sélectifsde la recapture de la sérotonine (v. «Mises en gardeet précautions»).PimozideDans une étude avec le pimozide à faible dose (2mg), les concentrations de pimozide ont été augmen-tées lors de l'administration parallèle de paroxétine(augmentation de l'AUC de 2,5 fois et de la Cmax de1,6 fois). Le mécanisme de cette interaction est in-connu, mais en raison des marges thérapeutiquesétroites du pimozide, et de son effet connu dans lesens d'un allongement de l'intervalle QT, l'administra-tion simultanée de pimozide et de paroxétine estcontre-indiquée (v. «Contre-indications»).Enzymes du métabolisme des médicamentsLe métabolisme et la pharmacocinétique de Paroxé-tine peuvent être modifiés par l'inhibition ou l'induc-tion des enzymes métabolisant les médicaments.Lorsque la paroxétine est administrée avec un mé-dicament connu pour son effet inhibiteur enzymatique(cimétidine), utiliser les doses inférieures des margesposologiques. Aucun ajustement posologique initialn'est nécessaire lorsque la paroxétine est utilisée enassociation à un inducteur enzymatique connu (p.ex.carbamazépine, rifampicine, phénobarbital, phény-toïne). Tout ajustement posologique consécutif doitêtre effectué en fonction des effets cliniques (effica-cité et tolérance).Fosamprénavir/RitonavirL'administration simultanée de fosamprénavir/ritona-vir avec paroxétine a provoquée la réduction signifi-cative des taux plasmatiques de paroxétine. Touteadaptation posologique doit être déterminée enfonction de l'effet clinique (efficacité et tolérance).ProcyclidineLa prise quotidienne de paroxétine augmente signifi-cativement les taux plasmatiques de procyclidine. Sides effets anticholinergiques sont constatés, réduirela dose de procyclidine.

Anticonvulsivants (carbamazépine, phénytoïne,acide valproïque)Leur administration concomitante ne semble pas avoird'influence sur le profil pharmacocinétique/ pharma-codynamique chez les patients épileptiques.Des données pharmacocinétiques montrent qu'il estinutile d'ajuster la dose de paroxétine en cas d'admi-nistration simultanée de diazépam.Inhibition de l'enzyme CYP2D6 du cytochrome P450hépatiqueComme d'autres antidépresseurs, y compris d'autresinhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine,la paroxétine inhibe l'enzyme CYP2D6 du cyto-chrome P450 hépatique, qui est responsable du mé-tabolisme de la débrisoquine et de la spartéine. L'in-hibition du CYP2D6 peut ainsi augmenter les concen-trations plasmatiques des principes actifs administréssimultanément et métabolisés par cet isoenzyme.Dont certains antidépresseurs tricycliques (p.ex. ami-triptyline, clomipramine, nortriptyline, imipramine etdésipramine), les neuroleptiques dérivés de la phé-nothiazine (p.ex. perphénazine et thioridazine, v.«Contre-indications»), la rispéridone, l'atomoxétine,certains anti-arythmiques de classe 1C (p.ex. propa-fénone et flécaïnide), le métoprolol et la codéine. Iln'est pas recommandé d'utiliser la paroxétine en as-sociation au métoprolol lorsqu'il est administré dansl'insuffisance cardiaque, en raison d'un index théra-peutique étroit du métoprolol dans cette indication.Neuroleptiques, antidépresseurs tricycliquesDu fait que l'emploi simultané de Paroxétine-Mephaet de neuroleptiques ou d'antidépresseurs tricy-cliques n'a pas été étudié, de telles associationsdoivent être prescrites avec prudence.AnticoagulantsDes données provisoires indiquent qu'il pourrait yavoir une interaction pharmacodynamique entre pa-roxétine et les anticoagulants oraux (warfarine), ca-ractérisée par des saignements plus marqués mal-gré un temps de prothrombine inchangé. La paroxé-tine doit donc être prescrite avec une prudence touteparticulière à des patients recevant des anticoagu-lants oraux (v. «Mises en garde et précautions»).Antirhumatismaux non stéroïdiens/acide acétylsalicy-liqueDes interactions pharmacodynamiques peuvent seproduire entre paroxétine et antirhumatismaux nonstéroïdiens/acide acétylsalicylique. L'administrationconcomitante de ces médicaments peut accroître lerisque hémorragique (v. «Mises en garde et précau-tions»).La prise concomitante d'aliments ou d'antiacides nemodifie ni la résorption ni la pharmacocinétique deparoxétine.Bien que paroxétine ne potentialise pas l'amputationdes facultés intellectuelles et motrices par l'alcool,l'alcool est à éviter pendant un tel traitement.Paroxétine n'a aucun effet, ou pratiquement aucunsur la pharmacocinétique de nombreux médica-ments, dont digoxine, propranolol et warfarine.Il n'existe que peu d'expérience clinique de l'utilisa-tion simultanée de paroxétine et d'un traitement parélectrochocs.

Grossesse/AllaitementGrossesseDes études chez l'animal n'ont pas montré depreuves directes de tératogénicité. De nouvellesétudes épidémiologiques sur l'utilisation d'antidé-presseurs au cours du premier trimestre de la gros-sesse rapportent un risque plus élevé de malforma-tions congénitales, en particulier cardiovasculaires(par exemple, anomalies du septum interventriculaireet du septum auriculaire), associé à l'utilisation de laparoxétine. Les données suggèrent que le risqued'avoir un nouveau-né présentant une malformationcardiovasculaire à la suite d'une exposition maternelleà la paroxétine est d'environ 1/50, par rapport à unefréquence attendue pour de telles malformationsd'environ 1/100 enfants dans la population générale(cf. «Propriétés/Effets»).Paroxétine-Mepha ne devrait pas être nouvellementprescrit chez les femmes qui envisagent prochaine-ment de devenir enceintes ou celles qui sont déjà en-ceintes. Le médecin devra envisager l'option de trai-tements alternatifs chez les femmes enceintes et déjàtraitées avec la paroxétine et ne continuera à pres-crire la paroxétine que si cela est absolument néces-saire. Si une décision est prise en faveur de l'arrêtdu traitement par la paroxétine chez une femme en-ceinte, le médecin devra consulter les paragraphes«Posologie/Mode d’emploi - Symptômes de sevrageobservés à l'arrêt du traitement par la paroxétine»et «Mises en garde et précautions - Symptômes desevrage à l’arrêt du traitement par paroxétine».Une interruption brutale du traitement doit également

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être évitée lors de la grossesse.Des naissances prématurées chez des femmes en-ceintes prenant de la paroxétine ou d'autres ISRS ontété rapportées. Aucune relation de cause à effetavec le traitement médicamenteux n'a cependant puêtre établie.Les nouveau-nés doivent rester sous observation sil'utilisation de la paroxétine est poursuivie jusquedans les derniers mois de grossesse (surtout au troi-sième trimestre). Les symptômes suivants peuventsurvenir chez le nouveau-né après l'administration deparoxétine à la mère pendant le troisième trimestrede la grossesse: détresse respiratoire, cyanose,apnée, convulsions, instabilité de la températurecorporelle, difficultés d'alimentation, vomissements,hypoglycémie, hypertonie ou hypotonie musculaire,hyperréflexie, tremblements, nervosité, irritabilité, lé-thargie, somnolence, troubles du sommeil et pleurspermanents. Ces symptômes peuvent être dus soit àdes effets sérotoninergiques, soit à des symptômesde sevrage. Dans la majorité des cas, ces symp-tômes ont été observés immédiatement ou très peude temps (moins de 24 h) après l'accouchement.Dans une étude épidémiologique, l'emploi des ISRS(y compris paroxétine) après les 20 premières se-maines de grossesse était associé à un risque plusélevé d'hypertension pulmonaire persistante du nou-veau-né. Le risque absolu parmi les femmes quiavaient pris des ISRS en fin de grossesse s'élevait àenviron 6 à 12 cas pour 1000 femmes en comparai-son à 1 à 2 cas pour 1000 femmes dans la populationgénérale.AllaitementDe faibles quantités de paroxétine diffusent dans lelait maternel. Dans les études publiées, les concen-trations sériques chez les nourrissons allaitésétaient indétectables (<2 ng/ml) ou très faibles (<4ng/ml). Aucun signe d'effet médicamenteux n'a étéobservé chez ces nourrissons. Néanmoins, le traite-ment par la paroxétine est déconseillé pendant l'al-laitement. Si l'administration de ce médicament estindispensable, il faut cesser l'allaitement.

Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation demachinesDu fait que somnolence et vertige peuvent se produiresous traitement de Paroxétine-Mepha, il faut recom-mander aux patients d'être prudents lors de la con-duite d'un véhicule automobile et de l'utilisation demachines.

Effets indésirablesLes effets indésirables de Paroxétine-Mephapeuvent diminuer en intensité et en incidence aucours du traitement.La convention suivante a été établie pour la classifi-cation des effets indésirables: très fréquents (?1/10),fréquents ( ?1/100, <1/10), occasionnels ( ?1/1000,<1/100), rares ( ?1/10 000, <1/1000), très rares(<1/10 000).Troubles des systèmes sanguin et lymphatiqueOccasionnels: saignements anormaux, principale-ment cutané et muqueux (essentiellement ecchymo-ses).Très rares: thrombocytopénie.Troubles du système immunitaireTrès rares: réactions allergiques de type oedème deQuincke, urticaire ou érythèmes cutanés.Troubles endocriniensTrès rares: syndrome de sécrétion inadéquated'hormone anti-diurétique (SI-ADH).Troubles du métabolisme et de la nutritionFréquents: valeurs de cholestérol augmentées,perte d'appétit (4-8% contre placebo 2%). Rares: hy-ponatrémie.De rares cas d'hyponatrémie, parfois avec oedèmecérébral, obnubilation, troubles de la conscience oucrises convulsives, ont été signalés, mais se sontavérés réversibles à l'arrêt de Paroxétine-Mepha.Certains cas étaient vraisemblablement liés à unesécrétion inadéquate d'hormone antidiurétique. Laplupart des cas signalés ont été observés chez despatients âgés, traités simultanément par diurétiqueset autres médicaments.Troubles psychiatriquesTrès fréquents: somnolence (20-22% contre placebo5-9%), insomnie (13-21% contre placebo 7-16%).Fréquents: agitation.Occasionnels: obnubilation, hallucinations.Rares: réactions maniaques, agitation, anxiété, dé-personnalisation, crises paniques, akathisie (v.«Mises en garde et précautions»).Ces symptômes peuvent également être dus à lapathologie sous-jacente.Troubles du système nerveux

Fréquents: vertiges (10-11% contre placebo 6-7%),tremblements (9-10% contre placebo 1-2%). Occa-sionnels: syndromes extrapyramidaux.Rares: convulsions cloniques, akathisie.Très rares: syndrome sérotoninergique (symptômes:agitation, obnubilation, diaphorèse, hallucinations, hy-perréflexie, myoclonie, frissons, tachycardie et trem-blements). Des troubles extrapyramidaux incluant desdystonies oro-faciales ont été rarement rapportés.La plupart de ces phénomènes ont été observéschez des patients ayant de véritables troubles mo-teurs ou traités par neuroleptiques.Obnubilation, réactions maniaques et manifestationsépileptiques (crises convulsives) ont rarement étéobservées.Troubles oculairesOccasionnels: vision trouble, mydriase.Rares: glaucome aigu.Troubles cardiaquesOccasionnels: tachycardie sinusale, modifications del'ECG.Rares: bradycardie.Troubles fonctionnels vasculairesOccasionnels: vasodilatation, hypotension, hyperten-sion, syncopes.Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinauxFréquents: bâillements.Troubles gastro-intestinauxTrès fréquents: nausées (23-25% contre placebo 7-11%).Fréquents: constipation (5-12% contre placebo 2-8%), diarrhée (9% contre placebo 6-8%), sécheressebuccale (9-18% contre placebo 3-11%).Très rares: hémorragies gastro-intestinales.Troubles hépato-biliairesRares: ascension des enzymes hépatiques.Très rares: hépatopathies (telles qu'hépatite, parfoisassociée à un ictère et/ou une insuffisance hépati-que).De rares cas d'ascension passagère des enzymeshépatiques ont été rapportés. Depuis l'introductionde Paroxétine-Mepha, de rares rapports font étatd'hépatopathies, comme hépatite, parfois associée àun ictère et/ou une insuffisance hépatique (<0,01%).Bien qu'aucun rapport causal n'ait pu être démon-tré, interrompre Paroxétine-Mepha dès l'apparitionde troubles de la fonction hépatique.Troubles fonctionnels de la peau et du tissu sous-cutanéFréquents: hypersudation (9-12% contre placebo 2-3%).Occasionnels: éruption cutanée, prurit.Très rares: réactions de photosensibilisation.Affections musculo-squelettiquesRares: arthralgie, myalgie.Troubles fonctionnels des reins et des voies urinairesexcrétricesOccasionnels: rétention urinaire, incontinence urinai-re.Troubles fonctionnels des organes de reproduction etdu seinTrès fréquents: troubles des fonctions sexuelles:Troubles de l'éjaculation (13-28% contre placebo 0-1%), diminution de la libido (3-12% contre placebo 0-1%), dysfonction sexuelle chez la femme (1-9%contre placebo 0-1%).Rares: hyperprolactinémie/galactorrhée.Très rares: priapisme.Troubles générauxFréquents: asthénie (13-22% contre placebo 6-14%), prise de poids.Très rares: oedèmes périphériques.Occasionnellement, la prise de Paroxétine-Mephapeut entraîner une prise ou une perte de poids. Pa-roxétine-Mepha a moins tendance à provoquer sé-cheresse buccale, constipation et somnolence que lesantidépresseurs tricycliques.A l'arrêt du traitement peuvent fréquemment surve-nir des symptômes de sevrage (v. «Mises en garde etprécautions»).Symptômes de sevrageFréquents: vertige, troubles sensitifs, troubles dusommeil, états anxieux, céphalées. Occasionnels:agitation, nausée, tremblements, obnubilation, hyper-sudation, instabilité émotionnelle, troubles visuels,palpitations, irritabilité, diarrhée.A l'arrêt du traitement de Paroxétine-Mepha, particu-lièrement s'il est brutal, les symptômes suivantspeuvent survenir: vertige, troubles sensitifs (incluantparesthésies, sensations à type de décharge élec-trique et bourdonnements d'oreille et sensations detype décharge électrique), troubles du sommeil (in-cluant rêves intenses), agitation ou anxiété, nau-sées, céphalées, tremblements, obnubilation, diar-rhée, hypersudation, palpitations, instabilité émo-

tionnelle, irritabilité et troubles visuels. Chez la majo-rité des patients concernés, ces événements nesont que d'intensité légère à modérée et sponta-nément résolutifs. Chez certains patients ils peuventêtre graves et persister plus longtemps. Il est doncrecommandé de diminuer lentement et très progres-sivement les doses de Paroxétine-Mepha lorsque letraitement n'est plus nécessaire (v. «Posologie/Moded'emploi» et «Mises en garde et précautions»).Effets indésirables au cours des études cliniqueschez l'enfant et l'adolescent (7-17 ans) Dans lesétudes cliniques à court terme (jusqu'à 10-12 semai-nes) chez l'enfant et l'adolescent, les effets indési-rables suivants ont été observés chez au moins 2%des patients traités par paroxétine et sont survenusau moins deux fois plus fréquemment dans le groupede patients traités par paroxétine que dans le groupeplacebo: augmentation des comportements suici-daires (incluant tentatives de suicide et pensées sui-cidaires), comportements d'auto-agression et aug-mentation de l’agressivité/hostilité. Pensées suici-daires et tentatives de suicide ont été principalementobservées au cours des études cliniques chez desadolescents atteints d'épisodes dépressifs majeurs(Major Depressive Disorder, MDD). L'hostilité a no-tamment été observée chez des enfants souffrant detroubles obsessionnels compulsifs (Obsessive-Compulsive Disorder, OCD), particulièrement chezceux de moins de 12 ans. Ont été également obser-vés plus souvent dans le groupe paroxétine quedans le groupe placebo: diminution de l'appétit, trem-blement, hypersudation, hypercinésie, agitation, labi-lité émotionnelle (incluant pleurs et labilité d'hu-meur).Dans les études incluant un schéma d'arrêt pro-gressif du traitement, (diminution de la dose journa-lière de 10 mg/jour à intervalles hebdomadaires jus-qu'à une dose de 10 mg/jour), les symptômes sui-vants ont été décrits durant la phase de réductionde la posologie ou à l'arrêt dutraitement, chez au moins 2% des patients et aumoins deux fois plus fréquemment que dans legroupe placebo: labilité émotionnelle (incluant pleurs,labilité d'humeur, auto-agression, pensées suici-daires et tentative de suicide), nervosité, sensationsvertigineuses, nausées et douleurs épigastriques (v.«Mises en garde et précautions»).

SurdosageLes expériences cliniques montrent une relative sé-curité en cas de surdosage de Paroxétine-Mepha.Les expériences de cas de surdosage de paroxétineont montré qu'en plus des incidents décrits au cha-pitre «Effets indésirables», les symptômes suivantsont été signalés: vomissement, dilatation des pupil-les, fièvre, variations de la tension artérielle, cépha-lées, contractions musculaires incontrôlées, agita-tion, anxiété et tachycardie.Les patients ont pour la plupart récupéré sans sé-quelles majeures, même ceux qui avaient pris desdoses unitaires allant jusqu'à 2000 mg (100 fois ladose standard). Certains cas de coma et de modifica-tions de l'ECG ont été décrits, de même que detrès rares décès, chez des patients qui avaient prisde la paroxétine en même temps que d'autres sub-stances psychotropes et éventuellement de l'alcool.Des cas de surdosage de paroxétine seule (jusqu'à850 mg) et en association à d'autres substances sontconnus.Il n'y a aucun antidote spécifique. Le traitement est lemême que pour un surdosage d'antidépresseurs.Après vidange gastrique par lavage, il est possibled'administrer 20-30 g de charbon activé toutes les 4-6 heures pendant les premières 24 heures. Surveillerattentivement les fonctions vitales.

Propriétés/EffetsCode ATC: N06AB05La paroxétine est un inhibiteur sélectif de la recap-ture de la sérotonine. Son effet antidépresseur et sonefficacité dans le traitement des troubles paniques etobsessionnels devraient être attribués à son inhibi-tion spécifique de la recapture de la sérotonine (5-hydroxytryptamine, 5-HT) dans les neurones céré-braux. La paroxétine n'est chimiquement pas appa-rentée aux autres antidépresseurs existants, tricycli-ques, tétracycliques et autres.Les principaux métabolites de la paroxétine sont pra-tiquement inactifs pharmacologiquement, et ne de-vraient donc pas intervenir dans son effet thérapeuti-que.Ses effets anticholinergiques sont moins marquésque ceux des antidépresseurs tricycliques, aussi bienen expérimentation animale que dans les études cli-niques.La paroxétine a un effet sélectif: les études in vitroont montré que son affinité pour les récepteurs ?1-, ?2- et ?-adrénergiques, de même que pour les récep-teurs de la dopamine (D 2), de la 5-HT 1, de

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la 5-HT2 et de l'histamine (H1), est plus faible quecelle des antidépresseurs tricycliques. Son ab-sence d'effet sur les récepteurs postsynaptiquesin vitro a été confirmée par des études in vivo, quiont confirmé l'absence d'effet atténuateur sur leSNC et d'effet hypotenseur. La paroxétine n'a au-cune influence sur les fonctions psychomotrices,et elle ne potentialise pas l'effet atténuateur del'alcool.Des études ont montré que la paroxétine a une ten-dance très faible à atténuer l'effet antihypertenseurde la guanéthidine.Comme pour d'autres antidépresseurs, l'améliorationde la situation se manifeste en général après unesemaine. La supériorité par rapport au placebo peutêtre démontrée lors de la deuxième semaine. Lesétudes dans lesquelles les patients ont reçu de la pa-roxétine pendant jusqu'à une année ont montré queParoxétine-Mepha peut prévenir la réapparition dessymptômes dépressifs, de même que celle de nou-veaux épisodes.Stress post-traumatiqueDans une étude sur la prévention des récidives chezdes patients ayant répondu à un traitement initiald'une durée de 12 semaines par paroxétine, aucunedifférence dans les proportions de récidives n'a étéobservée entre les patients randomisés sous pa-roxétine et ceux sous placebo pendant les 24 se-maines supplémentaires sous le traitement d'étude.L'efficacité de la paroxétine au-delà d'une durée detraitement initiale de 12 semaines n'est par consé-quent pas confirmée.Dans une étude épidémiologique rétrospective ré-cente des Etats-Unis, réalisée chez 5956 petits en-fants dont les mères avaient reçu pendant le premiertrimestre de grossesse la paroxétine ou un autre an-tidépresseur, un risque plus élevé de malformationscongénitales majeures de tous types a été mis enévidence pour la paroxétine par rapport aux autresantidépresseurs (odds ratio 1,8; intervalle de con-fiance à 95% 1,2-2,8). De plus, un risque plus élevéde malformations cardiovasculaires a été déterminépour la paroxétine par rapport aux autres antidépres-seurs (odds ratio 1,5; intervalle de confiance à 95%0,8-2,9). Ces données ne tiennent pas compte desfemmes qui avaient reçu en plus des antidépresseursdes médicaments tératogènes. Les anomalies duseptum interventriculaire constituaient la plus grandepartie des malformations cardiovasculaires. La préva-lence des malformations congénitales de tous typeset celle des malformations cardiovasculaires chez cespetits enfants étaient de 4% resp. 1,5% dans le casde la paroxétine et de 2% resp. 1% pour les autresantidépresseurs. Dans la population totale, ces fré-quences s’élèvent à 3% (malformations congéni-tales de tous types) resp. 1% (malformations cardio-vasculaires) (Centers for Disease Control and Preven-tion, USA, und Metropolitan Atlanta Birth CongenitalDefects Program Data [MACDP]).Les petits enfants de 6896 femmes ayant été en con-tact avec des antidépresseurs en début de gros-sesse (5123 femmes exposées à des ISRS dont 815femmes exposées à la paroxétine) ont été exami-nés dans une étude se basant sur les données duregistre de déclaration suédois. Un risque plusélevé de malformations cardiovasculaires a été misen évidence chez les petits enfants ayant été expo-sés à la paroxétine par rapport au collectif total duregistre (odds ratio 1,8; intervalle de confiance à 95%1,1-2,8). La fréquence des malformations cardiovas-culaires à la suite d’une exposition à la paroxétineen début de grossesse était de 2% par rapport à 1%pour le collectif total du registre. Aucune augmenta-tion du risque global de malformations congénitalesn’a été mise en évidence chez les petits enfantsayant été exposés à la paroxétine.

PharmacocinétiqueRésorptionLa paroxétine est bien résorbée après administrationorale, et subit un métabolisme de premier passage(first pass). La biodisponibilité absolue de la paroxé-tine est variable en raison de son métabolisme depremier passage, qui peut être saturé. La résorptionet la pharmacocinétique de la paroxétine ne sont pasinfluencées par la prise simultanée de nourriture.Après des doses journalières de 20 mg à l'étatd'équilibre (steady state), la C max a été de12-90 ng/ ml (en moyenne 41 ng/ml) et le Tmax de 3-7 heures (en moyenne 5 heures).DistributionLa paroxétine est extensivement distribuée dans lestissus (volume de distribution moyen: 10-20 l/ kg); 1%seulement reste dans le plasma. Environ 95% de laparoxétine présente dans le plasma à des dosesthérapeutiques sont liés aux protéines. Elle diffuseen quantité minime dans le lait maternel, de mêmeque chez les foetus en expérimentation animale.

EliminationLa paroxétine est métabolisée en très grande partiepar le foie. 64% d'une dose de paroxétine sont élimi-nés dans l'urine (en général moins de 2% sousforme non métabolisée). Les 36% restant sont élimi-nés dans les selles (1% au maximum sous forme nonmétabolisée).La demi-vie d'élimination est variable (6-71 heures) àl'état d'équilibre, mais elle est généralement d'unjour. Les concentrations systémiques à l'état d'équi-libre sont atteintes entre 7 et 14 jours après le débutdu traitement. La pharmacocinétique ne semble paschanger en traitement à long terme. La paroxétine estpartiellement métabolisée par l'isoenzyme 2D6 ducytochrome P450, qui est en relation avec le poly-morphisme de la spartéine/débrisoquine (environ10% des Blancs sont des «poor metabolisers» de laspartéine et de la débrisoquine). Du fait que cet en-zyme peut être saturé, et que la quantité de paroxé-tine est augmentée dans l'organisme après prises àrépétition, sa clairance est diminuée. La saturationde cet enzyme donne une augmentation plus queproportionnelle des concentrations plasmatiques deparoxétine à l'approche de l'état d'équilibre (steadystate). Mais cela n'a une importance que chez lespersonnes qui ont des concentrations plasmatiquesinitiales particulièrement basses. A l'état d'équilibre,alors que l'enzyme 2D6 du cytochrome P450 estpratiquement saturé, la clairance de la paroxétine estdéterminée par d'autres enzymes P450, pour les-quels aucune saturation ne peut être démontrée,contrairement au P4502D6. En résumé: toute varia-tion non linéaire des concentrations plasmatiques enrelation avec une augmentation de la dose aprèsavoir atteint l'état d'équilibre est généralement mi-nime, et se limite à des personnes présentant desconcentrations faibles aux doses faibles.L'élimination des métabolites est biphasique, déter-minée au départ par le métabolisme de premierpassage ('first pass') et ensuite par l'élimination sys-témique.Cinétique pour certains groupes de patientsDes concentrations plasmatiques de paroxétine plusélevées se rencontrent chez des personnes âgées(en moyenne environ 75%) et des personnes en insuf-fisance rénale ou hépatique grave. Aucune corréla-tion n'a en outre été découverte entre les concentra-tions plasmatiques de paroxétine et l'effet clinique(pas plus pour les effets indésirables que pour l'effi-cacité).

Données précliniquesCarcinogénicitéLes études sur 2 ans chez la souris et la rate n'ontrévélé aucun potentiel carcinogène pour la paroxé-tine.GénotoxicitéLes études in vitro et in vivo n'ont révélé aucun in-dice en faveur d'effets génotoxiques.Toxicité sur la reproductionLes études de reproduction chez le rat n'ont révéléaucun effet cliniquement significatif de la paroxétinesur la fertilité masculine et féminine. Les étudeschez le lapin et le rat à des doses 6 à 50 fois supé-rieures à la dose maximale recommandée en cliniquen'ont fourni aucun élément en faveur d'une térato-génicité.Mais dans les études chez le rat, en analogie àd'autres inhibiteurs de la recapture de la sérotonine(ISRS), il y a eu une augmentation du nombre demort-nés, un poids à la naissance plus bas et uneaugmentation de la mortalité néonatale. L'importanceclinique de ces résultats est inconnue.

Remarques particulièresConservationParoxétine-Mepha doit être conservé à températureambiante (15-25 °C), hors de portée des enfants etne doit être utilisé que jusqu'à la date d'échéanceimprimée («EXP»).

Estampille56751 (Swissmedic).

Titulaire de l'autorisationMepha Pharma SA, Aesch/BL.

Mise à jour de l'informationMai 2006.

Pravastatine StreuliStreuli Pharma AG

OEMéd 9.11.2001

CompositionPrincipe actif: Pravastatinum natricum.Excipients: Excipiens pro compresso.

Forme galénique et quantité de principe actif parunitéComprimés divisibles de 10 mg, 20 mg et 40 mg.

Indications/Possibilités d'emploiCardiopathie coronarienne lors d'hypercholestérolé-mie, lorsqu'un régime diététique s'est prouvé insuf-fisant.Hypercholestérolémie primaire et hyperlipidémiecombinée (de type IIa, IIb et III selon Fredrickson),lorsqu'un régime diététique s'est prouvé insuffisant.

Posologie/Mode d'emploiAvant le traitement par Pravastatine Streuli, le patientsera mis sous un régime pauvre en cholestérol quidevrait être poursuivi durant la thérapie.Avant l'instauration du traitement par PravastatineStreuli, il faudrait de plus exclure toute autre maladiede base ou affection qui pourrait provoquer destroubles du métabolisme lipidique (p.ex. obésité,diabète sucré insuffisamment contrôlé, hypothyroï-die, syndrome néphrotique, dysprotéinémie, mala-dies obstructives du foie, traitements concomitants,alcoolisme); de plus, un profil lipidique sera établi.Posologie usuelleLa posologie initiale est en général de 10 mg en uneseule prise par jour le soir. Une adaptation de la poso-logie devrait être effectuée individuellement - au plustôt après 4 semaines (effet maximal) et selon les tauxdes lipides. Une seule application avant le coucherest aussi efficace que deux applications pendant lajournée et est légèrement plus efficace que la prisematinale (peut-être parce que la synthèse du choles-térol se fait principalement durant la nuit; voir aussi«Pharmacocinétique: Absorption»).La posologie de maintien est en général de 10 à 40mg en une seule prise par jour le soir avant le cou-cher (exceptionnellement 2 prise matin et soir).Instructions posologiques spécialesPersonnes sous ciclosporine: Chez les sujets traitésà la ciclosporine seule ou en association, on devraitcommencer le traitement par une dose initiale quoti-dienne de 10 mg de Pravastatine Streuli. L'augmenta-tion de la posologie devrait se faire avec prudence. Laplupart des personnes traitées par une associationciclosporine/Pravastatine Streuli ont reçu une posolo-gie maximale de 20 mg par jour; voir aussi «Interac-tions».Personnes âgées et patients avec insuffisance réna-le: Parce que les données disponibles sont limitées,on recommande d'administrer des doses plus faiblesaux sujets âgés (>65 ans) et aux patients avec insuf-fisance rénale.Patients avec maladie hépatique: Voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Ef-fets indésirables».Traitement associé à l'acide nicotinique, au probucol,au gemfibrozil et aux résines échangeuses d'ions: Les études pharmacocinétiques portant sur les inte-ractions pharmacocinétiques associant PravastatineStreuli à l'acide nicotinique, au probucol et au gemfi-brozil n'ont révélé aucune affection de la biodisponi-bilité de la pravastatine; voir aussi «Interactions».L'effet de Pravastatine Streuli (abaissement du tauxde cholestérol total et du LDL cholestérol) peut êtrepotentialisé par l'administration concomitante d'unerésine échangeuse d'ions qui lie les acidesbiliaires (colestyramine, colestipol). Dans ce cas, Pra-vastatine Streuli devrait être administré au moinsune heure avant ou plus de quatre heures après larésine; voir aussi «Interactions».Mode d'administrationLes comprimés Pravastatine Streuli sont avalés sansles mâcher, avec du liquide; ils sont pris le soir avantle coucher et indépendamment d'un repas.

Contre-indicationsHypersensibilité connue à l'un des constituants descomprimés.Maladie hépatique active et élévation persistante in-connue des transaminases (SGOT [ASAT], SGPT [A-LAT], >3 fois la valeur normale supérieure), choles-tase (voir aussi «Mises en garde et précautions» et«Effets indésirables: Foie»).Enfants et adolescents de moins de 18 ans.Grossesse, allaitement (voir aussi «Grossesse/Allai-tement»).

Mises en garde et précautionsFoiePravastatine Streuli devrait être utilisé avec pru-dence lorsque l'anamnèse révèle une maladie hépa-tique ou une forte consommation d'alcool (voir «Effetsindésirables: Foie»). Comme avec d'autres agentshypolipémiants, il faudrait contrôler régulièrement lesvaleurs hépatiques (transaminases) durant le traite-ment par Pravastatine Streuli. On surveillera particu-lièrement attentivement les sujets dont les transami-nases s'élèvent au cours du traitement; chez ces pa-

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tients, il faudrait immédiatement répéter les analyseset les effectuer plus fréquemment. Au cas où l'ala-nine aminotransférase (ALAT, SGPT) et l'aspartateaminotransférase (ASAT, SGOT) progresseraient àplus de 3 fois la valeur normale ou persisteraient, ondevrait arrêter le traitement. Voir aussi «Contre-Indications» et «Effet indésirables: Foie».Hypercholestérolémie familiale homozygoteLors d'hypercholestérolémie familiale homozygotequi survient rarement, il manque aux sujets des ré-cepteurs cellulaires des LDL, d'où l'effet plus faibled'un inhibiteur de la HMG-CoA réductase. On ne dis-pose pour ces cas d'aucune expérience clinique avecPravastatine Streuli.Personnes âgées et personnes avec insuffisance ré-naleVoir aussi «Posologie/Mode d'emploi: Instructions po-sologiques spéciales».Muscles du squeletteMyopathie/RhabdomyolyseLe risque d'une myopathie et d'une rhabdomyolysepourrait être accru lors du traitement associé aux in-hibiteurs du cytochrome P-450 (en particulier l'isoen-zyme 3A4) ou lors du traitement associé aux fibratesou à la ciclosporine (voir aussi «Interactions»).Les patients qui subissent des troubles musculaires(douleurs, crampes ou faiblesse) inexplicables aucours du traitement devraient immédiatement consul-ter leur médecin afin qu'il puisse prendre les mesuresnécessaires; voir aussi le chapitre suivant «Contrôleet interprétation du taux de la créatine kinase».Contrôle et interprétation du taux de la créatine ki-naseIl n'est pas recommandé de faire des contrôles deroutine du taux de la créatine kinase (CK) ou d'autresenzymes musculaires chez les patients asymptoma-tiques recevant un inhibiteur de la HMG-CoA réduc-tase. Cependant, avant l'administration d'un inhibiteurde la HMG-CoA réductase, on recommande de me-surer la CK chez les personnes particulièrement pré-disposées et les patients qui ont subi des symptômesmusculaires sous le traitement par un inhibiteur de laHMG-CoA réductase (voir description ci-dessous). Aucas où la valeur initiale de la CK serait significative-ment élevée (>5 fois la limite supérieure de la nor-me), on recommande de mesurer la créatine kinaseencore une fois environ 5 à 7 jours plus tard afin deconfirmer les résultats. Le taux mesuré sera évaluéen relation avec d'autres facteurs potentiels qui pour-raient provoquer des troubles musculaires passagers(p. ex. efforts physiques intenses, traumatisme mus-culaire).Avant le traitement: La prudence s'impose chez lespatients avec une prédisposition (p.ex. insuffisancerénale, hypothyroïdie, antécédents de toxicité mus-culaire sous traitement par desinhibiteurs de la HMG-CoA réductase ou par des fi-brates, maladie musculaire héréditaire ou prédispo-sition pour une maladie musculaire en raison d'ana-mnèse familiale, abus d'alcool). Dans ces cas, on de-vrait mesurer la CK avant l'instauration du traitement.Un contrôle de la CK avant la thérapie sera aussi en-visagé chez les patients âgés de plus de 70 ans, par-ticulièrement lorsqu'ils ont d'autres prédispositions.Au cas où la CK serait significativement élevée (va-leur initiale >5 fois la limite supérieure de la norme)on renoncera au traitement et on mesurera la CK en-core une fois 5 à 7 jours plus tard. La valeur initiale dela créatine kinase pourrait être utile comme réfé-rence au cas où le taux augmenterait plus tard durantla thérapie par l'inhibiteur de la HMG-CoA réductase.Durant le traitement: Les patients devraient être avi-sés d'informer leur médecin immédiatement de tousles troubles musculaires (douleurs, tensions, faibles-ses, crampes) d'étiologie inconnue. Dans ces cas, onprocédéra au contrôle de la CK. Si celle-ci est signi-ficativement élevée (>5 fois la limite supérieure de lanorme), il faudrait arrêter le traitement par l'inhibiteurde la HMG-CoA réductase. L'arrêt du traitementsera également envisagé si les symptômes muscu-laires sont sévères et posent une gêne quotidiennepour le patient, même au cas où la CK serait £5 foisde la norme. Si les symptômes régressent et le tauxde la CK se normalise, on pourrait envisager la ré-introduction du traitement par l'inhibiteur de la HMG-CoA réductase, tout en utilisant la dose la plus basseet en surveillant le patient de près. Si l'on suspecte lepatient d'avoir une maladie musculaire héréditaire,on ne recommandera pas la ré-introduction du trai-tement par l'inhibiteur de la HMG-CoA réductase.

InteractionsInhibiteurs des isoenzymes 3A4 du cytochrome P-450(p.ex. itraconazole, diltiazem, ciclosporine) Desétudes in vitro ont démontré que la pravastatine neprésente qu'une faible affinité pour le cytochrome P-450 3A4. Donc, le métabolisme par l'isoenzyme 3A4

du cytochrome P-450 ne joue aucun rôle important(voir aussi «Pharmacocinétique: Métabolisme»).Chez des volontaires sains, on n'a pas trouvé d'inter-actions significatives entre Pravastatine Streuli etl'itraconazole ou le diltiazem.Divers investigateurs n'ont observé aucune éléva-tion des taux plasmatiques de la ciclosporine lorsquecelle-ci a été associée à pravastatine.Par contre, deux études portées sur des transplan-tés cardiaques et rénaux ont révélé des taux éle-vés de pravastatine (5 fois supérieurs à la valeurAUC). Aucun cas de myopathie n'a été observédans les études cliniques incluant 100 sujets trans-plantés (76 transplantations du coeur et 24 transplan-tations du rein) sous traitement par l'association pra-vastatine (10-40 mg par jour) et ciclosporine sur unepériode de 2 années au maximum; certains patientsont même reçu un immunosuppresseur additionnel(voir aussi «Effets indésirables: Muscles du squelet-te»).Antipyrines (phénytoïne, quinidine, etc.)La clairance des antipyrines, qui se fait par le systèmedu cytochrome P-450, n'a pas été modifiée parl'administration simultanée de pravastatine. D'autrepart, pravastatine ne semble pas entraîner une induc-tion des enzymes hépatiques intervenant dans lemétabolisme de ces substances. Par conséquent,des interactions avec d'autres substances métaboli-sées par le système du cytochrome P-450 sont im-probables.Résines échangeuses d'ions liant les acides biliaires(colestyramine, colestipol) Lorsque pravastatine aété administré au moins 1 heure avant ou 4 heuresaprès la colestyramine, ou 1 heure avant le colestipolet un repas standard, on n'a observé aucune réduc-tion cliniquement significative de la biodisponibilité oude l'effet clinique du médicament (voir «Posologie/-Mode d'emploi: Instructions posologiques spécia-les»). La biodisponibilité de la pravastatine se trouvediminuée lors de l'administration simultanée (diminu-tion de l'AUC: 40-50%).Dérivés coumariniques (warfarine)Lors d'une étude portée sur des volontaires âgéssous traitement par la warfarine, l'administration con-comitante de pravastatine (40 mg par jour) n'a en-traîné aucun effet cliniquement significatif sur letemps de prothrombine.Acide nicotiniqueLes observations faites sur un nombre restreint de pa-tients sous le traitement associant pravastatine etl'acide nicotinique n'ont révélé aucun cas de myopa-thie.Acide acétylsalicylique et antacides (1 heure avantl'administration de Pravastatine Streuli), cimétidine,gemfibrozil, acide nicotinique ou probucolAucune influence sur la biodisponibilité de la pravas-tatine.Erythromycine/clarithromycineDans une étude d'interaction avec l'érythromycine,une augmentation statistiquement significative del'AUC (70%) et de la Cmax (121%) a été observéepour la pravastatine; dans une étude avec la clari-thromycine, ces paramètres de la pravastatine ontété statistiquement augmentés de 110% (AUC) etde 127% (Cmax). Aucune élévation de la demi-vie(T½) n'a été observée.Ces altérations modérées de la biodisponibilité de lapravastatine pourraient être le résultat d'une accé-lération de la vidange gastrique provoquée par des«mycines», mais cela ne semble pas être clinique-ment significative.FibratesUne étude réalisée avec un nombre limité de pa-tients sous traitement associant pravastatine (40 mgpar jour) et le gemfibrozil (1200 mg par jour) n'a ré-vélé aucun cas de myopathie, bien qu'on ait observéparfois des élévations de la CK et des symptômesmusculosquelettiques (p.ex. douleurs musculaires).En général, la co-administration de PravastatineStreuli avec des fibrates devrait être évitée. La mo-nothérapie par des fibrates est occasionellement as-sociée à des myopathies.Antifongiques de la classe des dérivés azolésLes inhibiteurs de la HMG-CoA réductase et les anti-fongiques de la classe des dérivés azolés inhibent labiosynthèse du cholestérol à différents niveaux.Chez les patients recevant de la ciclosporine et né-cessitant un traitement systémique par un agent azo-lé, il faudrait interrompre l'administration de Pravasta-tine Streuli temporairement. Les patients qui ne re-çoivent pas de ciclosporine devraient être surveillésattentivement lorsqu'ils sont mis sous traitement sys-témique par un antifongique azolé.Autres thérapeutiquesOn ne connaît aucune interaction cliniquement signifi-cative entre pravastatine et les agents thérapeutiques

suivants: diurétiques, antihypertenseurs, glucosidesdigitaliques, inhibiteurs de l'ECA, anticalciques, bêta-bloquants et nitroglycérine.

Grossesse/AllaitementPravastatine Streuli est contre-indiqué pendant lagrossesse (voir aussi «Contre-indications»). L'athé-rosclérose est un processus chronique, et une inter-ruption du traitement hypolipémiant chez la femmeenceinte n'a qu'une légère influence, à long terme,sur l'hypercholestérolémie primaire. Le cholestérolet ses dérivés sont essentiels pour le développe-ment du foetus (y compris la synthèse des stéroïdeset des membranes cellulaires). Comme les inhibiteursde la HMG-CoA réductase pourraient également in-hiber la synthèse d'autres dérivés bioactifs du cho-lestérol, on ne peut pas exclure une affection du foe-tus lors du traitement par ces agents durant la gros-sesse. On connaît quelques cas de malformationscongénitales chez des nourrissons dont les mères,lorsqu'elles étaient enceintes, avaient pris un inhibi-teur de la HMG-CoA réductase. Durant la thérapiepar Pravastatine Streuli, des mesures anticonception-nelles fiables s'imposent chez les femmes en âge deprocréer.Lorsqu'une patiente tombe enceinte au cours de lathérapie par Pravastatine Streuli, il faut arrêter letraitement et informer la patiente sur le risque pour lefoetus.AllaitementBien que seules de petites quantités de pravastatinepassent dans le lait maternel, il faudrait renoncer àl'allaitement de l'enfant au cours du traitement parPravastatine Streuli, en raison d'effets indésirablespotentiels pour le nourrisson.

Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation demachinesAu cas où des effets indésirables surviendraient,ceux-ci pourraient influencer la capacité de réaction,les aptitudes à conduire un véhicule, à utiliser des ou-tils et des machines.

Effets indésirablesDans le cadre d'études cliniques contrôlées ouver-tes, le traitement par pravastatine a été arrêté chezenviron 2% des patients, en raison d'effets indési-rables associés au médicament. Des myalgies, myo-pathies, rhabdomyolyses, polyneuropathies et arthral-gies ont été rapportées lors du traitement par desinhibiteurs de la HMG-CoA réductase (voir aussi ci-dessous «Muscles du squelette» et chapitre «Misesen garde et précautions»).FoieDe rares cas d'hépatite ont été rapportés.Les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase ont étémis en rapport avec une élévation des taux sériquesdes enzymes hépatiques. On a occasionnellementobservé chez les patients traités par pravastatineune élévation des transaminases sériques à moinsde 3 fois la valeur normale supérieure. La significa-tion clinique de cette élévation, qui survient généra-lement durant les premiers mois du traitement, n'estpas connue à ce jour. Dans le cadre d'études clini-ques, on a observé chez 0,5% (6 sur 1139) des pa-tients une élévation marquée (plus de 3 fois la va-leur normale supérieure) et persistante des taux en-zymatiques; aucun symptôme clinique d'une maladiehépatique ne s'est manifesté et les valeurs élevéesse sont normalisées après l'arrêt du traitement (àl'exception de deux patients). Voir aussi «Contre-Indications» et «Mises en garde et précautions:Foie».PancréasOn a observé des cas isolés de pancréatite lors dutraitement par pravastatine. Aucun lien de cause à ef-fet avec le principe actif n'a été mis en évidence.Muscles du squeletteDes myalgies non compliqués ont été observéeslors du traitement par pravastatine (même incidenceque lors du traitement par placebo). Dans le cadred'études cliniques, on a observé chez moins de 0,1%des patients des myopathies (définition: douleur oufaiblesse musculaire accompagnée d'une élévationde la créatine kinase à 10 fois la valeur normale su-périeure) qui ont été en corrélation possible avecpravastatine.Une rhabdomyolyse accompagnée d'une dysfonctionrénale, suite à une myoglobinurie, a été observéetrès rarement sous le traitement par pravastatine.La rhabdomyolyse est un effet indésirable qui pourraitmettre la vie du patient en danger. Le risque de rhab-domyolyse est accru lorsque certains inhibiteurs de laHMG-CoA réductase sont co-administrés avec desfibrates, des immunosuppresseurs (y compris la ciclo-sporine), l'érythromycine ou la niacine (acide nicotini-que).

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OeilChez 820 patients sous traitement par pravastatine(durée du traitement jusqu'à un an ou plus) on n'aobservé aucun signe d'opacification du cristallin.Dans une étude contrôlée par placebo et menée surenv. 300 patients, l'opacification du cristallin a étéévaluée après 6 et 12 mois:---------------------------------------------------- Pravastatine Placebo/contrôle Nombre de Nombre de patients (%) patients (%) ----------------------------------------------------Amélioration 29 (14%) 13 (14%) Aucun changement 142 (70%) 64 (68%) Aggravation 31 (15%) 16 (17%) Total 202 92 ----------------------------------------------------

La différence entre les patients du groupe pravasta-tine et du groupe placebo ne s'est pas révéléestatistiquement significative.PeauLe traitement par pravastatine s'est accompagnéd'éruptions cutanées (peu intenses dans la plupartdes cas) et de prurit. La posologie et la durée du trai-tement n'ont pas pu être mises en relation avec ceseffets indésirables.Réactions d'hypersensibilitéSous le traitement par pravastatine, on peut rarementobserver des réactions d'hypersensibilité accompa-gnées de l'un ou plusieurs des symptômes suivants:oedème de Quincke, réactions anaphylactoïdes(chute de la pression sanguine), dermatomyosite.Résultats des examens de laboratoireElévation des taux des transaminases et du taux dela créatine kinase: voir «Foie» et «Muscles du sque-lette».Effets indésirables observés au cours des études àlong terme, contrôlées par placebo Dans les 7études de morbidité et de mortalité en double aveu-gle, randomisées et contrôlées par placebo, incluantplus de 21'400 patients traités par la pravastatine (n=10'764) ou placebo (n= 10'719), la tolérance et l'inno-cuité de pravastatine ont été comparables par rap-port au placebo. Plus de 19'000 patients ont été trai-tés pendant 4,8 à 5,9 ans (durée médiane); lesautres patients ont été traités durant une période de2 ans ou plus.Tableau des effets indésirables observées chez ³1%des patients (causalité probable, possible ou incer-tain)----------------------------------------------------Partie du corps Pravastatine Placebo (n= 10'764) (n= 10'719) % % ----------------------------------------------------Troubles gastrointestinaux Dyspepsie/aigreurs 3,5 3,7 Douleurs abdominales 2,4 2,5 Nausées/vomissements 1,6 1,6 Flatulence 1,2 1,1 Constipation 1,2 1,3 ----------------------------------------------------Troubles musculosquelettiques Douleurs musculosquelet- tiques (y compris arthralgie) 6,0 5,8 Crampes musculaires 2,0 1,8 Myalgie 1,4 1,4 ----------------------------------------------------Organes respiratoires Dyspnée 1,6 1,6 Infections des voies res- piratoires supérieures 1,3 1,3 Toux 1,0 1,0 ----------------------------------------------------Système nerveux Obnubilation 2,2 2,1 Maux de tête 1,9 1,8 Troubles du sommeil 1,0 0,9 Dépression 1,0 1,0 Angoisse/nervosité 1,0 1,2 ----------------------------------------------------

Troubles cutanés Eruptions cutanées (rash) 2,1 2,2 ----------------------------------------------------Troubles cardiaques Angine de poitrine 3,1 3,4 ----------------------------------------------------Troubles rénaux et urinaires Troubles de la miction (y compris dysurie, nocturie) 1,0 0,8 ----------------------------------------------------Troubles oculaires Troubles visuels (y compris vision floue diplopie) 1,6 1,3 ----------------------------------------------------Troubles généraux Fatigue 3,4 3,3 Douleur thoracique 2,6 2,6 --------------------------------------------------------------------------------------------------------Partie du corps Pravastatine Placebo (n= 10'764) (n= 10'719) % % ----------------------------------------------------Troubles gastrointestinaux Diminution de l'appétit 0,3 0,3 ----------------------------------------------------Troubles musculosquelettiques Faiblesse musculaire 0,1 <0,1 ----------------------------------------------------Système nerveux Paresthésies 0,9 0,9 Vertige 0,4 0,4 Insomnie 0,3 0,2 Troubles de mémoire 0,3 0,3 Tremblement 0,1 0,1 Neuropathie (y compris neuropathie péri- phérique) 0,1 0,1 ----------------------------------------------------Troubles cutanés Prurit 0,9 1,0 Dermatite 0,4 0,5 Sécheresse de la peau 0,2 0,1 Altérations au niveau du cuir chevelu et des cheveux (y compris alopécie) 0,1 0,1 Urticaire 0,1 0,1 ----------------------------------------------------Troubles oculaires Opacité du cristallin 0,5 0,4 ----------------------------------------------------Système immunitaire Allergie 0,1 0,1 Oedèmes au niveau de la tête et de la gorge 0,1 0,1 ----------------------------------------------------Troubles endocriniens Dysfonction sexuelle 0,7 0,7 Troubles de la libido 0,3 0,3 ----------------------------------------------------Troubles généraux Troubles de la gustation 0,1 0,1 Fièvre 0,2 0,2 Flushing 0,1 0,1 ----------------------------------------------------

Tableau des effets indésirables observés chez<1,0% (incidence totale) des patients; ces effets ontégalement été observés lors du traitement pard'autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase etdans

l'expérience postmarketingAutres effets indésirables observés dans l'expé-rience postmarketing Très rarement on a rapporté leseffets suivants sans avoir établi un lien de cause: oe-dème deQuincke, ictère (y compris ictère cholestatique), hé-patite et nécroses hépatiques fulminantes, symp-tômes similaires au lupus érythémateux, pancréatiteet thrombocytopénie.Traitement associé à la colestyramine, au colestipol,à l'acide nicotinique et au probucol Pravastatine aété co-administré avec la colestyramine, le colesti-pol, l'acide nicotinique et le probucol. On n'a observéni d'effets indésirables spécifiques provoqués parune telle association, ni d'effets autres que ceux rela-tifs aux substances en monothérapie.

SurdosageIl n'y a que de données limitées en ce qui concerneles effets d'un surdosage. En cas de surdosage, onrecommande d'initier une thérapie symptomatiquetout en surveillant les paramètres de laboratoire et, sinécessaire, de prendre des mesures de soutien sup-plémentaires.

Propriétés/EffetsCode ATC: C10AA03Inhibiteur de la HMG-CoA réductase (statine).Pravastatine Streuli, avec le principe actif pravastati-ne, appartient à la famille des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. Pravastatine inhibe de manière com-pétitive la HMG-CoA réductase, l'enzyme qui cata-lyse l'étape déterminant la vitesse de la biosynthèsedu cholestérol. L'effet hypolipémiant repose sur deuxmécanismes: d'une part, l'inhibition de la HMG-CoAréductase entraîne une diminution modérée du poolintracellulaire de cholestérol (d'où l'augmentationcompensatoire des récepteurs des LDL à la surfacedes cellules) et une stimulation de la clairance et ducatabolisme des LDL circulants; d'autre part, la pra-vastatine entrave la néosynthèse des LDL par uneinhibition de la synthèse hépatique des VLDL, pré-curseurs des LDL. Les essais in vitro et l'expérimen-tation animale ont montré que la pravastatine hydro-phile agit très sélectivement sur les tissus hépatiqueet iléal, c'est-à-dire les tissus où la synthèse du cho-lestérol est la plus prononcée. Contrairement àd'autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, lapravastatine ne manifeste qu'une activité faible, voirenulle, dans les autres tissus (p.ex. le cristallin, les tes-ticules, les muscles). Chez les animaux on n'a pastrouvé de pravastatine dans le liquide cérébrospinal.Pravastatine n'a aucun effet négatif sur les tauxplasmatiques de lipoprotéine (a) et de fibrinogène,deux marqueurs de risque biochimiques indépen-dants bien connus de la maladie coronaire.Etude clinique sur l'hypercholestérolémie primaireRelation dose-effet de Pravastatine*, administration 1fois par jour avant le coucher:----------------------------------------------------Posologie Cholestérol total LDL-C HDL-C TG ----------------------------------------------------10 mg -16% -22% +7% -15%20 mg -24% -32% +2% -11%40 mg -25% -34% +12% -24%----------------------------------------------------

* Ecart de la valeur de base au bout de 8 semainesde traitement.Un effet thérapeutique peut être constaté en l'es-pace d'une semaine, l'effet maximal étant souvent at-teint au bout de 4 semaines de traitement et maintenupendant des traitements prolongés.Autres études cliniquesChez les patients souffrant d'hypercholestérolémiemodérée et d'une maladie cardiovasculaire induitepar l'athérosclérose et chez les patients ayant subiun infarctus du myocarde et présentant un taux decholestérol moyen (normal), pravastatine a inhibé laprogression de l'athérosclérose tout en réduisant lafréquence des accidents cardiovasculaires.Lors de l'étude WOSCOP (West of Scotland Coro-nary Prevention Study), on a étudié 6595 patientsmasculins (45 à 64 ans) atteints d'hypercholestéro-lémie moyenne à sévère (cholestérol total de 7,0 ±0,6 mmol/l) et sans antécédents d'infarctus du myo-carde.Outre un traitement standard et des conseils diététi-ques, les patients ont reçu pendant une durée mé-diane de 4,8 ans, soit pravastatine (n= 3302) à raisonde 40 mg 1 fois par jour, soit un placebo (n= 3293).Résultats obtenus de l'étude WOSCOP ---------------------------------------------------- Réduction P ----------------------------------------------------Paramètre d'évaluation primaire: Mort due à une coronaro-

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pathie ou infarctus du myocarde non mortel -31% <0,001 ----------------------------------------------------Mortalité cardiovasculaire (y compris accident vas- culaire cérébral) -32% 0,03 ----------------------------------------------------Mortalité totale* -24% 0,04 ----------------------------------------------------By-pass ou angioplastie coronarienne translumi- nale percutanée -37% 0,009 ----------------------------------------------------Coronarographie -31% 0,007 ----------------------------------------------------Mortalité non cardio- -11% p= 0,54 vasculaire (non signi- ficatif) ----------------------------------------------------

* compte tenu des facteurs de risque.L'effet s'est manifesté déjà durant les premiers 6mois du traitement. Pravastatine a réduit le risqued'effets coronariens sévères dans une mesure simi-laire, sur tout le spectre des valeurs initiales du LDLcholestérol et indépendamment des groupes d'âgeétudiés.PLAC-I (Pravastatin Limitation of Atherosclerosis inthe Coronary Arteries) et PLAC II (Pravastatin Limita-tion of Atherosclerosis in the Carotid Arteries) sontdes études randomisées, en double aveugle, et con-trôlées par placebo, qui ont été menées chez dessujets hypercholestérolémiques.Résultats obtenus des études PLAC-I et PLAC-II ---------------------------------------------------- PLAC-I PLAC-II ---------------------------------------------------- Coronaropathie Etat après in- Angiographie farctus du myo- carde ou corona- ropathie angio- graphique et sclérose caroti- dienne ----------------------------------------------------Nombre de patients 408 151 ----------------------------------------------------Posologie 40 mg 10-40 mg ----------------------------------------------------Infarctus du Placebo: 10,5% Placebo: 13,3% myocarde* Pravastatine: Pravastatine: 2,7% 2,7% p= 0,006 p= 0,018 ----------------------------------------------------Infarctus du Placebo: 11,6% Placebo: 17,1% myocarde non Pravastatine: Pravastatine: mortel et mor- 4,4% 6,7% talité totale p= 0,02 p= 0,049 ----------------------------------------------------

* Fréquence sur 3 ans, d'après la méthode de Ka-plan-Meier.Lors de l'étude CARE (Cholesterol and RecurrentEvents), on a traité pendant une durée moyenne de4,9 ans, avec 1× 40 mg de pravastatine par jour, 4159hommes et femmes qui, après un infarctus du myo-carde, ont présenté un taux de cholestérol total infé-rieur à 6,2 mmol/l (c'est-à-dire un taux de cholestérolnormal après un infarctus du myocarde). Le taux ini-tial moyen du cholestérol total était de 5,4 mmol/l. Ilen résultait donc, pour les femmes que pour leshommes, une réduction significative du risque de ceparamètre d'évaluation.Résultats obtenus de l'étude CARE ---------------------------------------------------- Réduction P ----------------------------------------------------Paramètre d'évaluation primaire: Mort due à une coronaropathie ou infarctus du myocarde non mortel -24% 0,003 ----------------------------------------------------

By-pass ou angioplastie corona- rienne transluminale percutanée -27% <0,001----------------------------------------------------Accident vasculaire cérébral -31% 0,03 ----------------------------------------------------

Une analyse multivariée des résultats de l'étudeCARE a révélé que le taux des LDL (réduction auniveau d'environ 3,2 mmol/l) est un indicateur signifi-catif mais non linéaire pour la fréquence d'événe-ments coronariens. A condition qu'un taux des LDLd'environ 3,2 mmol/l est atteint (observé chez plus de90% des patients traités par pravastatine dansl'étude CARE), des doses inférieures à 40 mg dePravastatine par jour pourraient éventuellement ré-duire le risque d'effets coronariens.

PharmacocinétiqueAbsorptionLa pravastatine représente la forme active de la sub-stance thérapeutique. Après l'administration par voieorale, le sel de pravastatine est rapidement absorbé,les taux sanguins maximaux étant atteints 1 à 1,5 haprès l'application. Sur la base du taux de récupéra-tion urinaire de substance marquée avec un traceurradioactif, on a calculé qu'en moyenne 34% de lapravastatine administrée par voie orale sont absor-bés; la biodisponibilité absolue est d'environ 17%.L'effet hypolipémiant de la pravastatine ne dépendpas de la présence ou de l'absence d'aliments dansle tube digestif. C'est pourquoi la diminution de la bio-disponibilité de la pravastatine (observée dans lesétudes de pharmacocinétique) est sans significationclinique.Les taux sériques de la pravastatine (AUC = area un-der the curve, Cmax = concentration sérique maxi-male et Cmin = concentration minimale au steady-state) sont directement proportionnels à la dose ad-ministrée.Une seule prise quotidienne de pravastatine avant lecoucher, malgré une biodisponibilité systémique di-minuée, est légèrement plus efficace qu'une prisequotidienne matinale.DistributionLe volume de distribution de la pravastatine austeady-state est de 0,5 l/kg (VDss). En raison de l'ab-sorption hépatique extensive de la pravastatine et desa métabolisation, les valeurs des concentrationsplasmatiques ne reflètent que de façon limitée l'effethypolipémiant du médicament. Le taux de liaison auxprotéines plasmatiques est d'environ 50%; une petitequantité de la dose administrée par voie orale passedans le lait maternel.Des études in vitro ont démontré que la pravasta-tine est absorbée de façon plus significative par leshépatozytes que par d'autres cellules.MétabolismeDans le foie, la pravastatine subit un effet de premierpassage extensif (env. 66% de la dose absorbée parvoie orale).Le métabolite principal de la pravastatine est le 3-alpha-hydroxy-isomère. Celui-ci développe 1/10 à1/40 de l'activité inhibitrice de la pravastatine sur laHMG-CoA réductase.La pravastatine n'est pas significativement métaboli-sée par le système du cytochrome P450 et n'est pasun substrat ni un inhibiteur de la P-glycoprotéine.EliminationLa demi-vie d'élimination plasmatique (T ½b) de lapravastatine, après administration par voie orale, estde 1,5 à 2 h. Environ 20% de substance marquéeavec un traceur radioactif sont éliminés dans lesurines et 70% dans les selles. Après l'application (parvoie intraveineuse) de principe actif marqué avec untraceur radioactif aux sujets bien portants, la clairancecorporelle totale s'est répartie comme suit: excrétionrénale 47% et voies d'élimination non rénales 53%(p.ex. excrétion biliaire et biotransformation).Aucune accumulation des taux sanguins n'a été ob-servée lorsque la substance a été administrée uneou deux fois par jour.Cinétique pour certains groupes de patientsLors d'insuffisance rénale ou hépatique, une accu-mulation du principe actif ne peut être exclue, bienque les deux voies d'élimination de la pravastatinesemblent permettre une excrétion suffisante par unmécanisme compensatoire.Les patients souffrant de cirrhose du foie d'origine al-coolique ont présenté une diminution de la clairancehépatique et une augmentation de l'AUC et des tauxdes métabolites de la pravastatine; par effet compen-satoire, l'excrétion rénale a été augmentée.Une augmentation de l'AUC a également été consta-tée chez les patients âgés (>65 ans). Il n'y a pas dedonnées en ce qui concerne les insuffisants rénaux.

Données précliniquesChez les souris, la pravastatine n'a montré aucun po-tentiel cancérigène aux doses de 10 à 100 mg/ kg/-jour, alors que des doses de 250 et de 500 mg/kg/jour(environ 155 fois la dose humaine maximale enmg/kg) ont augmenté de façon statistiquement signi-ficative l'incidence des carcinomes hépatocellulaireschez les femelles et les mâles. De plus, l'incidencedes adénomes pulmonaires a été significativementaugmentée chez les femelles lorsqu'elles ont reçuces dernières doses. Chez les mâles des rats, la pra-vastatine a augmenté de façon statistiquement signi-ficative l'incidence des carcinomes hépatocellulairesaux doses de 100 mg/kg/jour (environ 60 fois la dosehumaine maximale en mg/kg). De telles altérationsn'ont pas été observées chez les mâles recevant lapravastatine aux doses de £40 mg/kg/jour (25 foisla dose humaine maximale en mg/kg) ou chez les fe-melles recevant la pravastatine à n'importe quelle do-se.Des études génotoxicologiques avec la pravastatinen'ont montré aucun potentiel mutagène.

Remarques particulièresStabilitéLe médicament ne doit pas être utilisé au-delà de ladate figurant après la mention «EXP» sur le récipient.Remarques concernant le stockageConserver les comprimés Pravastatine Streuli dansl’emballage original, à la température ambiante (15à 25 °C), à l'abri de l'humidité et de la lumière et horsde la portée des enfants.

Estampille57534 (Swissmedic).

Titulaire de l'autorisationG. Streuli & Co. AG, 8730 Uznach.

Mis à jour de l'informationJuin 2004.

Procaïne-Pénicilline StreuliG. Streuli & Co. AG

Pénicilline parentérale à administrer parvoie intra-musculaire

Composition1 ml contient:Principe actif: Benzylpenicillinum procainum300 000 U.I.Lecithinum; Polyvidonum K 17; Natrii hydroxidum;Acidum citricum monohydricum; Natrii edetas; Sime-thiconum; Conserv.: Alcohol benzylicus 5 mg; E 2181 mg; Aqua ad suspensionem.

Propriétés/EffetsLa pénicilline G, contenue sous forme de sel de pro-caïne dans une suspension aqueuse, est une pénicil-line retard qui ne peut être utilisée que par voie pa-rentérale, étant donné sa résistance aux acides. Dufait des effets anesthésiques locaux propres à la pro-caïne, l'injection intramusculaire est moins douloureu-se. La pénicilline G exerce une activité bactéricideen inhibant la synthèse des parois cellulaires bacté-riennes en phase de prolifération.Le benzylpénicillinate de procaïne se prête unique-ment au traitement des infections dues à des germeshautement sensibles (voir chapitre «Indications»), desconcentrations sériques de pénicilline relativementfaibles pouvant être obtenues. Si des concentrationssériques élevées de pénicilline sont nécessaires(par exemple dans les méningites purulentes) il con-vient d'utiliser une pénicilline soluble, injectable parvoie intraveineuse. Si l'on souhaite obtenir des con-centrations sériques initialement élevées de pénicil-line, on peut associer la procaïne-pénicilline à unepénicilline soluble injectable par voie intraveineuse.Le spectre d'activité in vitro est le suivant:(1 µg = 1,67 U.I/1 U.I. = 0,6 µg)----------------------------------------------------Germes CMI90 (µg/ml) ----------------------------------------------------Germes sensibles: (CMI90: 0,001-0,5 µg/ml) Staphylococcus pyogenes (A) 0,004-0,03 (-0,15) µg/ml Streptococcus pneumoniae 0,006-0,06 µg/ml Neisseria gonorrhoeae 0,006-0,06-1,5 (-3) µg/ml Treponema pallidum < 0,1 µg/ml Germes éventuellement sensibles: Staphylocoques

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dorés (0,006-) 0,03-0,3 - > 100µg/ml Streptococcus viridans 0,004-0,06 1,5 (-6) µg/ml Clostridiae 0,02-0,3-0,6 (-6) µg/ml Bacilles du charbon 0,02-0,3-0,6 (-1,5) µg/ml Germes résistants: Streptococcus faecalis (D) (0,15-) 1,5-3-6 µg/ml Pseudomonas aeruginosa > 100 µg/ml Klebsiella pneumoniae > 100 µg/ml Souches de protéus (6-) 30 - > 100 µg/ml Haemophilus influenzae (0,3-) 3 > 30 µg/ml E. coli > 30 µg/ml Salmonelles 3 - > 100 µg/ml ----------------------------------------------------

Tests de sensibilitéIl est recommandé de procéder à une étude de lasensibilité dans les infections provoquées par desgermes modérément sensibles ou lorsque la sensibi-lité des germes est incertaine. La sensibilité à la pé-nicilline-procaïne peut être déterminée à l'aide deméthodes standardisées telles celles recomman-dées par le Comité National des Normes des Labora-toires Biologiques (National Committee for ClinicalLaboratory Standards - NCCLS) sur disques (disquesrevêtus de pénicilline) ou par dilution. Le NCCLS re-commande les paramètres suivants comme critèresde la sensibilité.---------------------------------------------------- Tests sur disques (10 µg/ml) Diamètre d'inhibition (mm) ---------------------------------------------------- germes sensibilité résis-tant sensibles intermé- diaire ----------------------------------------------------pour les staphylo- coques > 29 - < 28 pour les strepto- coques (en dehors des entérocoques) > 28 20-27 < 19 pour les entéro- coques > 15 - < 14 pour L. monocyto- genés > 20 - < 19 ----------------------------------------------------

---------------------------------------------------- Tests de dilution CMI (µg/ml) ---------------------------------------------------- sensible résistant ----------------------------------------------------pour les staphylocoques < 0,1 Bêta-lactamasespour les streptocoques (en dehors des entérocoques) < 0,12 > 4 pour les entérocoques - > 16 pour L. monocytogenés < 2 > 4 ----------------------------------------------------

RésistancePour les staphylocoques et les gonocoques, on ob-serve un accroissement des souches résistantes.La fréquence de la résistance primaire aux staphylo-coques est très variable (30-50-80%) en fonction descentres; elle est encore minime pour les pneumo-coques et les gonocoques, mais la tendance au déve-loppement d'une résistance est croissante. Lessouches multi-résistantes de pneumocoque sont nonseulement résistantes à la benzylpénicilline, maiségalement aux tétracyclines, au chloramphénicol, àl'érythromycine, à la clindamycine et en partie éga-lement à la rifampicine. Les gonocoques résistants àla benzylpénicilline, originaires de l'Est de l'Asie sontégalement le plus souvent insensibles aux tétracycli-nes, à l'érythromycine et à la spectinomycine.Une résistance secondaire se développe rarementpendant le traitement et se manifeste progressive-ment une résistance à plusieurs paliers (par mutation,

par sélection de variantes résistantes, par inductionde pénicillinases). Du fait des bêta-lactamases, pro-duites par certaines bactéries, le cycle bêta-lactamede la pénicilline subit un clivage hydrolytique, d'où laformation de composés inactifs de pénicilloyle.Il existe une résistance croisée entre la benzylpéni-cilline et les «pénicillines orales» (par exemple laphénoxyméthylpénicilline).La prise simultanée d'antibiotiques bactériostatiquestels que les tétracyclines ou le chloramphénicol en-traîne un antagonisme de l'activité de cette associa-tion.Il existe une résistance croisée avec d'autres pénicil-lines; une allergie croisée avec les céphalosporinespeut se voir. La pénicilline G n'est pas résistante à lapénicillinase.

PharmacocinétiqueL'administration orale n'est pas judicieuse du fait del'absence de stabilité aux acides.AbsorptionLa pénicilline G-procaïne, difficilement soluble et ad-ministrée par voie intramusculaire, passe très lente-ment du site d'injection intramusculaire dans la circu-lation sanguine et est transformée par hydrolyse enpénicilline G. Cette association d'une hydrolyse etd'une absorption lente donne lieu à des concentra-tions sanguines bien plus faibles, mais égalementnettement plus prolongées que pour les autres péni-cillines utilisées par voie parentérale. On obtient desconcentrations sériques maximales de pénicilline Gen 1 à 4 heures. Des concentrations efficaces sontencore retrouvées 1 à 2 jours plus tard.Après injection intramusculaire de procaïne-pénicilline, on observe les relations suivantes entreles doses, les concentrations sériques maximales depénicilline et la durée d'action:----------------------------------------------------Dose Concentrations Concentrations sériques sériques aubout maximales de 24 heures ----------------------------------------------------300 000 U.I. 1,5 U.I./ml 0,2 U.I./ml 600 000 U.I. 1,6 U.I./ml 0,3 U.I./ml 4 Mio. U.I. 6-8 U.I./ml 0,2 U.I./ml ----------------------------------------------------

Pour une dose de 300 000 U.I., on obtient des con-centrations sériques maximales en 1 à 3 heures.DistributionLiaison aux protéines plasmatiques: approximative-ment 60% (liaison à l'albumine).Volume de distribution: 0,3 l/kg (environ 0,75 l/kg chezl'enfant).La benzylpénicilline présente une bonne diffusiontissulaire rénale, pulmonaire, hépatique, muqueuse,cutanée, prostatique, biliaire, lymphatique et dans lasynoviale. La diffusion dans les muscles, les os, letissu nerveux et cérébral est médiocre. Le passagedans le liquide céphalo-rachidien est minime, maisnettement accru lors d'une méningite.La benzylpénicilline traverse la barrière placentaire.On retrouve dans la circulation foetale 10 à 30% desconcentrations plasmatiques maternelles. Des con-centrations élevées sont également atteintes dans leliquide amniotique. Le passage dans le lait maternelest en revanche minime (5 à 10% des concentrationsplasmatiques).MétabolismeUne quantité de 16 à 30% d'une dose de pénicilli-ne G administrée est métabolisée dans le foie parhydrolyse du cycle bêta-lactame en acide pénicilloï-que. Il s'agit là du métabolite principal, inactif sur leplan microbiologique.Une fraction plus faible est transformée en acide 6-aminopénicilloïque.Il semble en outre que le principe actif est hydroxylédans une mesure minime en un ou plusieurs métabo-lites.EliminationEtant donné que la pénicilline G est lentement ab-sorbée après administration intramusculaire de pro-caïne-pénicilline G, l'excrétion urinaire est relative-ment prolongée.La demi-vie sérique de la pénicilline G est de 0,4 à0,9 heures. L'excrétion se fait presque complètementpar voie rénale (avant tout par sécrétion tubulaire), àsavoir pour 60% et plus sous une forme inchangée(Q o = 0,4). Environ 32% sont éliminés par voie bi-liaire.Cinétique dans des situations cliniques particulièresL'excrétion de la pénicilline est ralentie chez lesnourrissons, les sujets âgés et les insuffisants ré-naux.

L'administration orale de probénécide inhibe la sé-crétion tubulaire de pénicilline G et prolonge ainsi lesconcentrations sériques du principe actif.La pénicilline G est épurée par hémodialyse. La dia-lyse péritonéale est moins efficace.

Indications/Possibilités d'emploiTraitement parentéral des infections, dues à despneumocoques sensibles à la pénicilline, à Strepto-coccus, à des staphylocoques résistants à la pénicil-line, à Tréponema pallidum et à Neisseria gonor-rhoeae.

Posologie/Mode d'emploiPosologie habituelleAdultes: 300 000 à 600 000 U.I. de procaïne-pénicilline 1 à 2 fois par jour par voie intramusculaire.Instructions posologiques particulièresPosologie lors d'une gonorrhoe: 4 à 4,8 millions d'U.I.de procaïne-pénicilline par voie intramusculaire pen-dant 3 jours (répartis sur des sites d'injection bilaté-raux) + 1 g de probénécide (par exemple Benemid®)par voie orale.Posologie dans la syphilis:a) Syphilis débutante (syphilis primo-secondaire et la-tente précoce jusqu'à la fin de la première annéeaprès le contage): 600 000 à 1,2 million d'U.I./jour deprocaïne-pénicilline pendant au moins 10 jours parvoie intramusculaire.b) Autres stades de la syphilis y compris la syphilistardive: 600 000 à 1,2 million d'U.I./jour de procaïne-pénicilline pendant 3 semaines par voie intramuscu-laire.Administrer aux insuffisants rénaux la même poso-logie initiale qu'aux patients présentant une fonctionrénale normale. Réduire la posologie d'entretien ouallonger l'intervalle entre les doses en fonction dutaux de filtration glomérulaire ou de la créatininémie.Mode d'emploi appropriéProcéder à une injection intramusculaire profonde dela procaïne-pénicilline G. Ce médicament ne devraen aucun cas être administré par voie intraveineuse,intravasculaire ou intra-artérielle.Injecter le produit lentement, à vitesse constante, pouréviter que l'aiguille ne se bouche.Arrêter immédiatement l'injection, si le patient seplaint de douleurs. La dose administrée peut être in-jectée dans deux sites différents chez les enfantsâgés de moins de 2 ans.

Limitations d'emploiContre-indicationsNe pas utiliser la benzylpénicilline:chez les patients présentant une allergie confirméeaux pénicillines du fait du risque de choc anaphylac-tique. Lors d'une hypersensibilité simultanée auxcéphalosporines, il convient de tenir compte d'uneéventuelle allergie croisée, rare, à la benzylpénicilli-ne. Il convient d'être particulièrement prudent chezles patients qui présentent un asthme, un rhume desfoins, une urticaire etc., car ces patients courent unrisque accru de réaction allergique.Il convient d'être prudent lorsqu'on utilise des dosesélevées (> 10 millions d'U.I.) lors d'une insuffisancerénale et lors d'une tendance aux convulsions (risquede neurotoxicité). Ne pas administrer de la benzyl-pénicilline potassique dans les insuffisances rénalessévères (troubles électrolytiques).Mesures de précautionOn a rapporté la survenue de réactions allergiques(anaphylactiques) sévères et parfois létales chez lespatients traités par la pénicilline. Un choc anaphylac-tique exige le traitement habituel par de l'adrénaline,des corticoïdes, des anti-histaminiques et nécessiteune surveillance soigneuse des patients.La pénicilline devra être utilisée avec prudencechez les patients qui présentent des antécédentsd'asthme, de rhume des foins, d'urticaire ou d'autresallergies. Avant traitement, l'absence de l'hypersensi-bilité à la pénicilline (épidermo-réaction) devra êtrecontrôlée chez de tels patients. Il convient d'arrêterimmédiatement la pénicilline, s'il se produit uneréaction allergique.Un traitement par les antibiotiques peut entraîner laprolifération de germes non sensibles. La sur-veillance constante des patients est de ce fait indis-pensable. S'il apparaît lors d'un traitement une nou-velle infection bactérienne ou fongique, il convientd'arrêter le médicament et de mettre en oeuvre desmesures appropriées.Grossesse/AllaitementCatégorie de risque lors de la grossesse B.Les études de la reproduction animale n'ont montréaucun risque pour le foetus, mais on ne dispose pasd'études contrôlées chez les femmes enceintes.Dans ces conditions, il convient de ne pas administrerla procaïne-pénicilline G pendant la grossesse.

Procaïne-Pénicilline Streuli

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La procaïne-pénicilline G est excrétée dans le laitmaternel. Tout comme pour les autres pénicillines, onpeut observer parfois une diarrhée et une candidosechez le nourrisson nourri au sein. L'éventualité d'unesensibilisation du nourrisson devra également êtreenvisagée. Il convient de ce fait d'être prudent lors-qu'on administre la procaïne-pénicilline G.

Effets indésirablesTout comme pour les autres pénicillines (en particu-lier lors de l'administration parentérale de doses éle-vées), on peut observer les effets indésirables sui-vants:Réactions d'hypersensibilitéExanthèmes morbilliformes, prurit, urticaire, érythèmepolymorphe, dermatite exfoliatrice, épidermolyse né-crosante suraiguë, érythème noueux, oedème deQuincke, vascularite, purpura, occlusions artérielles,asthme, infiltrats pulmonaires avec éosinophilie, ma-ladie sérique, fièvre médicamenteuse, réactionsanaphylactiques. La fréquence des réactions aller-giques décrites varie entre < 1 à 10%. Un choc ana-phylactique est observé chez 1 à 5 sur 10 000 pa-tients traités par la pénicilline.Effets sur le sang et les constituants sanguinsEosinophilie, leucopénie, neutropénie, agranulocyto-se, pancytopénie, anémie hémolytique, thrombopé-nie, troubles de la coagulation sanguine, positivationdu test de Coombs direct chez approximativement 3%des patients recevant 10 millions d'U.I. ou plus parjour.Effets sur la fonction rénaleOn observe très rarement la survenue d'une néphro-pathie interstitielle après l'administration de dosesélevées de pénicilline pendant une durée prolon-gée. En dehors d'une protéinurie et d'une hématurie,il existe le plus souvent une fièvre, une éosinophilieet des exanthèmes. Il peut se développer une insuffi-sance rénale sévère avec anurie.Effets sur la fonction hépatiqueOn a rapporté dans des cas isolés la survenue d'unehépatite et/ou d'une choléstase. Ces manifestationsont été observées dans les suites ou en associationavec un choc, des exanthèmes, une dermatite exfolia-trice, une fièvre et/ou une éosinophilie ou une mala-die sérique.Effets sur tractus gastro-intestinalGlossite, stomatite, langue noire pileuse, nausées,vomissements, diarrhée. S'il apparaît une diarrhéesévère et persistante, il convient de penser à l'éven-tualité d'une colite pseudo-membraneuse qui peutmettre en jeu le pronostic vital. Mettre en route un trai-tement approprié (par exemple par Vancomycine®orale à la dose de 250 mg 4 fois par jour) après l'ar-rêt de la pénicilline. Les médicaments antipéristal-tiques sont contre-indiqués.Effets sur le système nerveuxObnubilation, hallucinations, hyperéflectibilité ostéo-tendineuse et myoclonies. Celles-ci peuvent évoluervers des crises convulsives localisées, puis généra-lisées et vers un coma. Les réactions neurotoxiqueslors de l'administration de doses élevées de pénicil-line sont rares; sont exposés à ce risque les patientsqui reçoivent des doses de pénicilline supérieures à40 à 60 millions d'U.I./jour. Chez les patients qui pré-sentent une insuffisance rénale sévère, il convient des'attendre à des réactions neurotoxiques à partird'une posologie de 20 millions d'U.I./jour.Réaction d'HerxheimerOn peut observer le développement d'une réactiond'Herxheimer au début du traitement d'une syphilis(le plus souvent 2 à 12 heures après l'administrationde la première dose); il se développe une fièvre, desfrissons et une activation des lésions syphilitiques.Réactions localesRéactions douloureuses lors de l'administration in-tramusculaire, irritation de la paroi veineuse pouvantaller jusqu'à une thrombophlébite en cas d'adminis-tration intraveineuse.Troubles provoqués par une administration non ap-propriéeL'administration intravasculaire accidentelle de pro-caïne-pénicilline G ou benzathine-pénicilline G peutdonner lieu à une paralysie par myélite transverse, àune grangrène des doigts, des orteils ou de certainesparties des membres et également à des nécrosesou à un oedème au niveau du site de l'injection. L'in-jection dans un nerf ou à proximité immédiate d'unnerf peut entraîner des lésions neurologiques persis-tantes.

InteractionsL'administration simultanée de benzylpénicilline etd'antibiotiques bactériostatiques (par exemple les té-tracyclines, les sulfamides, le chloramphénicol) nepermet pas aux germes d'évoluer vers le stade decroissance et de devenir ainsi sensibles à la pénicilli-

ne. Les germes n'entrant pas en phase de croissancependant le traitement survivent sous forme de germes«persistants» (insensibles, mais non résistants à lapénicilline).Le probénécide inhibe l'excrétion rénale de la péni-cilline et prolonge ainsi la demi-vie d'élimination de ceproduit. Lors d'une administration répétée de péni-cilline, il se produit alors une élévation des concen-trations plasmatiques de pénicilline (accumulation vo-lontaire).Une prolongation de la demi-vie d'élimination estégalement possible lors de l'administration simulta-née de salicylés, d'indométacine, de phénylbuta-zone et de sulfinpyrazone.L'administration simultanée de doses élevées depénicilline G et d'anticoagulants peut donner lieu àdes complications hémorragiques.Les pénicillines peuvent abaisser de façon transitoireles taux plasmatiques d'oestrogènes et de progesta-tifs. L'efficacité des contraceptifs oraux n'est doncplus garantie.En cas de diarrhée, l'absorption d'autres médica-ments administrés par voie orale peut être réduite.

SurdosageLa toxicité minime de la pénicilline G permet unelarge variation des posologies, si bien qu'un surdo-sage est peu probable, si la fonction rénale est nor-male.On a observé dans des cas rares des signes neuro-toxiques (altération de l'EEG, myoclonies, convul-sions). Les signes neurotoxiques surviennent en gé-néral 8 à 72 heures après le début d'un traitementpar la pénicilline G et régressent dans la plupart descas dans les 12 à 72 heures qui suivent l'arrêt dumédicament.Les anticonvulsivants (diazépam, phénobarbital,phénytoïne) peuvent encore majorer ces symptômes.

Remarques particulièresIncompatibilitésLa pénicilline est instable en présence d'acides, d'al-calins, d'agents d'oxydation, d'alcools, d'ions de mé-taux lourds et aux températures élevées. Ne pasajouter d'autres médicaments à la solution de pénicil-line; rincer soigneusement à l'aide d'un soluté aqueuxà usage injectable les aiguilles entrées en contactavec l'alcool, avant d'injecter la pénicilline.La pénicilline G est incompatible avec tous les solu-tés à perfuser dont le pH est nettement acide ou alca-lin (pH < 5 ou > 8).Action sur les méthodes à visée diagnostiqueLes dosages suivants peuvent donner lieu à des fauxpositifs:Recherche d'une glucosurie à l'aide de méthodesnon enzymatiques, dosage de l'urobilinogène, dosagedes acides aminés à l'aide de ninhydrine, dosage dela protéinurie par une méthode de précipitation,réactif de Folin-Ciocalteu de Lowry ou réaction dubiuret.Un dédoublement de la fraction albumine peut êtresimulé lors du recours à une méthode d'électropho-rèse pour doser l'albumine.On peut observer des taux élevés de 17-cétostéroïdes lors du dosage hormonal urinaire.Conservation/StockageN'utiliser le médicament que jusqu'à la date figurantsur le récipient sous la mention «EXP».Conserver le produit dans son emballage d'origine auréfrigérateur (à une température comprise entre 2 et8 °C).Ne pas congeler ce médicament.

Numéros OICM32434.

Mise à jour de l'informationJanvier 1994.RL88

Prodafem®Pfizer AG

OEMéd 9.11.2001

CompositionPrincipe actif: acétate de médroxyprogestérone.ExcipientsLes comprimés à 2,5 mg contiennent (color.): E110jaune-orangé S, excip. pro compresso. Les compri-més à 5 mg contiennent (color.): E132 indigotine, ex-cip. pro compresso. Les comprimés à 10 mg contien-nent excip. pro compresso.

Forme galénique et quantité de principe actif parunitéComprimés à 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg d'acétate demédroxyprogestérone.

Indications/Possibilités d'emploiTraitement hormonal substitutif: en complément d'untraitement par oestrogènes pendant les phases depréménopause et de postménopause.Troubles vasomoteurs dus à la ménopause chez despatientes qui présentent une contre-indication auxoestrogènes.Saignements dysfonctionnels dus à un déséquilibrehormonal (par ex. en phase de préménopause)lorsque les causes organiques ont été écartées.Diagnostic: Pour le diagnostic des aménorrhéesprimaires et secondaires (test à la progestérone.Avant d'effectuer ce test, le test immunologique degrossesse doit être négatif).

Posologie/Mode d'emploiTraitement hormonal substitutifIndications posologiques pour l'administration sé-quentielle de Prodafem en combinaison avec des oes-trogènesa) Administration cyclique de Prodafem et d'oestro-gènesDans les 10 à 12 derniers jours d'un traitement oes-trogénique de 3 semaines, on administre également1 comprimé de Prodafem dosé à 5 ou 10 mg parjour, puis on observe une pause d'une semaine.b) Administration séquentielle de Prodafem et admi-nistration continue d'oestrogènes En cas de traite-ment oestrogénique continu, on administre égale-ment 1 comprimé de Prodafem à 5 ou 10 mg par jourpendant les 10 à 12 premiers jours du mois.L'administration séquentielle de Prodafem entraînedes saignements entre le 3 e et le 7 e joursuivant l'arrêt de Prodafem.Indications posologiques pour l'administration conti-nue de Prodafem en combinaison avec des oestro-gènesOn associe un traitement oestrogénique continu àl'administration également continue de 1 compriméde Prodafem à 2,5 ou 5 mg par jour.Dans ce modèle, il n'y a plus de saignements régu-liers, ils cessent d'ailleurs complètement au bout dequelques mois. L'application de ce modèle est con-seillée au plus tôt 3 ans après l'installation de la mé-nopause.Les études cliniques contrôlées utilisant cette poso-logie ont été réalisées essentiellement en combinai-son avec des oestrogènes conjugués; les donnéescliniques concernant le traitement à long terme nesont pas encore suffisantes.Troubles vasomoteurs(Pour les patientes présentant une contre-indicationaux oestrogènes.)1 ou 2 comprimés de Prodafem à 10 mg par jour.Métrorragies fonctionnelles(Après exclusion d'une éventuelle cause organique.)L'administration de 1 comprimé de Prodafem à 5 ou10 mg par jour pendant 10 jours entraîne ladisparition progressive des pertes de sang. Une hé-morragie de privation apparaît entre le 3e et le7e jour après l'arrêt du médicament. Pendant les 2ou 3 cycles suivants, on administre 1 compriméde Prodafem à 5 ou 10 mg par jour à partir du 16 e jour et pendant 10 jours; puis on arrête le traite-ment afin d'observer si des menstruations appa-raissent spontanément.Diagnostic des aménorrhées primaires et secon-daires(Après exclusion d'une grossesse.)1 comprimé de Prodafem à 5 ou 10 mg par jour pen-dant 10 jours. Si au départ la phase folliculaire en-dométriale a eu lieu, grâce à un taux normal en oes-trogènes naturels, l'arrêt du médicament devraitprovoquer des saignements dans les 3 à 7 jours. Ceciindique que l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien,qui comprend l'endomètre, est intact.

Contre-indicationsProdafem est contre-indiqué dans les cas suivants:thrombophlébite, troubles thromboemboliques, acci-dents vasculaires cérébraux ischémiques ou anté-cédents de ces pathologies,grossesse ou suspicion de grossesse, ainsi que poureffectuer un test de grossesse, fausse couche ouavortement incomplet,néoplasie ou suspicion de néoplasie du sein ou desorganes génitaux,hémorragies génitales inexpliquées,altérations de la fonction hépatique,hypersensibilité connue à l'acétate de médroxypro-gestérone ou à l'un des composants du médicament,porphyrie.

Mises en garde et précautionsAvant un traitement avec Prodafem, les patientesdoivent faire l'objet d'un examen médical attentif, enparticulier de la poitrine, des ovaires et de l'utérus.

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Un frottis Pap doit être effectué. Etant donné quedes cas isolés de thromboembolie peuvent survenirau cours d'un traitement combinant oestrogènes etprogestatifs (voir «Effets indésirables»), il est néces-saire d'être attentif afin d'en reconnaître les premierssignes. En cas d'apparition de tels symptômes, inter-rompre immédiatement le traitement. La patiente doitêtre instruite de consulter immédiatement le méde-cin si elle constate des symptômes d'un événementthromboembolique (p.ex. jambe enflée et douloureu-se, douleurs thoraciques soudaines, difficultés respi-ratoires).Le traitement doit être interrompu chez les patientesprésentant une diminution brutale de l'acuité visuelle,une exophtalmie, une diplopie, des premières mani-festations de céphalées de type migraine ou des cé-phalées inhabituellement fortes. Les patientesdoivent alors faire l'objet d'un examen ophtalmolo-gique attentif afin d'écarter la possibilité d'un oedèmepapillaire du nerf optique ou de lésions vasculaires dela rétine avant de continuer le traitement.En cas d'apparition d'hémorragies vaginales d'origineinconnue, il faut envisager l'éventualité d'une causeorganique et vérifier le diagnostic en conséquence.De même, on interrompra le traitement et on prati-quera un examen complet en cas d'apparition detroubles des fonctions hépatique ou biliaire (voir «Ef-fets indésirables»).Chez certaines patientes recevant un traitement com-binant des oestrogènes et des progestatifs, la tolé-rance au glucose peut diminuer. Le mécanisme de ceprocessus n'est pas élucidé. Ceci est à prendre encompte pour l'ensemble des patientes et en particulierpour les patientes diabétiques. L'administration deprogestatifs, en particulier à fortes doses, peut entraî-ner une rétention hydrique et une augmentation pon-dérale. Les patientes présentant une pathologie quipourrait être aggravée par ce phénomène (par ex.asthme, migraines, insuffisances cardiaque ou réna-le, épilepsie) doivent faire l'objet d'une surveillanceattentive.Les patientes ayant des antécédents de dépressiondoivent être surveillées attentivement pendant letraitement. Il arrive que certaines patientes seplaignent d'une humeur dépressive rappelant le syn-drome prémenstruel. En cas d'apparition de dépres-sions graves, interrompre le traitement. Si l'adminis-tration concomitante d'un oestrogène est envisagée,on consultera l'information professionnelle de ce pro-duit, notamment la partie consacrée aux restrictionsd'emploi. Lors d'un traitement postménopausique aulong cours combinant des oestrogènes et des proges-tatifs, il convient de tenir compte en particulier de l'ac-croissement du risque de cancer du sein ainsi que durisque d'événements cardiovasculaires, cérébro-vasculaires et thromboemboliques. Les effets d'untraitement au long cours par l'acétate de médroxy-progestérone sur le fonctionnement de l'hypophyse,des ovaires, de l'utérus, des glandes surrénales etdu foie n'ont pas encore été analysés systémati-quement.Prodafem ne peut se substituer aux oestrogènes habi-tuellement utilisés pour empêcher l'apparition ouendiguer la détérioration d'une ostéoporose post-ménopausique.Chez les patientes manifestant des réactions d'hy-persensibilité aux colorants azoïques, à l'acide acé-tylsalicylique et aux autres inhibiteurs des prostaglan-dines, on utilisera les comprimés à 2,5 mg avecbeaucoup de précautions (voir «Effets indésira-bles»).Le traitement par Prodafem peut masquer l'apparitionde la ménopause chez les femmes en phase depréménopause.L'utilisation continue de Prodafem dans le cadre d'untraitement hormonal substitutif peut provoquer desspottings qui s'estompent au fur et à mesure du trai-tement.Lorsque des biopsies endométriales ou endocervi-cales sont envoyées à l'anatomopathologiste, celui-cidoit être informé du traitement par progestatifs.On recommandera à la patiente de ne pas consom-mer d'alcool ou de nicotine de manière abusive.Diminution de la densité minérale osseuseLes injections d'acétate de médroxyprogestérone(MPA) abaissent les taux sériques des oestrogèneset sont associées à une perte significative de masseosseuse (densité minérale osseuse = BMD), car lemétabolisme osseux s'ajuste à la diminution des tauxd'oestrogènes.Plusieurs études ont trouvé une diminution sensiblede la BMD (partiellement lentement réversible) chezdes adolescentes et des jeunes femmes ayant reçuune injection de MPA en suspension (dépôt) à desfins de contraception. On ne dispose pas d'étudescontrôlées chez les femmes qui reçoivent le MPAdans le cadre de l'indication «troubles vasomoteursdus à la ménopause chez des patientes qui pré-

sentent une contre-indication aux oestrogènes». Onpeut néanmoins admettre l'existence d'une actionnégative du MPA sur le métabolisme osseux dans cegroupe d'âge qui se trouve en phase critique sur leplan de la densité minérale osseuse. Chez lesfemmes qui présentent des facteurs de risque pourune ostéoporose (p.ex. une maladie du métabolismeou une malabsorption, un abus chronique d'alcool oude nicotine, un risque marqué d'ostéoporose dansles antécédents familiaux ou l'existence de traite-ments au long cours avec d'autres médicaments sus-ceptibles de diminuer la masse osseuse, notammentles antiépileptiques ou les corticostéroïdes), l'admi-nistration de MPA peut constituer un risque supplé-mentaire. Il est recommandé de veiller chez toutesles femmes à des apports suffisants en calcium et envitamine D. La BMD doit être contrôlée régulière-ment. Il faut dans tous les cas soigneusement éva-luer le rapport bénéfice/risque avant la mise en routedu traitement, puis à intervalles réguliers.

InteractionsL'association avec l'aminoglutéthimide peut diminuerde manière significative la biodisponibilité de l'acé-tate de médroxyprogestérone.Certains autres médicaments administrés en paral-lèle peuvent diminuer l'efficacité des hormones enaccélérant leur transformation enzymatique (par ex.les barbituriques; les antibiotiques comme la rifampi-cine; les antiépileptiques comme la barbexaclone, lacarbamazépine, la phénytoïne, la primidone) ou enaffectant la flore intestinale (par ex. l'ampicilline et lestétracyclines).

Grossesse/AllaitementLa prise de Prodafem est contre-indiquée pendant lagrossesse. Une grossesse doit être exclue avant ledébut de la prise du médicament. Si une grossesseest constatée ou suspectée pendant l'utilisationde Prodafem, la patiente devra arrêter immédiate-ment la prise du médicament et consulter son méde-cin.L'état actuel des données sur l'utilisation de Proda-fem pendant la grossesse n'est pas suffisant pourpermettre d'en estimer les effets indésirables. Desétudes épidémiologiques approfondies n'ont pas ré-vélé d'accroissement du risque de lésions congéni-tales chez les enfants dont les mères avaient pris descontraceptifs oraux avant d'être enceintes et n'ontpas montré d'effets tératogènes lorsque les contra-ceptifs oraux étaient pris par erreur pendant la gros-sesse. Des expériences chez l'animal n'ont pas da-vantage fourni de données suffisantes sur d'éven-tuels effets nocifs de Prodafem. L'utilisation de mono-substances à base d'un progestatif n'a pas montréd'effet négatif sur la quantité et la qualité du lait ma-ternel. Les données disponibles sur les monosub-stances à base de progestatif n'indiquent pas l'exis-tence d'un risque pour des nourrissons allaités.

Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation demachinesAucune étude correspondante n'a été effectuée Letraitement par l'acétate de médroxyprogestéronepeut provoquer une somnolence, une fatigue et desvertiges (voir «Effets indésirables»).

Effets indésirablesLes effets indésirables suivants sont classés plutôten fonction de leur gravité que de leur fréquence; ilsapparaissent occasionnellement ou rarement en rela-tion avec l'administration de progestatifs:Système immunitaireAnaphylaxie et réactions anaphylactoïdes.Le colorant azoïque jaune orangé S (E110) contenudans Prodafem comprimés 2,5 mg peut déclencherdes réactions d'hypersensibilité au niveau de la peauet des organes respiratoires, en particulier chez lespatientes souffrant d'asthme, d'urticaire chronique oud'hypersensibilité aux anti-inflammatoires non stéroï-diens (AINS).Système cardio-vasculaireAccidents thromboemboliques tels qu'une thrombo-phlébite, une embolie pulmonaire, une thrombosedes vaisseaux de la rétine et du mésentère, unesténose des vaisseaux coronaires et des accidentsvasculaires cérébraux (en particulier chez les pa-tientes sous traitement associant oestrogènes et pro-gestatifs).Système nerveux centralNervosité, insomnies, somnolence, fatigue, dépres-sion, vertiges, céphalées.Peau et muqueusesUrticaire, prurit, rash, acné, hirsutisme, alopécie,chloasma.Tube digestifNausées, vomissements, ictère cholestatique.

Appareil génital et mammaireTension mammaire et mastodynies, galactorrhée,métrorragies, cycle irrégulier, aménorrhée chez lespatientes présentant une endométriose, modifica-tions histologiques de l'utérus et des ovaires (parexemple du col de l'utérus par érosion ou augmenta-tion des sécrétions vaginales), modifications de la li-bido, spottings en cas d'administration continue deProdafem dans le cadre du traitement hormonal sub-stitutif.MétabolismeRétention hydrique, oedèmes, variations du poids, àfortes doses: prise de poids et hypercalcémie.AutresPyrexie, faciès lunaire.

SurdosageJusqu'à présent, aucun symptôme de surdosage aigun'a été observé avec Prodafem. Chez les patientesrecevant des doses orales d'acétate de médroxypro-gestérone telles qu'elles sont utilisées dans le trai-tement de néoplasies (plus de 400 mg/jour), dessymptômes cushingoïdes sont survenus occasionnel-lement.

Propriétés/EffetsCode ATC: G03DA02Mécanisme d'actionLe principe actif de Prodafem est l'acétate de mé-droxyprogestérone, un dérivé de la progestéronenaturelle.Chez les femmes qui ont une sécrétion normaled'oestrogènes, l'acétate de médroxyprogestéronefait passer l'endomètre de la phase folliculaire à laphase lutéale. Dans le traitement hormonal substitutifde la préménopause et de la ménopause, il permetd'éviter l'hyperplasie endométriale et diminue ainsi lerisque de carcinome de l'endomètre, élevé en cas detraitement par des oestrogènes seuls.PharmacodynamieL'acétate de médroxyprogestérone possède lesmêmes propriétés pharmacologiques que les pro-gestatifs et est pratiquement dépourvu d'effets oes-trogéniques.Administré à forte dose par voie orale, l'acétate demédroxyprogestérone influe sur la sécrétion de go-nadotrophines et donc sur l'ovulation. Toutefois, lesapplications et les posologies recommandées icin'offrent pas de protection anticonceptionnelle.Efficacité cliniqueL'acétate de médroxyprogestérone a un effet béné-fique sur les troubles vasomoteurs de la ménopausetels que les bouffées de chaleur et l'apparition desueurs.L'effet de cette substance sur les os n'est pas encorecomplètement expliqué. C'est seulement au cours detraitements hormonaux substitutifs combinant les oes-trogènes et l'acétate de médroxyprogestérone quel'on a pu démontrer un effet bénéfique sur la densitéosseuse et contre le risque de fractures ostéoporo-tiques du col du fémur.

PharmacocinétiqueAbsorptionL'acétate de médroxyprogestérone est rapidementabsorbé dans le tube digestif. Après administrationorale, les pics sériques sont atteints en moyennedans les 2 à 6 heures.DistributionLe taux de liaison aux protéines plasmatiques del'acétate de médroxyprogestérone est d'environ 90 à95%. Lorsque les concentrations plasmatiques se si-tuent entre 10 et 50 ng/ml (ce qui correspond à laCmax après administration orale d'une dose uniquede 10 à 250 mg), le volume de distribution est de 59 ±156 l, resp. de 20 ± 31 l. L'acétate de médroxypro-gestérone présente une affinité élevée pour lesglobules rouges, ce qui est important pour le maintiende taux plasmatiques élevés après administrationorale. L'acétate de médroxyprogestérone passe labarrière hémato-encéphalique ainsi que la barrièreplacentaire. Après administration orale, on n'a trouvéaucune trace d'acétate de médroxyprogestéronedans le lait maternel. Après administration intramuscu-laire d'une dose de 150 mg, on a toutefois constatéde faibles concentrations de la substance dans le laitde femmes allaitant.MétabolismeL'acétate de médroxyprogestérone est métabolisédans le foie.EliminationLa demi-vie terminale est de 30 à 60 heures environ.La substance est éliminée essentiellement par voiebiliaire dans les fèces. On a identifié dans les urinesjusqu'à 44% d'une dose administrée per os.

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Cinétique pour certains groupes de patientsJusqu'ici, on n'a pas constaté d'influence de troubleshépatiques et/ou rénaux sur les propriétés pharma-cocinétiques de l'acétate de médroxyprogestérone.

Données précliniquesDes études précliniques sur la toxicité après admi-nistration répétée, la génotocité et le potentiel car-cinogène de l'acétate de médroxyprogestérone n'ontpas clairement mis en évidence de risques particu-liers pour l'être humain.Dans des expériences chez l'animal, des substancesvoisines des progestatifs ont montré un effet létal surles embryons et, à des doses élevées, un effet virili-sant sur les foetus femelles. Des études de toxicitéreproductive chez le rat, la souris et le lapin n'ont pasindiqué l'existence d'un effet tératogène. Pour lesrisques chez l'être humain, voir «Grossesse/Allaite-ment».

Remarques particulièresInfluence sur les méthodes de diagnosticLes tests de laboratoires suivants peuvent être faus-sés par la prise de Prodafem: détermination desconcentrations plasmatiques de gonadotrophines, deprogestérone, d'oestrogènes et d'hydrocortisone,taux de prégnandiol dans l'urine, tolérance au gluco-se, fonction thyroïdienne, test à la métyrapone, pro-thrombine, facteurs de coagulation VII, VIII, IX et X.ConservationPrière d'observer la date d'expiration imprimée sur l'emballage après la mention «EXP» (= date de pé-remption: mois/année).Remarques concernant le stockageConserver à température ambiante (15-25 °C).

stampille30773 (Swissmedic).

Mise à jour de l'informationDécembre 2003.

Propofol-®Lipuro 1%B. Braun Medical AG

Anesthésique général

Composition1 ml d'émulsion contient:Principe actif: Propofolum (2,6-Diisopropylphenol) 10mg.Excipients: Sojae oleum 50 mg, Triglycerida saturatamedia 50 mg, Glycerolum 25 mg, Lecithinum ex ovo12 mg, Natrii oleas 0,3 mg, Aqua q.s. ad emulsionempro 1 ml.

Propriétés/EffetsLe propofol est un anesthésique général intravei-neux à brève durée d'action avec un début d'actionrapide, survenant après environ 30 secondes. Le ré-veil est généralement rapide. Comme pour tous lesanesthésiques généraux, le mécanisme d'actionn'est pas exactement connu.Pendant l'induction et le maintien d'une anesthésiegénérale par le Propofol-Lipuro 1%, on observe gé-néralement une baisse de la pression sanguine arté-rielle et une diminution de la fréquence cardiaque.Après l'administration de Propofol-Lipuro 1%, unedépression respiratoire peut survenir. Propofol-Lipuro1% diminue le flux sanguin cérébral, la pression in-tracrânienne et le métabolisme cérébral. La diminu-tion de la pression intracrânienne est plus prononcéechez les patients ayant une tension plus élevée.En règle générale, les nausées et les vomissementspost-opératoires survenant après une narcose induitepar le propofol sont plus rares que pour les anesthé-siques par inhalation.

PharmacocinétiqueAbsorptionDeux minutes après une injection i.v. d'une dose d'in-duction, la concentration sanguine est d'environ 4µg/ml. Le patient se réveille avec une concentrationsanguine d'environ 1 µg/ml.Quand le Propofol-Lipuro 1% est perfusé pour lemaintien de l'anesthésie, le taux sanguin se rappro-che, de manière asymptomatique, d'une concentra-tion à l'équilibre («steady state») qui dépend de la vi-tesse de perfusion. La pharmacocinétique est li-néaire dans les limites des doses indiquées.DistributionLe propofol est lié à raison d'environ 98% aux pro-téines du plasma. Le volume de distribution est d'en-viron 10 l/kg de poids corporel.MétabolismeLe propofol est métabolisé principalement dans lefoie par la formation de glucuronides inactifs ou deconjugaisons sulfatées.

EliminationLa baisse de la concentration sanguine de propofolaprès une injection en bolus ou à la fin d'une anes-thésie, peut être décrite à l'aide d'un modèle à troiscompartiments. La phase a a une demi-vie de 2 à 4minutes. Elle est suivie de la phase b ayant une demi-vie de 30 à 60 minutes. La phase finale d'élimination,plus lente, est marquée par une redistribution de lasubstance à partie des tissus plus faiblement irrigués.La clearance totale est de 1,5 à 2 l/minute. Les conju-gués du propofol et de son dérivé quinolique sontéliminés par les reins. Le propofol est fortement lipo-phile, la fraction extrarénale est de 1,0.

Indications/Possibilités d'emploiInduction et maintien d'une anesthésie.Sédation des patients ventilés en soins intensifs.

Posologie/Mode d'emploiRecommandations d'emploiL'administration d'analgésiques en complément àPropofol-Lipuro 1% est généralement nécessaire.Agiter chaque flacon avant l'emploi.Propofol-Lipuro 1% ne contient aucun agent conser-vateur anti-microbien et offre donc aux micro-organismes d'excellentes conditions de croissance.Afin d'éviter des contaminations, il est par consé-quent indispensable d'observer pendant la manipula-tion toutes les précautions visant à garantie l'asepsie.Des filtres de stérilisation ne sont pas utilisables.Chaque ampoule ou flacon de perfusion n'est destinéque pour un emploi sur un seul patient. Les récipientscontenant du Propofol-Lipuro 1% doivent être ou-verts juste avant l'emploi et sont à employer Immé-diatement.Lorsque l'administration de Propofol-Lipuro 1% estterminée, le récipient, de même que le matériel deperfusion doivent être remplacés. Le Propofol-Lipuro1% restant ne doit pas être utilisé ultérieurementmais doit être jeté.Si la même voie d'accès intraveineuse est utiliséepour d'autres médicaments, ceux-ci doivent êtreajoutés à la fin de la ligne de perfusion.Si le patient reçoit simultanément d'autres lipides parvoie intraveineuse, la quantité de ces lipides devraêtre réduite afin de prendre en compte la quantitéapportée par l'émulsion Propofol-Lipuro 1%. 1,0 mlde Propofol-Lipuro 1% contient 0,1 g de lipides.S'il y a un risque de surcharge lipidique (fat overload),il est recommandé de surveiller la lipémie sanguineet d'adapter l'administration de Propofol-Lipuro 1%aux résultats d'analyse.Propofol-Lipuro 1% peut être administré au moyend'un embout en Y placé près du site d'injection paral-lèlement à des perfusions de glucose 5%, de solutionsaline 0,9% ou de glucose 4% avec chlorure de so-dium 0,18% (solutions de perfusion Ph. Helv. VII).Propofol-Lipuro 1% ne doit cependant pas être mé-langé à des solutions de NaCl avant son utilisation(voir rubrique «Remarques particulières/Incompatibili-tés»).Propofol-Lipuro 1% peut être dilué avec du glucose5% (solution de perfusion Ph. Helv. VII). Des bou-teilles de perfusion en verre ou en PVC, de mêmeque des poches de perfusion en PVC conviennentparfaitement. La dilution ne devrait pas être supé-rieure à 1:5 (2 mg de propofol par ml). La solution di-luée doit être préparée aseptiquement juste avantl'emploi et être utilisée immédiatement. Si on utiliseune trousse de perfusion en PVC, le réservoir de per-fusion doit toujours être plein. Le volume prévu dePropofol-Lipuro 1% doit être prélevé de la poche deperfusion, puis être remplacé par un volume iden-tique de Propofol-Lipuro 1%. Propofol-Lipuro 1% peutêtre mélangé avec une solution de perfusion conte-nant de l'alfentanil 0,5 mg/ml dans un rapport situéentre 20:1 et 50:1 (V/V). Le mélange doit être pré-paré aseptiquement juste avant l'usage et doit êtreutilisé immédiatement.Recommandations de dosageInductionPour l'induction de l'anesthésie, Propofol-Lipuro 1%peut être administré en injection i.v. lente ou perfu-sion.Chez des patients avec ou sans prémédication il estrecommandé de titrer Propofol-Lipuro 1%. Chez despatients adultes on administre en moyenne une dosed'environ 40 mg de propofol toutes les 10 secondesen injection ou perfusion jusqu'à induction de l'anes-thésie. La majorité des patients adultes de moins de55 ans requièrent 1,5 à 2,5 mg/kg Propofol. On peutréduire la dose totale nécessaire en diminuant la vi-tesse de perfusion (20-50 mg/min).Afin d'atténuer la douleur à l'injection, on peut mé-langer Propofol-Lipuro 1% avec de la lidocaïne asep-tiquement dans une seringue. 20 portions de Propo-fol-Lipuro peuvent être mélangées juste avant l'em-ploi avec au maximum 1 portion d'une solution injec-

table de lidocaïne 0,5% ou 1%, ne contenant aucunagent antimicrobien.Maintien de la narcoseL'anesthésie peut être maintenue soit par perfusionde Propofol-Lipuro 1%, soit par des injections en bo-lus à répétitions.PerfusionLors de la perfusion de Propofol-Lipuro 1% la vitessede perfusion requise peut varier d'un patient à l'autre.Un débit de 4 à 12 mg/kg/h devrait permettre d'obte-nir une profondeur d'anesthésie suffisante. Une vi-tesse de perfusion un peu plus élevée pourrait êtrenécessaire durant les premières 10-20 minutes.Propofol-Lipuro 1% peut être administré sans dilu-tion à partir de flacons de perfusion ou de seringuesen plastique. Si le Propofol-Lipuro 1% est utilisé nondilué pour le maintien de l'anesthésie, il est recom-mandé d'utiliser un pousse-seringue ou une pompevolumétrique afin de contrôler de manière exacte levolume perfusé.La perfusion d'une solution diluée de Propofol-Lipuro1% doit être effectuée par un système de perfusioncontrôlable (burette, compte-gouttes ou pompe volu-métrique), afin d'éviter la délivrance par inadver-tance de quantités excessives de Propofol-Lipuro1%. Lorsqu'on fixe le volume maximal de solution deperfusion dans le système, il faut tenir compte durisque d'une perfusion incontrôlée.Injections en bolus à répétitionA titre d'alternative, on peut administrer des injectionsrépétées en bolus de Propofol-Lipuro 1%; en fonc-tion de la réponse du patient, on recommande desdoses de 25 à 50 mg de propofol (2,5 à 5 ml Propofol-Lipuro 1%).Sédation lors de soins intensifsPour la sédation des patients adultes ventilés ensoins intensifs au moyen de Propofol-Lipuro 1%, il estconseillé d'appliquer une perfusion continue. La vi-tesse de perfusion doit être adaptée à la profondeurde sédation désirée. Des doses de 0,3 à 4,0mg/kg/h devraient permettre d'obtenir une sédationsuffisante.Posologies spécialesChez des patients de la classe de risque ASA 3 et 4,l'induction de la narcose doit se faire plus lentement(environ 20 mg de propofol toutes les 10 secondes).Chez des patients âgés, l'administration de Propofol-Lipuro 1% doit être ajustée en fonction de la ré-ponse du patient. Des patients âgés de plus de 55ans requièrent des doses moins élevées de propofolpour induire la narcose.En cas d'anesthésie locale simultanée, une anes-thésie générale pourrait nécessiter des doses moinsélevées de Propofol-Lipuro 1%.Posologie pédiatriqueInduction et maintien de l'anesthésiePropofol-Lipuro 1% ne doit pas être utilisé pour l'in-duction et le maintien d'une anesthésie chez des en-fants âgés de moins de 3 ans.Pour induire l'anesthésie chez des enfants de plus de3 ans, il est recommandé d'administrer le Propofol-Lipuro 1% lentement jusqu'à l'apparition des signescliniques de l'induction de l'anesthésie. La dose doitêtre adaptée à l'âge et/ou au poids de l'enfant. Chezla plupart des patients de plus de 8 ans, une dosed'environ 2,5 mg/kg de propofol est nécessaire pourinduire l'anesthésie. La dose requise pour des en-fants plus jeunes sera éventuellement plus élevée.Une dose plus faible est recommandée chez les en-fants dont l'état correspond aux classes de risque 3et 4 (voir aussi «Limitations d'emploi»).Pour le maintien de l'anesthésie chez des enfantsâgés de plus de 3 ans, le Propofol-Lipuro 1% peutêtre administré en infusion i.v. ou avec des injec-tions répétées en bolus. La posologie requise variefortement d'un patient à l'autre; d'habitude, des dosesde 9 à 15 mg/kg/h permettent d'atteindre un degrésuffisant d'anesthésie.Sédation lors de soins intensifsLe Propofol-Lipuro 1% est contre-indiqué pour la sé-dation des enfants lors de soins intensifs, la sécuritéet l'efficacité du médicament n'étant pas prouvées(voir sous «Précautions»). Bien qu'aucun lien causaln'ait pu être établi, des effets indésirables graves (ycompris des décès) ont été rapportés suite à l'ad-ministration de propofol dans la sédation d'enfants.La majorité de ces incidents sont survenus chez desenfants atteints d'infections des voies respiratoires, etles doses administrées étaient nettement supé-rieures à celles recommandées pour les adultes.

Limitations d'emploiContre-indicationsAllergie connue ou supposée vis-à-vis d'un des com-posants du Propofol-Lipuro 1%.

Propofol-®Lipuro 1%

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PrécautionsPropofol-Lipuro 1% doit être administré par du per-sonnel spécialisé en anesthésiologie ou en soins in-tensifs et bénéficiant d'une formation en anesthésio-logie. Les patients doivent être constamment sur-veillés; des équipements pour le maintien de la li-berté des voies respiratoires, pour la ventilation assis-tée et la réanimation doivent être disponibles à toutmoment. Propofol-Lipuro 1% ne doit pas être admi-nistré par la personne qui procédera à l'interventionchirurgicale ou de diagnostic.Pendant l'induction de l'anesthésie, une hypotensionou une apnée transitoire peuvent se produire, dé-pendantes du dosage de Propofol-Lipuro 1%, de laprémédication administrée et des autres médica-ments utilisés.En phase postopératoire peut survenir dans de trèsrares cas une perte de connaissance avec accrois-sement possible du tonus musculaire. La perte deconnaissance peut également survenir après que lepatient ait déjà repris connaissance. Bien que cetétat soit spontanément réversible, il convient de sur-veiller adéquatement le patient sans connaissance.On attachera une attention particulière à cette compli-cation éventuelle lors d'une anesthésie en ambulatoi-re.La prudence est de mise chez des patients présen-tant une insuffisance cardiaque, pulmonaire, rénaleou hépatique, une hypovolémie, et chez des patientsaffaiblis (voir «Posologies spéciales»).Il y a un risque éventuel de convulsions si le Propo-fol-Lipuro 1% est administré à des patients épilepti-ques.Propofol-Lipuro 1% ne possède pas de propriétésvagolytiques (voir la rubrique «Effets indésirables»).Chez des patients présentant des troubles du méta-bolisme lipidique ou en toute autre situation où l'utili-sation d'émulsions lipidiques nécessite de la pruden-ce, il convient d'agir avec la circonspection nécessai-re.Les enfants de moins de 3 ans ne doivent pas êtreanesthésiés avec du Propofol-Lipuro 1%, la sécuritéet l'efficacité du médicament n'étant pas prouvées.Des événements indésirables graves (y compris desdécès) ont été rapportés suite à l'utilisation de pro-pofol pour la sédation des enfants. Ces incidents sontsurvenus chez des enfants atteints d'infections desvoies respiratoires, et les doses administrées étaientnettement supérieures à celles recommandées pourles adultes.Vigilance, réflexesAprès une anesthésie générale, il faut prévoir untemps de rétablissement suffisant avant d'ordonner lasortie du patient.Les patients doivent être rendus attentifs au fait queleurs réflexes, p.ex. lors de la conduite d'un véhiculeou l'utilisation de machines, peuvent être diminuéespendant un certain temps suite à une anesthésie gé-nérale.Grossesse et allaitementCatégorie de grossesse B.Des études de reproduction chez l'animal n'ont pasdémontré de risque foetal. On ne dispose pasd'études contrôlées chez la femme enceinte. Propo-fol-Lipuro 1% ne devrait donc pas être utilisé pen-dant la grossesse.Le propofol traverse la barrière placentaire et peutprovoquer une dépression néonatale. Propofol-Lipuro 1% ne doit donc pas être utilisé dans les in-terventions obstétricales. On ne dispose d'aucunedonnée relative à la sécurité du nourrisson si le pro-duit est utilisé pendant la période d'allaitement.

Effets indésirablesEffets secondaires générauxDes signes d'excitation peuvent être observés aucours de l'anesthésie.Au cours de l'induction, un état d'hypotension et uneapnée transitoire peuvent survenir, dépendant de ladose et du genre de prémédication. Pendant le main-tien de l'anesthésie, une hypotension peut occasion-nellement nécessiter l'administration intraveineuse deliquide et la diminution du débit de perfusion du Pro-pofol-Lipuro 1%. Propofol-Lipuro 1% ne possède pasde propriétés vagolytiques. Une bradycardie, liée àune élévation du tonus vagal pouvant résulter d'unacte chirurgical ou de la prise simultanée d'autresnarcotiques ou de myorelaxants, peut survenir, pou-vant mener à un arrêt cardiaque (asystolie) ou à unbloc cardiaque complet. C'est pourquoi il est conseilléd'administrer un anticholinergique en prémédicationou pendant l'anesthésie générale, surtout dans lescas où il faut s'attendre à une prédominance vagale,ou si le patient prend des médicaments ayant une ac-tion chronotrope négative.Pendant la phase de réveil, des nausées, vomisse-ments et des maux de tête peuvent occasionnelle-ment se produire.

L'apnée initiale habituelle peut, dans des cas excep-tionnels, durer quelques minutes et nécessite alors lerecours à la respiration artificielle.Des mouvements épileptiformes, comprenant desconvulsions et de l'opisthotonus, et survenant pen-dant la phase d'induction, de maintien et de réveil ontété rapportés dans des cas isolés. Dans de rarescas, on a rapporté des signes cliniques d'une anaphy-laxie: oedème de Quincke, bronchospasme, éry-thème et hypotension.On a observé des cas isolés de coloration de l'urineaprès une utilisation prolongée de propofol. Des casde fièvre postopératoire et d'oedème pulmonaire ontété rapportés.Une désinhibition sexuelle peut se produire.Dans de rares cas, on a rapporté de pancréatite.Pourtant il n'existe aucun lien causal clair avec l'utili-sation de Propofol-Lipuro 1%.Lors de l'utilisation de Propofol-Lipuro 1% à desdoses supérieures à 4 mg/kg/h pour la sédation ensoins intensifs, on a rapporté des cas isolés de rhab-domyolyse sévère et, dans certains cas, avec issuefatale (voir «Surdosage»).Effets secondaires locauxDes douleurs surgissant parfois à l'endroit de ponc-tion pendant l'injection peuvent être limitées au mi-nimum si Propofol-Lipuro 1% est injecté dans lesgrosses veines de l'avant-bras ou du coude. Pour ré-duire la douleur à l'injection, Propofol-Lipuro 1% peutêtre mélangé avec de la lidocaïne (voir «Posolo-gie/Mode d'emploi»). Des thromboses ou phlébitessont rares. Lors d'application accidentelle extravasaleet d'études effectuées sur des animaux, on a ob-servé des réactions tissulaires.

InteractionsLe propofol a été employé avec des médicamentsdans les anesthésies rachidiennes et épidurales utili-sés (bloquants neuro-musculaires, anesthésiquespar inhalation et analgésiques), avec les prémédica-tions usuelles; on n'a pas observé d'incompatibilitéspharmacologiques.Les taux sanguins de propofol peuvent être plusélevés en présence de Fentanyl.On a signalé une leucoencéphalopathie chez des pa-tients recevant en même temps de la ciclosporine etdes émulsions lipidiques (telles que propofol).

SurdosageUn surdosage accidentel peut provoquer une dépres-sion cardiorespiratoire. La dépression respiratoiredoit être traitée par ventilation avec de l'oxygène.Une hypotonie nécessite de mettre le patient en posi-tion de Trendelenburg et dans des cas graves, recou-rir à des succédanés du plasma et à des vasopres-seurs.Lors de l'utilisation de Propofol-Lipuro 1% à desdoses supérieures à 4 mg/kg/h pour la sédation ensoins intensifs, on a rapporté des cas isolés de rhab-domyolyse sévère et, dans certains cas, avec issuefatale.

Remarques particulièresIncompatibilitésPropofol-Lipuro 1% est incompatible avec les solu-tions injectables ou de perfusion et ne doit pas êtremélangé avec ces solutions (p.ex. incompatible avecdes solutions de NaCl ou des solutions de Ringer con-tenant du lactate). Exception: le Propofol-Lipuro 1%peut être mélangé à du glucose 5% dans despoches PVC ou des bouteilles de verre pour perfusionou à des solutions de lidocaïne ou d'alfentanil dansdes seringues en plastique (voir «Posologie/Moded'emploi»).Les myorelaxants atracurium et mivacurium nedoivent pas être administrés par le même dispositifde perfusion que le Propofol-Lipuro 1% sans rinçagepréalable.ConservationPropofol-Lipuro 1% ne doit pas être utilisé au-delàde la date de péremption indiquée sur l'emballageavec la mention «Exp».Conserver l'émulsion à température ambiante (15-25°C); l'émulsion ne doit pas être congelée. A proté-ger de la lumière.Agiter chaque récipient avant l'emploi. A utiliser im-médiatement après ouverture resp. après dilution.Les restes de solutions doivent être jetés.

Numéros OICM54879.

Mise à jour de l'informationMai 2001.RL88

Provas® comp/maxxSchwarz Pharma AG

OEMéd 9.11.2001

CompositionPrincipes actifs: Valsartanum, Hydrochlorothiazidum.Excipients: Excip. pro compr. obduct.

Forme galénique et quantité de principe actif parunitéProvas 80/12,5 compComprimés filmés à 80 mg de Valsartanum et 12,5mg de Hydrochlorothiazidum.Comprimés filmés ovales, non divisibles, orange pâ-le. D'un côté est gravé HGH et de l'autre CG.Provas 160/12,5 compComprimés filmés à 160 mg de Valsartanum et 12,5mg de Hydrochlorothiazidum.Comprimés filmés ovales, non divisibles, rouge fon-cé. D'un côté est gravé HHH et de l'autre CG.Provas 160/25 maxxComprimés filmés à 160 mg de Valsartanum et 25mg de Hydrochlorothiazidum.Comprimés filmés ovales, non divisibles, brun oran-ge. D'un côté est gravé HXH et de l'autre NVR.

Indications/Possibilités d'emploiTraitement de l'hypertension essentielle légère à mo-dérée chez les patients insuffisamment contrôlés parune monothérapie. Provas 80/12,5 comp doit alorsd'abord être prescrit. En cas de baisse insuffisantede la pression artérielle après un traitement de 3 à 4semaines, celui-ci peut-être augmenté avec Provas160/12,5 comp et ensuite avec Provas 160/25 maxx.

Posologie/Mode d'emploiLa posologie recommandée est de 1 comprimé filméde Provas 80/12,5 comp par jour. En cas de baisseinsuffisante de la pression artérielle après 3 à 4 se-maines de traitement, la poursuite du traitement par 1comprimé filmé de Provas 160/12,5 comp par jourpeut s'avérer nécessaire. Le traitement par Provas160/25 maxx (1 comprimé filmé de Provas 160/25maxx par jour) est réservé aux patients qui ont pré-senté une baisse insuffisante de la pression artériellesous Provas 160/12,5 comp. L'effet antihypertenseurmaximal est observé au bout de 2-4 semaines.Provas comp/Provas maxx peut être pris pendant ouen dehors des repas. Avaler Provas comp/Provasmaxx avec un peu de liquide. Provas comp/Provasmaxx peut être utilisé indépendamment de l'âge dupatient.Une adaptation posologique n'est pas nécessairechez les patients présentant une insuffisance rénalelégère à modérée (clairance de la créatinine ³ 30ml/min) ou une insuffisance hépatique légère à mo-dérée (cf. «Mises en garde et précautions»).L'expérience sur l'utilisation de Provas comp/Provasmaxx chez l'enfant et chez l'adolescent est insuffisan-te.

Contre-indicationsHypersensibilité à l'un des composants de Provascomp/Provas maxx ou aux dérivés des sulfamidés.Provas comp/Provas maxx est contre-indiqué chezles patients présentant un angiooedème héréditaireou chez ceux ayant développé un oedème angioneu-rotique lors d'un traitement antérieur par un inhibiteurde l'ECA ou un antagoniste du récepteur de l'angio-tensine II.Grossesse (voir «Grossesse/Allaitement»).Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire oucholestase.Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine<30 ml/min) ou anurie.Hypokaliémie résistante au traitement, hyponatré-mie, hypercalcémie et hyperuricémie symptomatique(goutte ou lithiase uratique dans l'anamnèse).

Mises en garde et précautionsChangements des électrolytes sériquesL'administration simultanée de diurétiquesd'épargne potassique, de préparations potassiques,de substitutions électrolytiques contenant du potas-sium ou d'autres médicaments pouvant augmenter lakaliémie (par ex. héparine) doit se faire avec pruden-ce. C'est pourquoi le potassium sérique doit êtresurveillé à intervalles réguliers.Un traitement par des diurétiques thiazidiques a étémis en rapport avec des cas d'hyponatrémie et d'al-calose hypochlorémique.Les thiazides augmentent l'excrétion rénale du ma-gnésium, ce qui peut conduire à une diminution dumagnésium sérique.Déplétion sodée et/ou volumiqueChez les patients présentant une déplétion sodéeet/ou volumique sévère (par ex. sous l'effet d'un diu-rétique à haute dose), une hypotension symptoma-

Provas® comp/maxx

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tique peut apparaître dans de rares cas au début dutraitement par Provas comp/Provas maxx.Un déficit sodé et/ou volumique sera compenséavant le début d'un traitement par Provas comp/Pro-vas maxx.Mettre le patient en position couchée à l'apparitiond'une hypotension; administrer une solution salinephysiologique si nécessaire. Le traitement peut êtrepoursuivi jusqu'à stabilisation de la tension artérielle.Sténose de l'artère rénale Aucune expérience n'estdisponible sur l'utilisation de Provas comp/Provasmaxx chez les patients présentant une sténose del'artère rénale de l'un ou des deux côtés ou sur unseul rein.Insuffisance rénaleAucune adaptation posologique n'est nécessaire lorsd'une clairance de la créatinine ³ 30 ml/min.Insuffisance hépatiqueChez les patients souffrant d'insuffisance hépatiquelégère à modérée sans cholestase, aucune adapta-tion posologique n'est nécessaire. Toutefois, Provascomp/Provas maxx sera utilisé avec prudence chezces patients. La pharmacocinétique de l'hydrochloro-thiazide n'est pas influencée de manière significativepar une insuffisance hépatique.Lupus érythémateux systémiqueLes diurétiques thiazidiques peuvent déclencher ouaggraver un lupus érythémateux systémique.Autres troubles métaboliquesLes diurétiques thiazidiques peuvent modifier la tolé-rance au glucose et entraîner une augmentation destaux sériques de cholestérol, de triglycérides etd'acide urique.L'efficacité et la sécurité de Provas comp/Provasmaxx n'ont pas été étudiées ni chez l'enfant ni chezl'adolescent.

InteractionsL'association à d'autres médicaments antihyperten-seurs peut renforcer l'effet hypotenseur de Provascomp/Provas maxx.L'administration simultanée de diurétiquesd'épargne potassique, de préparations potassiques,de substitutions électrolytiques contenant du potas-sium ou d'autres médicaments pouvant élever letaux sérique de potassium (par ex. l'héparine) doit sefaire avec prudence et sous surveillance des taux sé-riques de potassium.Une élévation réversible du taux de lithium sériqueet une augmentation de la toxicité du lithium ont étéobservées lors de l'utilisation concomitante de lithiumavec des inhibiteurs de l'ECA et des diurétiques thia-zidiques. Aucune expérience sur l'utilisation concomi-tante de valsartan et de lithium n'est disponible. Parconséquent, un contrôle régulier des taux de lithiumsérique est recommandé en cas d'association de li-thium et de Provas comp/Provas maxx.Aucune interaction d'importance clinique n'a été ob-servée entre le valsartan en monothérapie et lesmédicaments suivants: cimétidine, warfarine, furo-sémide, digoxine, aténolol, indométacine, hydrochlo-rothiazide, amlodipine, glibenclamide.En raison du diurétique thiazidique contenu dansProvas comp/Provas maxx, les interactions suivantesne peuvent être exclues:L'administration simultanée d'un anti-inflammatoirenon stéroïdien (par ex. dérivés de l'acide salicycli-que, indométacine) diminue probablement l'effet diu-rétique et antihypertenseur du thiazide. En présenced'une hypovolémie, une défaillance rénale aiguëpeut survenir.Les pertes en potassium et/ou en magnésiumpeuvent être augmentées par l'administration de diu-rétiques kaliurétiques (par ex. furosémide), de glu-cocorticoïdes, d'ACTH, d'amphotéricine B, de carbé-noxolone, de pénicilline G et de salicylates. Une hy-pokaliémie ou une hypomagnésiémie provoquéepar des thiazides peut favoriser l'apparition d'aryth-mies induites par la digitale.Les diurétiques thiazidiques potentialisent l'effet desmyorelaxants de type curare.Le cas échéant, la posologie de l'insuline ou d'anti-diabétiques oraux devra être redéfinie.L'administration simultanée de diurétiques thiazi-diques peut augmenter la probabilité de réactionsd'hypersensibilité à l'allopurinol.Le risque d'apparition d'effets indésirables dus àl'amantadine peut augmenter.L'effet hyperglycémiant du diazoxide peut être ren-forcé.Les thiazides peuvent diminuer l'excrétion rénale descytostatiques (par ex. cyclophosphamide, métho-trexate) et renforcer ainsi la toxicité médullaire deces derniers.La biodisponibilité des diurétiques thiazidiques peutêtre augmentée par l'administration simultanéed'anticholinergiques (par ex. atropine, bipéridène),

vraisemblablement suite à une diminution de la moti-lité gastro-intestinale et à un ralentissement de la vi-dange gastrique.Des cas isolés d'anémie hémolytique ont été dé-crits suite à l'association de méthyldopa et d'hydro-chlorothiazide.L'absorption des diurétiques thiazidiques est dimi-nuée par la cholestyramine et le colestipol.L'utilisation simultanée de diurétiques thiazidiques etde vitamine D ou de sels de calcium peut entraînerune forte élévation de la calcémie.Le risque d'une hyperuricémie est vraisemblablementaccru par l'administration simultanée de ciclosporineet des symptômes de goutte peuvent se manifester.

Grossesse/AllaitementProvas comp/Provas maxx ne doit pas être utilisépendant la grossesse.Selon certains rapports, la prise de médicamentsagissant directement sur le système rénine-angiotensine au cours des deuxième et troisième tri-mestres de la grossesse a provoqué des lésions,voire la mort du foetus. La perfusion rénale, chez lefoetus humain, dépend du développement du sys-tème rénine-angiotensine et commence au cours dudeuxième trimestre de la grossesse. C'est pourquoiles risques liés à un traitement par valsartan aug-mentent pendant les deuxième et troisième trimestresde la grossesse.Par principe, Provas comp/Provas maxx ne doit pasêtre administré à la femme enceinte, tout comme lesautres médicaments agissant directement sur le sys-tème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA). Inter-rompre un traitement par Provas comp/Provas maxxsi une grossesse se déclare en cours de traitement.Tous les nouveau-nés ayant été exposés au médi-cament in utero seront soigneusement examinés à larecherche d'une excrétion urinaire suffisante, d'unehyperkaliémie et d'une tension artérielle normale. Encas de besoin, prendre toutes les mesures nécessai-res, comme une réhydratation, pour éliminer le mé-dicament de la circulation.L'exposition à des diurétiques thiazidiques in uteropeut provoquer des thrombocytopénies chez le foetusou le nouveau-né et est éventuellement liée à deseffets indésirables autres que ceux connus chezl'adulte. On ignore si le valsartan passe dans le laitmaternel. Le valsartan passe dans le lait des rates quiallaitent.L'hydrochlorothiazide traverse le placenta et passedans le lait maternel. Parce qu'aucune étude n'estdisponible chez la femme pendant l'allaitement, unefemme qui allaite ne sera pas traitée par Provascomp/Provas maxx.

Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation demachinesComme d'autres antihypertenseurs, Provas comp/-Provas maxx peut affecter la capacité de réactions,l'aptitude à la conduite et l'aptitude à utiliser des outilsou des machines. La prudence est recommandée.

Effets indésirablesLes effets indésirables suivants ont été observésdans 3 études cliniques contrôlées incluant 2159 pa-tients, dont 2066 ont reçu le valsartan en associationà l'hydrochlorothiazide.Très fréquent (>1/10), fréquent (>1/100, <1/10), oc-casionnel (>1/1000, <1/100), rare (>1/10'000,<1/1'000), très rare (<1/10'000).InfectionsOccasionnel: infections virales.Système nerveuxFréquent: céphalée, fatigue.Occasionnel: asthénie, vertiges, insomnie, angoisse.Rare: dépression.YeuxOccasionnel: troubles de la vision.Rare: conjonctivite.CoeurOccasionnel: palpitations cardiaques.VaisseauxOccasionnel: oedèmes.Organes respiratoiresFréquent: toux, rhinite, sinusite, pharyngite, infec-tions des voies respiratoires supérieures.Occasionnel: bronchite, dyspnée.Très rare: saignements du nez.Troubles gastro-intestinauxFréquent: nausée, diarrhée.Occasionnel: douleurs abdominales, troubles diges-tifs.Troubles musculoquelettiquesFréquent: douleurs dans les bras et dans les jambes,douleurs dorsales, douleurs thoraciques.Occasionnel: douleurs articulaires, arthrite, foulureset distorsions, crampes musculaires.

Rare: myalgie.Reins et voies urinairesOccasionnel: mictions fréquentes, infections desvoies urinaires.Organes de reproduction et seinsFréquent: impuissance.Depuis l'introduction sur le marché du produit, descas très rares d'angiooedèmes, d'éruption cutanée,de prurit ainsi que d'autres réactions d'hypersensibi-lité comme la maladie sérique et la vasculite ont étérapportés. De très rares cas de troubles de la fonc-tion rénale ont également été observés.Résultats de laboratoireUne diminution du taux sérique de potassium de plusde 20% a été constatée chez 2,2% des patients trai-tés par Provas comp/Provas maxx et chez 3,3% despatients sous placebo.Lors d'études cliniques contrôlées, une augmenta-tion de la créatinine a été observée chez 1,4% despatients traités par Provas comp/Provas maxx etchez 1,1% des patients sous placebo.Les résultats suivants, observés en relation avec levalsartan en monothérapie, n'ont pas été constatéssous Provas comp/Provas maxx:Dans de rares cas, une diminution des taux d'hémo-globine et de l'hématocrite peuvent accompagner untraitement par valsartan. Au cours d'études cliniquescontrôlées, une baisse significative de l'hématocrite(>20%) chez 0,8% des patients et une baisse destaux d'hémoglobine chez 0,4% des patients ont étéobservées. En comparaison, ces deux paramètresétaient abaissés chez 0,1% des patients sous place-bo.Une neutropénie est apparue chez 1,9% des patientssous valsartan contre 1,6% sous inhibiteur de l'ECA.Dans des études cliniques contrôlées, une haussesignificative de la concentration sérique de la créati-nine, du potassium et de la bilirubine totale a été ob-servée chez respectivement 0,8%, 4,4% et 6% despatients sous valsartan contre 1,6%, 6,4% et 12,9%des patients sous inhibiteur de l'ECA.Des augmentations des paramètres de la fonctionhépatique ont été signalées occasionnellementsous valsartan.Aucune surveillance particulière des constantes bio-logiques n'est nécessaire chez les patients traitéspar valsartan pour une hypertension essentielle.Valsartan D'autres événements indésirables ont étérapportés dans le cadre d'études cliniques sur le val-sartan, sans qu'une relation de causalité avec le trai-tement n'ait été établie:Fréquent: douleurs articulaires.Occasionnel: oedèmes, asthénie, insomnie, exan-thème, diminution de la libido, vertiges.Rare: gastro-entérite, névralgie.Un seul cas d'angiooedème a été décrit.HydrochlorothiazideLes effets indésirables suivants ont été rapportéschez des patients traités exclusivement par diuré-tiques thiazidiques (y compris l'hydrochlorothiazide),souvent à des doses plus élevées que celles conte-nues dans Provas comp/Provas maxx:Système sanguin et lymphatiqueRare: thrombocytopénie, dans des cas isolés avecpurpura.Très rare: leucopénie, agranulocytose, dépressionmédullaire, anémie hémolytique.Système immunitaireTrès rare: réactions d'hypersensibilité.Troubles du métabolisme et de la nutrition (voir«Mises en garde et précautions»)Fréquent: hypokaliémie, hyponatrémie, hypoma-gnésiémie et hyperuricémie.Rare: hypercalcémie, hyperglycémie, glycosurie,aggravation des troubles métaboliques chez le dia-bétique.Très rare: alcalose hypochlorémique.Système nerveuxRare: céphalées, vertiges ou obnubilation, troublesdu sommeil, dépression et paresthésies.YeuxRare: troubles de la vision, surtout dans les pre-mières semaines du traitement.CoeurFréquent: hypotension orthostatique, pouvant êtrerenforcée par l'effet de l'alcool, d'anesthésiques oude sédatifs.Rare: arythmies cardiaques.Organes respiratoiresTrès rare: difficulté respiratoire y compris pneumo-nite et oedème pulmonaire.Troubles gastro-intestinauxFréquent: manque d'appétit, légère nausée et vo-missements.

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Rare: douleurs abdominales, constipation, diarrhée,troubles gastro-intestinaux.Très rare: pancréatite.Troubles hépato-biliairesRare: cholestase intrahépatique ou ictère.PeauFréquent: urticaires et autre formes d'éruptions cu-tanées.Rare: photosensibilisation.Très rare: vasculite nécrosante et nécrolyse épi-dermique toxique, réactions cutanées semblables aulupus érythémateux, réactivation d'un lupus éry-thémateux cutané.Organes de reproduction et seinsFréquent: impuissance.

SurdosageAucune expérience n'est disponible sur un surdosagede Provas comp/Provas maxx. Le symptôme prépon-dérant d'un surdosage devrait être une hypotensionprononcée.En outre, un surdosage de l'hydrochlorothiazide peutfaire apparaître les signes et symptômes suivants:nausées, somnolence, hypovolémie, déséquilibresélectrolytiques associés à des arythmies, et spasmesmusculaires.Les mesures thérapeutiques seront décidées enfonction du moment de la prise ainsi que de la natureet la gravité des symptômes, l'objectif prioritaire étantde rétablir des conditions circulatoires stables.Induire des vomissements chez le patient si l'inges-tion est très récente. Administrer au patient du char-bon activé en quantité suffisante si la prise remonteà un certain temps.En cas d'hypotension, installer le patient en positioncouchée et administrer rapidement un soluté physio-logique et un succédané du plasma.En raison de sa forte liaison aux protéines plasmati-ques, le valsartan ne peut pas être éliminé par hé-modialyse. En revanche, l'hydrochlorothiazide peutêtre éliminé par dialyse.

Propriétés/EffetsCode ATC: C09DA03ValsartanL'hormone active du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) est l'angiotensine II. Elle estformée à partir de l'angiotensine I par l'intermédiairede l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA).L'angiotensine II se lie à des récepteurs spécifiquessitués dans les membranes cellulaires de divers tis-sus. Ses effets physiologiques sont variés, avec no-tamment une action directe et indirecte sur la régula-tion de la tension artérielle. L'angiotensine II est unvasoconstricteur puissant qui fait directement aug-menter la tension artérielle. Elle favorise en outre larétention sodée et stimule la sécrétion d'aldostéro-ne. Le valsartan, en administration orale, est un anta-goniste efficace et spécifique de l'angiotensine II. Ilagit de manière sélective sur le récepteur sous-typeAT1 responsable des effets connus de l'angiotensineII. Après blocage des récepteurs AT1- par le valsar-tan, les taux plasmatiques élevés d'angiotensine IIpeuvent stimuler les récepteurs libres d'AT2. Cecisemble s'additionner à l'effet antagoniste des récep-teurs AT1. Aucune action agoniste partielle sur le ré-cepteur AT1 n'a été mise en évidence pour le valsar-tan dont l'affinité est environ 20'000 fois plus fortepour le récepteur AT1 que pour le récepteur AT2.Le valsartan n'a pas d'action inhibitrice sur l'ECA (ap-pelée aussi kininase II) qui convertit l'angiotensine Ien angiotensine II et dégrade aussi la bradykinine. Ilest peu vraisemblable que les antagonistes de l'angio-tensine II provoquent une toux d'irritation dans la me-sure où ils n'agissent pas sur l'ECA et ne potentia-lisent pas l'action de la bradykinine ou de la sub-stance P.Les études cliniques comparant le valsartan et un in-hibiteur de l'ECA ont montré que l'incidence d'unetoux sèche était significativement plus faible (p <0,05)chez les patients traités par valsartan que ceux trai-tés par un inhibiteur de l'ECA (2,6% contre 7,9%). Aucours d'une étude clinique incluant des patients avecdes antécédents de toux sèche sous inhibiteur del'ECA, cette toux est apparue chez 19,5% des sujetssous valsartan, chez 19% des sujets sous diurétiquethiazidique et chez 68,5% des patients sous inhibi-teurs de l'ECA (p <0,05). Dans des études cliniquescontrôlées, la fréquence de toux chez les patientstraités par le valsartan et l'hydrochlorothiazide en as-sociation a été de 2,9%.Le valsartan ne se lie à aucun autre récepteur hor-monal ou canal ionique connus pour influencer la ré-gulation cardiovasculaire.Le valsartan diminue la tension artérielle chez les pa-tients hypertendus, sans toutefois influencer la fré-quence cardiaque.

Chez la plupart des patients, l'effet antihypertenseurse manifeste dans les 2 h après une dose orale uni-que, la réduction tensionnelle maximale étant obte-nue dans les 4-6 h. L'effet antihypertenseur persistependant les 24 h qui suivent la prise. Une baisse ten-sionnelle maximale est généralement obtenue en 2-4semaines après le début du traitement et se maintientpendant le traitement au long cours. L'association devalsartan et d'hydrochlorothiazide permet d'obtenirune réduction supplémentaire significative de la ten-sion artérielle.L'arrêt du traitement par valsartan n'entraîne pas debrusque montée de la tension artérielle (effet rebond)ou d'autres événements indésirables.Le valsartan n'influence pas les valeurs à jeun du cho-lestérol total, des triglycérides ou de la glycémie niles taux d'acide urique chez l'hypertendu.HydrochlorothiazideLe site d'action principal des diurétiques thiazidiquesest la partie initiale du tube contourné distal. On a pumontrer que le cortex rénal contient un récepteur dehaute affinité qui représente le site de liaison pri-maire et d'action des diurétiques thiazidiques qui in-hibent le transport du NaCl dans la partie initiale dutube contourné distal. L'action des thiazides résultede l'inhibition du symport Na+Cl-. L'influence sur laréabsorption électrolytique résulte vraisemblable-ment d'une occupation du site de liaison Cl- sur unmode compétitif: celle-ci entraîne directement uneaugmentation de l'excrétion d'ions sodium et chlorureen quantité équivalente. Indirectement, elle provoqueune diminution du volume plasmatique et, en consé-quence, une élévation de l'activité rénine plasma-tique et de la sécrétion d'aldostérone, une augmen-tation de l'excrétion potassique et une diminution dutaux sérique de potassium.La liaison rénine-aldostérone étant médiée parl'angiotensine II, l'administration simultanée d'un an-tagoniste du récepteur d'angiotensine II permet dediminuer les pertes potassiques liées à l'utilisationdes thiazides.

PharmacocinétiqueValsartanAbsorptionAprès administration orale, l'absorption du valsartanest rapide avec de grandes variations de la quantitéabsorbée. La biodisponibilité absolue moyenne duvalsartan est de 23% (intervalle: 23 ± 7). La pharma-cocinétique du valsartan est linéaire dans l'éventaildes doses testées. L'accumulation du valsartan estfaible avec une prise par jour. Les concentrationsplasmatiques sont similaires chez l'homme et chez lafemme.Une prise au cours d'un repas entraîne une diminu-tion de l'aire sous la courbe de concentration plasma-tique (AUC) de 48% et de la Cmax de 59%. Toutefois,les taux plasmatiques sont similaires 8 h après la pri-se, que le patient ait été à jeun ou non. Cette diminu-tion de l'AUC et de la Cmax ne s'accompagne d'au-cune réduction cliniquement significative de l'effetthérapeutique, de sorte que le valsartan peut êtrepris indépendamment des repas.DistributionLa liaison du valsartan aux protéines sériques estforte (94-97%) et a lieu principalement à l'albumine.L'état d'équilibre est atteint en 1 semaine. Le volumede distribution à l'état d'équilibre est d'environ 17 l.La clairance plasmatique est relativement lente (env.2 l/h) par rapport au débit sanguin hépatique (env. 30l/h).EliminationLe valsartan se caractérise par une décroissance ci-nétique multi-exponentielle (demi-vie plasmatiqueprimaire <1 h et demi-vie plasmatique terminale bêtade 9 h environ). L'excrétion de la dose absorbée sefait à 70% dans les fèces et à 30% dans les urines,essentiellement sous forme inchangée.HydrochlorothiazideAbsorptionL'absorption de l'hydrochlorothiazide administré ora-lement est rapide (tmax env. 2 h).Distribution, EliminationLa distribution et l'élimination suivent une cinétiquebi-exponentielle caractérisée par une demi-vie plas-matique terminale de 6-15 h.Dans le domaine des concentrations thérapeutiques,l'augmentation de l'AUC moyenne est linéaire et pro-portionnelle à la dose. La cinétique de l'hydrochloro-thiazide demeure inchangée après administration ré-pétée. L'accumulation est minime lors d'une adminis-tration une fois par jour.La biodisponibilité absolue de l'hydrochlorothiazideadministré oralement s'élève à 60-80%. Plus de 95%de la quantité absorbée sont éliminés sous formeinchangée par les reins.

Des rapports font cas d'une augmentation commed'une diminution de la disponibilité systémique del'hydrochlorothiazide lors de la prise concomitanted'aliments par rapport à une prise à jeun. Ces effetssont minimes et ont peu de signification clinique.Valsartan/HydrochlorothiazideLa disponibilité systémique de l'hydrochlorothiazideest diminuée d'environ 30% lors d'une association auvalsartan. La cinétique du valsartan n'est pas nota-blement affectée par l'association à l'hydrochlorothia-zide. L'interaction observée n'a pas d'influence surl'utilisation du valsartan et de l'hydrochlorothiazide enassociation, les études cliniques contrôlées ayantmontré un effet antihypertenseur marqué et supé-rieur à celui de chacune des substances prises sépa-rément. Cinétique pour certains groupes de patientsPatients âgésLa disponibilité systémique du valsartan est légère-ment plus élevée chez certaines personnes âgées(>65 ans) que chez des volontaires plus jeunes, sanstoutefois revêtir une signification clinique.La concentration de l'hydrochlorothiazide à l'étatd'équilibre est plus élevée et la clairance systé-mique est considérablement ralentie chez les patientsâgés par rapport aux jeunes. C'est pourquoi les pa-tients âgés traités par l'hydrochlorothiazide doiventêtre attentivement surveillés.Patients avec troubles de la fonction rénaleValsartan/HydrochlorothiazideAucune adaptation posologique n'est nécessairechez les patients dont la clairance de la créatinine estde 30-70 ml/min.ValsartanAucune corrélation entre la fonction rénale et la dis-ponibilité systémique du valsartan n'a été mise enévidence, ce qui était prévisible pour une substancedont l'élimination rénale ne représente que 30% del'élimination plasmatique totale. Par conséquent, uneadaptation posologique chez l'insuffisant rénal n'estpas nécessaire (insuffisance rénale grave, cf.«Contre-indications»). Aucune étude n'a été con-duite chez les patients dialysés. Du fait de sa forteliaison aux protéines plasmatiques, une éliminationdu valsatan par dialyse est peu probable.HydrochlorothiazideLa clairance rénale de l'hydrochlorothiazide s'effectueaussi bien par filtration passive que par sécrétion ac-tive dans le tubule rénal. Comme pour toute sub-stance éliminée presque exclusivement par les reins,la fonction rénale a une influence essentielle sur lacinétique de l'hydrochlorothiazide (cf. «Contre-indications»). Chez les insuffisants rénaux, lesmoyennes des concentrations plasmatiques maxi-males et les valeurs de l'AUC de l'hydrochlorothiazidesont augmentées et son excrétion urinaire est dimi-nuée. Suite à la diminution marquée de la clairancerénale chez les insuffisants rénaux (clairance de lacréatinine 30-70 ml/min), la demi-vie moyenne d'éli-mination est pratiquement doublée chez ces patients.L'hydrochlorothiazide peut être éliminé par dialyse.Patients avec troubles de la fonction hépatiqueDans une étude pharmacocinétique chez des pa-tients présentant une insuffisance hépatique faible àmodérée, la concentration de valsartan était environdeux fois plus élevée que chez des volontaires sains.Aucune donnée n'existe pour des patients atteintsd'insuffisance hépatique grave (cf. «Contre-indications»).Parce que les maladies hépatiques n'ont pas d'in-fluence notable sur la pharmacocinétique de l'hydro-chlorothiazide, une adaptation posologique n'est pasnécessaire.

Données précliniquesValsartanDans plusieurs études précliniques de sécurité me-nées auprès de différentes espèces animales, aucunsigne de toxicité systémique ou de toxicité sur lesorganes cibles n'a été observé, mis à part une foeto-toxicité. Une légère diminution du taux de surviepostnatal et un léger retard du développement ontété observés chez les descendants de rates traitéespar 600 mg/kg pendant le dernier trimestre de gesta-tion et pendant l'allaitement (cf. «Grossesse/Allaite-ment»). Les résultats précliniques majeurs de sécu-rité reposent sur l'effet pharmacologique de la sub-stance.Aucun indice de mutagénicité, de clastogénicité oude cancérogénicité n'existe.HydrochlorothiazidePotentiel mutagène et cancérogène: Les tests de mu-tagénicité in vitro et in vivo menés avec l'hydrochlo-rothiazide sur l'induction de mutations génétiques etchromosomiques étaient négatifs.Des études a long terme menées avec l'hydrochloro-thiazide chez le rat et la souris ne montrent aucune

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augmentation pertinente du nombre de tumeurs dansles groupes traités.Toxicité sur la reproduction: En expérimentationanimale, l'hydrochlorothiazide franchit la barrière pla-centaire. Des études sur 3 espèces animales (rat,souris, lapin) n'ont montré aucune évidence suggé-rant un effet tératogène.L'association présente dans la spécialité Provascomp/Provas maxx n'a pas fait l'objet d'études pré-cliniques.

Remarques particulièresRemarques concernant le stockageConserver Provas comp/Provas maxx à l'abri del'humidité. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.Conserver les médicaments hors de portée des en-fants.Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de ladate figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Estampille57304 (Swissmedic).

Titulaire de l'autorisationSchwarz Pharma SA, 4142 Münchenstein.

Mise à jour de l'informationOctobre 2004.

Pylori 13ProReo Pharma AG

Comprimé pour la préparation d'une solution àboireDiagnostic in vivo/Test Helicobacter pylori

CompositionPrincipe actif: Carbonei (13C) Ureum (13C-urée).Forme galénique et quantité de principe actif par uni-té: comprimés à 100 mg.Excipients: Conserv. Na. benzoas (E 211), excipientspro compresso. Acidum citricum monohydricum 2 gpar sachet, 2 comprimés d'édulcorant à 18 mg as-partam.

Propriétés/EffetsAprès administration orale, l'urée marquée atteint lamuqueuse gastrique. En présence d'Helicobacter py-lori, la 13C-urée est métabolisée par l'uréase de He-licobacter pylori selon la réaction:H2N(13CO)NH2 + H2O Uréase ³ 2NH3 + 13CO2Le dioxyde de carbone se diffuse dans des vaisseauxsanguins. Puis il est transporté sous forme de bicar-bonate jusqu'aux poumons et éliminé sous forme de13CO2 avec l'air exhalé.En présence de l'uréase bactérienne, la proportiondes carbones isotopes 13C/12C est modifiée de ma-nière signifiante. La quantité de 13CO2 dans leséchantillons respiratoires est déterminée par spec-tromètre de masse (IRMS) et exprimée par la diffé-rence absolue (la valeur D) entre la valeur à 0 minuteet celle à 30 minutes.L'uréase est produite dans l'estomac, uniquement parHelicobacter pylori. Les autres bactéries productricesd'uréase sont rarement présentes dans la flore gas-trique.Le point limite permettant de distinguer les tests né-gatifs et les positifs à Helicobacter pylori, est déter-miné par une valeur de D de 4‰, ce qui signifie qu'il ya une infection quand la valeur de D est supérieure à4‰. En respectant les conditions du test on peut ob-tenir une sensibilité et une spécificité au-dessus de90%. En l'absence d'uréase bactérienne, la quantitétotale de l'urée administrée, après absorption par letractus gastro-intestinal, sera métabolisée commel'urée endogène. L'ammoniaque qui est libérée parl'hydrolyse bactérienne, comme décrit ci-dessus, estincorporée dans le métabolisme sous forme deNH4+.Aucune activité pharmacologique n'a été décritepour la quantité de 100 mg de 13C-urée par priseadministrée au cours du test respiratoire.

PharmacocinétiqueAbsorption/DistributionL'absorption et la distribution du 13CO2 sont plus ra-pides que l'action de l'uréase. Ainsi le clivage de la13C-urée par l'uréase d'Helicobacter pylori estl'étape limitante du processus complet. Il arrive, uni-quement chez les patients positifs à Helicobacter py-lori, que l'administration de 100 mg d'urée marquéeprovoque une augmentation significative du 13CO2dans l'échantillon respiratoire.MétabolismeLa 13C-urée administrée par voie orale, est métabo-lisée en dioxyde de carbone et ammoniaque ou inté-grée dans le cycle endogène de l'urée. Toute aug-mentation du 13CO2 sera mesurée par analyse iso-topique.

Indications/Possibilités d'emploiIndications reconnueHelicobacter pylori test Pylori 13 peut être utilisépour le diagnostic in vivo d'infection gastro-duodénaleà Helicobacter pylori.

Posologie/Mode d'emploiHelicobacter pylori test Pylori 13 est un test respiratoi-re.Un set de Pylori 13 est composé d'un comprimé de13C-urée dans un sachet d'aluminium, 4 tubes pourles échantillons respiratoires (2 de chaque avec uncouvercle bleu et vert), 2 pailles pour souffler l'air res-piratoire dans les tubes, ainsi qu'un repas de test = 2g d'acide citrique dans un sachet d'aluminium, 2 com-primés d'édulcorant et un remueur.Un tel set est prévu pour un seul usage diagnostique.Le patient doit être à jeun depuis plus de 6 heures,de préférence pendant la nuit. Le test dure environ40 minutes.Si le test doit être répété, il ne doit pas l'être avantle lendemain.L'éradication d'Helicobacter pylori pourrait donnerdes résultats faussement négatifs. C'est pourquoi letest doit être effectué au moins 4 semaines après untraitement antibactérien systémique ou 4 semainesaprès la dernière dose d'agents antisécrétoiresd'acide gastrique. Ces deux traitements pourraient in-terférer sur la présence d'Helicobacter pylori. Celaest particulièrement important après le traitementd'éradication d'Helicobacter pylori.Instructions pour l'exécution du test respiratoire1. Le test doit être effectué en présence d'une per-sonne qualifiée.2. Il est recommandé de mettre le patient dans uneposition de repos.3. Le test commence par la collecte de l'air inspirépour la détermination de la valeur de base (valeur-0-minute = valeur basale):On prend une paille et les deux tubes de récupéra-tion avec l'inscription «Basal» (bouchon bleu) conte-nus dans le set.On retirera le bouchon d'un des tubes, et la paille dé-ballée sera maintenue dans le récipient.Expirer régulièrement dans la paille jusqu'à ce queles parois du tube de récupération soient embuées.La paille sera retirée du tube de récupération encontinuant à respirer régulièrement. Le tube seraaussitôt refermé avec le bouchon.(Le tube de récupération ne doit pas rester ouvertplus de 30 secondes, sinon le résultat du test pourraitêtre faussé!)4. Ensuite le deuxième tube de récupération («ba-sal») sera rempli avec du souffle, comme nousl'avons décrit ci-dessus.Immédiatement après les deux tubes doivent êtreétiquetés avec le nom du patient et la date de collec-te.5. Puis les 2 g d'acide citrique, et s'il est souhaité lescomprimés d'édulcorant, sont entièrement dissousdans de l'eau potable, et rapidement bus par le pa-tient.6. Maintenant intervient la préparation de la solutiontest:Le comprimé du 13C-urée sera dissout dans 100 mld'eau potable.Le patient boit cette solution et le temps est marqué.7. 30 minutes après la prise de la solution test,l'échantillon «valeur de 30 minutes» sera recueillidans les deux tubes à récupération restants (avecles bouchons verts), comme nous l'avons décrit ci-dessus. Ces deux tubes seront également étiquetésavec le nom du patient et la date de collecte.Envoi des échantillonsLes tubes de récupération seront emballés dans lecarton d'origine et l'étiquette jaune fournie sera col-lée dessus. Ils seront ensuite expédiés par la posteà un laboratoire d'analyses qualifié.

Limitations d'emploiContre-indicationsLe test ne doit pas être effectué chez les patientsayant eu ou soupçonnés d'avoir une infection gas-trique ou une gastrite atrophique qui pourrait interfé-rer avec le test respiratoire à l'urée.PrécautionsUn test positif seul ne constitue pas une indicationpour un traitement d'éradication. Un diagnostic diffé-rentiel avec des méthodes endoscopiques invasivespourrait s'avérer nécessaire en vue de déceler laprésence d'autres pathologies telle qu'un ulcère, unegastrite auto-immune et des tumeurs malignes.Il n'existe pas de données suffisantes qui permettentde recommander l'utilisation du test Pylori 13 chez lespatients ayant subi une gastrectomie ou chez les pa-tients de moins de 18 ans.

Dans des cas particuliers de gastrite A (gastrite atro-phique), le test repiratoire peut donner des résultatsfaussement positifs, par conséquent d'autres testspeuvent être requis pour confirmer la présence d'He-licobacter pylori.En cas de vomissements, pendant le déroulement dutest, nécessitant la répétition de celui-ci, ce dernierdevra être effectué à jeun mais pas avant le lende-main.Grossesse et allaitementCatégorie C.Il n'existe aucune étude effectuée sur les animaux ouchez la femme enceinte. Dans ce cas, le test ne doitêtre effectué que si l'utilité potentielle dépasse lerisque foetal.La quantité dosée à 100 mg de 13C-urée est tropfaible pour influencer l'équilibre physiologique de laconcentration d'urée dans le sang (100-500 mg/l) oudu corps (production endogène 25-53 g/jour).Il n'y a pas d'évidence suggérant un risque ou unenocivité de ce test pendant la grossesse ou l'allaite-ment.

Effets indésirablesAucun effet connu.

InteractionsPylori 13 test pourra être affecté par tous les traite-ments interférant avec Helicobacter pylori ou l'acti-vité de l'uréase.

SurdosageVu que seulement 100 mg de 13C-urée seront admi-nistrés aucun surdosage n'est à craindre.

Remarques particulièresIncompabitilitésSans objet.Influence sur des méthodes de diagnosticSans objet.ConservationAucune instruction.

Numéros OICM54192.

Mise à jour de l'informationJuillet 2000.RL88

Qvar® 50/100/- Autohaler®Teva Pharma AG

OEMéd

CompositionPrincipe actif: dipropionate de béclométasone.Excipients: éthanol, norflurane (HFA-134a).

Propriétés/EffetsCode ATC: R03BA01Mécanisme d'actionLe dipropionate de béclométasone est un glucocorti-coïde synthétique halogéné.Lorsqu'il est utilisé en inhalation, le dipropionate debéclométasone a une action anti-inflammatoire, an-tioedémateuse et antiallergique sur l'épithéliumbronchique. Grâce à ce type d'administration, aucuneffet systémique n'est induit dans le domaine posolo-gique normal.Qvar et Qvar Autohaler contiennent de la béclométa-sone dissoute dans du norflurane. Par l'activation del'aérosol-doseur, unedose contenant des particules de moins de 3,3 µm dediamètre est libérée.

PharmacocinétiqueAbsorptionAprès inhalation unique ou répétée, environ 70% dela dose administrée chez l'enfant et plus de 55%chez l'adulte sont déposées dans le poumon etmoins de 35% dans le rhinopharynx. Le taux sériquemaximal (Cmax) s'élève à environ 2 ng/ml après ad-ministration de la dose la plus élevée recommandéede 800 µg. La cinétique est linéaire après administra-tion de doses de 100, 200 et 400 µg.DistributionLors de l'inhalation de doses thérapeutiques, seulesde faibles quantités de béclométasone sont absor-bées dans le poumon.MétabolismeLe dipropionate de béclométasone est rapidementhydrolysé en monopropionate de béclométasonedans le tissu pulmonaire pour être ensuite plus len-tement hydrolysé en béclométasone.La majeure partie de la substance avalée est sou-mise à une inactivation métabolique rapide (effet depremier passage). Le dipropionate de béclométa-sone est métabolisé dans le foie en monopropiate de

Qvar® 50/100/- Autohaler®

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béclométasone et autres métabolites polaires.EliminationLe dipropionate de béclométasone et ses métabo-lites sont principalement éliminés dans les selles.Entre 10% et 15% d'une dose sont éliminés dans lesurines sous forme de métabolites libres et conju-gués.Cinétique dans des situations cliniques particulièresDes études pharmacocinétiques portant sur Qvar ouQvar Autohaler chez les patients atteints d'insuffi-sance hépatique ou rénale ou chez d'autres groupesde patients particuliers ne sont pas disponibles.

Indications/Possibilités d'emploiTraitement de fond de l'asthme bronchique chezl'adulte et l'enfant à partir de 5 ans.

Posologie/Mode d'emploiQvar et Qvar Autohaler sont uniquement destinés àl'inhalation.La posologie individuelle doit être adaptée au degréde sévérité de la maladie et elle peut varier ensuiteen fonction de la réponse au traitement.Un bronchodilatateur à courte durée d'action avecinstallation rapide de l'effet est indiqué dans le traite-ment de la crise d'asthme aiguë.Dose initiale et dose d'entretien chez l'adulte à partirde 18 ansAsthme léger à moyennement sévère: 50-200 µg 2fois par jour.Asthme sévère: jusqu'à 400 µg 2 fois par jour.La dose maximale journalière s'élève à 800 µg.Chez l'enfant à partir de 5 ansAsthme léger à moyennement sévère: 50 µg 2 foispar jour.Asthme sévère: en fonction de la réponse, uneaugmentation de la dose de 100 µg 2 fois par jourpeut être envisagée. La dose maximale journalières'élève à 200 µg.Indépendamment du fait si Qvar ou Qvar Autohaler50 µg ou Qvar ou Qvar Autohaler 100 µg est utilisé,la même dose totale journalière donne le même ef-fet clinique.Comme tous les corticoïdes inhalés, Qvar ou QvarAutohaler doit être utilisé régulièrement pour êtreefficace. Lorsque les symptômes du patient sont biencontrôlés, la dose peut être progressivement réduiteà la dose minimale encore efficace.Les patients doivent être familiarisés avec le ma-niement correct de leur aérosol. Les inhalations au-ront lieu de préférence directement avant les repas.Afin de réduire le risque d'une infection à Candida (cf.«Effets indésirables»), les patients doivent être ins-truits sur la nécessité de se rincer la bouche aprèsutilisation de l'aérosol. Les patients doivent être ins-truits sur la nécessité de ne pas arrêter brutalementle traitement, même s'ils ne ressentent plus de symp-tômes asthmatiques.EnfantsDans une étude clinique portant sur des enfants entre6 et 12 ans atteints d'asthme léger à moyennementsévère, un meilleur effet n'a pas pu être mis en évi-dence à la posologie de 2× 100 µg par rapport à 2×50 µg. A une posologie plus élevée, il faut cependants'attendre à une exposition systémique plus impor-tante ainsi qu'à des effets indésirables plus nom-breux. Actuellement, on ne dispose pas d'expé-riences portant sur l'utilisation d'une chambre à inha-ler (ne peut pas être utilisée sur l'Autohaler). Il fauts'attendre à une meilleure disponibilité pulmonaire et,par conséquent, à une exposition systémique plusélevée dont il faut tenir compte en ce qui concerne laposologie, surtout chez l'enfant.Instructions posologiques spécialesEn cas d'asthme sévère, des clarifications régulièress'imposent, étant donné que des situations mena-çant le pronostic vital peuvent survenir. Les patientsqui souffrent d'asthme sévère présentent une symp-tomatologie continue, des exacerbations fréquentes,des valeurs DEP (débit respiratoire de pointe/Peak-Flow, en anglais) qui sont 60% inférieures à la normeavec une variabilité du débit respiratoire de pointesupérieure à 30% qui ne se normalisent pas malgrél'administration d'un bronchodilatateur. Chez ces pa-tients, un traitement inhalatoire à doses élevées ouun traitement par corticostéroïdes oraux est indiqué.Une détérioration soudaine des symptômes peutexiger une augmentation de la dose de corticosté-roïdes qui doit se faire sous surveillance médicale.Une infection éventuelle doit être traitée de façonadéquate par des antibiotiques. Groupes de patientsparticuliers: chez les personnes âgées et les patientsatteints d'insuffisance hépatique ou rénale, uneadaptation de la dose n'est pas nécessaire.

Contre-indicationsHypersensibilité au dipropionate de béclométasoneou à l'un des excipients de la préparation. Infections

virales, bactériennes ou fongiques des voies respira-toires ou des yeux non traitées.Patients de moins de 5 ans, étant donné que l'on nedispose pas de données cliniques pour cette catégo-rie d'âge.

Mises en garde et précautionsLa fonction respiratoire peut déjà s'améliorer au boutde quelques heures après une seule inhalation d'uncorticostéroïde. En général, l'effet thérapeutiqued'un traitement ne se manifeste cependant qu'au boutde quelques jours et atteint son maximum aubout de quelques jours, voire plusieurs semaines.Pour cette raison, Qvar et Qvar Autohaler ne con-viennent pas au soulagementimmédiat des crises d'asthme ni au traitement du sta-tut asthmatique.En cas d'asthme sévère, des contrôles réguliers sontnécessaires en raison des risques vitaux que pré-sentent certaines situations. Dans les situations d'ur-gence, Qvar ou Qvar Autohaler ne peut pas rempla-cer les corticostéroïdes parentéraux ou oraux. Si ladose de Qvar ou de Qvar Autohaler prescrite n'estplus efficace ou si une détérioration des symptômesse produit, le patient doit consulter un médecin aussirapidement que possible afin de clarifier si le traite-ment doit être poursuivi. Une détérioration soudaineainsi qu'une augmentation de l'asthme constituentune menace potentielle du pronostic vital; une aug-mentation de la dose du traitement en cours par lescorticoïdes devrait être envisagée. Chez les patientsà risque, la mesure quotidienne du débit respiratoirede pointe est recommandée.Un bronchodilatateur à installation rapide de l'effet estindiqué dans le traitement d'une crise d'asthme. Lepatient doit être instruit sur le fait de consulter lemédecin si l'effet de l'agoniste b2 à action rapide di-minue ou si des inhalations supplémentaires sontnécessaires. Une augmentation nécessaire de ladose des agonistes b2 peut indiquer un traitementmal stabilisé ou une détérioration de l'asthme traité.Dans ce cas, le plan thérapeutique doit être revu.Comme les autres stéroïdes inhalés, la béclométa-sone peut également passer du poumon dans la cir-culation systémique. La sensibilité aux effets systé-miques des stéroïdes inhalés peut varier individuel-lement. La béclométasone et ses métabolitespeuvent provoquer une inhibition considérable de lafonction surrénalienne. Des études cliniques portantsur Qvar ont cependant montré à des doses journa-lières se situant entre 100 et 800 µg (chez les enfants,à des doses jusqu'à 200 µg) que la fonction et la ré-ponse surrénaliennes restent normales dans unelarge mesure.La prudence est de rigueur chez les patients atteintsde tuberculose pulmonaire latente ou active. Qvar ouQvar Autohaler ne peut être utilisé que lorsqu'untraitement tuberculostatique concomitant adéquatpeut être suivi. Dans des cas rares, un traitement parles corticostéroïdes inhalés peuvent faire émergerune affection latente accompagnée d'éosinophilie(par exemple syndrome de Churg-Strauss). Habituel-lement, ces cas ont été associés à l'arrêt ou à laréduction d'un traitement par corticoïdes systémi-ques. Un lien causal direct n'a pas pu être mis enévidence. Chez les patients qui passent d'un traite-ment par corticostéroïdes oraux à un traitement inha-latoire, une reprise rapide du traitement systémiquepeut être nécessaire en cas de phases de stress,d'obstruction des voies respiratoires ou si une obs-truction muqueuse des voies respiratoires empêchel'inhalation.Chez les patients qui ont suivi un traitement au longcours par corticoïdes et/ou par corticoïdes systé-miques à doses élevées, une prudence toute particu-lière s'impose lors du passage au traitement inhala-toire et un suivi adéquat est nécessaire. La normali-sation de la perturbation de la fonction surrénaliennedue à un traitement systémique au long cours né-cessite beaucoup de temps. Avant le passage auxstéroïdes inhalatoires comme supplément à la dosed'entretien orale habituelle, le patient doit être stabili-sé. Un traitement par corticoïdes systémiques doitêtre arrêté progressivement. Au bout d'environ septjours, la dose journalière est réduite de 1 à 2,5 mg deprednisolone ou équivalent à intervalles d'au moinsune semaine. La fonction corticosurrénalienne doitêtre contrôlée régulièrement.Le passage à un traitement par stéroïdes inhalatoiresse déroule sans problèmes chez la plupart des pa-tients et assure une bonne fonction respiratoire. Ce-pendant, dans les premiers mois suivant le passageau nouveau traitement, les patients requièrent une at-tention particulière jusqu'à la normalisation de la fonc-tion hypothalamo-hypophyso-surrénalienne afin qu'ilspuissent surmonter des situations difficiles commedes lésions, des opérations ou des infections graves.Lors de l'arrêt des corticostéroïdes systémiques,une aggravation des affections allergiques, comme

l'eczéma atopique et la rhinite, peut survenir, qui au-paravant avaient été supprimées par les corticosté-roïdes systémiques. Celles-ci peuvent être contrô-lées par des antihistaminiques et un traitement topi-que.L'utilisation de doses excessives ou un traitement aulong cours par les glucocorticostéroïdes peut entraî-ner des effets secondaires systémiques comme lesyndrome de Cushing, des symptômes cushingoïdes,une inhibition de la fonction surrénalienne, une dimi-nution de la densité osseuse, une cataracte, un glau-come et un retard de la croissance chez l'enfant. Parconséquent, il est important que la dose du stéroïdeinhalatoire soit ajustée à la dose efficace la plusbasse à laquelle un contrôle efficace peut être main-tenu.L'effet à long terme des stéroïdes intranasaux/inhala-toires chez l'enfant n'est pas entièrement élucidé. Ilest en général admis que la croissance des enfantssoumis à un traitement prolongé par glucocorticosté-roïdes doit faire l'objet d'une surveillance médicaleétroite.Les maladies comme la varicelle et la rougeolepeuvent présenter une évolution plus sévère en casde traitement par glucocorticostéroïdes. Chez les pa-tients qui n'ont pas contracté ces maladies, une pru-dence particulière s'impose afin d'éviter toute exposi-tion. Si une exposition devait survenir, un traitementpar immunoglobulines anti-varicelle-zona ou par im-munoglobulines pour administration par voie intravei-neuse obtenues à partir d'un pool peut être indiqué.Si une varicelle devait se développer, un traitementantiviral doit être envisagé.Les patients devraient rincer leur bouche après l'inha-lation afin de diminuer le risque d'infections à Candidaet d'enrouement. En cas de muguet, un traitement lo-cal par un antimycosique est recommandé, le traite-ment par Qvar ou Qvar Autohaler pouvant être pour-suivi.La réponse au traitement devrait être surveillée aumoyen de tests de la fonction pulmonaire. La tech-nique d'inhalation devrait être contrôlée régulière-ment.Il faut attirer l'attention des sportifs sur le fait que cettepréparation contient un principe actif qui peut entraî-ner des résultats de

InteractionsEn raison de la concentration plasmatique extrême-ment faible d'une inhalation, des interactions significa-tives sur le plan clinique sont peu vraisemblables.Cependant, la prudence est de rigueur lorsque Qvarou Qvar Autohaler est administré conjointement avecdes puissants inhibiteurs de l'enzyme CYP3A4 (parexemple, le kétoconazole ou le ritonavir), étantdonné qu'une exposition systémique plus élevée àla béclométasone est possible.Inhalation concomitante de sympathomimétiques ouadministration concomitante systémique ou intrana-sale de corticostéroïdes: cf. «Mises en garde et pré-cautions».

SurdosageLa toxicité aiguë du dipropionate de béclométasoneest faible. Le seul effet indésirable pouvant surveniraprès inhalation de grandes quantités en peu detemps, est une inhibition transitoire de la fonction hy-pothalamo-hypophyso-surrénalienne. Aucune mesured'urgence particulière n'est nécessaire. Le traitementpar Qvar ou Qvar Autohaler doit être poursuivi à laposologie recommandée. Une normalisation de lafonction hypothalamo-hypophyso-surrénalienne sur-vient en l'espace de quelques jours. Lors de la priseprolongée de doses de béclométasone trop éle-vées, des signes d'un hypercorticisme peuvent sur-venir en plus d'une inhibition de l'activité de l'axe hy-pothalamo-hypophyso-surrénalien. L'hypercorticismedoit être traité comme une dépendance aux stéroï-des. Après stabilisation de son état, le patient peutpoursuivre le traitement par Qvar ou Qvar Autohaler àla posologie prescrite.

Remarques particulièresStabilitéConserver Qvar et Qvar Autohaler à une températureinférieure à 30 °C et hors de portée des enfants, àl'abri de la lumière directe, du rayonnement solaireainsi que du gel.Etant donné que le récipient est sous pression, celui-ci ne doit pas être ouvert avec violence ni être inci-néré.

Mise à jour de l'informationFévrier 2007.

Ranitidine HelvepharmHelvepharm AG

Antagoniste des récepteurs H 2

Ranitidine Helvepharm

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CompositionPrincipe actif: ranitidine (sous forme de chlorhydrate).Comprimés à 150 mg et 300 mg.Excipiens pro compresso.

Propriétés/EffetsLa ranitidine est un antagoniste de l'histamine au ni-veau des récepteurs H 2 et est caractérisée par uneaction spécifique.L'histamine est fabriquée, stockée puis libérée parles mastocytes de la muqueuse gastrique en réponseaux stimuli du nerf vague et à la gastrine. La sécré-tion acide est provoquée par l'interaction de l'hista-mine avec les récepteurs H 2 présents sur les cel-lules de la paroi gastrique, peut-être aussi par untransport actif de l'histamine à l'intérieur de la cellule.La ranitidine inhibe la sécrétion acide en déplaçantl'histamine des récepteurs H 2 de façon compétitiveet dose-dépendante.

PharmacocinétiqueL'absorption de la ranitidine après administration parvoie orale est rapide et le pic de concentration plas-matique est normalement atteint après 1-3 heures.L'absorption n'est pas ralentie en présence du bolalimentaire. Après administration orale de 150 mg, onobtient (avec une variation interindividuelle) des con-centrations plasmatiques maximales d'environ400 ng/ml. L'effet de premier passage hépatique estsignificatif et induit une biodisponibilité d'environ50%.La liaison aux protéines plasmatiques se situe entre10 et 20%.Le volume de distribution est de 1,16 l/kg après admi-nistration orale. La ranitidine franchit la barrière pla-centaire et se retrouve dans le lait. Le rapport desconcentrations lait/plasma varie entre 1:1 et 1:4.La ranitidine est métabolisée dans le foie par N-oxydation, S-oxydation et N-déméthylation.Après administration orale, 16-36% de la ranitidine estéliminée sous forme inchangée, principalement parles reins. La durée moyenne de la demi-vie se situeentre 2,3 et 3 heures. La plus grande part de la raniti-dine est éliminée par les reins 6 heures après la pri-se. En 24 heures, 40% de la ranitidine administréepar voie orale est excrétée dans l'urine, à la fois sousforme libre et sous forme métabolisée.La part de la substance métabolisée non excrétéepar les reins est éliminée dans les fèces. La fractionextrarénale normale de la dose Q 0 est de 0,3.Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale,la durée de demi-vie est doublée, voire triplée.

Indications/Possibilités d'emploiIndications reconnuesRanitidine Helvepharm est indiqué pour les affectionssuivantes: ulcère duodénal, ulcère gastrique bénin,ulcères postopératoires, oesophagite de reflux, syn-drome de Zollinger-Ellison.Ranitidine Helvepharm est également indiqué pour laprévention des hémorragies dues à des ulcérationsou des érosions du tractus gastro-intestinal supérieuret pour la prévention des ulcères de stress.Possibilités d'emploiDyspepsie acide. Prémédication anesthésique pouratténuer les conséquences du syndrome d'inhalationde liquide gastrique.

Posologie/Mode d'emploiLes comprimés sont à avaler entiers, avec un peu deliquide.Ulcère duodénal, ulcère gastrique bénin, ulcère post-opératoire: la posologie usuelle est soit de 150 mg2×/jour (le matin et le soir au coucher, indépendam-ment des repas), soit de 300 mg en prise unique, lesoir au coucher, pendant 4-6 semaines.La poursuite du traitement de base pour une secondepériode de 4 semaines n'est que rarement nécessai-re.En cas d'ulcère duodénal, une posologie de 300 mg2×/jour pendant 4 semaines permet d'obtenir, chezles patients de sexe masculin, un meilleur taux deguérison qu'une posologie de 150 mg 2×/jour ou de300 mg 1×/jour au coucher, pendant 4 semaines. Laposologie de 300 mg 2×/jour ne sera utilisée que si laposologie plus faible ne permet pas d'obtenir le résul-tat escompté. Cette augmentation posologique ne setraduit pas par une fréquence accrue d'effets indési-rables.L'administration, à titre prophylactique, de 150 mg parjour, au coucher, peut se révéler utile chez les pa-tients qui répondent bien au traitement à court termeet aussi, en particulier, chez ceux qui ont une ten-dance aux récidives.Oesophagite de reflux: la posologie recommandéeest de 150 mg 2×/jour ou de 300 mg 1×/jour, au cou-cher, pendant 12 semaines au plus.

En cas d'oesophagite de reflux d'intensité moyenne àsévère, la dose peut être augmentée jusqu'à150 mg 4×/jour, pendant 12 semaines au plus.Pour un traitement de longue durée, la dose recom-mandée est 150 mg 2×/jour.Syndrome de Zollinger-Ellison: la dose initiale est de150 mg 3×/jour (le matin, à midi et au coucher); sinécessaire, la dose journalière peut être augmentéejusqu'à 600-900 mg/jour. Des doses journalières al-lant jusqu'à 6 g ont été bien tolérées.Dyspepsie acide: la posologie recommandée est de150 mg 2×/jour, pendant une période maximale de 6semaines. Les patients réfractaires au traitement ourécidivant à courte échéance devraient être soumisà un examen approfondi.Prémédication anesthésique: pour atténuer lesconséquences d'inhalation de liquide gastrique (syn-drome de Mendelson): 150 mg 2 heures avant l'induc-tion anesthésique et, si possible, 150 mg la veille ausoir.Prévention des ulcères de stress, prévention deshémorragies dues à des ulcérations du tractus gas-tro-intestinal supérieur: le traitement doit débuter parl'administration de ranitidine par voie intraveineuse:administrer initialement 150-200 mg de ranitidine, en3-4 injections i.v. ou sous forme d'infusion, puis conti-nuer le traitement par voie orale, à une posologie de2×/jour 150 mg.Instructions spéciales pour le dosagePédiatrie: chez l'enfant souffrant d'un ulcère pepti-que, la dose recommandée est de 2-4 mg/kg depoids corporel 2×/jour per os, la dose journalièremaximale étant de 300 mg. Cependant, ces recom-mandations ne s'appuient que sur une expériencepédiatrique encore limitée.Insuffisance rénale: une insuffisance rénale sévère(clearance de la créatinine <30 ml/min) entraîne uneaugmentation de la demi-vie d'élimination et doncune élévation du taux plasmatique; la dose recom-mandée pour ces patients est de 150 mg par jour,répartie en deux prises.Pour les patients hémodialysés et dialysés par voiepéritonéale, il est conseillé de prendre la dose quoti-dienne de ranitidine immédiatement après la dialyse,compte tenu du fait que la ranitidine est éliminée parle processus de dialyse.

Limitations d'emploiContre-indicationsChez les patients avec une hypersensibilité à la rani-tidine ou à l'un des composants de Ranitidine Helve-pharm, ce dernier ne devrait pas être utilisé.Les patients atteints de porphyrie ne doivent pas êtretraités à la ranitidine car celle-ci peut induire une at-taque de porphyrie aiguë.PrécautionsLes antihistaminiques H 2 peuvent masquer lessymptômes d'un cancer gastrique et en retarder lediagnostic. Il faut donc s'assurer, avant le traitement,de l'absence d'ulcères malins chez les patients souf-frant d'un ulcère d'estomac ou chez les patients âgésdont la symptomatologie dyspeptique s'est récem-ment modifiée.En cas d'insuffisance rénale, la posologie doit êtreréduite (voir sous «Instructions spéciales pour le do-sage»), compte tenu du fait que la ranitidine est engrande partie éliminée par les reins.Comme la ranitidine est métabolisée dans le foie, laprudence s'impose également en cas d'insuffisancehépatique.Des contrôles réguliers, en particulier chez les pa-tients âgés, sont recommandés en cas d'ulcère gas-tro-duodénal et d'administration simultanée d'anti-inflammatoires non stéroïdiens.Une alcalinisation du suc gastrique augmente lerisque d'une colonisation par des germes pathogènes.Grossesse/AllaitementCatégorie de grossesse B.Les études de reproduction chez l'animal n'ont pasdémontré de risque foetal, mais on ne dispose pasd'étude contrôlée chez la femme enceinte.La ranitidine passe la barrière placentaire et, jusqu'àprésent, on ne connaît que partiellement les effets decette substance sur le foetus humain. Il est donc con-seillé de limiter l'administration de Ranitidine Helve-pharm chez la femme enceinte aux seuls traitementsindispensables, tout particulièrement durant le pre-mier trimestre de la grossesse.La ranitidine diffuse dans le lait maternel. Le rapportdes concentrations lait/plasma varie entre 1:1 et 1:4.Les mères traitées à la ranitidine devraient renoncerà l'allaitement car les connaissances actuelles des ef-fets sur le nourrisson sont insuffisantes. On ne peutpas exclure une perturbation au niveau de la sécré-tion d'acide gastrique.

Effets indésirablesLes effets indésirables suivants ne se manifestentque rarement: maux de tête, fatigue, obnubilation,vertiges, éruptions cutanées - y compris des casd'érythème exudatif multiforme, prurit, diarrhée,constipation, nausées, douleurs articulaires et muscu-laires.On a relevé quelques cas isolés de: réactions d'hy-persensibilité (éosinophilie, urticaire, fièvre, hypoten-sion, oedème de Quincke, spasme laryngé, spasmebronchique, douleurs thoraciques, pancréatite aiguë,choc anaphylactique); leucopénie et/ou thrombocyto-pénie (généralement réversibles), agranulocytose,pancytopénie, parfois hypoplasie ou aplasie médul-laire; arythmies telles que tachycardie, bradycardie,bloc AV; quelques cas isolés de gynécomastie et dediminution de la fonction sexuelle pendant le traite-ment (sans que le rapport de causalité ait pu vérita-blement être établi); troubles du système nerveuxcentral, par exemple céphalées graves, états confu-sionnels, anxiété, hallucinations, quelques cas isolésde dépression (principalement chez des personnesâgées ou très malades, réversibles), troubles de lavue (réversibles); modifications passagères des testshépatiques, hépatite avec ou sans ictère (hépatocel-lulaire, cholestatique ou mixte, généralement réver-sible); légère augmentation de la créatinine plasma-tique (réversible).De très rares cas de néphrite interstitielle aiguë ontété rapportés.

InteractionsLa ranitidine ne se lie que faiblement au systèmeoxydatif du cytochrome P450 dans le foie. Aux dosesthérapeutiques recommandées, la ranitidine n'inter-fère donc pas avec la biotransformation des sub-stances suivantes: le diazépam, la clométhiazole, lepentobarbital, la phénytoïne, la carbamazépine,l'acide valproïque, la warfarine, le propranolol, la lido-caïne et la théophylline.L'administration simultanée d'antiacides ou de sucral-fate diminue l'absorption des antagonistes des récep-teurs H 2 au niveau du tractus gastro-intestinal. Il estdonc conseillé de prendre ces substances 2 heuresaprès la prise de ranitidine.La prise simultanée de ranitidine peut affecter l'effetde médicaments dont l'absorption est dépendante dupH.La ranitidine peut augmenter le taux plasmatique denifédipine ou de nitrendipine et ainsi augmenter l'effetde ces substances.La métoclopramide, la dompéridone et les médica-ments anticholinergiques peuvent réduire jusqu'à20% la biodisponibilité des antagonistes des récep-teurs H 2 administrés simultanément.En cas de dosage élevé, la ranitidine peut induireune diminution de l'élimination de la procaïnamide etde la N-acétylprocaïnamide (inhibition de la sécré-tion tubulaire).

SurdosageLa ranitidine ayant une action très spécifique, lamarge de sécurité de ce médicament est large.En cas de surdosage et d'apparition de symptômesd'intoxication, il est recommandé de procéderd'abord à un lavage d'estomac, afin d'éliminer laquantité de substance non-résorbée. La ranitidineabsorbée peut être évacuée par hémodialyse.

Remarques particulièresLes comprimés doivent être conservés à l'abri de lalumière et de l'humidité, à une température de 15-25 °C.

Numéros OICM53859.

Mise à jour de l'informationMars 2002.RL88

Resyl Plus®Novartis Consumer Health Schweiz AG

Antitussif

CompositionGouttes: 1 ml (= 30 gouttes) de solution contient:Principes actifs: guaifenesinum 100 mg, codeiniphosphas hemihydricus 10 mg.Adjuvants: ethanolum 455 mg (53% vol.), aromatica,saccharinum.Sirop: 5 ml contiennent:Principes actifs: guaifenesinum 100 mg, codeiniphosphas hemihydricus 7,5 mg.Adjuvants: ethanolum 250 mg (6% vol.); aromatica:vanillinum; saccharinum; 2,1 g sorbitolum équivalantà 2,1 g d'hydrates de carbone.

Resyl Plus®

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Propriétés/EffetsLa codéine est un alcaloïde de l'opium. En tant quepur agoniste de la morphine, elle élève le seuil absolude stimulation du centre tussigène dans le bulbe ra-chidien et calme l'irritation à l'origine de la toux et ré-duit la fréquence des accès.Par ailleurs, la codéine a une action antidiarrhéiqueet analgésique mais à des doses nettement supé-rieures à celles qui ont une action antitussive.La durée d'action d'une dose thérapeutique de co-déine est de 4-6 heures. Chez les patients présen-tant un déficit en CYP2D6, elle peut être nettementplus prolongée (voir Pharmacocinétique et Posolo-gie/Mode d'emploi).Du point de vue chimique, la guaifénésine appartientà la catégorie des dérivés du guaïacol. Elle fluidifiele mucus visqueux au niveau des bronches et favoriseson expectoration, ce qui calme l'irritation à l'originede la toux. La durée d'action d'une dose thérapeu-tique de guaifénésine est de 3-6 heures.Le sirop contient un édulcorant, le sorbitol, qui n'esttransformé que lentement en glucose et convientainsi mieux aux diabétiques.

PharmacocinétiqueOn ne dispose de données pharmacocinétiques quepour la guaifénésine et la codéine, mais non paspour l'association des substances actives telle qu'ellese présente dans le Resyl Plus.GuaifénésineAbsorptionAprès administration orale sous forme de solutionaqueuse, la guaifénésine est rapidement et complè-tement absorbée par le tractus gastrointestinal.DistributionConcentration plasmatique: On peut détecter lesconcentrations plasmatiques maximales de substanceactive inchangée (0,46 µg/ml) 15-30 minutes aprèsune dose orale de 100 mg de guaifénésine.Liaison aux protéines: moyenne: 37%.On ne sait pas si la guaifénésine traverse la barrièreplacentaire ou passe dans le lait maternel.MétabolismeLa guaifénésine est principalement métaboliséedans le foie essentiellement en acide bêta-(2-méthoxyphénoxy) lactique.EliminationDemi-vie plasmatique: moyenne: 1 heure.Excrétion: la guaifénésine est excrétée sous formede métabolites rapidement et presque complètementpar les reins. 81% de la dose sont détectables dansles urines au bout de 4 heures, et 95% après 24 heu-res, exclusivement sous forme de métabolites, dontla plus grande partie consiste en acide bêta-(méthoxy-2 phénoxy) lactique.CodéineAbsorptionAprès administration orale sous forme de solutionaqueuse, le phosphate de codéine est absorbé rapi-dement par le tractus gastrointestinal et sa biodispo-nibilité se situe entre 42% et 71% de la dose.DistributionConcentration plasmatique: Après une dose oraleunique de 15 mg de phosphate de codéine, il estpossible de mesurer un pic plasmatique moyen de 32ng/ml au bout de 1 heure environ, la forme glucuroni-dée du médicament représente jusqu'à 85% decette concentration.Liaison aux protéines: moyenne: 25%.Volume de distribution: 3,4 l/kg.La codéine se distribue rapidement dans les tissus etatteint les muscles squelettiques ainsi que les reins,poumons, foie et la rate. Par contre, la distributiondans le cerveau est faible ; la plus grande partie se lieavec une faible affinité à différents récepteurs desopioïdes.La codéine passe dans la circulation foetale et liéesà la dose des concentrations actives du point de vuepharmacodynamique peuvent être atteintes dans lelait maternel.MétabolismeA différents degrés individuels, la codéine subit unimportant métabolisme dans le foie. Il s'effectue prin-cipalement par glycuroconjugaison (10-15% de ladose administrée) ainsi que par N-déméthylation ennorcodéine (10-20%) et par O-déméthylation enmorphine (5-15%). La norcodéine et la morphine fontquant à elles l'objet d'une glycuroconjugaison.La O-déméthylation de la codéine est médiée par lecytochrome P450 CYP2D6, une isozyme, et est ainsisoumise au même polymorphisme génétique que la4-hydroxylation de la débrisoquine. Près de 10% dela population suisse sont homozygote pour le gènemuté et présentent un déficit en CYP2D6. Le catabo-lisme de la codéine est fortement ralenti chez cespersonnes dont «le métabolisme est lent».

EliminationDemi-vie plasmatique: 2-3 heures.Excrétion: 95% de la dose sont excrétés par voieurinaire dans les 48 heures, dont 5% sous forme decodéine inchangée; toutefois, la plus grande partiel'est sous forme de conjugués et de métabolites.L'élimination fécale est insignifiante.Cinétique dans des cas cliniques particuliersChez les patients souffrant de maladie hépatique ai-guë et chez les personnes présentant un déficit enCYP2D6, le métabolisme de la codéine est fort ra-lenti et il peut y avoir une accumulation du principe ac-tif.Chez les insuffisants rénaux, la demi-vie d'élimina-tion de la codéine est prolongée à 9-18 heures et onne peut pas exclure une élimination également ralen-tie de la guaifénésine en cas de fonction rénale alté-rée.

Indications/Possibilités d'emploiPour calmer l'irritation à l'origine de la toux et faciliterl'expectoration.

Posologie/Mode d'emploiGouttesAdultes: 20-30 gouttes 3-4×/jour.Il est préférable de prendre les gouttes dans del'eau, de la tisane ou sur un morceau de sucre.1 ml de solution équivaut à 30 gouttes.SiropAdultes: 5-10 ml 3-4×/jour.Resyl Plus gouttes contient 53% vol. d'alcool et ResylPlus sirop en contient 6% vol. Resyl Plus sirop etgouttes ne conviennent pas aux enfants et adoles-cents.L'intervalle entre deux doses ne doit pas être infé-rieur à 4 heures. Chez les insuffisants hépatiques oules insuffisants rénaux au stade terminal, les dialysésainsi que les patients présentant un déficit enCYP2D6, l'intervalle entre les doses doit être aug-menté en raison de l'élimination ralentie de la codéi-ne, en réduisant la posologie à 2-3 doses uniques parjour.Utilisez la mesurette graduée jointe à l'emballage.Parallèlement au traitement, il est recommandé deboire abondamment (p.ex. tisane, jus de fruits, etc.).

Limitations d'emploiContre-indicationsHypersensibilité à la codéine et à la guaifénésine(substances actives).Crise aiguë d'asthme, maladie respiratoire obstructivechronique, insuffisance respiratoire.Etats avec forte augmentation de la sécrétion demucus comme p.ex. un syndrome d'hypersécrétion.Traitement par les IMAO.Dépendance aux opiacés.Etant donné que la codéine diminue le péristaltismeet augmente le tonus et la segmentation intestinaux etpeut aussi augmenter la pression dans le colon, leproduit ne doit pas être utilisé en cas de diverticuliteet après une intervention gastrointestinale.Resyl Plus Sirop: intolérance au fructose, p.ex. encas de déficit héréditaire en fructose-1,6-diphosphatase (le fructose est le produit du catabo-lisme de l'édulcorant sorbitol).PrécautionsAvant le début du traitement, il convient de recher-cher les causes de la toux qui requièrent un traite-ment étiologique particulier notamment: asthmebronchique, dilatation des bronches, cancer, obs-tacles intrabronchiques, infection des voies respiratoi-res, épanchement pleural, insuffisance ventriculairegauche quelle que soit l'étiologie, embolie pulmonai-re.La prudence s'impose chez les patients présentantune insuffisance hépatique ou des pneumopathiesavec sécrétion importante de mucus ainsi que chezceux présentant des troubles de la conscience.En particulier aux doses plus élevées, il existe unrisque de bronchospasme chez les asthmatiquesbronchiques.En cas de bronchospasme ou de réactions d'hyper-sensibilité, il convient d'arrêter immédiatement letraitement et de le signaler au médecin.Chez les patients avec une toux productive, ResylPlus doit être utilisé avec prudence car l'inhibition duréflexe tussigène peut provoquer une congestion in-désirable de sécrétions dans les bronches avecrisque accru d'infection des voies respiratoires et debronchospasme.Par mesure de sécurité, Resyl Plus ne doit être prisque pendant quelques jours en cas de constipationchronique, d'atteintes accompagnées d'une augmen-tation de la pression crânienne, d'hypovolémie ou dedéficit en CYP2D6.Si après un traitement de 3-5 jours, l'hypersécrétionde mucus accompagnée de toux ne disparaît pas, n'a

pas régressé de manière significative ou s'est aggra-vée, le médecin doit procéder à un réexamen dutraitement et déterminer la présence éventuelled'une affection maligne.En cas de traitement prolongé, les effets indésirablespeuvent être considérablement majorés en raisonde l'accumulation dans le système nerveux central enparticulier chez les patients présentant un déficit enCYP2D6. Un traitement au long cours peut en outreprovoquer une accoutumance accompagnée d'unedépendance psychique et physique et un syndromede sevrage peut se manifester chez le nouveau-néde mère intoxiquée à la codéine. Il existe une tolé-rance croisée à d'autres opioïdes.Grossesse/AllaitementCatégorie de grossesse C.Les études chez l'animal ont démontré des effets in-désirables sur le foetus. Une dépression respiratoirepeut se manifester chez le nouveau-né car la co-déine traverse la barrière placentaire. C'est pourquoi,les femmes enceintes ne doivent pas prendre ce mé-dicament.Etant donné que la codéine passe dans le lait mater-nel et peut provoquer une dépression respiratoirechez le nourrisson, il est nécessaire de renoncer àl'utilisation du Resyl Plus pendant l'allaitement. Encas de nécessité absolue, l'allaitement doit être in-terrompu.

Effets indésirablesLa plupart des effets indésirables sont attribués à lacodéine.FréquemmentConstipation, légère somnolence, légères cépha-lées.Symptômes gastrointestinaux sous forme de nauséeset de troubles épigastriques surtout au début du trai-tement.Aux doses plus élevées: augmentation du tonus desmuscles lisses (intestin, vessie, canaux biliaires),troubles de l'accommodation (diminution de la coordi-nation visuelle et motrice, myosis), baisse de la ten-sion artérielle, syncopes, dépression respiratoire et(surtout chez les patients avec des troubles préexis-tants de la fonction pulmonaire) oedème pulmonaire.Aux doses plus élevées, la codéine peut en outredéclencher une libération importante d'histamine quipeut provoquer une hypotonie, une vasodilatation cu-tanée, un érythème, un urticaire et dans de rares casun bronchospasme.RarementDépression respiratoire, somnolence, confusion men-tale, agitation, état vertigineux, acouphène, séche-resse buccale, vomissements, diarrhée, allergies,bronchospasme. Dans des cas rares et en particulierchez les asthmatiques ou chez les patients atteintsd'un urticaire chronique, le principe actif guaifénésinepeut provoquer des réactions cutanées allergiques etdans des cas singuliers une sensation de chaleur,bradycardie et granulocytopénie.Resyl Plus peut altérer la vigilance des conducteursde véhicules et des utilisateurs de machines, en par-ticulier en cas de consommation concomitante d'al-cool.Risque de dépendance à la codéine: voir «Précau-tions».

InteractionsLa codéine est un substrat du CYP2D6. La prise con-comitante d'autres médicaments qui sont métaboli-sés par cette isozyme, peut provoquer une augmen-tation réciproque de la concentration des principesactifs, ralentir l'élimination et également majorer leseffets indésirables. Ceci s'applique en particulier auxantidépresseurs (inhibiteurs du recaptage de la séro-tonine, IMAO, antidépresseurs tricycliques), bêta-bloquants (p.ex. métoprolol, timolol), certains cardio-toniques (p.ex. le flécaïnide) et ce qu'on appelle lesantihistaminiques non sédatifs (en particulier la ter-fénadine). C'est ainsi qu'il existe un risque d'hyper-thermie, d'états d'agitation et de collapsus cardio-vasculaire en cas d'utilisation concomitante d'unIMAO.La prise concomitante de sérotoninergiques peutprovoquer un syndrome sérotoninergique et les mé-dicaments avec des propriétés sédatives comme lesnarcotiques, hypnotiques, sédatifs, neuroleptiques,H1-antihistaminiques ou l'alcool pris en même tempspeuvent provoquer une majoration réciproque des ef-fets sédatifs et de dépression respiratoire de cessubstances.Pour les sécrétolytiques: voir «Précautions».

SurdosageEn cas de surdosage avec Resyl Plus, la guaiféné-sine peut provoquer un relâchement musculaire. Tou-tefois les réactions provoquées par la codéine sontprédominantes. Un surdosage par la codéine peut semanifester directement (de manière aiguë) mais aussi

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à la suite d'un traitement de quelques jours à desdoses particulièrement élevées ainsi qu'en présenced'une élimination ralentie et peut provoquer les symp-tômes suivants: augmentation des effets indésirablesmentionnés ci-dessus, en particulier des effets sur lesystème nerveux central, dépression respiratoire,myosis; dans des cas fréquents: vomissements, cé-phalées, rétention d'urine et constipation; parfois(surtout chez l'enfant), crampes, très forte somno-lence voire stupeur, faiblesse musculaire, peau froideet moite ainsi que parfois bradycardie et chute de latension artérielle conduisant à une cyanose, un col-lapsus et un coma.Chez l'enfant, le seuil toxique est estimé à 2 mg/kgde poids corporel de codéine en prise unique et unsurdosage aigu à 5 mg/kg de codéine en prise uniquepeut provoquer un décès.Le traitement consiste à rétablir les échanges ga-zeux par intubation et ventilation assistée ou contrô-lée. Contre la dépression respiratoire due à la co-déine, on donnera une dose i.v. appropriée d'un an-tagoniste des opiacés comme par ex. la naloxone eton prendra simultanément les mesures nécessairespour maintenir la respiration. Prière de se rapporteraux informations destinées aux professions médi-cales concernant ces spécialités. En cas d'utilisationde naloxone, il convient de tenir compte de sa courtedemi-vie.Il peut être utile d'effectuer une vidange gastriquepour éliminer les restes de substance active non en-core absorbés.

Remarques particulièresInfluence sur les méthodes de diagnosticLa guaifénésine peut susciter des résultats fausse-ment positifs dans le test à l'acide hydroxy-5 indola-cétique destiné à déceler une carcinoïdose.InformationsUn flacon intact de Resyl Plus sous forme de solution(gouttes) ou de sirop contient 200 mg à 300 mg decodéine. L'ingestion d'une grande partie ou de la tota-lité du contenu peut provoquer des signes d'intoxica-tion grave et peut, en particulier chez le petit enfant,mener à la mort. Les préparations doivent dès lorsêtre tenues hors de la portée des enfants.ConservationConserver les gouttes et le sirop à l'abri de la lumièreet de la chaleur (au-dessous de 30° C).Observer la date de péremption.

Numéros OICM39032.

Mise à jour de l'informationOctobre 1999.RL88

Revlimid®Celgene International Sàrl

OEMéd

CompositionPrincipe actif: Lenalidomidum.Excipients: Colorants: E132 (uniquement pour lesgélules de 10 mg et de 15 mg), Excipiens pro capsu-la.

Propriétés/EffetsCode ATC: L04AX04Mécanisme d'action/PharmacodynamieLa lénalidomide est un dérivé de la thalidomide. Elleconstitue un mélange racémique. Elle possède aussibien des propriétés immunomodulatrices que despropriétés anti-angiogénétiques.La lénalidomide inhibe la libération de cytokines pro-inflammatoires, dont le facteur de nécrose tumorale a(TNF-a) et les interleukines 1b (IL-1b), 6 (IL-6) et 12(IL-12) des cellules mononucléaires du sang péri-phérique stimulées par deslipopolysaccharides (LPS), et provoque une formationaccrue de la cytokine antiinflammatoire IL-10 dans lescellules stimuléespar LPS.Elle induit la production d'IL-2 et d'interféron 1 g (IFN-1g) et stimule la prolifération des cellules T ainsique l'activité cytotoxique des cellules tueuses naturel-les.La lénalidomide inhibe la prolifération de différenteslignées de cellules cancéreuses hématopoïétiques.Dans les modèles d'angiogenèse n vitro, la lénalido-mide inhibe l'angiogenèse par une inhibition du déve-loppement de micro-vaisseaux et de canaux cellu-laires endothéliaux ainsi que par une inhibition de lamigration de cellules endothéliales. La lénalidomideinhibe également la formation du facteur pro-angiogénétique VEGF dans les cellules PC-3 descancers de la prostate.Efficacité clinique

Deux études multicentriques randomisées, pargroupes parallèles, en double aveugle, contrôléescontre placebo, ont été effectuées selon la mêmeconception (MM-009 aux États-Unis et au Canada,MM-010 en Europe, en Israël et en Australie): 341 et351 patients respectivement, souffrant d'un myélomemultiple déjà traité par le passé avec un ou plusieursrégimes de chimiothérapie, ont été traités soit à lalénalidomide + dexaméthasone, soit à la dexamé-thasone seule. Les analyses intermédiaires plani-fiées de façon prospective ont montré pour la lénali-domide associée à la dexaméthasone une supério-rité significative (p <0,00001) versus dexaméthasoneseule en ce qui concerne le critère primaire TTP (dé-lai jusqu'à une progression) médian, de 41,1 versus20,1 semaines dans l'étude MM-009 (dans l'étudeMM-010, le TTP médian n'est pas encore atteint).Les hazard ratios ont été de 3,73 (IC 2,15 à 4,4) etde 3,25 (IC 2,2 à 4,7) avec p <0,001 dans les deuxétudes. Pour la survie totale, les deux études ontmontré ensemble un hazard ratio de 1,67 (IC 1,23 à2,26), p <0,001. Dans les deux études, le taux de ré-ponse total a été significativement supérieur dans lebras sous lénalidomide-dexaméthasone que danscelui sous dexaméthasone seule: dans l'étude MM-009 52,9% vs 16,4%, et dans l'étude MM-010 50,0%vs 19,4%. Durée moyenne du traitement: environ 6mois.

PharmacocinétiqueAbsorptionLa lénalidomide est rapidement absorbée, avec un T max de 1 heure. La biodisponibilité de la substanceadministrée par voie orale est d'environ 70%. L'admi-nistration avec un repas n'influence pas le degréd'absorption, mais le T max est prolongé et laC max est réduite de 36%. La pharmacocinétiquede la lénalidomide est proportionnelle à la dose.DistributionLa liaison de la lénalidomide aux protéines plasma-tiques est faible (<30%). Le volume de distribution sesitue vers 80 l. Il n'a pas été étudié si la lénalido-mide franchit la barrière hémato-encéphalique.MétabolismeLa lénalidomide est partiellement dégradée, maisnon par des enzymes de phase I.ÉliminationEnviron deux tiers d'une dose de lénalidomide sontéliminés sous une forme inchangée par voie rénale.La lénalidomide est soumise à une sécrétion tubu-laire active. La clairance est de 300 ml/min. La demi-vie d'élimination est d'environ 3 heures aprèsune dose unique et de 7,6 heures après des dosesmultiples. Les concentrations à l'état d'équilibre sontatteintes le 4e jour. Les doses multiples ne conduisentpas à une accumulation.Cinétique pour certains groupes de patientsOn ne dispose pas de données concernant la phar-macocinétique chez les patients âgés, les patientspédiatriques ainsi que ceux présentant une insuffi-sance hépatique.La lénalidomide est surtout éliminé sous forme desubstance inchangée par filtration glomérulaire etsécrétion tubulaire active. Après une dose unique de25 mg, en cas d'insuffisance rénale légère (cl. créat.80-50 ml/min), l'AUC est augmentée de 25%, lorsd'insuffisance rénale modérée (cl. créat. 50-30 ml/-min) l'AUC est augmentée du triple, et lors d'insuffi-sance rénale sévère (cl. créat. <30 ml/min), et/oud'insuffisance rénale nécessitant une dialyse (pé-riode interdialysaire), d'un facteur 4 à 5. La demi-vied'élimination est prolongée, lors d'insuffisance ré-nale modérée, d'une durée triple, passant à 9 à 10heures.

Indications/Possibilités d'emploiEn association avec la dexaméthasone, pour le trai-tement des patients souffrant d'un myélome multiplequi ont déjà suivi un traitement médicamenteux an-térieurement.

Posologie/Mode d'emploiLe traitement doit être initié et surveillé par un hé-matologue ou oncologue expérimenté. La dose ini-tiale recommandée est de 25 mg de Revlimid parvoie orale une fois par jour les jours 1 à 21 de cyclesconsécutifs de 28 jours. Pendant les 4 premierscycles de traitement, la dose recommandée dedexaméthasone est de 40 mg par voie orale, une foispar jour, aux jours 1 à 4, 9 à 12 et 17 à 20 de chaquecycle de 28 jours, puis de 40 mg lors des jours 1 à 4.La posologie doit être poursuivie ou adaptée enfonction des signes cliniques et des valeurs de labora-toire.Adaptation de la dose suite à une hématotoxicitéEn présence d'une thrombocytopénie avec réductiondu nombre de plaquettes à <30× 109/l, le traitement àla lénalidomide doit être suspendu. Après normalisa-

tion du taux de thrombocytes, le traitement devraitêtre poursuivi à une posologie plus faible.En présence d'une neutropénie avec réduction dunombre de neutrophiles à <0,5× 109/l, le traitement àla lénalidomide doit être suspendu. Après normalisa-tion du taux de neutrophiles, le traitement devraitêtre poursuivi à une posologie plus faible.Mode d'administrationLes gélules Revlimid doivent être prises avec un peud'eau hors des repas, toujours environ à la mêmeheure. Elles ne doivent être ni ouvertes, ni croquées.Les mains doivent être lavées immédiatement aprèstout contact avec les gélules. Il faut veiller à ne pasaspirer la poudre contenue dans les gélules (parexemple à partir d'une gélule endommagée) et à évi-ter tout contact de la poudre avec la peau et les mu-queuses. Si un contact avec la peau s'est néanmoinsproduit, la zone en question doit être lavée à l'eau etau savon. Dans le cas d'un contact avec les yeux, rin-cer à l'eau claire.Posologies spécialesPatients pédiatriquesRevlimid n'a pas fait l'objet d'études parmi les pa-tients pédiatriques. Pour cette raison, Revlimid nedevrait pas être utilisé parmi ce groupe d'âge.Patients âgésRevlimid a été utilisé dans des études cliniques au-près de patients jusqu'à un âge de 95 ans. Sachantque les patients âgés peuvent présenter une fonctionrénale réduite, la dose doit être soigneusement dé-finie chez ce groupe de patients. La fonction rénaledevrait être surveillée à intervalles réguliers, car lorsde myélome multiple, la fonction rénale peut s'ag-graver pendant le traitement.Patients insuffisants rénauxLors d'insuffisance rénale légère (cl. créat. 80-50ml/min), aucune adaptation de la dose n'est néces-saire. Pour une recommendation de dosage en casd'insuffisance rénale modérée (cl. créat. 50-30 ml/-min) et sévère (cl. créat. <30 ml/min) nous ne dispo-sons pas de suffisamment de données, ainsi l'admi-nistration ne peut pas être recommandée.Patients insuffisants hépatiquesRevlimid n'a pas été étudié auprès de patients souf-frant d'une insuffisance hépatique; il n'existe pas derecommandations posologiques spécifiques pour cegroupe de patients.

Contre-indicationsGrossesseFemmes en mesure de procréer, sauf si toutes lesconditions d'un programme de prévention de la gros-sesse sont remplies (voir «Mises en garde et précau-tions»).Hypersensibilité à la substance active lénalidomideou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautionsProgramme de prévention de la grossesse.Programme pour les patientesLes conditions du programme de prévention de lagrossesse doivent être remplies chez toutes les pa-tientes, sauf chez celles dont l'incapacité de procréerest démontrée.Critères pour l'évaluation du potentiel de procréerToute patiente ou conjointe de patient est considéréecomme capable de procréer, à moins qu'elle ne rem-plisse au moins l'une des conditions suivantes: Âge ³50 ans et aménorrhée naturelle depuis ³1 an*. Déficience ovarienne prématurée. Salpingo-oophorectomie bilatérale, ligature destrompes ou hystérectomie par le passé. - GénotypeXY, syndrome de Turner, aplasie de l'utérus.* Une aménorrhée après un traitement anticancé-reux n'exclut pas la capacité de procréer.ConsultationLa lénalidomide est contre-indiquée chez les femmescapables de procréer qui ne remplissent pas toutesles conditions ci-dessous: - La patiente comprend lerisque tératogène auquel serait exposé un enfant ànaître. - Elle comprend la nécessité d'une contracep-tion fiable sans interruption commencée 4 semainesavant le début du traitement, poursuivie pendanttoute la durée du traitement, pauses de traitementcomprises, et pendant les 4 semaines suivant la fin dutraitement. Même en cas d'aménorrhée, toute patiente capablede procréer doit respecter strictement toutes les re-commandations fournies pour une contraception effi-cace. Elle doit être capable de respecter les exigencesd'une méthode de contraception fiable. - Elle est in-formée et a compris les conséquences possiblesd'une grossesse ainsi que la nécessité de consulterrapidement le médecin si une grossesse est suspec-tée.

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Elle comprend la nécessité de faire des tests degrossesse toutes les 4 semaines et accepte de s'ysoumettre. - Elle a confirmé avoir compris les risqueset mesures de sécurité nécessaires dans le cadred'un traitement au lénalidomide. Chez les femmes enmesure de procréer, le médecin prescripteur doits'assurer que la patiente remplit les conditions indi-quées ci-dessus: La patiente remplit les conditions spécifiées par leprogramme de prévention de la grossesse, y comprisconfirmation d'une compréhension suffisante. La patiente a appliqué des mesures contraceptivessuffisantes au moins 4 semaines avant le début dutraitement, continue à appliquer des mesures contra-ceptives suffisantes pendant toute la durée du traite-ment, pauses de traitement comprises, et continueraà les appliquer encore au moins 4 semaines au-delàde la fin du traitement. Chez les patientes nécessitantun traitement immédiat au lénalidomide, une contra-ception adéquate, associée à l'utilisation de préser-vatifs, doit être assurée pendant les 7 jours précé-dant le début du traitement: Un test de grossesse fait avant le traitement soit né-gatif:ContraceptionLes femmes en mesure de procréer doivent appliquerune méthode de contraception fiable pendant les 4semaines précédant le début du traitement, pendanttoute la durée du traitement, pauses de traitementcomprises, et pendant les 4 semaines suivant la fin dutraitement. Chez les patientes nécessitant un traite-ment immédiat au lénalidomide, une contraceptionadéquate, associée à l'utilisation de préservatifs,doit être assurée pendant les 7 jours précédant ledébut du traitement. Si une méthode de contracep-tion fiable n'a pas été utilisée auparavant, la patientedoit être adressée à un service médical de consulta-tion capable de conseiller et informer la patiente defaçon approfondie pour le choix d'une méthode con-traceptive fiable. Les méthodes de contraception sui-vantes peuvent être considérées comme fiables:Méthodes indépendantes de la patiente Implant. Acétate de médroxyprogestérone retard. Stérilisation.Méthodes dépendantes de la patiente Renoncement total aux rapports hétérosexuels. Rapports hétérosexuels uniquement avec un parte-naire stérilisé par une vasectomie attestée par deuxexamens confirmant l'absence de spermatozoïdes. Contraceptifs oraux à la progestérone seule.En raison du risque accru de thromboembolies vei-neuses sous lénalidomide, les contraceptifs orauxoestro-progestatifs ne sont pas recommandés. Si unepatiente utilise déjà des contraceptifs oraux oestro-progestatifs, il convient de considérer le passage àune autre méthode de contraception. Le risque dethromboembolies veineuses persiste pendant 4 à 6semaines après l'arrêt du contraceptif oral oestro-progestatif. Si aucune autre méthode ne peut êtreutilisée, on considérera une prévention antithrombo-tique pendant la durée d'utilisation du contraceptiforal oestro-progestatif. La patiente doit être dûmentinformée du risque de thromboembolie veineuse.Les dispositifs intra-utérins (stérilets) sont associésà un risque accru d'infections lors de la mise en placeet peuvent provoquer des saignements vaginaux ourègles irrégulières. Ces méthodes ne sont donc pasrecommandées.Test de grossesseDes tests de grossesse avec une sensibilité d'aumois 25 UI/ml doivent être effectués chez lesfemmes capables de procréer. Chaque cas d'une pa-tiente dont le test de grossesse est positif doit, sansattendre, être reporté au Swiss Teratogen Informa-tion Service (STIS) à Lausanne, au moyen du formu-laire Swissmedic «Annonce d'effets indésirables sus-pectés d'un médicament (EI)».Avant le début du traitementUn test de grossesse sous contrôle médical doit êtreréalisé lors de la consultation où la lénalidomide estprescrite ou au cours des trois jours suivant la visitechez le médecin prescripteur. À la date du test, la pa-tiente doit avoir appliqué une méthode contraceptivefiable depuis au moins 4 semaines. Le test doit assu-rer que la patiente n'est pas enceinte au début dutraitement au lénalidomide.Avant le début du traitement chez les patientes né-cessitant un traitement immédiatUne détermination quantitative du taux sérique dehCG doit être faite immédiatement. Après 7 joursd'application d'une méthode de contraception effica-ce, associée à l'utilisation de préservatifs, le test doitêtre répété. Si les deux tests confirment que la pa-tiente n'est pas enceinte, le traitement peut êtrecommencé.

Pendant et après le traitementUn test de grossesse doit être fait toutes les 4 se-maines pendant le traitement, et 4 semaines après lafin du traitement. Ces tests de grossesse doiventêtre faits pendant les visites chez le médecin pour laprescription du lénalidomide ou dans les trois joursprécédant une telle visite.Les tests de grossesse et la prescription et remise dela lénalidomide doivent de préférence avoir lieu lemême jour. La lénalidomide doit être remise auplus tard sous 7 jours à compter de la date de pres-cription.Programme chez les patients de sexe masculinEn ce qui concerne les patients de sexe masculin trai-tés à la lénalidomide, on ne dispose pas de donnéescliniques démontrant la présence de lénalidomidedans le sperme humain. Sous thalidomide, des effetsont été observés. Les hommes traités à la lénali-domide doivent remplir les conditions suivantes: Ils doivent avoir compris le risque tératogène s'ils ontdes rapports sexuels avec une femme en mesure deprocréer. - Ils doivent avoir compris et accepté qu'ilsdoivent utiliser des préservatifs pour tous les rapportssexuels avec une femme en mesure de procréerpendant toute la durée du traitement, pauses de trai-tement comprises, et pendant les 4 semaines suivantla fin du traitement.Le médecin prescripteur doit assurer que les patientsde sexe masculin ont compris et accepté d'utiliserdes préservatifs pendant toute la durée du traite-ment, pauses du traitement compris, et pendant les 4semaines suivant la fin du traitement, s'ils ont desrapports sexuels avec une femme en mesure de pro-créer.Les patients ne doivent en aucun cas faire un don desperme pendant leur traitement à la lénalidomide oupendant les quatre semaines suivant la fin de ce trai-tement.Précautions supplémentairesLes patients et patientes doivent être instruits de nejamais donner ce médicament à d'autres personneset de rapporter les gélules non utilisées à leur mé-decin ou à leur pharmacien à la fin du traitement.Matériels d'informationPour aider les patients et patientes à éviter les expo-sitions foetales au lénalidomide, le titulaire de l'auto-risation met des matériels d'information à la disposi-tion du personnel médical et à la disposition des pa-tients et patientes: - Information medicale. Information destinée aux professionnels sur le pro-gramme de prévention de la grossesse sous Revli-mid. - Marche à suivre pour la contraception. Formulaire Swissmedic «Annonce d'effets indési-rables suspectés d'un médicament (EI)». - Déclara-tions de consentement (en double) avec Informationdestinée aux patientes et aux patients sur le pro-gramme de prévention de la grossesse de Revlimid,pour femmes en mesure de procréer, pour femmesnon en mesure de procréer, pour hommes. CD-ROM incluant les déclarations de consentement.D'autres mises en garde et précautionsLes neutropénies et les thrombocytopénies font par-tie des principales toxicités susceptibles de limiter ladose de lénalidomide. C'est pourquoi un hémo-gramme complet - avec hémogramme différentiel,numération plaquettaire, hémoglobinémie et héma-tocrite - doit être fait une fois par semaines pendantles 8 premières semaines du traitement, et une foispar mois par la suite. Une réduction de la dose peuts'avérer nécessaire (voir la section «Posologie/Moded'emploi). Les patients doivent être encouragés à in-former le médecin traitant s'ils présentent de la fièvreou des saignements (y compris pétéchies ou épis-taxis). La lénalidomide a des effets immunosuppres-seurs puissants. Par conséquent, la prudence est demise lors d'une administration concomitante avecd'autres agents immunomodulateurs. L'efficacité decertains vaccins peut être affectée. En raison durisque d'infection, l'administration de vaccins vivantsdoit être évitée pendant le traitement au lénalido-mide. Une hypothyroïdie ayant été observée, les va-leurs thyroïdiennes doivent être contrôlées avant ledébut du traitement et pendant le traitement.Le risque de thromboses veineuses profondes (TVP)et d'embolies pulmonaires (EP) est accru. On sur-veillera donc très attentivement l'apparition éventuellede symptômes d'une thrombose ou d'une throm-boembolie. Les patients doivent être instruits de con-sulter un médecin s'ils observent l'apparition desymptômes tels que souffle court, toux, douleurs tho-raciques ou douleurs et/ou gonflement des membressupérieurs ou inférieurs. Étant donné que les traite-ments aux préparations d'érythropoïétines et les trai-tements hormonaux substitutifs peuvent accroître lerisque de thromboembolies, il convient de renoncer àces types de traitements.

Un allongement de l'intervalle QTc a été observésous lénalidomide. Un traitement concomitant avecdes médicaments susceptibles de prolonger l'inter-valle QT ou un traitement de patients souffrant d'unsyndrome du QT long exige un maximum de pru-dence et des contrôles réguliers par ECG.Les gélules Revlimid contiennent du lactose. Les pa-tients souffrant d'un déficit de lactase de Lapp (uneintolérance héréditaire rare au lactose) ou d'une ma-labsorption de glucose et de galactose ne doivent pasprendre ce médicament.

InteractionsLa lénalidomide n'est pas dégradée par les enzymesde phase I et ne se lie qu'en faible mesure aux pro-téines plasmatiques. Les interactions dues au cyto-chrome P450 ou à la liaison aux protéines sont doncimprobables. La lénalidomide étant soumise à unesécrétion tubulaire active, des interactions avecd'autres médicaments soumis à une sécrétion tubu-laire active sont possibles. On ne dispose que de peude données de valeurs accrues d'acide urique.La lénalidomide (10 mg) n'a pas influencé la phar-macocinétique d'une dose unique de warfarine R/Sadministrée en même temps.Une dose unique de 25 mg de warfarine R/S n'a pasinfluencé la pharmacocinétique de la lénalidomideadministrée en même temps. Un traitement auxcoumarines n'est pas recommandé en raison durisque élevé de thrombocytopénie. Lors d'une admi-nistration concomitante de digoxine et de lénalidomi-de, aucune modification cliniquement significative destaux de digoxine ou de lénalidomide n'a été obser-vée.

SurdosageAucun cas de surdosage n'a été rapporté.La lénalidomide est difficile à dialyser.

Remarques particulièresStabilitéLe médicament ne doit pas être utilisé au-delà de ladate figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.Remarques concernant le stockageConserver dans l'emballage d'origine hors de la por-tée des enfants, à une température ne dépassantpas 25 °C.Remarques concernant la manipulationComme pour les cytostatiques, une prudence particu-lière est indiquée lors de la manipulation et de l'éva-cuation de Revlimid (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).

Mise à jour de l'informationAoût 2007.

Rhinogen®IBSA Institut Biochimique SA

Crème nasale

CompositionPrincipe actif: acidum hyaluronicum sous forme denatrii hyaluronas.Crème nasale: natrii hyaluronas 2 mg.Excipients: laurilsulfas; conserv.: E 216, E 218, natriidehydroacetas, excipiens ad unguentum pro 1 g.

Propriétés/EffetsL'acide hyaluronique est un mucopolysaccharideacide d'origine biologique (glycosaminoglycane), quiconstitue plus de 50% de la substance fondamentaledu derme, et qui est caractérisé par sa capacité à re-tenir une grande quantité d'eau.Chez l'homme, il est présent en concentrations éle-vées dans l'humeur vitrée, le liquide synovial, le carti-lage osseux.Un déficit local en acide hyaluronique entraîne unerégénération insuffisante des fibrilles du tissu con-jonctif, un faible taux de régénération du tissu vascu-laire, une diminution de l'activité phagocytaire deshistiocytes ainsi que de la prolifération des fibroblas-tes.

PharmacocinétiqueL'application topique d'acide hyaluronique sur unepeau normale ou blessée n'entraîne qu'une absorp-tion systémique extrêmement réduite, variable etindépendante du nombre d'applications et de l'inté-grité de la peau.En cas d'absorption systémique, l'acide hyaluroniqueexogène disparaît rapidement de la circulation san-guine et se concentre surtout dans la moelle osseuse,les ganglions lymphatiques, le foie et la rate. Sa clea-rance est essentiellement extrarénale et il est dé-gradé par un système à haute capacité situé princi-palement dans le foie où il subit l'action d'enzymesqui le scindent en saccharides simples, ces molé-cules étant par la suite incorporées dans le cyclenormal de métabolisation des hexoses.

Rhinogen®

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Indications/Possibilités d'emploiIndications reconnuesPour hydrater la muqueuse nasale sèche (rhinite sè-che).Comme traitement postopératoire, par exemple, à lasuite d'une intervention au niveau de la cloison desfosses nasales.

Posologie/Mode d'emploiIntroduire 3 à 4 fois par jour une petite quantité decrème dans chaque narine et masser légèrementcontre les ailes du nez. Rhinogen crème nasale n'estpas indiqué pour une application à long terme (max.2 à 4 semaines).

Limitations d'emploiContre-indicationsHypersensibilité individuelle connue à l'un ou plu-sieurs des composants.Grossesse, allaitementCatégorie de grossesse B. Les études de reproduc-tion chez l'animal n'ont pas démontré de risque foe-tal mais on ne dispose pas d'études contrôlées chezla femme enceinte.

Effets indésirablesUne légère sensation de prurit au niveau de la mu-queuse nasale peut apparaître occasionnellement.Très rarement, mais surtout s'il est prolongé, l'emploid'acide hyaluronique peut entraîner des phénomènesde sensibilisation.Dans ce cas, il faut interrompre le traitement et instau-rer une thérapie appropriée.

InteractionsA ce jour, l'application topique concomitante d'antibio-tiques ou d'autres agents thérapeutiques locaux n'adonné lieu à aucune interaction ou incompatibilitéavec Rhinogen.

SurdosageAucun risque de surdosage.

Remarques particulièresLes médicaments doivent être tenus hors de portéedes enfants.ConservationIl est recommandé de conserver Rhinogen dans unendroit sec à température ambiante (15-25 °C).Dans son conditionnement d'origine, la crème ne peutêtre utilisée que jusqu'à la date indiquée sur l'em-ballage par «EXP».

Numéros OICM54083.

Mise à jour de l'informationAoût 1998.RL88

SabCaps®Vifor SA

Médicament phytothérapeutique contre les troublesprostatiques au stade initial

Composition1 capsule contient: 320 mg d'extrait sec alcoolique dedrupes de sabal ainsi que des excipients.

Propriétés/EffetsSabCaps est un médicament phytothérapeutique àbase d'un extrait alcoolique lipophile de drupes desabal. Des essais pharmacologiques avec des ex-traits lipophiles de sabal ont montré des effets anti-congestifs et antiandrogènes. Cet effet antiandrogènevise spécialement la prostate et se base sur une inhi-bition de la liaison aux récepteurs androgènes et laproduction de dihydrotestostérone. Les troubles de lamiction dus à l'hyperplasie de la prostate comme lapollakiurie, la nycturie, la faiblesse du jet ou l'urinerésiduelle sont atténués.

Indications/Possibilités d'emploiTroubles de la miction lors d'hyperplasie prostatiquebénigne (stade I et II selon Alken resp. stade II et IIIselon Vahlensieck) comme l'envie impérieuse d'uri-ner, début retardé de la miction, faiblesse ou discon-tinuité du jet, fuites postmictionnelles et sensationd'une vidange incomplète.

Posologie/Mode d'emploi1 fois par jour 1 capsule avec beaucoup de liquideavec un repas. La prise des capsules devrait se fairetoujours à la même heure du jour.

Effets indésirablesRarement de légers troubles gastriques ou intesti-naux peuvent apparaître.

InteractionsAucune connue à ce jour.

Remarques particulièresLa durée de conservation du médicament est de 3ans. Le médicament ne peut être utilisé au-delà dela date imprimée sur l'emballage avec la mention«Exp.».

Numéros OICM54823.

Mise à jour de l'informationJuin 1998.RL88

Sol. Physiolog. Ringeri «Bichsel»Grosse Apotheke Dr. G. Bichsel AG

Solution stérile pour rinçages et perfusion

Composition1000 ml contiennent:Chlorure de sodium 9,0 g, chlorure de potassium 0,3g, chlorure de calcium dihydrate 0,4 g, bicarbonate desodium 0,1 g.Eau pour préparations injectables q.s. ad 1000 ml.Electrolytes: Na+ 155,2 mmol/l, K+ 4,0 mmol/l, Ca++2,7 mmol/l, Cl- 163,3 mmol/l, HCO3- 1,2 mmol/l.Osmolarité théorique: 329 mOsm/l.

Numéros OICM43206.

PrésentationSol. Physiolog. Ringeri «Bichsel» sol perf 100 ml.Sol. Physiolog. Ringeri «Bichsel» sol perf 250 ml (Fr.12.55).Sol. Physiolog. Ringeri «Bichsel» sol perf 500 ml (Fr.12.75).Sol. Physiolog. Ringeri «Bichsel» sol perf 1000 ml (Fr.13.40). [B]

Solmucalm®IBSA Institut Biochimique SA

Sirop contre la toux

CompositionPrincipes actifsSirop pour enfants: 100 mg de N-acetylcysteinum et2,0 mg de chlorphenamini maleas pro 5 ml.Sirop pour adultes: 200 mg de N-acetylcysteinum et4,0 mg de chlorphenamini maleas pro 10 ml.Excipients pour les sirops: aromatica, cons.: kalii sor-bas (E 202), natrii benzoas (E 211), excip. ad solutio-nem. Arômes: fraise/framboise (sirop pour enfants),abricot/tropical (sirop pour adultes).

Propriétés/EffetsSolmucalm contient deux principes actifs: la N-acétylcystéine et la chlorphénamine.La N-acétylcystéine est un dérivé de la cystéineavec un groupe thiol libre réactif (nucléophile), quipossède des propriétés mucolytiques et antioxydan-tes.La N-acétylcystéine fluidifie les sécrétions des voiesrespiratoires, favorise l'expectoration et calme ainsi leréflexe de la toux. La durée de l'effet d'une dose thé-rapeutique unique de N-acétylcystéine est de 4 à 6heures.La chlorphénamine est un antihistaminique H 1 . Elleantagonise diverses actions physiologiques et patho-logiques de l'histamine, p.ex. la constriction de lamusculature lisse des bronches et de la paroi intesti-nale. De plus, elle possède des propriétés sédati-ves. La durée de l'effet d'une dose thérapeutiqueunique de chlorphénamine est de 4 à 6 heures.L'association des deux substances forme un siropdoté de propriétés expectorantes, calmantes de latoux et sédatives.L'action sédative a un effet favorable surtout lors dequintes de toux nocturnes qui perturbent le sommeil.

PharmacocinétiqueAbsorptionL'absorption de la N-acétylcystéine après administra-tion orale est rapide et complète; les concentrationsplasmatiques maximales sont atteintes 2 à 3 heuresaprès la prise. La biodisponibilité de la N-acétylcystéine est d'environ 10%.La chlorphénamine apparaît dans le plasma après 30à 60 minutes et le pic plasmatique est obtenu après 2à 6 heures.L'ingestion concomitante de nourriture diminue tant lavélocité d'absorption que la quantité absorbée. Labiodisponibilité de la chlorphénamine sous forme desirop est d'environ 60-70%.En cas d'administration répétée dans la mêmejournée, la chlorphénamine se cumule et l'équilibredynamique («steady state») des taux plasmatiquesn'est atteint qu'après 1 à 2 semaines.

DistributionLa N-acétylcystéine diffuse principalement dans lemilieu aqueux de l'espace extracellulaire. Elle se loca-lise surtout au niveau du foie, des reins, des poumonset dans le mucus bronchique. Dans l'organisme, la N-acétylcystéine se trouve soit sous forme libre, soitliée aux protéines plasmatiques (environ 78%) demanière réversible par des ponts disulfures. Son vo-lume de distribution est de 500 ml/kg.Le volume de distribution de la chlorphénamine estde 1-10 l/kg. Dans le plasma les 69 à 72% sont liésaux protéines.Il n'est pas connu si la N-acétylcystéine franchit labarrière placentaire ou si elle est excrétée dans lelait maternel. En revanche, la chlorphénamine fran-chit la barrière hémato-encéphalique et elle est ex-crétée en faibles quantités dans le lait maternel,mais il n'est pas connu si, à l'instar d'autres antihis-taminiques H 1 (p.ex. la diphénhydramine), elle fran-chit la barrière placentaire.MétabolismeLa métabolisation de la N-acétylcystéine commenceimmédiatement après la prise du médicament: elleest déacétylée au niveau de la paroi intestinale etlors de son premier passage hépatique. Les métabo-lites principaux sont la cystine et la cystéine.La chlorphénamine est métabolisée lors de son pas-sage à travers la muqueuse gastro-intestinale et dansle foie (effet de premier passage), en un métabolitemonodéméthylé (22% environ) et un métabolite di-déméthylé (3% environ).EliminationL'élimination de la N-acétylcystéine se fait essentiel-lement par les reins sous forme de métabolites inac-tifs. La demi-vie d'élimination est d'environ 1,3 h. En-viron 30% de la dose administrée sont éliminés di-rectement par voie rénale.L'élimination de la chlorphénamine et de ses méta-bolites est essentiellement rénale; 20-35% de la doseabsorbée de chlorphénamine sont excrétés de ma-nière inchangée. La demi-vie terminale peut varierlargement entre 13 h et 30 h et elle dépend du pH del'urine; dans l'urine alcaline elle atteint des valeurs in-férieures. La N-acétylcystéine, par contre, peutaugmenter l'excrétion de la chlorphénamine par uneaction tamponnante et acidifiante de l'urine.Cinétique dans des situations cliniques particulièresEn raison de la métabolisation de la N-acétylcystéine et de la chlorphénamine dans le foieet l'élimination par voie rénale, une atteinte des fonc-tions de ces organes peut être accompagnée d'uneprolongation de la demi-vie d'élimination et/ou d'uneaccumulation des substances inchangées ou de leursmétabolites.

Indications/Possibilités d'emploiSolmucalm est indiqué dans tous les cas où il estutile de combattre la toux, de faciliter l'expectoration,de libérer les voies respiratoires. Traitement de latoux accompagnant les affections aiguës ou chro-niques des voies respiratoires: bronchites, laryngo-trachéites, rhino-pharyngites.Toux accompagnant les maladies infantiles, la grippeet les refroidissements.

Posologie/Mode d'emploiPosologie usuelleEnfants de 3 à 6 ans: 5 ml de sirop pour enfants 3x/-jour.Enfants de 6 à 12 ans: 5 ml de sirop pour enfants 3×/-jour. Selon la réponse individuelle de l'enfant, on peutaugmenter la dose à 10 ml de sirop pour enfants 3×/-jour.Adultes et enfants de plus de 12 ans: 10 ml de siroppour adultes 3×/jour.Préparation du sirop: enlever la languette et pousserà fond le bouchon. Par cette opération, la poudrecontenue dans le bouchon tombe dans le flacon. Agi-ter énergiquement jusqu'à l'obtention d'une solutionlimpide.Pour prendre le médicament, dévisser le bouchon etverser la quantité de sirop nécessaire jusqu'à la lignecorrespondante à l'intérieur de la mesurette. Aprèschaque prise, revisser soigneusement le bouchon.Si la production excessive de mucus accompagnantla toux ne régresse pas après une semaine de trai-tement, le diagnostic devrait être réévalué par unmédecin et, le cas échéant, un traitement spécifi-que, responsable des troubles, mis en place.

Limitations d'emploiContre-indicationsHypersensibilité à l'un des composants; ulcère pep-tique actif; glaucome à angle fermé; risque de réten-tion urinaire lié à des troubles urétroprostatiques; at-taque aiguë d'asthme bronchique; traitement simul-tané par un inhibiteur MAO et jusqu'à 2 semainesaprès la fin d'un tel traitement; dernier trimestre de la

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grossesse; allaitement.Ne disposant pas de données sur les petits enfants,l'emploi en dessous de 3 ans est contre-indiqué.PrécautionsLa prudence est recommandée dans les cas sui-vants:risque d'hémorragies gastro-intestinales (ulcère pep-tique latent, varices oesophagiennes), car la N-acétylcystéine peut provoquer des vomissements;hyperréactivité du système bronchique (asthmebronchique) en raison du risque de spasmes bronchi-ques;insuffisance respiratoire (emphysème, bronchitechronique);hyperthyroïdisme, maladies cardiovasculaires ou hy-pertension;chez les enfants en raison de la marge thérapeutiquede la chlorphénamine, plus étroite chez l'enfant quechez l'adulte (voir «Surdosage»).L'apparition de réactions d'hypersensibilité demandel'interruption immédiate du traitement et, le caséchéant, les mesures qui s'imposent (voir «Surdosa-ge»).Lors d'un traitement de longue durée, les fonctionshépatiques devraient être surveillées.L'administration simultanée d'un antitussif à actioncentrale tel que p.ex. codéine ou dextrométhorphaneest irrationnelle, car l'inhibition du réflexe de la toux(et du mécanisme d'autonettoyage des voies respira-toires) peut provoquer une accumulation dangereusedes sécrétions fluidifiées et augmenter le risque d'unbronchospasme et d'une infection des voies respira-toires.Le maléate de chlorphénamine peut provoquer de lasomnolence et diminuer ainsi la capacité de réaction.Cet effet peut être renforcé par la consommationd'alcool. Il y a lieu de signaler ce risque aux conduc-teurs de véhicules et aux utilisateurs de machines.Grossesse/AllaitementCatégorie de grossesse C: des études chez lafemme ou chez l'animal ne sont disponibles ni pour laN-acétylcystéine ou la chlorphénamine prise sépa-rément, ni pour leur combinaison, et l'on manqued'expérience quant à leur administration simultanéechez les femmes enceintes. Etant donné qu'il n'estpas connu si ces substances franchissent la barrièreplacentaire, Solmucalm ne devrait être donné pen-dant les deux premiers trimestres de la grossessequ'en cas d'indication impérative. Pendant le derniertrimestre, il ne doit pas être employé, puisqu'il nepeut être exclu qu'il provoque des effets indésirablesgraves, p.ex. des convulsions dues à la chlorphéna-mine, chez le foetus ou le nouveau-né.AllaitementEtant donné qu'il n'est pas connu si la N-acétylcystéine est excrétée dans le lait maternelmais que cela est le cas pour la chlorphénamine etque cet antihistaminique peut provoquer des effets in-désirables potentiellement graves chez le nourrisson,Solmucalm ne doit pas être administré en périoded'allaitement. En cas d'indication impérative, la mèredoit cesser d'allaiter.

Effets indésirablesLes effets indésirables de Solmucalm sont dominéspar ceux de la chlorphénamine: l'effet sédatif se ma-nifeste fréquemment (somnolence, diminution de lacapacité de réaction; voir «Précautions»). Les effetsanticholinergiques de la chlorphénamine peuvent semanifester occasionnellement, comme par exemple:sécheresse de la bouche, du nez et de la gorge,constipation, troubles de l'accommodation de l'oeil,troubles de la miction, déclenchement d'un glauco-me, agitation (surtout chez les enfants), nervosité, in-somnie.Des cas isolés de dépression de la moelle osseuseont été signalés avec la chlorphénamine.Des effets indésirables occasionnels sous forme d'in-tolérance gastrique (brûlures d'estomac, nausées,vomissements, diarrhée) ainsi que de l'urticaire, descéphalées, de la fièvre et des bourdonnementsd'oreille peuvent aussi se manifester; ils sont liés sur-tout à la N-acétylcystéine. Dans de rares cas et sur-tout chez les patients prédisposés, une hypersensibi-lité sous forme de réactions de la peau (exanthème,prurit, urticaire) et des voies respiratoires (bronchos-pasmes, surtout chez les patients atteints d'asthmebronchique; voir «Précautions»). Comme pour toutesles préparations contenant de la N-acétylcystéine, ilest possible qu'une odeur désagréable passagèreapparaisse à l'expiration, due probablement à la libé-ration d'hydrogène sulfuré à partir de ce principe ac-tif.

InteractionsN-acétylcystéineEn raison de son groupe SH libre, la N-acétylcystéine peut diminuer l'efficacité de certains

antibiotiques, p.ex. diverses pénicillines, tétracy-clines et céphalosphorines, certains aminoglycosides,macrolides et amphotéricine B. De plus, les taux tis-sulaires d'amoxicilline peuvent augmenter lorsque cetantibiotique est administré en même temps que laN-acétylcystéine. Par conséquent, les antibiotiquescités ne doivent pas être mélangés avec le sirop eten cas de co-prescription de Solmucalm avec lesformes orales des antibiotiques cités, il est conseilléde prendre séparément les deux médicaments avecau moins 2 heures d'intervalle entre l'un et l'autre.En cas d'administration simultanée de nitroglycérine,les effets vasodilatateurs et inhibiteurs de l'agrégationthrombocytaire de cette dernière peuvent être ren-forcés.Administration simultanée d'un antitussif à action cen-trale: voir «Précautions».ChlorphénamineL'interaction entre la chlorphénamine et la phény-toïne (antiépileptique) se traduit par une élévation dela tension artérielle.Une crise hypertensive peut survenir en cas d'asso-ciation à un inhibiteur de la MAO, (voir «Contre-indications»). La chlorphénamine peut renforcer l'ac-tion de la procarbazine et diminuer les actions de labêtahistine et des corticostéroïdes. Lors de l'admi-nistration simultanée d'un sédatif central (barbituri-ques, benzodiazépines, clonidine, dérivés morphini-ques, etc.) il faut s'attendre à un renforcement de l'ef-fet. L'atropine et les autres substances atropiniques(antidépresseurs tricycliques, antiparkinsoniens et an-tispasmodiques du genre anticholinergiques, etc.) ren-forcent les effets indésirables atropiniques (voir «Ef-fets indésirables»).L'alcool peut renforcer l'effet sédatif causé par lachlorphénamine et l'ingestion d'alcool pendant le trai-tement est déconseillé.

SurdosageUn surdosage aigu de Solmucalm provoque une in-tensification des effets indésirables énumérés ci-dessus et une augmentation des risques décrits sous«Précautions». Les effets d'un surdosage aigu serontdominés par les effets toxiques de la chlorphénami-ne: ces effets se manifestent entre 30 minutes et 2heures après l'absorption de la dose et peuvent per-sister pendant plusieurs jours: agitation (surtout chezl'enfant), dépression du système nerveux central (sur-tout chez l'adulte), rigidité musculaire, convulsions,hyperthermie, hypotension, collapsus cardio-vasculaire, paralysie du centre respiratoire et coma.Les enfants réagissent de façon particulièrementsensible à un surdosage de chlorphénamine et, danscertains cas isolés, un surdosage de chlorphénaminechez de petits enfants a entraîné la mort.Le traitement est symptomatique et de soutien, ycompris la respiration artificielle et les anticonvulsifs,si nécessaire.

Remarques particulièresInformationsSolmucalm contient un édulcorant, le Lycasin 80/55,obtenu par hydrogénation du glucose, qui n'est pasmétabolisé par les bactéries de la plaque dentaire: ilest donc non cariogène. Le Lycasin est non diabéto-gène.Il faut tenir compte du fait que le contenu calorique to-tal de 5 ml de sirop pour enfants correspond à 10 kcal(42 kJ) et que 10 ml de sirop pour adultes corres-pondent à 20 kcal (84 kJ).La légère odeur sulfurée qui se dégage lors de l'ou-verture du flacon de sirop se dissipe rapidement et n'aaucune influence sur l'efficacité du produit.IncompatibilitéLa N-acétylcystéine est incompatible avec la plupartdes métaux et des substances oxydantes.ConservationUn flacon intact de sirop de Solmucalm contient unequantité de chlorphénamine qui, lors d'une ingestionaccidentelle, peut provoquer des effets indésirablesgraves, voire fatals chez le petit enfant. Le patient doitêtre averti qu'il est impératif de conserver ce médi-cament hors de portée des enfants.Le médicament ne peut être utilisé que jusqu'à ladate indiquée sur l'emballage par «EXP».Solmucalm Sirop (pour adultes ou pour enfants) unefois reconstitué, se conserve pendant 14 jours à tem-pérature ambiante.

Numéros OICM53336.

Mise à jour de l'informationMai 1999.RL88

Tarka®Abbott AG

Comprimés pelliculésAssociation d'antihypertenseursAssociation d'un an-tagoniste calcique non dihydropyridinique et d'un inhi-biteur de l'ECA

CompositionPrincipes actifs: Verapamili hydrochloridum, Trando-laprilum.Comprimés pelliculés 180 mg de chlorhydrate devérapamil et 2,0 mg de trandolapril.Excipients Excip. pro compr. obduct.

Propriétés/EffetsTarka contient les deux substances antihypertensivesvérapamil et trandolapril, qui se combinent avanta-geusement par leur mécanisme d'action spécifique.L'effet antihypertenseur du vérapamil repose sur sacapacité marquée de bloquer l'entrée de calciumdans la cellule. L'inhibition du flux transmembranairedes ions calcium diminue les résistances artériellespériphériques, induit une relaxation de la cellulemusculaire lisse des vaisseaux et entraîne une baissede la pression artérielle pathologiquement élevéetout en réduisant la postcharge.Après administration orale, le trandolapril est rapide-ment hydrolysé en trandolaprilate, qui est un inhibi-teur spécifique de l'enzyme de conversion de l'angio-tensine (ECA). Il en résulte une inhibition du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (SRAA), qui joue unrôle important dans la régulation de la pression arté-rielle et du volume plasmatique. Les résistances ar-térielles périphériques sont diminuées. Tout commeles autres inhibiteurs de l'ECA (IEC), le trandolaprilinhibe la dégradation de la bradykinine, substancevasodilatatrice.L'association du trandolapril et du vérapamil retardgarantit que l'effet antihypertenseur de Tarka dure au-delà de 24 h, de sorte qu'une seule prise quotidiennes'avère suffisante.

PharmacocinétiqueRemarque généraleAucune interaction pharmacocinétique n'est connueentre le vérapamil et le trandolapril. La biodisponibi-lité des deux molécules associées ne se distinguepas de celle des deux substances prises séparé-ment. Les propriétés pharmacocinétiques des mo-nosubstances, soit du vérapamil retard et du trando-lapril à libération conventionnelle, sont donc transpo-sables à leur association. Au sein de cette dernière, levérapamil se présente sous une forme retard, afind'assurer un effet sur 24 h tout comme le trandolaprilresp. le trandolaprilate.AbsorptionAdministré par voie orale, le vérapamil est absorbé àplus de 90% au niveau de l'intestin grêle. En raisond'un intense effet de premier passage, la biodisponibi-lité moyenne n'est que de 22%, avec une dispersionrelativement importante (10-35%). L'absorption n'estpas modifiée par la prise d'aliments, mais le jus degrape-fruit augmente la biodisponibilité du vérapamilen inhibant l'effet de premier passage.Après administration de vérapamil retard, le pic deconcentration plasmatique (Cmax = 55-265 ng/ml) estatteint dans les 3 à 5 h. Après administration répé-tée de vérapamil retard, l'état d'équilibre est atteintdans les 4 jours.Le trandolapril est absorbé rapidement, le pic de con-centration plasmatique (c max ) du trandolapril est at-teint 30 minutes (t max ) après l'administration. Laquantité absorbée représente 40-60% de la doseadministrée et n'est pas influencée par la prise d'ali-ments. La biodisponibilité absolue du trandolaprilate,le métabolite actif du trandolapril, est de 13-14%.Le pic de concentration plasmatique du trandolaprilate(Cmax = 2,5-9 ng/ml) est atteint au bout de 4 à 6 h.Après administrations itératives, l'état d'équilibre estatteint au bout de 4 jours environ.DistributionLa liaison du vérapamil aux protéines plasmatiquesest d'env. 90%. Le vérapamil traverse la barrière pla-centaire et passe dans le lait maternel où sa concen-tration est tellement faible qu'il ne faut pas s'attendreà un effet pharmacologique notable chez le nourris-son. Le volume de distribution est de 6 l.Quant au trandolapril, on ignore s'il franchit la barrièreplacentaire et s'il passe dans le lait maternel.La liaison du trandolapril aux protéines plasmatiquesest supérieure à 80%. Le volume de distribution estde 18 l.MétabolismeLe vérapamil est presque entièrement métabolisé.Sur ses 12 métabolites identifiés, seul le nor-vérapamil exerce une activité pharmacologique ap-préciable (env. 20% de l'activité du vérapamil). 6%

Tarka®

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de la dose de vérapamil sont excrétés sous formede nor-vérapamil.Le trandolapril est rapidement hydrolysé en trandola-prilate, son métabolite actif. Divers processus de cy-clisation aboutissent en outre à la formation des bê-talactames correspondants, soit les dérivés dicéto-pipéraziniques (DCP) du trandolapril et du trandola-prilate, qui n'ont pas d'activité IEC. Une autre voie debiotransformation est la glucuronoconjugaison dutrandolapril et du trandolaprilate. Seule une faible frac-tion du trandolapril est éliminée inchangée dans lesurines.EliminationL'élimination du vérapamil et de ses métabolites estessentiellement (à 70%) rénale, dont 3 à 4% sousforme inchangée. 16% du vérapamil sont excrétésdans les fèces.Pour ce qui est de l'élimination du plasma de la sub-stance absorbée, dont la libération n'est plus diffé-rée, on a déterminé des demi-vies allant de 5 à 7 h.De très faibles quantités du trandolapril administrépar voie orale sont excrétées sous forme inchangée,10-15% sous forme de trandolaprilate inchangé. Env.66% du trandolapril sont éliminés dans les fèces.La demi-vie d'élimination du trandolaprilate est diffi-cile à évaluer, étant donné qu'il est plus longtempslié à l'ECA. Comme pour le vérapamil retard, l'étatd'équilibre est atteint dans les 4 jours. L'état d'équi-libre étant déterminé par la demi-vie d'élimination,on peut en conclure que la demi-vie d'élimination dutrandolaprilate est comparable à celle du vérapamil.Cinétique dans des situations cliniques particulièresLa biodisponibilité et la demi-vie d'élimination du vé-rapamil sont majorées chez le cirrhotique. La ciné-tique du vérapamil n'est toutefois pas modifiée lors-qu'il y a compensation de la dysfonction hépatique.La fonction rénale n'a pas d'influence sur la cinétiquedu vérapamil.La clearance rénale du trandolaprilate présente unecorrélation linéaire avec la clearance de la créatini-ne. Chez le patient ayant une clearance de la créati-nine <30 ml/min, la concentration plasmatique dutrandolaprilate est significativement plus élevée. Ledegré d'insuffisance rénale ne se répercute toutefoispas sur l'établissement de l'état d'équilibre.Chez le cirrhotique, la concentration plasmatique dutrandolapril peut être le décuple de la normale, letaux plasmatique du trandolaprilate (ou son élimina-tion rénale) est alors augmenté. Lorsqu'il y a com-pensation de la dysfonction hépatique, la cinétiquedu trandolapril(ate) n'est pas influencée.Chez le sujet âgé, la biodisponibilité est majorée(vérapamil env. 87%, nor-vérapamil env. 78%, tran-dolaprilate env. 34%). Cf. «Instructions spécialespour le dosage».

Indications/Possibilités d'emploiIndications reconnuesHypertension artérielle essentielle lorsqu'un traite-ment combiné se justifie.

Posologie/Mode d'emploiPosologie usuelleLa dose quotidienne habituelle est de: 1 comprimépelliculé de Tarka le matin, avant, pendant ou aprèsle petit déjeuner.Le patient qui a oublié de prendre son traitement lematin peut le prendre jusqu'à midi.Instructions spéciales pour le dosageSujet âgé: La dose quotidienne habituelle peut êtreprise en prenant conscience que les sujets âgéspeuvent réagir plus fortement (cf. «Pharmacocinéti-que»).Insuffisance rénale: En cas d'insufficance rénale(clearance de la créatinine de 10-30 ml/min) on peutprescrire une association libre de Gopten® 0,5 mg etd'Isoptin® retard (120 mg).Insuffisance hépatique: Les insuffisants hépatiquespeuvent être traités par une association libre deGopten 0,5 mg et d'Isoptin retard (120 mg).

Limitations d'emploiContre-indicationsTarka ne doit pas être utilisé dans les cas suivants:hypersensibilité connue à l'un des constituants dumédicament;choc cardiogénique et vasculaire;infarctus du myocarde récent à complications tellesque bradycardie, hypotension artérielle marquée, in-suffisance cardiaque gauche;troubles conductionnels grave tels que bloc sinoauri-culaire, bloc AV du 2e ou du 3e degré;syndrome de bradycardie-tachycardie;insuffisance cardiaque sévère;antécédant d'oedème de Quincke lié à un traitementantérieur par IEC.Insuffisance rénale

Contre-indication absolue: clearance de la créatinine£10 ml/min;contre-indications relative: clearance de la créatininede 10-30 ml/min (voir «Précautions»);cirrhose du foie avec ascite.PrécautionsHypotension artérielle symptomatiqueNotamment après la première dose de Tarka, une hy-potension artérielle peut occasionnellement s'instal-ler, en particulier chez les patients au système SRAAactivé, p.ex. en cas de perte volémique ou de déplé-tion hydrosodée après prise de diurétiques, régimedésodé, diarrhée, vomissements, insuffisance car-diaque, hypertension rénovasculaire.Chez ces patients, on corrigera tout d'abord les dé-séquilibres de la volémie et de la natrémie. En casd'hypotension, le patient sera mis en décubitus. Lacorrection de l'hypovolémie ou de la déplétion hy-drosodée se fera par voie orale ou parentérale. Sil'hypertension artérielle a préalablement été traitéepar diurétique, on arrêtera le diurétique 3 joursavant d'instaurer le traitement par Tarka.Insuffisance rénaleEn cas d'insuffisance rénale (clearance de la créati-nine de 10-30 ml/min), on pourra prescrire une asso-ciation libre de Gopten 0,5 mg et d'Isoptin retard(120 mg).Chez les patients à la fonction rénale réduite, Tarkapeut occasionner une hyperkaliémie.En présence d'une insuffisance rénale, d'une insuffi-sance cardiaque, d'une hypertension rénovasculaire,la prise de Tarka peut entraîner une insuffisance ré-nale aiguë. Un traitement diurétique concomitant peuty contribuer. La péjoration de la fonction rénale estnormalement réversible à l'arrêt de Tarka. On pré-voira donc un contrôle périodique de la fonction réna-le, même après ajustement individuel de la dose. Ontiendra également compte du fait qu'un patient auxdeux reins intacts peut développer une sténose uni-latérale de l'artère rénale associée à une perte defonction réversible sans que la péjoration de la fonc-tion rénale ne soit reconnue. Dans ce cas, on éta-blira un néphrogramme pour autant qu'une interven-tion chirurgicale ne soit pas prévue dans le mois quisuit.Insuffisance hépatiqueLes insuffisants hépatiques peuvent être traités parune association libre de Gopten 0,5 mg et Isoptin re-tard (120 mg).DiabèteDans des cas rares, une hypoglycémie peut se mani-fester chez les diabétiques traités par l'insuline oudes antidiabétiques oraux en même temps qu'avecun IEC. Les diabétiques devraient donc surveillerl'apparition des signes d'hypoglycémie et faire l'objetd'un contrôle médical suivi.NeutropénieOn a rapporté des cas isolés de neutropénie sansqu'on ait pu établir une relation de cause à effet. Parprudence, on recommandera comme pour tous lesautres IEC un contrôle périodique de l'hémogramme.Cela vaut notamment pour les patients porteurs d'unecollagénose avec ou sans participation rénale.PédiatrieL'emploi de Tarka n'a pas été étudié chez l'enfant.Interventions chirurgicalesEn cas d'anesthésie, Tarka peut être à l'origined'une hypotension, que l'on corrigera par l'apportd'une solution de remplissage vasculaire.Conduite et utilisation de machinesLe traitement antihypertenseur peut entraîner de la fa-tigue et des sensations vertigineuses. On ne sauraitdonc exclure que la capacité de conduire un véhiculeou d'utiliser une machine soit réduite sous Tarka.C'est surtout le cas en début de traitement ou lors dupassage d'un traitement à l'autre et en cas d'ingestiond'alcool.IEC et membranes d'hémodialyseEn cas d'utilisation simultanée d'IEC et de certainstypes de membranes d'hémodialyse (en polyacrylni-trate-méthallylsulfonate p.ex., ou LDL-aphérèse parle sulfate de dextran), on a rapporté des réactionsd'hypersensibilité (anaphylactoïdes) dans le cadredes dialyses.Des réactions anaphylactiques peuvent survenir chezdes patients qui, durant le traitement par un inhibiteurde l'ECA, subissent un traitement de désensibilisationavec des toxines de guêpes ou d'abeilles. Il fautdans ce cas arrêter la médication avec Tarka avantde commercer la désensibilisation. Dans ces cas,Tarka ne doit pas être remplacé par un bêtablo-quant.Des réactions anaphylactiques après des piqûresd'insectes peuvent aussi survenir dans de rares cas.Oedème de Quincke(Voir «Effets indésirables».)

Troubles conductionnels légersBloc AV du 1 er degré; bradycardie (<50/min); hypo-tension artérielle (<90 mm Hg syst.); flutter ventricu-laire associé à un syndrome de préexcitation ventri-culaire tel que le syndrome de Wolff-Parkinson-White(WPW), risquant de déboucher sur une tachycardieventriculaire. Une insuffisance cardiaque doit êtrecontrôlée par un glycoside cardiaque avant mêmed'initier le traitement.Grossesse/AllaitementCatégorie de grossesse D.En principe, le Tarka ne doit pas être utilisé pendantla grossesse. La prise de Tarka au 2 e et au 3 e tri-mestre expose le foetus à un risque d'atteinte rénaleet à des malformations de la face et du crâne. Le foe-tus est exposé in utero à un risque potentiel d'hypo-tension artérielle. Chez le nouveau-né, on a observéun poids réduit à la naissance, une diminution de lacirculation rénale et une anurie. Chez la mère, on asignalé un oligohydramnios, probablement en relationavec la fonction rénale réduite du foetus.Après exposition in utero au Tarka, tous les nouveau-nés devront subir un contrôle attentif pour déterminerd'éventuels troubles de la miction, une hyperkaliémieou une anomalie tensionnelle. Le cas échéant, onprendra les mesures médicales appropriées tellesque réhydratation ou dialyse pour éliminer l'IEC ducourant sanguin.On ignore si le Tarka passe dans le lait maternel. Ungrand nombre de médicaments se retrouvant dans lelait maternel, on ne prescrira en règle générale pasde Tarka à la femme qui allaite.

Effets indésirablesSous Tarka, on n'a observé aucun effet indésirablequi n'ait déjà été signalé à propos des monosub-stances qui le composent.Les effets indésirables suivants ont été observés àce jour:Fréquemment: céphalées. Occasionnellement: as-thénie, vertiges, toux, constipation, bloc AV du 1 er degré, troubles du rythme avec bradycardie (brady-cardie sinusale, arrêt sinusal avec asystolie, bloc AVdu 2 e ou 3 e degré, fibrillation ventriculaire avecbrady-arythmie). Rarement: palpitations, malaise, ra-sh, hypotension artérielle insuffisance cardiaque, oe-dème périphérique, prurit, érythème, nausées, my-algie et arthralgie, exanthème, nervosité, érythromé-lalgie, paresthésies.Chez les patients atteints de pneumopathie chroni-que, il peut se produire dans des cas rares un bron-chospasme aigu ou une péjoration aiguë d'une hyper-tension pulmonaire préexistante.Dans des cas isolés, on a observé une anomaliehépatique fonctionnelle, une hyperprolactinémie etune galactorrhée, ainsi qu'un syndrome de Stevens-Johnson.Oedème de Quincke: Dans des cas rares, on a si-gnalé chez les patients traités par un IEC, trandola-pril inclus, un angio-oedème de la face, des extrémi-tés, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du la-rynx. Dans de tels cas, le Tarka doit être arrêté etle patient surveillé jusqu'à la disparition de l'oedème.Si celui-ci n'intéresse que la face, il disparaît généra-lement sans traitement. Un oedème de Quincke la-ryngé peut menacer le pronostic vital. Lorsqu'il y a at-teinte de la langue, de la glotte ou du larynx pouvantentraîner l'obstruction des voies aériennes, on admi-nistrera immédiatement 0,3-0,5 ml d'adrénaline s.-c.à 1/1000 et on mettra en route d'autres traitementsappropriés.Un traitement prolongé par Tarka peut provoquer unehyperplasie gingivale, régressive à l'arrêt du traite-ment, ainsi que dans des cas rares une gynécomas-tie chez l'homme âgé.Influence sur les méthodes de diagnosticElévation réversible des transaminases et/ou desphosphatases alcalines, probablement due à une hé-patite allergique.Augmentation de l'urée et de la créatinine plasmati-ques, notamment en relation avec un traitement diu-rétique, dans la plupart des cas réversible à l'arrêtdu traitement. Dans des cas rares, une hyperkaliémiene peut être exclue. Egalement rare, l'élévation dela bilirubine dans le sérum.

InteractionsAutres antihypertenseurs: potentialisation de l'effet.Diurétiques: à l'instauration du traitement par Tarka,une hypotension artérielle symptomatique peut s'ins-taller (cf. les «Précautions»).Médications du coeur (antiarythmiques, bêtablo-quants, etc.): potentialisation réciproque des effetscardio-vasculaires.Anesthésiques par inhalation: potentialisation réci-proque des effets cardio-vasculaires.

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Quinidine: dans les cardiomyopathies hypertrophi-ques, hypotension artérielle et oedème pulmonairedans des cas rares.Digoxine: la concentration plasmatique de la digoxinepeut être augmentée de 50 à 75%; la dose de di-goxine doit donc être réduite.Myorelaxants: l'effet peut être majoré.Carbamazépine, ciclosporine, théophylline: la con-centration plasmatique de ces substances peut êtreaugmentée.Allopurinol, immunosuppresseurs, procaïnamide: augmentation possible du risque de leucopénie.Lithium: l'effet peut être affaibli, mais aussi augmen-té. On surveillera donc strictement la lithémie.Rifampicine, phénytoïne, phénobarbital: diminutionde l'effet du vérapamil.Cimétidine: renforcement de l'effet du vérapamil.Sels de potassium, diurétiques d'épargne potassi-que: augmentation du risque d'hyperkaliémie, no-tamment chez l'insuffisant rénal. On surveillera doncpériodiquement la kaliémie.AINS en tant qu'inhibiteurs de la synthèse des pros-taglandines: l'effet antihypertenseur de l'IEC peutêtre affaibli. On a également signalé que les IEC etles AINS peuvent exercer un effet additif sur l'éléva-tion de la kaliémie lorsque la fonction rénale est ré-duite. Ces effets généralement réversibles se mani-festent en particulier chez l'insuffisant rénal.Neuroleptiques, imipramine (antidépresseur): risqued'hypotension orthostatique.Insuline et antidiabétique oral: voir «Précautions».Jus de grape-fruit: inhibition de l'oxydation catabo-lique du vérapamil. La prise de jus de grape-fruitrisque donc d'augmenter la concentration plasmatiquedu vérapamil et, partant, d'en renforcer l'effet antihy-pertenseur.Membranes d'hémodialyse (cf. les «Précautions»): pour la dialyse, on n'utilisera pas de membrane en po-lyacrylnitrate-méthallylsufonate (AN 69), ce type demembrane ayant déclenché des réactions anaphy-lactoïdes lors de l'utilisation d'IEC.

SurdosageUn surdosage entraîne avant tout une hypotension ar-térielle marquée. On la combattra par une perfusioni.v. de solution isotonique de chlorure de sodium.Les symptômes d'un surdosage par Tarka sont es-sentiellement ceux du vérapamil. Il s'agit notammentde: chute tensionnelle, parfois jusqu'à des valeursnon mesurables, état de choc, perte de connaissan-ce; bloc AV du 1 er ou 2 e degré, souvent avec pé-riode de Wenckebach avec ou sans rythme d'échap-pement; bloc AV du 3 e degré avec dissociation au-riculo-ventriculaire complète, rythme d'échappement,asystolie; bradycardie sinusale, arrêt sinusal.Les mesures d'ordre thérapeutique seront dictéespar le moment de la prise et le mode d'administration,ainsi que par les symptômes de l'intoxication et leurgravité. Si de fortes quantités de la préparation re-tard ont été absorbées, on tiendra compte de ce quela libération du principe actif et son absorption au ni-veau de l'intestin peuvent se prolonger au-delà de48 h. En fonction du moment de la prise, il faut éga-lement s'attendre à ce que des restes de comprimésdisséminés le long du tube digestif fassent fonctionde dépôts de substance active.Mesures générales: lavage gastrique même au-delàdes 12 h suivant la prise si aucune motilité gastro-intestinale n'est décelable (bruits intestinaux). Unesuspicion d'intoxication par le Tarka doit faire recourirà un train de mesures d'élimination comprenant p.ex.des vomissements provoqués, l'aspiration du contenude l'estomac et du grêle sous contrôle endoscopi-que, un lavement intestinal, l'administration de purga-tifs, de grands lavements. Prévoir aussi les ma-noeuvres de réanimation habituelles dans une unitéde soins intensifs: massage cardiaque externe, respi-ration artificielle, défibrillation ou pose d'un stimula-teur cardiaque.Mesures spécifiques: supression des effets cardio-dépresseurs, de l'hypotension artérielle et de la bra-dycardie. Le calcium constitue l'antidote spécifique,p.ex. à raison de 10-20 ml d'une solution de gluconatede calcium à 10% en i.v. (2,25-4,5 mmol), à répéterau besoin en injection ou en perfusion continue, à rai-son de 5 mmol/h p.ex.Des mesures additionnelles sont éventuellement àenvisager en présence d'un bloc AV du 2 e ou 3 e degré, d'une bradycardie sinusale ou d'une asystolie:atropine, isoprénaline, orciprénaline ou pose d'unstimulateur cardiaque. En présence d'une hypoten-sion artérielle: dopamine, dobutamine, noradrénali-ne. Lorsque les symptômes d'une insuffisance car-diaque persistent: dopamine, dobutamine, au besoinnouvelle injection de calcium.

Remarques particulièresConservationLe médicament ne doit pas être utilisé au-delà de ladate de péremption figurant sur le récipient avec lamention «EXP.». A conserver à l'abri de la chaleur, dela lumière et de l'humidité et à température ambiante(15-25 °C).

Numéros OICM55426.

Mise à jour de l'informationJuillet 2001.RL88

Tavanic®Sanofi-Aventis (Suisse) SA

Antibiotique du groupe des quinolones (inhibiteurs dela gyrase)

CompositionComprimés pelliculés sécablesLevofloxacinum 250 mg et 500 mg ut levofloxacinumhemihydricus. Exc. pro compresso obducto.Solution pour perfusion250 mg ut levofloxacinum hemihydricus; natrii chlori-dum, natrii hydroxidum, acidum hydrochloridi (q.s. pH4,8), aqua q.s. ad solutionem pro 50 ml.500 mg ut levofloxacinum hemihydricus; natrii chlori-dum, natrii hydroxidum, acidum hydrochloridi (q.s. pH4,8), aqua q.s. ad solutionem pro 100 ml.

Propriétés/EffetsLa lévofloxacine est une fluoroquinolone, et agit doncen inhibant le complexe bactérien de la gyrase ADN-ADN et de la topo-isomérase IV. Il s'agit du S(-)-énantiomère du racémate ofloxacine.La lévofloxacine est bactéricide in vitro. Son spectreantibactérien englobe les germes Gram positifs etGram négatifs, tels que staphylocoques, streptoco-ques, pneumocoques y compris, entérobactéries,Haemophilus influenzae, bactéries Gram négativesnon fermentatives et micro-organismes atypiques.La sensibilité à la lévofloxacine des micro-organismes testés se répartit dans les catégoriessuivantes:Groupe A: sensible;Groupe B 1 : intermédiaire;Groupe C: résistant.¹ Groupe B: cette catégorie suggère un risque spéci-fique d'échec thérapeutique lors du choix d'un trai-tement empirique, et en l'absence de résultats (desensibilité) microbiologiques. Le bénéfice potentieldoit être pesé contre le risque d'échec du traite-ment.D'après les résultats des études in vitro, la plupartdes micro-organismes figurant ci-après font partie dugroupe A (sensibles à la lévofloxacine).Micro-organismes Gram positifs aérobes----------------------------------------------------Groupe de sensibilité CMI (mg/l) Marges 50% 90% ----------------------------------------------------Corynebacterium diphtheriae A 0,12-0,25 0,12 0,12----------------------------------------------------Corynebacterium jeikeium C 0,25->64 8 16 ----------------------------------------------------Corynebacterium spp A 0,06-4 1 2 ----------------------------------------------------Corynebacterium urealyticum B¹ 0,25->16 4 16 ----------------------------------------------------Enterococcus spp A 2-4 2 4 ----------------------------------------------------Enterococcus faecalis A 0,5-4 1 2 ----------------------------------------------------Enterococcus faecium B¹ 1-16 2 - ----------------------------------------------------Listeria monocytogenes A 1-2 1 2 ----------------------------------------------------Staphylococcus aureus méthi-R B¹ 0,06-64 4 16 ----------------------------------------------------Staphylococcus aureus méthi-S A 0,06-8 0,25 0,25

----------------------------------------------------Staphylococcus epidermidis méthi-R B¹ 0,125-32 0,25 8 ----------------------------------------------------Staphylococcus epidermidis méthi-S A 0,06 0,25 0,5----------------------------------------------------Staphylococcus haemolyticus méthi-R B¹ 0,06-64 4 32 ----------------------------------------------------Staphylococcus haemolyticus méthi-S A 0,06-32 0,12 0,5----------------------------------------------------Staphylococcus saprophyticus A 0,12-0,25 0,12 0,12----------------------------------------------------Staphylococcus spp (SNC) A 0,06-2 0,12 0,25----------------------------------------------------Streptocoques, groupes C et G A 0,5-1 0,5 1 ----------------------------------------------------Streptococcus agalactiae A 0,5 0,5 0,5----------------------------------------------------Streptococcus pyogenes A 0,25-2 0,5 0,5----------------------------------------------------Streptococcus pneumoniae péni-I/S/R A 0,5-1 1 1-2----------------------------------------------------Streptocoques viridans péni-S/R A 0,5-2 1 2 ----------------------------------------------------

Micro-organismes Gram négatifs aérobes----------------------------------------------------Groupe de sensibilité CMI (mg/l) Marges 50% 90% ----------------------------------------------------Acinetobacter spp A 0,06-32 0,25 8,0 ----------------------------------------------------Actinobacillus actinomycetemcomitans A 0,008-1 0,015 0,125----------------------------------------------------Alcaligenes xylosoxidans C 0,5-64 8 32 ----------------------------------------------------Burkholderia cepacia B² 0,25-64 2,0 16 ----------------------------------------------------Campylobacter jejuni/ coli B² 0,06-16 0,5 16 ----------------------------------------------------Citrobacter freundii A 0,06-1 0,25 1 ----------------------------------------------------Eikenella corrodens A 0,015-0,03 0,015 0,015----------------------------------------------------Enterobacter cloacae A 0,06-0,25 0,12 0,25----------------------------------------------------Enterobacter spp A 0,015-8 0,06 0,12----------------------------------------------------Escherichia coli A 0,015->64 0,03 0,12----------------------------------------------------Gardnerella vaginalis A 0,25-4 1 2 ----------------------------------------------------Haemophilus ducreyi A 0,008-0,125 0,015 0,06----------------------------------------------------Haemophilus influenzae ampi-S/R A 0,008-0,06 0,015 0,03----------------------------------------------------Haemophilus para-influenzae A 0,015-0,06 - - ----------------------------------------------------Helicobacter pylori A 0,25-8 0,5 0,5

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----------------------------------------------------Klebsiella oxytoca A 0,06 0,06 0,06----------------------------------------------------Klebsiella pneumoniae A 0,06-1 0,12 0,25----------------------------------------------------Klebsiella spp A 0,015-64 0,06 0,5 ----------------------------------------------------Moraxella catarrhalis béta+/béta- A 0,03-0,12 0,06 0,06----------------------------------------------------Morganella morganii A 0,015-0,12 0,03 0,12----------------------------------------------------Neisseria gonorrhoeae non PPNG/ PPNG A 0,004-0,008 0,008 0,008----------------------------------------------------Neisseria meningitidis A 0,008-0,015 0,015 0,015----------------------------------------------------Pasteurella multocida A £0,008-0,06 - 0,06 ----------------------------------------------------Pasteurella spp A £0,008-0,06 0,015 0,015----------------------------------------------------Proteus mirabilis A 0,03-32 0,06 0,25----------------------------------------------------Proteus vulgaris A 0,06-2 0,06 0,5 ----------------------------------------------------Providencia spp A 0,06-32 0,12 8 ----------------------------------------------------Pseudomonas aeruginosa A 0,06-32 0,5 2 ----------------------------------------------------Pseudomonas spp A <0,03-4 0,25 1,0 ----------------------------------------------------Salmonella spp A 0,015-0,06 0,015 0,03----------------------------------------------------Serratia marcescens A 0,06-8 0,12 2 ----------------------------------------------------Serratia spp A 0,015-8 0,12 2 ----------------------------------------------------Shigella spp A 0,015-8 0,03 0,06----------------------------------------------------Stenotrophomonas maltophilia A 0,06-8,0 1,0 4,0 ----------------------------------------------------Vibrio cholerae A 0,002-0,06 0,04 0,04----------------------------------------------------Yersinia enterocolitica A 0,03-0,5 0,06 0,06----------------------------------------------------

² Groupe B: cette catégorie suggère un risque spéci-fique d'échec thérapeutique lors du choix d'un trai-tement empirique, et en l'absence de résultats (desensibilité) microbiologiques. Le bénéfice potentieldoit être pesé contre le risque d'échec du traite-ment.Micro-organismes anaérobes----------------------------------------------------Groupe de sensibilité CMI (mg/l) Marges 50% 90% ----------------------------------------------------Bacteroides fragilis A 0,15-16 1 4 ----------------------------------------------------Bacteroides spp B³ 2-8 4 4 ----------------------------------------------------Bifidobacterium spp A 2-8 2 - ----------------------------------------------------Clostridium difficile B³ 0,125-4 4 4 ----------------------------------------------------Clostridium perfringens A 0,25-0,5 0,25 0,5 ----------------------------------------------------Fusobacterium spp A 0,125-4 1 2 ----------------------------------------------------Peptostreptococcus A 0,0125->64 0,5 8 ----------------------------------------------------Prevotella spp und Porphyromonas spp B³ 0,125-4 2 4

----------------------------------------------------Propionibacterium spp A 0,12-0,25 0,25 0,25----------------------------------------------------Veillonella spp A 0,06-0,125 0,125 0,125----------------------------------------------------

³ Groupe B: cette catégorie suggère un risque spéci-fique d'échec thérapeutique lors du choix d'un trai-tement empirique, et en l'absence de résultats (desensibilité) microbiologiques. Le bénéfice potentieldoit être pesé contre le risque d'échec du traite-ment.Autres micro-organismes----------------------------------------------------Groupe de sensibilité CMI (mg/l) Marges 50% 90% ----------------------------------------------------Bartonella spp A 0,015-0,12 - - ----------------------------------------------------Chlamydia pneumoniae A 0,125-0,5 0,25 0,5 ----------------------------------------------------Chlamydia psittaci A 1 - - ----------------------------------------------------Chlamydia trachomatis A 0,25-1 0,25 0,5 ----------------------------------------------------Legionella pneumophila A 0,008-0,125 0,008 0,008----------------------------------------------------Legionella spp A 0,004-0,05 - - ----------------------------------------------------Mycobacterium avium C 2->8 8 >8 ----------------------------------------------------Mycobacterium spp A 1->8 2 2 ----------------------------------------------------Mycobacterium leprae A 0,75 - - ----------------------------------------------------Mycobacterium tuberculosis A 0,25-1 1 1 ----------------------------------------------------Mycoplasma hominis A £0,2 - - ----------------------------------------------------Mycoplasma pneumoniae A 0,25-1 0,25 0,5 ----------------------------------------------------Rickettsia spp A 0,5-1 - - ----------------------------------------------------Ureaplasma urealyticum A £0,5 - - ----------------------------------------------------

Test de sensibilitéLa sensibilité à la lévofloxacine peut être détermi-née par des méthodes standards, comme celle re-commandée par le National Committee for ClinicalLaboratory Standards (NCCLS), par test sur pastillesou par dilution.Le NCCLS recommande les paramètres suivantscomme critères de sensibilité:----------------------------------------------------Souches Test de dilution: Test sur pas-tille CMI (mg/l) (5 µg): diamètre de la surface d'inhi- bition (mm) ----------------------------------------------------Sensible £2 ³17 ----------------------------------------------------Intermédiaire 4 14-16 ----------------------------------------------------Résistant ³8 £13 ----------------------------------------------------

Résistance/résistance croiséeL'apparition d'une résistance à la lévofloxacine in vi-tro est rare (10 -9 -10 -10 ).In vitro il y a une résistance croisée entre la lévo-floxacine et les autres fluoroquinolones.Du fait de son mécanisme d'action, il n'y a en géné-ral pas de résistance croisée entre la lévofloxacineet les antibiotiques des autres groupes.

PharmacocinétiqueRésorptionLa lévofloxacine administrée par voie orale est ré-sorbée rapidement et en quasi totalité, et sa biodis-ponibilité absolue est de pratiquement 100%. Lespics de concentration plasmatique sont atteints après

1 heure. La pharmacocinétique de la lévofloxacineest linéaire entre 50 et 600 mg.DistributionPlasma: env. 30-40% de la lévofloxacine est liée auxprotéines plasmatiques. L'administration répétée de500 mg une fois par jour a montré une accumulationnégligeable. Il y a une accumulation minime, maisprévisible, de lévofloxacine après des doses de500 mg deux fois par jour. L'état d'équilibre (steady-state) est atteint après 3 jours.Pénétration dans les tissus et liquides organiquesLa lévofloxacine pénètre rapidement dans les tissuset liquides organiques.----------------------------------------------------Tissu/liquide Pénétration (tissu:sé-rum)----------------------------------------------------Exsudat des vésicules cutanées 1,0 ----------------------------------------------------Tissu pulmonaire 2,0-5,0 ----------------------------------------------------Tissu bronchique 0,9-1,8 ----------------------------------------------------ELF (epithelial lining fluid) 0,8-3,0 ----------------------------------------------------Liquide céphalo-rachidien 0,16 ----------------------------------------------------

MétabolismeLa lévofloxacine n'est métabolisée que dans unetrès faible mesure. Ses métabolites, la déméthyl-lévofloxacine et le N-oxyde de lévofloxacine, sont<5% de la dose éliminée dans l'urine. La lévofloxa-cine est stéréochimiquement stable et ne subit au-cune inversion chirale.EliminationAprès administration orale et intraveineuse, la lévo-floxacine est éliminée relativement lentement (t ½ :6-8 h). Son excrétion est essentiellement rénale(>85% de la dose administrée).Du fait qu'il n'y a pratiquement aucune différencepharmacocinétique entre l'administration orale et in-traveineuse de lévofloxacine, ces deux formes sontinterchangeables.Cinétique dans des situations cliniques particulièresPatients en insuffisance rénaleL'insuffisance rénale influence la pharmacocinétiquede la lévofloxacine, l'élimination rénale et la clai-rance sont abaissées, et la demi-vie d'éliminations'en trouve donc prolongée. Il s'agit dès lors d'adap-ter la dose au degré de l'insuffisance rénale (voir«Instructions spéciales pour le dosage»).Patients âgésIl n'y a aucune différence significative de la cinétiquede la lévofloxacine entre les sujets jeunes et âgés,sauf si ces derniers ont une clairance de la créatinineabaissée.

Indications/Possibilités d'emploiIndications confirméesTraitement des infections bactériennes chez l'adulte,dues à des germes sensibles à la lévofloxacine:sinusite aiguë;exacerbation aiguë d'une bronchite chronique;pneumonie; l'expérience est pour l'instant insuffisantedans le traitement de la pneumonie à légionelles;infections compliquées des voies urinaires et pyélo-néphrite;infections de la peau et des tissus mous.infections intraabdominales légères et localisées;bactériémie/sepsis chez les patients souffrant depneumonie ou d'infections des voies urinaires.

Posologie/Mode d'emploiLa solution pour perfusion Tavanic s'administre enperfusion intraveineuse lente une ou deux fois parjour.Les comprimés pelliculés Tavanic s'administrent uneou deux fois par jour.La posologie est fonction de la nature et de la gravitéde l'infection, et de la sensibilité du germe suspecté.Les patients qui ont été traités initialement par Ta-vanic 250 ou 500 i.v. peuvent normalement passer àla forme orale de Tavanic après quelques jours, alorsque leur état s'est amélioré. En raison de la bioé-quivalence des comprimés et de la solution pour per-fusion, la dose doit rester la même (voir «Pharmaco-cinétique»).Les posologies suivantes de Tavanic sont recom-mandées:----------------------------------------------------Indication Dose journalière Mode

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(selon gravité) d'administra- tion ----------------------------------------------------Sinusite aiguë 500 mg 1×/24 h oral ----------------------------------------------------Exacerbation 500 mg 1×/24 h oral aiguë d'une bronchite chronique ----------------------------------------------------Pneumonie¹ 500 mg 1-2×/24 h oral (l'expérience i.v./oral² est pour l'instant insuffisante dans le traite- ment de la pneu- monie à légio- nelles) ----------------------------------------------------Infections 250 mg 1×/24 h oral urinaires i.v./oral² compliquées et pyélonéphrite ----------------------------------------------------Infections de 500 mg 1×/24 h oral la peau et des 500 mg 2×/24 h i.v./oral² tissus mous ----------------------------------------------------Infections 500 mg 1×/24 h i.v./oral² intraabdomina- en association à les légères et un antibiotique localisées efficace contre les germes anaérobes ----------------------------------------------------Bactériémie/sepsis 500 mg 1-2×/24 h i.v./oral² chez les patients souffrant de pneumonie ou d'infections des voies urinaires ----------------------------------------------------

¹ Cette dose plus élevée doit être administrée enprésence de facteurs de complications (p.ex. comor-bidité, grand âge) en tenant compte de la fonctionrénale, souvent diminuée avec l'âge.² Traitement oral après traitement initial intraveineuxà la même dose.Instructions spéciales pour le dosagePosologie chez les patients en insuffisance rénale(clairance de la créatinine £50 ml/min)La posologie de Tavanic doit être adaptée au degréde l'insuffisance rénale.---------------------------------------------------- Posologie 250 mg/24 h 500 mg/24 h 500 mg/12h----------------------------------------------------Clairance de Dose Dose Dose la créatinine initiale: initiale: initiale: 250 mg 500 mg 500 mg ----------------------------------------------------50-20 ml/min puis: puis: puis: 125 mg/24 h 250 mg/24 h 250 mg/12h----------------------------------------------------19-10 ml/min puis: puis: puis: 125 mg/48 h 125 mg/24 h 125 mg/12h----------------------------------------------------<10 ml/min (y c. hémo- dialyse et puis: puis: puis: CAPD)¹ 125 mg/48 h 125 mg/24 h 125 mg/24h----------------------------------------------------

¹ Il n'est pas nécessaire de donner une dose sup-plémentaire après hémodialyse ou dialyse périto-néale chronique ambulatoire (CAPD)Posologie chez les patients en insuffisance hépatiqueDu fait que la lévofloxacine n'est que peu métaboli-sée au niveau du foie, et qu'elle est éliminée essen-tiellement par voie rénale, aucune adaptation posolo-gique est indispensable.Posologie chez les vieillardsAucune adaptation posologique, sauf en présenced'une insuffisance rénale.Type et durée du traitementTavanic i.v. est destiné à l'injection intraveineuse. Ladurée de la perfusion doit être de 60 minutes aumoins lors de l'administration de 500 mg de lévo-floxacine ou de 30 minutes au moins lors de l'adminis-tration de 250 mg de lévofloxacine. Après que l'étatdu patient s'est amélioré, il est possible de passer dela forme parentérale à la forme orale de ce médica-ment, aux mêmes doses.Les comprimés pelliculés Tavanic doivent être ava-lés sans être croqués, avec suffisamment de liqui-de. Ces comprimés peuvent être cassés en deuxgrâce à la rainure, pour adapter la dose, et peuventse prendre aussi bien sur un estomac à jeun qu'avecles repas. Les comprimés pelliculés Tavanic doiventêtre pris 2 heures avant l'absorption de sels de fer,antiacides et sucralfate, faute de quoi la résorption dela lévofloxacine sera diminuée (voir «Interactions»).Le durée du traitement est fonction de l'évolution dela maladie.

Limitations d'emploiContre-indicationsTavanic ne doit pas être utilisé en cas:d'hypersensibilité à l'égard de la lévofloxacine oud'autres quinolones, ou de l'un des adjuvants;d'épilepsie;de problèmes tendineux après traitement de fluoro-quinolones;de grossesse;d'allaitementet chez les enfants et les adolescents.PrécautionsInfections à Clostridium difficileL'apparition d'une diarrhée pendant ou après un trai-tement par Tavanic, surtout si elle est sévère, persis-tante et/ou sanglante, peut être symptomatiqued'une infection par Clostridium difficile. Sa forme àévolution la plus grave est la colite pseudomembra-neuse. Si une telle complication est suspectée, inter-rompre immédiatement le traitement de Tavanic etinstaurer un traitement antibiotique spécifique (p.ex.métronidazole). La prescription d'antipéristaltiquesest formellement contre-indiquée dans cette situationclinique.Tendinite et rupture tendineuseUne tendinite, rarement observée lors de la prise deTavanic, peut occasionnellement être à l'origined'une rupture tendineuse, du tendon d'Achille surtout.Ce risque est plus élevé chez les vieillards. Une rup-ture tendineuse est en outre favorisée par un traite-ment concomitant par corticostéroïdes. En cas desuspicion de tendinite, interrompre immédiatement letraitement de Tavanic et mettre en route un traitementapproprié (p.ex. immobilisation) du/des tendon/s at-teint/s.Patients ayant un seuil épileptogène abaisséComme les autres quinolones, Tavanic doit être uti-lisé avec prudence chez les patients courant unrisque de crises épileptiques, comme ceux qui pré-sentent des lésions SNC préexistantes, en cas detraitement simultané par fenbufène ou anti-inflammatoires non stéroïdiens du même type, detraitement simultané par des médicaments abaissantle seuil épileptogène (p.ex. théophylline).Patients en insuffisance rénaleDu fait que la lévofloxacine est éliminée essentiel-lement par les reins, il faut adapter la dose de Tavanicchez les patients en insuffisance rénale (voir «Instruc-tions spéciales pour le dosage»).Prévention d'une photosensibilisationBien qu'une photosensibilisation sous lévofloxacinesoit très rare (0,02%), il est recommandé aux patientsde ne pas s'exposer inutilement aux rayons du soleilou aux UV artificiels (p.ex. solarium), pour prévenirune telle photosensibilisation.Patients souffrant de myasthénie gravePrudence en cas de myasthénie grave puisque la lé-vofloxacine peut mener à une faiblesse musculaire.Patients souffrant de carence en glucose-6-phosphate-déshydrogénaseIl faut être prudent chez les patients souffrant de ca-rence en glucose-6-phosphate-déshydrogénase la-tente ou manifeste. Ces patients ont une tendance de

réactions hémolytiques sous une thérapie anti-infectieuse à base de quinolones.Durée de la perfusionIl faut respecter la durée de perfusion recommandéed'au moins 30 min pour 250 mg de lévofloxacine etd'au moins 60 min pour 500 mg de lévofloxacine. Onsait qu'avec l'ofloxacine, des tachycardies et deschutes transitoires de la tension artérielle peuventsurvenir pendant la perfusion. Dans de rares cas, uncollapsus circulatoire peut se produire suite à uneforte chute de la tension artérielle. Il faut immédiate-ment interrompre la perfusion si une nette chute de latension artérielle devait se produire pendant la perfu-sion de lévofloxacine (L-isomère de l'ofloxacine).Grossesse/AllaitementCatégorie de grossesse C.L'expérimentation animale n'a fait ressortir aucun ar-gument en faveur d'un effet tératogène, mais la pos-sibilité d'une atteinte du cartilage de croissance n'estpas exclue. C'est pour cette raison que Tavanic nedoit être prescrit ni aux femmes enceintes ni auxmères nourricières.La lévofloxacine n'a eu aucune influence sur la ferti-lité ou la capacité de reproduction de la rate, à desdoses orales atteignant 360 mg/kg/jour. Toujourschez la rate, à des doses orales atteignant 810mg/kg/jour, ou à des doses intraveineuses pouvant al-ler jusqu'à 160 mg/kg/jour, la lévofloxacine n'a faitpreuve d'aucune tératogénicité. Des doses orales at-teignant 50 mg/kg/jour ne se sont également pasavérées tératogènes chez la lapine.Répercussions sur l'aptitude à la conduite de véhi-cules automobilesCertaines réactions médicamenteuses individuelles,variables (voir «Effets indésirables»), peuvent in-fluencer la concentration et les réactions du patientde manière à amputer son aptitude à la conduite devéhicules automobiles ou au maniement de machi-nes.

Effets indésirablesLes indications ci-dessous se basent sur les donnéesd'études cliniques ayant porté sur plus de 5000 pa-tients, et celles de l'expérience postmarketing.Troubles du tractus gastro-intestinalOccasionnels: nausée, diarrhée, anorexie, vomis-sement, douleurs abdominales, dyspepsie.Rares: diarrhée sanglante, pouvant dans de trèsrares cas refléter une entérocolite, colite pseudo-membraneuse y compris (voir «Précautions»).Cas isolés de pancréatite.Troubles au niveau du système nerveux centralOccasionnels: céphalée, vertige, obnubilation, in-somnie.Rares: paresthésie, tremor, angoisse, excitabilité,confusion, convulsions, sensibilité tactile diminuée,troubles visuels et de l'audition, perturbations du goûtet de l'odorat, hallucinations.Très rares: réactions psychotiques comme obnubila-tion aiguë, dépressions. Ces réactions peuvent appa-raître après la première dose déjà.Réactions d'hypersensibilité (pouvant parfois se ma-nifester après la première prise déjà)Occasionnels: douleur et érythème au site d'injec-tion, phlébite après injection intraveineuse, prurit,exanthème.Rares: urticaire, bronchospasme, dyspnée.Très rares: angiooedème, choc anaphylactoïde, pho-tosensibilisation.Ont été rapportés des cas isolés d'exanthèmes bul-leux graves, tels que syndrome de Stevens-Johnson,nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell)et érythème polymorphe exsudatif.Troubles cardio-vasculairesRares: tachycardie, hypotension.Très rare: choc anaphylactoïde.Cas isolés de torsades de pointes, fibrillation auricu-laire et syncope. Les rapports des cas isolés de fibril-lation auriculaire n'ont pas permis de prouver une re-lation de cause à effet avec le traitement par la lévo-floxacine.Troubles hépatiques et rénauxOccasionnels: ascension des enzymes hépatiques(ALT, AST p.ex.), de la concentration sérique de bili-rubine, de créatinine.Rares: réactions hépatiques telles qu'hépatite, pou-vant aller dans des cas isolés jusqu'à une défaillancehépatique mettant en jeu le pronostic vital, insuffi-sance rénale aiguë (sur néphrite interstitielle).Anomalies de la formule sanguineOccasionnelles: éosinophilie, leucopénie.Rares: neutropénie, thrombocytopénie.Très rares: agranulocytose. Des cas isolés d'anémiehémolytique et de pancytopénie ont été décrits.

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AutresChez des patients traités simultanément par lévo-floxacine et antagonistes de la vitamine K, des casisolés de saignements et/ou d'allongements des pa-ramètres de la coagulation (TP, INR) ont été rappor-tés, lesquels peuvent occasionnellement être sévè-res.Hypoglycémie, surtout chez les diabétiques.Asthénie, surinfections mycosiques ou par micro-organismes résistants.Très rares: pneumonie allergique, fièvre. Arthralgie,myalgie, problèmes tendineux, dont tendinite (surtouttendon d'Achille, voir «Précautions») pouvant allerjusqu'à la rupture tendineuse. Comme avec les autresfluoroquinolones, cette dernière peut survenir dansles 48 heures suivant la mise en route du traitement,et être bilatérale. Faiblesse musculaire (prudencechez les patients souffrant de myasthénie grave).Cas isolés de rhabdomyolyse.Il est connu des autres fluoroquinolones qu'ellepeuvent éventuellement déclencher des pousséesd'une porphyrie préexistante.Autres effets indésirables de la classe des fluoroqui-nolonesTrès rares: symptômes extrapyramidaux et autrestroubles de la coordination musculaire. Vasculite al-lergique.

InteractionsDes études d'interactions ont examiné l'influence dessubstances suivantes: carbonate de calcium, digoxi-ne, fenbufène, glibenclamide, ranitidine et warfarine.Aucun de ces médicaments n'a influencé la pharma-cocinétique de la lévofloxacine.Sels de fer, antiacides à base de magnésium oud'aluminiumLa résorption de la lévofloxacine est significative-ment diminuée lors de la prise concomitante de selsde fer ou d'antiacides contenant du magnésium ou del'aluminium. Il est recommandé de prendre de telsproduits contenant des cations bi- ou trivalents 2heures avant ou après la prise de Tavanic. Aucune in-teraction n'a été constatée avec le carbonate de cal-cium.Antagonistes de la vitamine K/dérivés de la couma-rineLes paramètres de la coagulation doivent être contrô-lés lors d'un traitement simultané par lévofloxacineet antagonistes de la vitamine K, car une élévationde l'action anticoagulante des dérivés de la couma-rine s'accompagnant d'une augmentation de la fré-quence des saignements et/ou d'un allongement desparamètres de la coagulation (TP, INR), est possible.SucralfateLa biodisponibilité de la lévofloxacine est significati-vement diminuée lors de la prise simultanée de Ta-vanic et de sucralfate. Si un patient est traité à la foispar sucralfate et Tavanic, il doit prendre son sucral-fate 2 heures après Tavanic (voir «Posologie»).Théophylline, fenbufène ou analgésiques non sté-roïdiens du même typeAucune interaction pharmacocinétique n'a été ob-servée entre la lévofloxacine et la théophylline dansles études cliniques. Mais il y a des indices que l'ad-ministration simultanée de quinolones et de sub-stances abaissant le seuil épileptogène (dont lathéophylline), de fenbufène ou d'anti-inflammatoiresnon stéroïdiens du même type abaissent significati-vement le seuil épileptogène.Probénécide et cimétidineIl a été démontré dans des études de pharmacoci-nétique que le probénécide et la cimétidine ont uneffet statistiquement significatif sur l'élimination de lalévofloxacine. La clairance rénale de la lévofloxacinea été diminuée de 24% par la cimétidine et de 34%par le probénécide, car ces deux substancespeuvent inhiber la sécrétion tubulaire rénale de lalévofloxacine. Il est toutefois peu probable que cesdifférences de cinétique puissent avoir une impor-tance clinique. La prudence est néanmoins de rigueurlors de l'administration simultanée de lévofloxacineet de substances pouvant influencer la sécrétion tu-bulaire telles que le probénécide et la cimétidine, enparticulier chez les patients présentant une insuffi-sance rénale.CiclosporineLa demi-vie d'élimination de la ciclosporine a étéprolongée de 37% lors de l'administration simultanéede lévofloxacine. Une adaptation de la dose n'est pasnécessaire puisque la prolongation de la demi-vien'est pas de l'importance clinique.RepasIl n'y a aucune interaction cliniquement significativeavec les aliments. Les comprimés pelliculés Tavanicpeuvent donc se prendre indépendamment des repas(voir «Posologie»).

SurdosageSur la base des études de toxicité animale, les symp-tômes suivants sont à prévoir en cas de surdosageaigu avec les comprimés pelliculés Tavanic: obnubi-lation, vertige, troubles de la conscience, crises épi-leptiques et réactions gastro-intestinales telles quenausée et érosions muqueuses.En cas de surdosage massif par les comprimés Ta-vanic, procéder à un lavage gastrique et prévoir untraitement symptomatique.A cause de prolongations possible de l'intervalle QTune monitoring ECG est indiquée.Les antiacides peuvent protéger la muqueuse gastri-que. Il n'existe aucun antidote spécifique.

Remarques particulièresIncompatibilitésLa solution pour perfusion Tavanic ne doit pas êtremélangée à des solutions héparinisées ou alcalines(p.ex. bicarbonate de sodium).Tavanic i.v. est compatible avec les solutions pourperfusion suivantes:NaCl 0,9%, dextrose 5%, dextrose 2,5% dans Ringer,mélanges pour alimentation parentérale (acides ami-nés, hydrates de carbone, électrolytes).Influence sur les méthodes de diagnosticLa lévofloxacine peut inhiber la multiplication de My-cobacterium tuberculosis, et donc donner des résul-tats faux-négatifs dans le diagnostic bactériologiquede la tuberculose.RemarquesMaintenir hors de portée des enfants.ConservationConserver Tavanic i.v. à l'abri de la lumière (Tavanici.v. doit rester dans son emballage d'origine jusqu'àson utilisation).La solution pour perfusion doit être utilisée dans les3 heures suivant la perforation du flacon pour perfu-sion. Il n'est pas nécessaire de la protéger de la lu-mière pendant la perfusion.Conserver les comprimés pelliculés et la solutionpour perfusion à température ambiante (15-25 °C).Ce médicament ne peut être utilisé que jusqu'à ladate imprimée par «Exp» sur l'emballage.

Numéros OICM54365, 54366.

Mise à jour de l'informationSeptembre 2002.RL88

Tazobac®Wyeth Pharmaceuticals AG

OEMéd 9.11.2001

CompositionPrincipes actifs: Piperacillinum (Piperacillinum-Natricum), Tazobactamum (Tazobactamum-Natricum).Excipients: Natrii edetas, Natrii citras.

Forme galénique et quantité de principe actif parunité1 flacon de Tazobac 2,25 g contient:Praeparatio cryodesiccata: piperacillinum 2,0 g et ta-zobactamum 0,25 g et natrii hydrogencarbonas etacidum citricum monohydricum corresp. piperacillinumnatricum 2,085 g et tazobactamum natricum 0,2683 gpro vitro. 1 flacon de Tazobac 4,5 g contient:Praeparatio cryodesiccata: piperacillinum 4,0 g et ta-zobactamum 0,5 g et natrii hydrogencarbonas et aci-dum citricum monohydricum corresp. piperacillinumnatricum 4,17 g et tazobactamum natricum 0,5366 gpro vitro.

Indications/Possibilités d'emploiLe Tazobac est indiqué dans le traitement des infec-tions généralisées et/ou localisées, dues de ma-nière avérée ou présumée aux germes reconnussensibles:AdultesInfectionsdes voies respiratoires;des reins et des voies urinaires descendantes;intra-abdominales (infections hépato-biliaires inclu-ses);de la peau et des parties molles;chez les patients immunodéprimés et/ou neutropé-niques;état septique, y compris septicémie.Dans les situations critiques, on peut instaurer le trai-tement avant même d'être en possession de l'anti-biogramme. Dans certaines circonstances (menaced'infection bactérienne généralisée, infection grave,germes inconnus ou moins sensibles, patient aux dé-fenses affaiblies, surinfection), d'autres antibiotiques

bactéricides peuvent être associés au traitement.Dans le traitement des patients atteints de neutropé-nie, la dose usuelle de Tazobac devrait être asso-ciée à un aminoglucoside.Enfants de moins de 12 ansL'association pipéracilline/tazobactam est indiquéechez les enfants hospitalisés pour le traitement desinfections intra-abdominales, y compris les infectionshépatobiliaires.L'efficacité et la sécurité n'ont pas été étudiéeschez les enfants de moins de 2 ans dans ces indica-tions. On observera les recommandations officiellessur l'usage modéré des antibiotiques, en particulierles recommandations pour une utilisation destinée àempêcher l'augmentation de la résistance aux anti-biotiques.

Posologie/Mode d'emploiAdultes et adolescents à partir de 12 ansPosologie usuelleLa posologie usuelle est de 2,25 à 4,5 g de Tazobac3×/jour.La dose sera fixée en fonction de la gravité et de lalocalisation de l'infection et peut varier entre 2,25 et4,5 g de Tazobac 3-4×/ jour.La dose journalière recommandée se situe habituel-lement entre 100 et 200 mg de pipéracilline par kilo-gramme de poids corporel.Posologies spécialesInsuffisance rénale/patients sous hémodialiseLa posologie intraveineuse sera fixée en fonction dudegré d'insuffisance rénale. Les doses journalièresrecommandées sont indiquées dans le tableau ci-dessous.DFG Créatinine Tazobac Intervalle Dose jour- plasmatique posologique nalièrede Tazobac (ml/min) (mg/dl) (g) (h) (g) >40 <2 Ne nécessite pas d'ajustement posologique 40-20 2-3,2 4,5 8 13,5 19-2 3,3-10 4,5 12 9,0 Patients dialysés* 12 9,0

* Chez l'hémodialysé, la dose journalière maximaleest de 8 g de pipéracilline et 1 g de tazobactam.Pendant l'hémodialyse, environ31% de la pipéracilline et 39% du tazobactam sontévacués en 4 heures. C'est pourquoi il est néces-saire d'administrer après chaque séance d'hémodia-lyse une dose supplémentaire de 2 g de pipéracillineet 250 mg de tazobactam.N.B.: la dialyse péritonéale n'évacue que 5% de ladose de pipéracilline et 12% de la dose de tazobac-tam. Une dose supplémentairecomme dans le cas d'hémodialyse n'est pas néces-saire.Insuffisance hépatiqueLa présence d'une insuffisance hépatique prolongela demi-vie de la pipéracilline et du tazobactam, maisil n'est pas nécessaire de corriger la posologie.Enfants de moins de 12 ansJusqu'à ce que l'on dispose de plus amples expé-riences, le Tazobac ne doit pas être prescrit aux en-fants de moins de 2 ans et ne doit être utilisé chezles enfants de 2 à 12 ans que pour le traitement d'in-fections intra-abdominales.Posologie recommandéeEnfants hospitalisés atteints d'infections intra-abdominales:La posologie recommandée chez les enfants de 2 à12 ans d'un poids inférieur à 40 kg et ayant une fonc-tion rénale normale, est de 112,5 mg/kg (100 mg depipéracilline et 12,5 mg de tazobactam), toutes les 8heures. Chez les enfants pesant plus de 40 kg etayant une fonction rénale normale, la posologie estidentique à celle chez l'adulte, à savoir 4,5 g (4 g depipéracilline et 0,5 g de tazobactam) toutes les 8 heu-res. La durée du traitement dépendra de la sévéritéde l'infection et des progrès cliniques et bactériolo-giques du patient. Il est conseillé de traiter au moins5 jours et au plus 14 jours.Insuffisance rénaleEnfants de 2 à 12 ansLa pharmacocinétique du Tazobac n'a pas été étu-diée chez les patients pédiatriques insuffisants ré-naux. L'ajustement posologique suivant est recom-mandé chez les patients de 2 à 12 ans insuffisantsrénaux:Clearance de Dose recommandée la créatinine >50 ml/min. 112,5 mg/kg Tazobac toutes les 8

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h<50 ml/min. 78,75 mg/kg Tazobac toutes les 8 h

Cet ajustement posologique n'est qu'approximatif, ilfaut observer soigneusement la réaction de chaquepatient au médicament.La posologie et l'intervalle entre les doses doiventêtre adaptés en conséquence. Mode d'emploi/Pré-paration de la solution, v. rubriques «Remarques par-ticulières, Remarques concernant la manipulation».

Contre-indicationsAllergies connues aux bêtalactames (y compris pé-nicillines et céphalosporines) ou inhibiteurs des bêta-lactamases.

Mises en garde et précautionsAvant de commencer un traitement au pipéracilline/-tazobactam il faut vérifier soigneusement l'existencede réactions antérieures d'hypersensibilité aux pé-nicillines, céphalosporines et autres allergènes. Desréactions d'hypersensibilité sévères et parfois fa-tales (anaphylactiques/anaphylactoïdes [y comprischoc]) ont été observées chez des patients traitéspar une pénicilline. Ces réactions s'observent le plussouvent chez les sujets dont l'anamnèse révèle unehypersensibilité à différents types d'allergènes. Desréactions graves d'hypersensibilité nécessitent doncl'arrêt de la prise de l'antibiotique et le cas échéant,l'utilisation d'épinéphrine ou la prise d'autres me-sures d'urgence.Lors d'un traitement prolongé, des examens systé-matiques des fonctions organiques, y compris desanalyses rénales et hépatiques, doivent être effec-tués.Des leucopénies et des neutropénies peuvent appa-raître - notamment lors de traitement de longue du-rée. Des contrôles sanguins réguliers doivent doncêtre effectués.Des hémorragies ont été observées chez quelquespatients traités par des bêtalactamines. Ces réac-tions s'accompagnent parfois de valeurs anormaleslors des tests de la coagulation (temps de coagula-tion, agrégation plaquettaire, temps de Quick, etc.) ets'observent plus fréquemment chez l'insuffisant ré-nal. La survenue d'hémorragies nécessite l'arrêt del'antibiothérapie et l'application de mesures appro-priées.Comme d'autres pénicillines, le Tazobac peut provo-quer une excitation neuromusculaire ou des convul-sions lorsqu'il est administré par voie intraveineuse àdes doses plus élevées que celles recommandées.Le Tazobac contient du sodium (Tazobac contient 64mg de sodium par gramme de pipéracilline), ce quipeut augmenter la prise totale de sodium du patient. Ilfaut en tenir compte chez les patients astreints à unrégime hyposodé. Chez les patients à faibles ré-serves de potassium, il est recommandé de procéderpériodiquement au dosage des électrolytes et desoupçonner la présence d'une hypokaliémie chezceux d'entre eux qui prennent des antimitotiques oudes diurétiques ou d'autres médicaments qui fontbaisser le taux de potassium.Comme d'autres pénicillines semi-synthétiques, leTazobac peut augmenter l'incidence de la fièvre etdes éruptions cutanées transitoires chez les patientsatteints de mucoviscidose.Insuffisance rénale: chez les patients insuffisantsrénaux ou les patients sous hémodialyse, la posolo-gie intraveineuse sera fixée en fonction du degréd'insuffisance rénale (voir «Posologie/Mode d'em-ploi»).Une diarrhée aiguë opiniâtre doit faire penser à unecolite pseudomembraneuse iatrogène pouvant mena-cer le pronostic vital. Le cas échéant, arrêter im-médiatement le Tazobac et instaurer un traitementapproprié (p.ex. teïcoplanine ou vancomycine orale).Les inhibiteurs du péristaltisme sont contre-indiqués.Les symptômes d'une colite pseudomembraneusepeuvent survenir pendant ou après le traitement auxantibiotiques.

InteractionsUne surveillance plus stricte et régulière des para-mètres de la coagulation est indiquée en cas d'admi-nistration simultanée d'héparine à fortes doses, d'an-ticoagulants oraux ou d'autres médicaments interfé-rant dans la coagulation sanguine et/ou la fonctionplaquettaire.L'administration simultanée de probénécide allongela demi-vie de la pipéracilline et du tazobactam et di-minue leur clairance rénale,mais elle ne modifie pas leurs concentrations plasma-tiques maximales. On n'a pas observé d'interactionsentre le Tazobac et la vancomycine.En cas d'application concomitante de Tazobac et detobramycine, on a observé une baisse de la t ½, dela clearance et de l'AUC de la tobramycine. Ce phé-nomène reposerait sur l'inactivation de la tobramycineen présence de Tazobac. La tobramycine forme avecla pénicilline un complexe inactif du point de vue mi-

crobiologique. La toxicité de ce complexe est incon-nue. L'administration concomitante de Tazobac et devécuronium prolonge le blocage neuromusculaire duvécuronium. Du fait de son mécanisme d'action simi-laire, cette interaction est valable pour tous les myore-laxants non dépolarisants. La pipéracilline peut en-traîner une baisse de l'élimination du méthotrexate;pour éviter une toxicité due au méthotrexate, lesconcentrations sériques en méthotrexate doiventêtre surveillées.

Grossesse/AllaitementLes études de reproduction effectuées chez l'animal(souris et rat) n'ont pas révélé d'effets embryo-toxiques ou tératogènes sur le foetus, mais on nedispose d'aucune étude contrôlée chez la femmeenceinte avec la combinaison pipéracilline-tazobactam ou avec la pipéracilline ou le tazobactamseul. Le Tazobac ne doit pas être utilisé pendant lagrossesse à moins que cela ne soit clairement né-cessaire.La pipéracilline et le tazobactam passent dans le pla-centa.La pipéracilline passe dans le lait maternel en faibleconcentration. Il ne faut pas allaiter pendant l'utilisa-tion de Tazobac.

Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation demachinesAucune étude correspondante n'a été effectuée.Toutefois des effets indésirables peuvent se manifes-ter (voir la rubrique correspondante) qui peuvent en-traver cette capacité.

Effets indésirablesIndications d'incidenceTrès fréquemment: ³10%.Fréquemment: ³1%-<10%.Occasionnellement: ³0,1%-<1%.Rarement: ³0,01%-<0,1%.Très rarement: <0,01%.InfectionsFréquemment: VaginiteOccasionnellement: superinfection au Candida.On a également observé des rhumes.Circulation sanguine et lymphatiqueOccasionnellement: leucopénie, neutropénie, throm-bocytopénie.Rarement: anémie, hémorragies (dont purpura, épis-taxis, augmentation du temps de saignement), éosi-nophilie, anémie hémolytique.Très rarement: agranulocytose, test de Coombs posi-tif, pancytopénie, allongement du temps partiel dethromboplastine, thrombocytose.On a également observé un allongement du tempsde prothrombine.Comme avec d'autres antibiotiques bêtalactamines,des cas de leucopénie réversible (neutropénie) sontplutôt observés lors de traitements de longue duréeet à doses élevées ou en association avec des mé-dicaments susceptibles de provoquer de telles réac-tions.Troubles du système immunitaireOccasionnellement: réactions d'hypersensibilité.Rarement: réactions anaphylactiques/anaphylac-toïdes (y compris choc).Troubles du métabolisme et de la nutritionTrès rarement: baisse du taux d'albumine sérique, dela glycémie et du taux sanguin de protéines ainsiqu'hypokaliémie.Troubles psychiatriquesFréquemment: excitation, confusion, état anxieux,dépression, hallucinations.Troubles du système nerveuxFréquemment: vertige.Occasionnellement: céphalées, insomnie.Troubles de la fonction cardiaqueFréquemment: tachycardie, bradycardie, arythmie, etinfarctus.Troubles vasculairesFréquemment: hypertension.Occasionnellement: hypotension, phlébite, thrombo-phlébite.Rarement: rougeurs.Organes respiratoires (troubles respiratoires, thora-ciques et médiastinaux)Fréquemment: toux.On a également observé: détresse respiratoire, pha-ryngite, bronchospasme.Troubles gastro-intestinauxFréquemment: diarrhées, nausées, vomissements.Occasionnellement: constipation opiniâtre, dyspepsie,ictère, stomatite.Rarement: maux de ventre, colite pseudomembra-neuse.Troubles hépato-biliaires

Occasionnellement: augmentation de l'alanine amino-transférase et de l'aspartate aminotransférase. Ra-rement: augmentation de la bilirubine et de la gamma-glutamyltransférase, augmentation de la phosphatasealcaline dans le sang, hépatite.Troubles cutanés et des tissus sous-cutanésFréquemment: éruptions cutanées.Occasionnellement: prurit, urticaire.Rarement: dermatite bulleuse, érythème multiforme.Très rarement: syndrome de Stevens-Johnson, né-crolyse épidermique toxique.Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif etdes osFréquemment: myalgie.Rarement: arthralgie.On a également observé de la myasthénie.Troubles rénaux et urinairesFréquemment: rétention urinaire, dysurie, oligurie,hématurie, incontinence.Occasionnellement: élévation de la créatinémiedans le sang.Rarement: néphrite interstitielle, défaillance rénale.Très rarement: augmentation du BUN (azote uréiquedu sang).On a également observé de la protéinurie.Troubles généraux et réactions au site d'administra-tionFréquemment: douleurs thoraciques, oedème, ma-laise, sueurs, soif, photophobie.Occasionnellement: fièvre, réactions au site d'injec-tion.Rarement: rigidité.On a également observé des douleurs et de l'in-flammation au site d'injection lorsque la solutionn'avait pas été préparée selon les recommanda-tions, sensation de chaleur, saignements de nez.Lors de l'administration simultanée de Tazobac etd'un aminoglucoside, des irruptions cutanées et desdiarrhées apparaissent fréquemment.Chez les patients atteints de mucoviscidose, on aétabli une relation entre le traitement à la pipéracil-line et une augmentation de l'incidence de fièvre etd'exanthème.

SurdosageOn dispose de rapports sur le surdosage de Tazobacaprès l'introduction sur le marché. La majorité desévènements observés (dont nausées, vomissementset diarrhées) ont également été rapportés lors del'administration de doses thérapeutiques habituelles.Symptômes de l'intoxicationConvulsions, réactions hyperergiques, diarrhées sé-vères. A de très hautes doses - tout particulièrementen cas d'insuffisance rénale - des convulsions ou desétats d'excitation du système nerveux central peuventsurvenir.Traitement de l'intoxicationOn ne connaît pas d'antidote spécifique. Le traite-ment est donc essentiellement symptomatique et desoutien et en fonction des symptômes cliniques du pa-tient.Toutes les mesures de réanimation sont indiquéesen cas d'urgence.Les taux sériques trop élevés de pipéracilline ou detazobactam peuvent être diminués par dialyse. Lorsd'agitation motrice et de convulsions des anti-convulsifs (tels que diazépam ou barbituriques)peuvent être indiqués. En cas de réactions hyperer-giques sévères (choc anaphylactique), les mesureshabituelles doivent être appliquées.

Propriétés/EffetsCode ATC: J01CR05Le Tazobac est une préparation à usage intraveineuxassociant la pipéracilline (pénicilline semi-synthétique à large spectre) et le tazobactam (inhibi-teur des bêtalactamases).La pipéracilline sodique est un dérivé de la D(-)-aminobenzyl-pénicilline. 1,0425 g de pipéracillinesodique (sel monosodique) correspond à l'activité de1 g de pipéracilline et contient 1,85 mEq (42,6 mg) desodium. La pipéracilline exerce son activité bactéri-cide en inhibant la synthèse du septum et de la paroicellulaire. Comme toutes les pénicillines, la pipéracil-line, en tant que monosubstance, est plus ou moinssensible aux bêtalactamases. C'est pourquoi la pi-péracilline est associée au tazobactam dans le Ta-zobac.Le tazobactam (une sulfone de l'acide triazolylmé-thylpénicillanique) est un inhibiteur actif des bêtalac-tamases les plus répandues (y compris les bêtalac-tamases plasmidiques et chromosomiques) qui sontnormalement responsables de la résistance auxpénicillines et aux céphalosporines (céphalosporinesde la 3e génération incluses).

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L'association du tazobactam à la pipéracilline ren-force l'effet de cette dernière et intensifie, in vitro, l'ac-tivité antibactérienne enprésence de germes résistants à la pipéracilline.SensibilitéLes valeurs limites de CMI pour les germes «sensi-bles», «intermédiaires» et «résistants» sont fixéescomme suit:Valeurs limites de CMI Sensible Intermédiaire Résistant Entero- £16 mg/l 32-64 mg/l ³128 mg/l bacteriaciae Pseudomonas £64 mg/l - ³128 mg/l Staphylococcus £8 mg/l - ³16 mg/l *Streptococcus £1 mg/l - ³2 mg/l Anaérobies £32 mg/l 64 mg/l ³128 mg/l

La résistance acquise peut différer d'un pays àl'autre et dans le temps pour les espèces sélection-nées. Il est souhaitable de seprocurer des informations locales sur la résistance,en particulier lors du traitement d'infections sévères.Les informations suivantes sur la sensibilité des mi-cro-organismes à l'association pipéracilline/tazobac-tam ne sont données qu'à titre d'indication approxi-mative.Concentration minimales inhibitrices (CMI) de l'asso-ciation pipéracilline/tazobactam pour quelquesgermes cliniquement importants.Les valeurs CMI indiquent les concentrations de pipé-racilline en µg/ml en présence de 4 µg/ml de tazobac-tam. CMI 90 µg/ml Germes habituellement sensibles Citrobacter diversus 8 Citrobacter freundii 4 Enterobacter spp. 8 Escherichia coli 4 Haemophilus influenzae £0,125 Haemophilus parainfluenzae 0,25 Klebsiella oxytoca 4 Klebsiella pneumoniae 16 Morganella morganii 1 Proteus mirabilis 0,50 Proteus vulgaris 0,50 Providencia rettgeri 0,50 Providencia stuartii 2 Pseudomonas aeruginosa 32 Salmonella spp. (y compris S. typhi) 0,50 Serratia marcescens 8 Enterococcus faecalis 4 Staphylococcus aureus 2 Staphylococcus epidermidis 2 Staphylococcus spp. 1 Streptococcus pneumoniae £0,125 Streptococcus pyogenes £0,125 Bacteroides fragilis 1 Bacteroides spp. 4 Clostridium spp. 8 Clostridium perfringens 0,25 Germes inconstamment sensibles Enterobacter aerogenes 32 Entérocoques spp. 32 Germes résistants Acinetobacter anitratus 128 Enterobacter cloacae 128 Pseudomonas cepacia 128 Pseudomonas spp. >128 Corynebacterium spp. 128 Enterococcus faecium >128 Enterococcus avium 128

Les études in vitro ont fait apparaître un synergismeentre le Tazobac et les aminosides vis-à-vis dessouches multirésistantes dePseudomonas aeruginosa.

PharmacocinétiqueLe Tazobac peut être administré par voie intravei-neuse.PipéracillineAbsorptionLa pipéracilline atteint son pic sérique juste après l'in-jection ou la perfusion intraveineuse. Après adminis-tration intraveineuse de

2 g de pipéracilline et 500 mg de tazobactam (ou 4 gde pipéracilline et 500 mg de tazobactam), la pipéra-cilline atteint un pic sérique de 237 µg/ml (ou 364µg/ml) et le tazobactam de 23,4 µg/ml (ou 34,4 µg/ml).La demi-vie sérique moyenne est de 0,6-1,2 h chezdes volontaires sains.DistributionLa pipéracilline se lie peu aux protéines sériques(16-21%). Elle diffuse bien dans les tissus et les liqui-des, atteignant des concentrations élevées dans labile (plus de 400 µg/ml). En l'absence de méningite,la pipéracilline, à l'instar d'autres pénicillines, nepasse qu'en faible quantité dans le LCR.EliminationComme d'autres pénicillines, la pipéracilline est éli-minée principalement par filtration glomérulaire etsécrétion tubulaire. Elle est excrétée rapidement etsous forme inchangée par les urines (environ 70%) etpar la bile (10-20%). L'administration simultanée detazobactam n'influence pas la cinétique de la pipéra-cilline.TazobactamAbsorptionLe tazobactam atteint son pic sérique juste après l'in-jection ou la perfusion intraveineuse. Sa demi-vie sé-rique moyenne, après administration intraveineuse del'association, est de 0,7-1,2 h chez des volontairessains.DistributionLe tazobactam se lie peu aux protéines sériques (20-23%). Chez l'animal, il diffuse bien dans les tissus etles liquides.EliminationLe tazobactam et son seul métabolite inactif sontéliminés principalement par filtration glomérulaire etsécrétion tubulaire: 80% sous forme inchangée, lereste sous forme de métabolite.Administré seul, le tazobactam atteint son pic sé-rique juste après l'injection ou la perfusion intravei-neuse. Chez des volontaires sains, la demi-vie sé-rique moyenne du tazobactam i.v. est de 0,6-0,7 h;elle est plus courte que lorsqu'il est associé à la pi-péracilline, ce qui est probablement dû à une interac-tion compétitive lors de la sécrétion tubulaire.Cinétique pour certains groupes de patientsInsuffisance rénaleLa demi-vie de la pipéracilline et du tazobactamaugmente lorsque la clairance de la créatinine dimi-nue. Quand la clairance de la créatinine est infé-rieure à 20 ml/min, la pipéracilline et le tazobactamont une demi-vie 2 et 4 fois plus longue, respective-ment, que chez les patients aux fonctions rénalesnormales. Il est recommandé d'adapter la posologieen conséquence lorsque la clairance est inférieure à40 ml/min.Insuffisance hépatiqueL'élimination du Tazobac est ralentie en cas d'insuffi-sance hépatique. Il n'est toutefois pas nécessaire decorriger la posologie.

Données précliniquesCarcinogénité: aucune étude de carcinogénité n'aété menée, que ce soit avec la pipéracilline, avec letazobactam ou avec une combinaison des deux sub-stances.MutagénitéLe pipéracilline/tazobactamLe pipéracilline/tazobactam a été négatif pour lestests suivants: essais de mutagénicité microbienne; test d'UDS (test de synthèse non programmée del'ADN); test HPRT de mutation ponctuelle sur des CHO (cel-lules d'ovaires d'hamster chinois); - essais de trans-formation cellulaire sur cellules BALB/c-3T3.In vivo la pipéracilline administrée par voie intravei-neuse ne provoque pas d'aberrations chromoso-miques chez le rat.PipéracillineLa pipéracilline ne provoque pas d'altérations del'ADN dans les bactéries (test de recombinaison). Lapipéracilline était négative dans le test de synthèsenon programmée de l'ADN et dans l'essai de trans-formation cellulaire sur les cellules BALB/c-3T3. Lapipéracilline était positive dans le test de mutationponctuelle sur les cellules de lymphome de souris. Invivo, la pipéracilline administrée par voie intravei-neuse ne provoque pas d'aberrations chromoso-miques chez la souris.TazobactamLe tazobactam était négatif dans les tests suivants: essais de mutagénicité microbienne; test d'UDS (test de synthèse non programmée del'ADN);

test HPRT de mutation ponctuelle sur des CHO (cel-lules d'ovaires d'hamster chinois); - essais de trans-formation cellulaire sur cellules BALB/c-3T3.Le Tazobactam était positif dans le test de mutationponctuelle sur les cellules de lymphome de souris.Dans un test de cytogénétique in vitro sur des cel-lules CHL (cellules de poumon de hamster chinois), letazobactam était négatif. In vivo, le tazobactam ad-ministré par voie intraveineuse ne provoque pasd'aberrations chromosomiques chez le rat.Diminution de la fertilitéDes études de reproduction chez le rat n'ont pas in-diqué d'influence négative sur la fertilité liée à la pi-péracilline, au tazobactam ou à la combinaison pipé-racilline/tazobactam.

Remarques particulièresIncompatibilitésLe Tazobac étant chimiquement incompatible avec lebicarbonate de sodium, il faut éviter de l'administreren même temps quedes solutions contenant cette substance.Lorsque le Tazobac est utilisé conjointement avecd'autres antibiotiques (par ex. aminosides), ces sub-stances ou solutions devraient toujours être adminis-trées séparément.Lorsque l'on mélange de la pipéracilline/du tazobac-tam avec un aminoside in vitro, cela peut entraînerune inactivation substantielle de aminoside. L'admi-nistration simultanée par une perfusion en Y est ce-pendant possible dans les conditions décrites auchapitre «Remarques concernant la manipulation -Administration concomitante de Tazobac et de cer-tains aminosides». Par principe, Tabozac ne doit pasêtre mélangé à d'autres médicaments dans une se-ringue ou dans une bouteille de perfusion, car on nedispose d'aucune étude de compatibilité.Le Tazobac ne doit pas être mélangé à des produitssanguins ou des hydrolysats protéiques.Influence sur les méthodes de diagnosticComme d'autres pénicillines, Tazobac peut donnerun faux positif dans le test urinaire du glucose fonc-tionnant par réduction du cuivre.C'est pourquoi on recommande d'utiliser un test basésur la réaction enzymatique de la glucose-oxydase.Des résultats de test positifs ont été rapportés avecle test EIA Platelia Aspergillus (Bio-Rad Laboratories)chez les patients traités avec Tazobac et qui se sontavérés ultérieurement ne pas avoir d'infection d'as-pergillose. Des réactions croisées entre les polysac-charides et des polyfuranoses d'origine non aspergil-laire et le test EIA Platelia Aspergillus (Bio-Rad Labo-ratories) ont été rapportées. Par conséquent, tousles résultats de test positifs observés chez les pa-tients traités avec le Tazobac doivent être interpré-tés avec précaution et être confirmés par d'autresméthodes de diagnostic.StabilitéLa solution reconstituée de Tazobac n'est pas con-servée. La stabilité chimique et physique lors de l'uti-lisation a été démontrée pour 24 heures à tempéra-ture ambiante (15-25 °C) et pour 48 heures au réfri-gérateur (2-8 °C). Pour des raisons microbiologiques,la préparation prête à l'emploi doit être utilisée im-médiatement après reconstitution. Jeter toute solutionnon utilisée.Remarques concernant le stockageNe pas conserver au-dessus de 25 °C.Remarques concernant la manipulationPréparation des solutions pour injection ou pour per-fusion:Le Tazobac est destiné à l'usage parentéral. Il doitêtre administré soit en injection intraveineuse lente(pendant au moins 3 à 5 minutes) ou en perfusion in-traveineuse lente (20 à 40 minutes).a) Injection intraveineuseDissoudre le contenu d'un flacon de poudre dans laquantité d'eau pour préparations injectables* ou desolution NaCl à 0,9% indiquée dans le tableau ci-dessous. Le flacon perforable doit être agité enmouvements circulaires jusqu'à ce que la poudre sesoit totalement dissoute. Lors de mouvements circu-laires continus, la dissolution complète aura lieu engénéral en l'espace de 5-10 minutes. Une autre dilu-tion dans un plus grand volume d'injection est pos-sible avec de l'eau pour préparations injectables* oude solution NaCl à 0,9%. La solution sera injectéelentement par voie intraveineuse (3-5 min).Tazobac Poudre Eau pour préparations injectables*, solution NaCl à 0,9% Tazobac 2,25 g 10 ml Tazobac 4,5 g 20 ml

b) Perfusion intraveineuse

Tazobac®

T

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Dissoudre le contenu d'un flacon de poudre dans del'eau pour préparations injectables* ou solution NaCIà 0,9% comme indiquéci-dessous.Tazobac Poudre Eau pour préparations injectables*, solution NaCl à 0,9% Tazobac 2,25 g 50 ml Tazobac 4,5 g 50 ml

La dilution dans un plus grand volume est possible.La perfusion durera 20-40 minutes. Une dilution sup-plémentaire peut êtreeffectuée avec les solvants suivants:eau pour préparations injectables*,solution de glucose 5%,solution NaCl à 0,9%,dextran à 6% en solution NaCl à 0,9%,solution Ringer lactate (compatible uniquement avecla formulation de pipéracilline/tazobactam contenantde l'édétate de sodium). * Le volume maximal re-commandé d'eau pour préparations injectables estde 50 ml par dose.Administration concomitante de Tazobac et de cer-tains aminosidesEn raison de l'inactivation in vitro des aminosides parles bêta-lactamines, il est conseillé d'administrerséparément l'associationpipéracilline/tazobactam et les aminosides. L'associa-tion pipéracilline/tazobactam et les aminosides de-vraient en principe être reconstitués et dilués sépa-rément lorsqu'un traitement concomitant avec lesaminosides est indiqué. Les informations mention-nées ci-dessous au sujet de la compatibilité ne sontpas valables pour les formulations de pipéracilline/tazobactam sans édétate de sodium.La solution de Tazobac prête à l'emploi contenant del'édétate de sodium peut être administré par uneperfusion en Y en association avec des aminosides siles conditions suivantes sont respectées.Les informations sur la compatibilité données dansce tableau ne sont applicables que pour la formulationde pipéracilline/tazobactam contenant de l'EDTAAminoside Dose de Volume de diluant de Tazobac (g) Tazobac (ml) Amikacine 2,25, 4,5 50, 100, 150 Gentamicine 2,25, 4,5 100, 150 Aminoside Gamme de con- Diluants acceptés centrations* des aminosides (mg/ml) Amikacine 1,75-7,5 solution de 0,9%de chlorure de sodium ou de 5% de glu-coseGentamicine 0,7-3,32 solution de 0,9%de chlorure de sodium

* La dose d'aminoside doit être calculée en fonctiondu poids du patient, de la sévérité de l'infection (sé-vère ou engageant lepronostic vital) et de sa fonction rénale (clairance dela créatinine). La posologie, le type et la durée del'application des aminosides se trouvent dans l'infor-mation professionnelle des médicaments concernés.La compatibilité de l'association pipéracilline/tazo-bactam avec d'autres aminosides n'a pas été établieà ce jour. Seuls les concentrations et les diluants pourl'amikacine et la gentamicine, de même que lesdoses de l'association pipéracilline/tazobactam listésdans le tableau ci-dessus sont compatibles pour uneadministration simultanée par une perfusion en Y.Une administration simultanée par une perfusion enY dans des conditions différentes de celles décritesci-dessus peut entraîner une inactivation de l'amino-side par l'association pipéracilline/tazobactam.

Numéro d'autorisation50991 (Swissmedic).

Titulaire de l'autorisationWyeth Pharmaceuticals SA, Zoug.

Mise à jour de l'informationSeptembre 2006.

Tobradex®Alcon Pharmaceuticals Ltd.

Collyre/Pommade ophtalmiqueAminoglycoside/glucocorticoïde

CompositionCollyre

Principes actifs: Tobramycinum 3 mg, Dexamethaso-num 1 mg.Agent conservateur: Benzalkonii chloridum, Excipiensad suspensionem pro 1 ml.Pommade ophtalmiquePrincipes actifs: Tobramycinum 3 mg, Dexamethaso-num 1 mg.Agent conservateur: Chlorobutanolum, Excipiens adunguentum pro 1 g.

Propriétés/EffetsLe collyre et la pommade Tobradex contiennent deuxprincipes actifs: la tobramycine (antibiotique) et ladexaméthasone (glucocorticoïde). Le Tobradex agitde façon bactéricide sur les micro-organismes àgram-négatif et sur quelques micro-organismes àgram-positif (p.ex. staphylocoques) tout en exerçantun effet anti-inflammatoire. L'action bactéricide desaminoglycosides provient de l'inhibition de la synthèseprotéique de la cellule bactérienne.Spectre d'action in vitroLors d'essais in vitro, la tobramycine s'est révéléeefficace contre les micro-organismes essentiels quipeuvent provoquer des infections oculaires (voir ci-dessous les concentrations inhibitrices minimales):----------------------------------------------------Sensibles (CIM90 < 4,0µg/ml)----------------------------------------------------Staphylococcus aureus (sauf les germes résistants àla méthicilline) Streptococcus viridans (germes sensibles à la pénicilline) Acinetobacter anitratus Haemophilus influenzae Haemophilus spp. Moraxella spp. Pseudomonas aeruginosa Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus mirabilis Proteus vulgaris ----------------------------------------------------Résistants* (CIM90 > 16,0µg/ml)----------------------------------------------------Staphylococcus epidermidis Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Streptococcus viridans (germes résistants à la pénicilline) Serratia ----------------------------------------------------

* Résistance: la classification se réfère au traitementsystémique par la tobramycine où l'on atteint desconcentrations sériques de 4,0 µg/ml.Par contre, la concentration initiale de tobramycineest de 3000 µg/ml lors de l'application au niveau del'oeil.Parfois, la tobramycine agit contre les germes résis-tants à la gentamicine.Une résistance à la tobramycine ne peut pas êtreexclue lors du traitement prolongé avec le Tobradex.La tobramycine n'a aucun effet sur les chlamydia, leschampignons et la plupart des anaérobies.Des résistances croisées aux aminoglycosides, pro-voquées par les facteurs R, apparaissent fréquem-ment (taux de résistance de certains micro-organismes: Pseudomonas aeruginosa et E. coli= 10%, Klebsiella = 12%, Enterobacter spp. = 5-20%,Proteus spp. = 20%).Effet anti-inflammatoireL'effet anti-inflammatoire du Tobradex est produit parla dexaméthasone.

PharmacocinétiqueTobramycineAprès l'application topique, la tobramycine est résor-bée dans la cornée; les taux maximaux sont atteintsau bout de 20 minutes. Le degré de la disponibilitésystémique, après l'application de la tobramycine auniveau de l'oeil, n'est pas connu. En général, lademi-vie de la tobramycine est de 2 heures, et sonélimination se fait presque complètement par filtrationglomérulaire. Si l'on observe une transformation mé-tabolique, celle-ci est minime.DexaméthasoneAprès l'application topique dans l'oeil, la dexamétha-sone passe à travers la cornée, puis est résorbée

dans l'humeur aqueuse. Les taux maximaux sont at-teints après 1 à 2 heures. La disponibilité systémi-que, après l'application de la dexaméthasone au ni-veau de l'oeil, n'est pas connue non plus. La demi-viesystémique est de 3 heures. La plus grande partie dela dexaméthasone est éliminée sous forme de mé-tabolites.

Indications/Possibilités d'emploiIndications prouvéesInflammations du segment antérieur de l'oeil, accom-pagnées d'une infection ou exposées au risqued'une infection causée par des micro-organismessensibles à la tobramycine. Par exemple, un tel risqueexiste lorsqu'il y a, au niveau de l'oeil, de nombreuxgermes sensibles à la tobramycine.

Posologie/Mode d'emploiCollyrePosologie usuelleAdultes souffrant d'affections légères: 4 à 6 instilla-tions par jour.Adultes souffrant d'affections graves: instiller dans lesac conjonctival de l'oeil atteint 1 à 2 gouttes toutesles 2 heures jusqu'à ce que l'inflammation ait disparu(en général au bout de 24 à 48 heures). Selon l'évo-lution clinique, on réduira graduellement la fréquencedes instillations.AttentionOn n'a pas étudié l'emploi du collyre chez les en-fants.Durée de traitementLe traitement ne doit pas être arrêté trop tôt.Au début du traitement, ne pas administrer plus de20 ml de collyre. Toute application ultérieure ne doitse faire qu'après avoir examiné les yeux du patient.Il n'existe pas d'études sur un emploi du collyre deplus de 20 jours.RemarqueBien agiter le flacon avant l'emploi du collyre; bien lerefermer immédiatement après l'emploi du collyre.PommadePosologie usuelleAppliquer dans le sac conjonctival de l'oeil atteint 3 à4× par jour un bout de pommade d'environ 1 cm (enmoyenne 0,077 mg de tobramycine et 0,026 mg dedexaméthasone).AttentionOn n'a pas étudié l'emploi de la pommade chez lesenfants.Durée de traitementAu début du traitement, ne pas administrer plus de8 g de pommade. Toute application ultérieure ne doitse faire qu'après avoir examiné les yeux du patient.Il n'existe pas d'études sur un emploi de la pommadede plus de 20 jours.RemarquesBien refermer le tube immédiatement après l'emploide la pommade.La pommade Tobradex peut être utilisée avec le col-lyre Tobradex (on préfère appliquer la pommade lesoir, avant le coucher).

Limitations d'emploiContre-indicationsHypersensibilité à l'une ou l'autre des substances ducollyre ou de la pommade Tobradex.Kératite à virus herpes simplex (kératite dendritique).Zona ophtalmique.Vaccine, varicelle et d'autres affections virales de lacornée et de la conjonctive.Mycoses et infections mycobactériennes de l'oeil (tu-berculose oculaire).Extraction non-compliquée d'un corps étranger (enraison du risque d'une mycose de la cornée léséeou d'une résorption excessive du principe actif).Lésions et ulcères de la cornée (en raison du risqued'aggravation de l'infection ou de perforation de lacornée).Glaucome.PrécautionsEnfantsOn n'a pas étudié l'emploi du Tobradex chez les en-fants.Porteurs de lentilles de contactParce que le collyre et la pommade Tobradex con-tiennent des agents conservateurs (collyre: chlorurede benzalkonium, pommade: chlorobutanol), il est re-commandé de ne pas porter des lentilles de contactdurant le traitement.Collyre TobradexLe collyre Tobradex est destiné seulement à l'usagetopique (pas à l'injection!).

Tobradex®

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Emploi prolongéLorsqu'on utilise un corticostéroïde plus de 10 jours, ilfaut faire des mesures régulières de la pression intra-oculaire.Lors de l'emploi prolongé du Tobradex, on ne peutpas exclure le risque d'une mycose, particulièrementlorsque l'oeil traité est atteint d'un ulcère cornéen.La multiplication excessive de micro-organismes ré-sistants est possible lors de l'emploi prolongé du To-bradex.Précautions généralesLe traitement avec un corticostéroïde ou avec un an-tibiotique doit se faire uniquement après que les yeuxdu patient aient été examinés à fond.Lors d'une infection purulente aiguë de l'oeil, l'emploid'un corticostéroïde peut masquer les symptômes ouaggraver l'infection.Si l'on n'observe aucune amélioration au bout de 7 à8 jours de traitement, il faut envisager d'autres me-sures thérapeutiques.Grossesse/AllaitementCatégorie de grossesse C.Essais en laboratoireAprès l'application systémique de doses élevées, ona observé des signes d'effets neurotoxiques et né-phrotoxiques sur le foetus. Les réactions après l'ap-plication topique ne sont pas connues.Femmes enceintesIl n'est pas connu si le Tobradex est résorbé de fa-çon systémique ou s'il passe à travers la barrièrehémo-placentaire. L'effet du Tobradex sur lesfemmes enceintes n'est pas connu non plus. Pendantla grossesse ou la période d'allaitement, le produit nedoit être utilisé qu'en cas de nécessité absolue.

Effets indésirablesTobramycine/DexaméthasoneRarement, l'application du Tobradex peut provoquerune légère brûlure passagère dans l'oeil et/ou desréactions d'hypersensibilité locales (prurit ou enfluredes paupières, érythème conjonctival).TobramycineRarement, la tobramycine peut provoquer des réac-tions toxiques au niveau de l'oeil (affections de la ré-tine). Lors de l'emploi correct du Tobradex, l'appari-tion d'effets systémiques est improbable. Après l'ap-plication systémique de doses élevées, la tobramy-cine peut provoquer des effets neurotoxiques et né-phrotoxiques, particulièrement chez les patients souf-frant d'insuffisance rénale ou pulmonaire.DexaméthasoneAllergie de contact qui peut être masquée par ladexaméthasone.Malgré les quantités systémiques minimes dedexaméthasone, il faut prêter attention aux effetssecondaires typiques provoqués par un stéroïde,p.ex.: suppression du cortex surrénal, «syndrome deCushing», troubles nerveux centraux (euphorie, in-somnie, nervosité), hyperlipidémie, rétention hydro-saline, hypertonie, diabète stéroïdien, cicatrisation re-tardée, opacité sous-capsulaire postérieure du cris-tallin, perforation du bulbe, masquage ou aggravationd'une infection, augmentation de la pression intra-oculaire.L'emploi prolongé d'un stéroïde ou d'une associationde stéroïde et d'antibiotique peut affecter les dé-fenses de l'organisme contre les micro-organismespathogènes; le risque d'une infection secondaire del'oeil est ainsi augmenté.En présence d'une affection qui cause l'amincisse-ment de la cornée ou de la sclérotique, l'applicationtopique d'un stéroïde peut provoquer des perfora-tions.Affection de l'acuité visuelle et du champ visuel.

InteractionsLes stéroïdes peuvent provoquer une augmentationde la pression intra-oculaire. Il faut en tenir comptelorsqu'on applique le Tobradex avec un mydriatiqueou avec un produit contre le glaucome.L'emploi simultané d'un barbiturique peut affecter l'ef-fet pharmacologique corticostéroïdien.

SurdosageLes symptômes d'un surdosage (y compris: kératiteponctuée, érythème, larmoiement, prurit des paupiè-res, oedème) sont souvent similaires à ceux des ef-fets indésirables.Il est connue que l'application topique de la dexamé-thasone peut provoquer une augmentation de la pres-sion intra-oculaire.

Remarques particulièresConservationNe pas utiliser le collyre/la pommade au-delà de ladate de péremption, ni plus de 30 jours après la pre-mière ouverture du flacon/du tube.

EntreposageEntreposer le flacon/le tube à la température am-biante (15-25 °C), hors de portée des enfants.

Numéros OICM50766, 50767.

Mise à jour de l'informationJuin 1993.RL88

Tramadol Helvepharm® Capsu-les/Gouttes/Suppositoires

Helvepharm AGAnalgésique d'action centrale

CompositionPrincipe actif: chlorhydrate de tramadol.Tramadol Helvepharm capsules1 capsule contient: Tramadoli hydrochloridum 50 mg.Excpients: Excipiens pro capsula.Tramadol Helvepharm gouttes1 ml de solution contient: Tramadoli hydrochloridum100 mg.Excipients: Saccharinum, Aromatica, Conserv.: Kaliisorbas (E 202), Excipiens ad solutionem pro 1 ml cor-resp. 40 guttae.Tramadol Helvepharm suppositoires1 suppositoire contient: Tramadoli hydrochloridum100 mg.Excipients: Excipiens pro suppositorio.

Propriétés/EffetsLe tramadol est un dérivé cyclohexanolé avec lespropriétés d'un agoniste des opioïdes. L'action dutramadol repose partiellement sur les effets adréner-giques de la substance mère. Son métabolite actifprincipal, le tramadol O-déméthylé, est un agonistepur et non sélectif des récepteurs opioïdes, sanspréférence pour des populations particulières. Letramadol exerce un effet analgésique. Contrairementà la morphine, le tramadol n'a pas d'effet dépresseursur le système respiratoire à des doses analgésiquess'étendant sur un large domaine. Les répercussionssur le système cardio-circulatoire sont plutôt faibles.

PharmacocinétiqueAbsorptionAprès administration orale, le tramadol est absorbérapidement et presque totalement.L'élimination urinaire cumulative de l'ensemble de laradioactivité correspond au minimum au 90% de ladose absorbée, le reste se retrouvant dans les fèces.La biodisponibilité absolue du tramadol s'élève aprèsadministration orale à 68% en moyenne et à 79%après administration rectale. La biodisponibilité oralen'est pas influencée par l'ingestion simultanée denourriture. Après administration orale ou rectale, ladifférence entre le tramadol absorbé et celui dispo-nible sous forme non métabolisée s'explique par unmétabolisme de premier passage infime d'au maxi-mum 30, respectivement 20%. L'absorption aprèsadministration orale a lieu après un temps de latencet 0 relativement court de 0,24 ± 0,02 h pour la formeliquide et de 0,48 ± 0,14 h pour la forme solide, avecdes demi-vies t ½ respectives de 0,34 ± 0,20 h et0,38 ± 0,18 h. La demi-vie d'absorption après admi-nistration rectale est en moyenne de 0,9 h. Après ad-ministration orale de 100 mg, les concentrationsplasmatiques maximales C max sont de 239± 83 ng/ml (forme liquide) et de 280 ± 49 ng/ml (formesolide); elles sont atteintes au bout de 1,0, respecti-vement 2,0 heures. 15 minutes après l'injection i.v. de100 mg, la concentration sérique était de 613± 221 ng/ml et au bout de 2 h elle était de 409± 79 ng/ml.DistributionLe tramadol présente une haute affinité pour les tis-sus (Vd, b = 203 ± 40 l). La liaison aux protéinesplasmatiques est d'environ 20%. Après injection i.v.,on peut distinguer dans la phase initiale deux modesde distribution se déroulant à des vitesses différenteset dont les demi-vies sont t ½ = 0,31 ± 0,17 h, res-pectivement 1,7 ± 0,4 h. Le tramadol franchit si vite labarrière hémato-encéphalique qu'il se trouve à defortes concentrations maximales dans le SNC peuaprès une injection i.v. bolus. Le tramadol traverse leplacenta et est éliminé en très petites quantités sousforme non métabolisée et sous la forme du métabo-lite M1 dans le lait maternel (tramadol: env. 0,1%, M1:env. 0,02% de la dose i.v.).Métabolisme/EliminationLa demi-vie de la phase d'élimination terminale(t ½ , b) est de 6,0 ± 1,5 h chez les jeunes volontai-res. Le tramadol est métabolisé pricipalement par N-et O-déméthylation ainsi que par conjugaison desproduits O-déméthylés avec l'acide glucuronique.

On a démontré à ce jour la présence de 11 métabo-lites chez l'homme dont 10 sont dépourvus d'actionanalgésique. Seul le métabolite M1 (tramadol O-déméthylé) présente une activité analgésique et,sur la base d'expériences animales, il est probableque son efficacité dépasse celle de la substancemère d'un facteur de 2 à 4. Pour une partie des mé-tabolites pharmacologiquement inactifs, les diffé-rences interindividuelles sont considérables du pointde vue quantitatif, ce qui n'est pas le cas pour lescomposés pharmacologiquement actifs, le tramadolet le métabolite M1. Le tramadol et ses métabolitessont presque complètement éliminés par les reins,l'excrétion biliaire de ces composés est sans impor-tance du point de vue quantitatif (Q 0 = 0,7!). L'ex-crétion rénale cumulative du tramadol sous forme in-changée est chez les jeunes volontaires de 13,2± 5,8% après administration i.v. et de 10,6 ± 5,4%après administration orale. Les demi-vies biologiquesdes métabolites se situent dans le même ordre degrandeur que la demi-vie de la substance mère.Pharmacocinétique dans des situations particulièresInsuffisance rénale/troubles de la fonction hépatique: Le tramadol et son métabolite pharmacologiquementactif, le métabolite M1, étant métabolisés et élimi-nés par voie rénale, on doit s'attendre à un allonge-ment de la demi-vie d'élimination terminale t ½ , ben cas de troubles des fonctions hépatique et rénale.L'augmentation de t ½ , b reste relativement minimetant que l'un de ces deux organes excréteurs est in-tact. Chez les patients atteints de cirrhose, la t ½ , bétait en moyenne de 13,3 ± 4,9 h pour le tramadol etde 18,5 ± 9,4 h pour M1. Chez les insuffisants rénaux(avec une clairance de la créatinine inférieure à5 ml/min), elle était de 11,0 ± 3,2 h (tramadol) et de16,9 ± 3,0 h (M1). Les valeurs extrêmes observéesà ce jour furent 22,3 h (tramadol) resp. 36,0 h (M1) encas de cirrhose du foie et 19,5 h (tramadol) resp.43,2 h (M1) en cas d'insuffisance rénale.Gériatrie: On a constaté chez des patients de plusde 65 ans une valeur de t ½ , b = 6,5 ± 1,7 h. L'in-tervalle de dosage devrait être prolongé le caséchéant.La variation de la pharmacocinétique du tramadol enfonction de l'âge est en général très faible et sansgrande importance pour le traitement.

Indications/Possibilités d'emploiDouleurs aiguës et prolongées d'intensité moyenne àforte ainsi qu'en cas d'action insuffisante de la partd'analgésiques non opiacés.

Posologie/Mode d'emploiPosologie usuelleLa posologie du chlorhydrate de tramadol devraitêtre adaptée à l'intensité des douleurs et à la sensi-bilité individuelle des patients. La dose unitaire dechlorhydrate de tramadol est de 50 à 100 mg chez lesadultes et les adolescents de plus de 14 ans. Cettedose est contenue dans les formes galéniques sui-vantes:----------------------------------------------------Forme Dose simple Dose journalière d'application ----------------------------------------------------Capsules 1 capsule (50 mg) jusqu'à 8 cap-sulesGouttes 20 gouttes (50 mg) jusqu'à 8× 20 gouttes Suppositoires 1 suppositoire jusqu'à (100 mg) 4 suppositoires ----------------------------------------------------

Si après l'application de 50 mg de principe actif (cor-respondant à 1 capsule ou à 20 gouttes de solution)on ne ressent pas un soulagement suffisant de la dou-leur en l'espace de 30 à 60 minutes, on peut alorsadministrer une deuxième dose unitaire de 50 mg.Si, d'après l'expérience clinique, on s'attend à un be-soin plus grand en analgésique en cas de fortes dou-leurs, il est possible d'utiliser la dose de 100 mg dechlorhydrate de tramadol comme dose initiale.La durée d'action du chlorhydrate de tramadol est de4 à 8 heures selon l'intensité des douleurs. Desdoses quotidiennes de 400 mg de chlorhydrate detramadol suffisent généralement. En règle générale,l'administration de 50-100 mg de chlorhydrate de tra-madol deux à trois fois par jour est suffisante.Instructions spéciales pour le dosageEnfants: Les expériences dont on dispose jusqu'àprésent montrent que le chlorhydrate de tramadolpeut être utilisé chez les enfants de plus d'une an-née avec une dose simple de 1 à 2 mg/kg de poidscorporel. Chez les enfants, des doses journalières de4 à 8 mg/kg de poids corporel sont en général suffi-santes.

Tramadol Helvepharm® Capsules/Gouttes/Suppositoires

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Insuffisance rénale et hépatique: En présence d'in-suffisance rénale ou hépatique, il est rarement né-cessaire d'adapter la posologie dans les états dou-leureux aigus, étant donné que dans ces cas le pro-duit n'est administré qu'occasionnellement ou uni-quement une seule fois. Dans les états douloureuxchroniques il faut toutefois tenir compte du fait que ladurée d'action est prolongée en raison d'une accu-mulation du principe actif due à l'insuffisance hépa-tique ou rénale. C'est pourquoi il convient de prolon-ger les intervalles posologiques selon les besoins despatients.Patients âgés: Une adaptation des doses ou un pro-longement des intervalles posologiques chez les per-sonnes âgées est discuté.Durée du traitementLe chlorhydrate de tramadol ne doit pas être utiliséplus longtemps que nécessaire.Chez les patients ayant tendance à abuser des médi-caments ou à être pharmacodépendants, un traite-ment par le chlorhydrate de tramadol ne doit être quede courte durée et réalisé sous contrôle médicalstrict. Lors d'états douloureux chroniques, un traite-ment de longue durée ne doit être instauré qu'aprèsavoir posé les indications de manière rigoureuse, caron ne peut pas exclure le développement d'une dé-pendance au produit. S'il y a lieu, on peut procéder àdes interruptions de traitement ou avoir recours àd'autres mesures thérapeutiques.Mode correct d'administrationCapsules: prendre les capsules avec un peu de liqui-de, indépendamment des repas.Gouttes: Prendre les gouttes avec un peu de liquideou sur un morceau de sucre, indépendamment desrepas.Suppositoires: Introduire les suppositoires profon-dément dans l'anus, de préférence après la selle.Pour faciliter la pénétration du suppositoire, le ré-chauffer dans la main ou le plonger très brièvementdans de l'eau chaude.

Limitations d'emploiContre-indicationsIl ne faut pas utiliser Tramadol Helvepharm:en cas d'hypersensibilité connue au chlorhydrate detramadol,lors d'intoxications aiguës à l'alcool, aux somnifères,aux analgésiques ou aux psychotropes,chez les patients qui prennent ou qui ont pris, dansl'intervalle des 15 jours précédents, un inhibiteur dela MAO (y compris la sélégiline).Le chlorhydrate de tramadol ne peut pas servir deproduit de substitution pour les toxicomanes dépen-dants des opiacés. Bien que le chlorhydrate de tra-madol soit un agoniste des opiacés, ce médicamentne peut juguler le syndrome de sevrage morphinique.Les expériences chez l'animal ont même révéléque l'administration de chlorhydrate de tramadol àdes singes dépendants des opiacés pouvait déclen-cher, dans certaines conditions, un syndrome de se-vrage.PrécautionsTramadol Helvepharm ne peut être utilisé qu'avecune prudence particulière:lors de dépendance aux opioïdes,lors de troubles de la conscience d'origine peu claire,en cas de troubles du centre respiratoire et de la fonc-tion respiratoire,en cas d'états présentant une augmentation de lapression intracrânienne, lorsqu'une assistance respi-ratoire n'est pas entreprise,chez les enfants de moins d'une année.Ce médicament, même en cas d'utilisation conformeaux prescriptions, peut altérer la réactivité à tel pointque la capacité à participer activement au trafic ou àmanipuler des machines s'en trouve entravée. Ceciest particulièrement vrai en combinaison avec l'alcoolou d'autres substances à effets psychotropes.Tramadol Helvepharm doit être utilisé avec pru-dence chez les patients sensibles aux opiacés. Lespatients atteints de convulsions cérébrales devraientêtre surveillés minutieusemet pendant le traitementpar Tramadol Helvepharm. On a observé sous tra-madol des convulsions probablement déclenchéespar la prise simultanée de médicaments abaissant leseuil convulsif ou exerçant un effet adrénergique auniveau du SNC, tels les antidépresseurs tricycliques,les neuroleptiques, les inhibiteurs de la MAO et lesinhibiteurs du recaptage de la sérotonine.Lors d'un traitement prolongé, il peut se développerune tolérance au médicament ainsi qu'une dépen-dance psychique et physique. Sous tramadol, des re-chutes ont été observées chez des patients ayantauparavant connu une dépendance aux opiacés.Grossesse/AllaitementCatégorie de grossesse B.

Les études de reproduction chez l'animal n'ont pasdémontré de risque foetal, mais on ne dispose pasd'étude contrôlée chez la femme enceinte. Lorsd'une utilisation chronique en fin de grossesse, deseffets indésirables peuvent apparaître et des manifes-tations de sevrage chez le nouveau-né ne peuventpas être exclues. Les connaissances sur les risqueschez la femme enceinte étant insuffisantes, le chlor-hydrate de tramadol ne doit pas être utilisé pendantla grossesse.Environ 0,1% de la concentration plasmatique mater-nelle de tramadol est éliminé dans le lait pendant l'al-laitement. Jusqu'à ce jour, on a pas constaté d'effetpréjudiciable sur le nourrisson. En cas d'utilisation àcourt terme, il n'est en principe pas nécessaire d'in-terrompre l'allaitement.

Effets indésirablesLe chlorhydrate de tramadol peut entraîner, en fonc-tion de la dose, une dépression respiratoire qui ce-pendant ne survient généralement pas en cas d'ad-ministration orale ou rectale de la dose recomman-dée.Souvent (>5%), des vertiges, une obnubilation, destremblements peuvent survenir.Occasionnellement (0,1-5%), les symptômes sui-vants peuvent apparaître: nausées, vomissements,sueurs, sécheresse buccale, vertige, fatigue, obnubi-lation, troubles orthostatiques (jusqu'au collapsus) ettachycardie. Ces effets indésirables peuvent surveniren particulier dans la position debout et chez les pa-tients exposés à des charges physiques.De plus, des céphalées, des nausées, de la consti-pation, des irritations gastro-intestinales (p.ex. pesan-teur gastrique, sensation de réplétion) ou des réac-tions cutanées (p.ex. prurit, exanthème) peuvent ap-paraître.Rarement (<0,1%), on a observé une faiblesse mo-trice, des altérations de l'appétit ou des troubles mic-tionnels.Des effets secondaires psychiques variés, différantindividuellement en ce qui concerne leur intensité etleur type (selon la personnalité et la durée du traite-ment) peuvent rarement se manifester avec le chlor-hydrate de tramadol. On trouve parmi eux des chan-gements d'humeur (la plupart du temps euphorie, oc-casionnellement dysphorie) et des altérations descapacités cognitives et sensorielles (p.ex comporte-ment de décision, troubles de la perception).Dans des cas isolés, des crises de convulsions cé-rébrales ont été rapportées. Cependant elles sontsurvenues presqu'exclusivement après administrationintraveineuse de fortes doses de chlorhydrate de tra-madol et co-médication avec des neuroleptiques.Des réactions allergiques allant jusqu'au choc ana-phylactique ont été observées.Remarque: Si l'on dépasse la dose recommandée,on doit s'attendre à une dépression respiratoire. Ilfaut également tenir compte d'un effet dépresseursur la respiration lors d'un dépassement de la doserecommandée et de l'utilisation simultanée d'autresmédicaments dépresseurs au niveau du systèmenerveux central.

InteractionsL'utilisation simultanée de chlorhydrate de tramadolet d'autres médicaments dépresseurs du systèmenerveux central, y compris l'alcool, peut renforcer leseffets secondaires nerveux centraux du chlorhydratede tramadol, en particulier la dépression respiratoire.Lors de co-médication avec des neuroleptiques, descrises convulsives isolées ont éte observées.L'action d'une médication par la cimétidine sur lapharmacocinétique du chlorhydrate de tramadol est sifaible que les modifications de l'analgésie sont sansimportance pour la pratique thérapeutique.Lors de l'administration concomitante ou antérieurede carbamazépine, une diminution de l'effet analgé-sique et de la durée d'action peut se produire.Certains effets secondaires du tramadol pourraientêtre dus à des interactions avec d'autres médica-ments qui stimulent le système adrénergique, tels lesantidépresseurs tricycliques ou les inhibiteurs de laMAO, y compris la sélégiline.En cas de prémédication avec des inhibiteurs de laMAO dans l'intervalle des 14 derniers jours avantl'administration de l'opioïde, on a observé avec la pé-thidine des interactions à risque vital sur le systèmenerveux central et les fonctions respiratoire et circula-toire qu'on ne peut exclure en cas d'administration duchlorhydrate de tramadol. Il faut aussi tenir compte decela en cas de traitement à la sélégiline.L'emploi de tramadol est contre-indiqué chez les pa-tients traités par la naltrexone.

SurdosageLes symptômes typiques d'un surdosage sont unmyosis, une dépression respiratoire jusqu'à l'arrêtrespiratoire. On observe également des troubles de

la conscience pouvant aller jusqu'au coma, des con-vulsions, une chute de la pression artérielle, une ta-chycardie, des vertiges. Ces effets peuvent être sup-primés par l'administration d'un antagoniste desopiacés comme la naloxone, qui doit être prescrite àpetites doses répétées, étant donné que sa duréed'action est plus courte que celle du tramadol.Il faut parallèlement prendre des mesures médicalesintensives (en particulier intubation et assistance res-piratoire). En présence de convulsions, on peut envi-sager l'emploi de benzodiazépines tout en tenantcompte de l'interaction opiacés/benzodiazépines(risque accru de dépression respiratoire). En outre,des mesures de protection contre la perte thermiqueet un rétablissement de la volémie peuvent s'avérernécessaires. En cas d'intoxication orale par le trama-dol, un lavage gastrique peut être utile.

Remarques particulièresInformation à l'intention des diabétiques: 1 ml deTramadol Helvepharm gouttes contient 0,2 g de sac-charose (correspondant à 0,017 UP) (40 gouttes= 1 ml).ConservationIl ne faut pas dépasser la date de péremption inscritesur l'emballage. Les suppositoires Tramadol Helve-pharm ne doivent pas être conservés au-dessus de30 °C, même pour une courte durée, car ils pour-raient se ramollir et changer de forme en refroidissant.

Numéros OICM52900, 52901, 52902.

Mise à jour de l'informationOctobre 1996.RL88

Tutoseral®G. Streuli & Co. AG

Soluté à perfuser, utilisé pour combler lesbesoinsnormaux en électrolytes et en eau

Composition1 litre contient: acide lactique 4,955 g; hydroxyde desodium 2,28 g; chlorure de sodium 4,855 g; chlorurede potassium 0,745 g; chlorure de magnésium x6H 2 O 0,405 g; chlorure de calcium 0,655 g; acidechlorhydrique 2n 3,42 ml.Electrolytes:Na + 140 mmol/l = 140 mEq/l;K + 10 mmol/l = 10 mEq/l;Mg 2+ 2 mmol/l = 4 mEq/l;Ca 2+ 3 mmol/l = 6 mEq/l;Cl - 110 mmol/l = 110 mEq/l;Lactate - 50 mmol/l = 50 mEq/l.Osmolarité théorique: 275 mosm/l (soluté isotoni-que).Valeur calorique totale: 419 kJ = 100 kcal.

Propriétés/EffetsTutoseral soluté à perfuser est une solution isoto-nique électrolytique équilibrée physiologique quipeut être utilisée lors d'une déperdition d'électro-lytes et d'une déshydratation. Cette solution est tolé-rée de façon excellente du fait de sa compositionphysiologique. Des effets indésirables ne sont obser-vés que si le volume du soluté perfusé est excessifou au contraire insuffisant.Dans les troubles de l'équilibre hydroélectrolytique etacido-basique, le but des perfusions est de rétablirrapidement l'équilibre du milieu interne.Cette homéostasie interne est une condition indis-pensable au déroulement normal de la plupart desfonctions de l'organisme.

PharmacocinétiqueAucune donnée disponible.

Indications/Possibilités d'emploiDéshydratation isotonique: Une déshydratation iso-tonique par déperdition isotonique de liquide est trèsfréquente et peut être due à des causes variées.Des volumes très importants sont souvent nécessai-res, car les pertes extra-cellulaires ne se manifestentsur le plan clinique que lorsqu'elles dépassent 3 à 5 l.Déshydratation hypotonique: Si une déperdition desodium a été préalablement corrigée, on peut utili-ser des solutés électrolytiques équilibrés pour com-bler les besoins persistants en volume.

Posologie/Mode d'emploiUn bilan exact est nécessaire pour éviter un volumeperfusé excessif ou insuffisant. Les besoins en volu-me, en électrolytes et en équivalents tampon corres-pondent aux besoins nécessaires pour corriger etmaintenir l'équilibre; ils devront être réévalués tousles jours. Les quantités nécessaires pour corriger lestroubles sont calculés à partir des données del'anamnèse, de la perte de poids et des examens de

Tutoseral®

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laboratoire (en particulier le ionogramme et l'équilibreacido-basique).Les besoins nécessaires pour maintenir l'équilibre sebasent sur l'excrétion urinaire, la perspiration sen-sible et insensible et les pertes liées aux sécrétions.Les résultats du bilan permettent d'établir un plan deperfusion.Pour les besoins quotidiens normaux les règles d'ad-ministration sont les suivantes: 1,7 ml/kg de poids/-heure = 40 gouttes/min. pour un poids de 70 kg.Posologie maximale: 40 ml/kg de poids/jour = environ2800 ml/jour pour un poids de 70 kg pendant une du-rée maximale de 5 jours.

Limitations d'emploiContre-indicationsDéshydratation hypertonique; hyperhydratation isoto-nique, hypertonique et hypotonique; insuffisance car-diaque, hyperkaliémie; myasthénie; bloc auriculo-ventriculaire; intoxication digitalique; tendance au dé-veloppement d'une lithiase (calcium); hyperlactaté-mie; acidose lactique.Mesures de précautionIl convient de veiller, du fait de la surcharge volu-mique et électrolytique, à ce qu'une fonction rénalesuffisante soit maintenue. On ne peut pas exclurel'éventualité d'une action sur la fonction cardiaquechez les patients digitalisés par surcharge en calciumet en potassium.Grossesse et allaitementCatégorie de risque lors de la grossesse C.On ne dispose ni d'études contrôlées chez les ani-maux ni chez les femmes enceintes. Dans ces condi-tions, il convient de n'administrer le médicament quesi les avantages potentiels dépassent le risque foetal.

Effets indésirablesIl convient d'être prudent lors des traitements utili-sant des diurétiques d'épargne potassique (parexemple amiloride, spironolactone, triamtérène) oudes inhibiteurs de l'ECA (énalapril, captopril) quipeuvent favoriser le développement d'une hyperka-liémie.Les corticoïdes ou l'ACTH peuvent majorer une ré-tention hydro-sodée.

InteractionsDu fait du calcium et du potassium, on peut observerdes interactions avec les glucosides cardiaques.

SurdosageHyperhydratation, hypernatrémie, hyperkaliémie, hy-perlactatémie.Arrêter immédiatement la perfusion et mettre enroute des mesures thérapeutiques appropriées enfonction des troubles de l'équilibre hydroélectrolyti-que.

Remarques particulièresConservationN'utiliser le médicament que jusqu'à la date figurantsur le récipient sous la mention «EXP».Utiliser uniquement des solutions limpides et despoches non endommagées.

Numéros OICM46022.

Mise à jour de l'informationMars 1994.RL88

Venutabs®Lubapharm AG

Médicament contre les affections veineuses

Composition1 comprimé pelliculé contient:Principe actif: Troxerutinum 300 mg.Excipients: color.: E 104 et E 127, excip. pro compr.

Propriétés/EffetsVenutabs contient comme principe actif de la troxéru-tine (trihydroxy-éthylrutoside), principal composant dela hydroxyethyl-rutosidea, substance non mutagène etnon toxique. Son action consiste essentiellement àstabiliser la perméabilité de la paroi des capillaires,contribuant ainsi à augmenter leur résistance et ànormaliser la perméabilité accrue dans la microcircu-lation. De ce fait, Venutabs est indiqué dans le trai-tement des troubles circulatoires d'origine veineuse etdes douleurs variqueuses des jambes. Un traitementinstauré précocement renforce les mesures prisescontre la progression de la maladie.

PharmacocinétiqueLa troxérutine est absorbée à partir du tractus gas-tro-intestinal et peut être décelée dans le sang(ordre de grandeur ng/ml).

Après administration d'une dose unique de 900 mgsous forme de comprimés, le pic plasmatique (envi-ron 136 ng/ml) est atteint au bout de 2 heures.La demi-vie d'élimination est de 5,5 heures pour lescomprimés. La troxérutine n'est plus décelable dansle sang 24 heures après l'administration.L'élimination se fait presque exclusivement par la bi-le, soit sous forme inchangée, soit conjuguée àl'acide glucuronique.

Indications/Possibilités d'emploiTous les états d'insuffisance veineusePerméabilité pathologique de la paroi des vaisseauxavec formation d'oedèmes dans la boucle circulatoireveineuse, essentiellement en cas d'affections vari-queuses des jambes.Manifestations variqueuses précocesSensation de fatigue et de lourdeur dans les jambes,occasionnellement douleurs lancinantes après unestation debout prolongée, crampes nocturnes, four-millements et enflures dans les membres.Syndrome variqueux et complications variqueusesOedèmes douloureux, thrombophlébites, cyanose,eczémas d'origine oedémateuse, altérations cuta-nées et ulcérations variqueuses (ulcus cruris, ulcusvaricosum et postthromboticum).Hémorroïdes (varices périanales et rectales).Douleurs d'origine variqueuse au cours de la gros-sesse (varices, hémorroïdes).

Posologie/Mode d'emploiDose initiale: 1 comprimé pelliculé 2-3 fois par jour.Dose d'entretien: 1 comprimé pelliculé 1-2 fois parjour.Dans les cas graves, cette posologie peut être aug-mentée de 50%.Venutabs est administré à la dose initiale jusqu'à dis-parition des symptômes (obtenue en général au boutde quelques jours), puis à la dose d'entretien durantenviron 4 semaines. Venutabs peut également êtreadministré sur une longue durée par cycles répé-tés.Les comprimés pelliculés doivent être pris avant oupendant les repas et doivent être avalés sans êtrecroqués.

Limitations d'emploiContre-indicationsIntolérance avérée à la troxérutine (principe actif duproduit).PrécautionsEn cas de métabolisme réduit (insuffisance hépati-que) et en particulier chez les personnes âgées, ladose d'entretien doit être fixée aussi bas que possi-ble.Grossesse, allaitementCatégorie de grossesse C.Des études suffisamment contrôlées n'ont été me-nées ni chez l'animal, ni chez la femme enceinte etl'on ignore si la troxérutine traverse la barrière pla-centaire. Dans ces conditions, le médicament ne doitêtre administré que si le bénéfice thérapeutiquepotentiel est supérieur au risque pour le foetus.L'emploi à ce jour de Venutabs ne laisse craindre au-cun risque d'effet foetotoxique.On ignore si la troxérutine est excrétée dans le laitmaternel. Il n'existe jusqu'à ce jour aucune étude por-tant sur les effets possibles sur les nourrissons demères qui allaitent.

Effets indésirablesDans de rares cas, une allergie peut survenir chezdes patients hypersensibles. Dans ces cas, il faut in-terrompre le traitement. Occasionnellement, des ef-fets secondaires gastro-intestinaux bénins peuventsurvenir, mais ils disparaissent en règle généraleaprès l'arrêt de la médication.

InteractionsDes interactions avec d'autres médicaments ne sontpas connues à ce jour.

SurdosageDes manifestations toxiques en rapport avec des sur-dosages ne sont pas connues jusqu'à présent et nesont pas à craindre lors d'une utilisation conforme auxprescriptions.

Numéros OICM55817.

Mise à jour de l'informationJanvier 2001.RL88

Viread®TRB CHEMEDICA INTERNATIONAL SA

OEMéd 9.11.2001

CompositionPrincipe actif: Tenofovirum disoproxilum fumaras.Excipients: colorant: indigotine (E132), Excip. procompr. obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif parunitéComprimés filmés.Tenofovirum disoproxilum 245 mg (correspondant à300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil ou à 136mg de ténofovir).

Indications/Possibilités d'emploiViread est indiqué en association à l'emtricitabine oula lamivudine et à un inhibiteur non nucléosidique dela transcriptase inverse ou un inhibiteur de la pro-téase chez les adultes de plus de 18 ans infectés parle VIH-1 et naïfs de tout traitement.Viread ne doit pas être associé à une triple combi-naison d'inhibiteurs nucléosidiques de la transcrip-tase inverse (INTI). Pour d'autres combinaisons demédicaments antirétroviraux non recommandées:voir «Mises en garde et précautions» et «Interac-tions».Viread est indiqué en association à d'autres médi-caments antirétroviraux pour le traitement des pa-tients de plus de 18 ans infectés par le VIH-1 et enéchec virologique suite à un traitement associé anti-VIH. La démonstration du bénéfice apporté par Vi-read s'appuie sur des études d'intensification danslesquelles Viread était ajouté au traitement associéanti-VIH préexistant. La majorité des patients rece-vaient une trithérapie et étaient en échec virologiqueprécoce (<10'000 copies d'ARN du VIH/ml), avec laplus grande partie d'entre eux ayant moins de 5'000copies d'ARN du VIH/ml. Le bénéfice de Viread chezles patients ayant plus de 10'000 copies d'ARN duVIH/ml n'est actuellement pas connu.En décidant de modifier le schéma thérapeutique depatients en échec de traitement antirétroviral, les dif-férents profils de mutations associés aux différentsmédicaments ainsi que les antécédents thérapeu-tiques doivent être soigneusement considérés. Untest de résistance, pour autant qu'il existe, peut êtreutile.

Posologie/Mode d'emploiLe traitement par Viread doit être instauré par unmédecin expérimenté dans la prise en charge desinfections par le VIH.Exceptionnellement, chez les patients ayant des diffi-cultés pour avaler, le comprimé Viread peut être dé-lité dans au moins 100 ml d'eau, de jus d'orange oude jus de raisin avant d'être administré.AdultesPrendre un comprimé filmé à 245 mg de ténofovirdisoproxil 1 fois par jour au cours d'un repas.Enfants et adolescentsLa sécurité et l'efficacité de Viread n'ont pas étéétablies chez les patients de moins de 18 ans. Vireadne doit pas être utilisé chez les enfants et adoles-cents jusqu'à ce que des données supplémentairespour cette classe d'âge soient disponibles.Patients âgésIl n'y a pas de données disponibles permettantd'établir une recommandation posologique pour lespatients âgés de plus de 65 ans. Ces patients souf-frant souvent de troubles modérés de la fonction ré-nale, Viread ne doit pas être utilisé dans cette classed'âge (voir aussi «Mises en garde et précautions»).-Seite 2----------------------------------------------------disoproxil ténofovir 245 mg de tions de saire) administra- tation néces- entre les (pas d'adap- 96 heuresrecommandé les 24 heures 48 heures 72 à Intervalle Toutes les Toutes les Toutesles---------------------------------------------------- 50-80 30-49 10-29 ---------------------------------------------------- Clairance de la créatinine (ml/min)*----------------------------------------------------

Insuffisance rénale Le ténofovir est éliminé par ex-crétion rénale et l'exposition au ténofovir augmentechez les patientsprésentant des troubles de la fonction rénale.La sécurité et l'efficacité de l'administration de fuma-rate de ténofovir disoproxil une fois par jour chez despatients présentant une insuffisance rénale légère(clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min) ont étécliniquement examinées.

Viread®

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Une adaptation de l'intervalle entre les administrationsest nécessaire chez tous les patients présentant uneinsuffisance rénale modérée à sévère (clairance dela créatinine <50 ml/min). Les modifications propo-sées ci-dessous pour l'intervalle entre les administra-tions sont basées sur des modélisations des don-nées pharmacocinétiques après administration d'unedose unique chez des patients non infectés par leVIH et présentant divers degrés d'insuffisance ré-nale et peuvent ne pas être optimales. Il n'existe pasde données disponibles concernant la sécurité oul'efficacité du fumarate de ténofovir disoproxil chezdes patients dont la clairance de la créatinine est in-férieure à 50 ml/min lorsque ces recommandationsd'adaptation de l'intervalle entre les administrationssont appliquées. C'est pourquoi, la réponse cliniqueau traitement et la fonction rénale doivent être étroi-tement surveillées chez ces patients (voir «Mises engarde et précautions»).* Calculée sur la base du poids corporel idéal (per-sonne mince).Aucune recommandation posologique n'a pu êtreétablie pour les patients non hémodialysés avec uneclairance de la créatinine <10 ml/min et l'administra-tion de ténofovir leur est contre-indiquée (risqued'une aggravation aiguë de la fonction rénale).L'utilisation de ténofovir est contre-indiquée chez lespatients hémodialysés.Insuffisance hépatiqueLes résultats d'études de doses uniques adminis-trées à des patients avec insuffisance hépatique mo-dérée à sévère ont montré une légère élévation del'ASC du ténofovir proportionnelle au degré de l'in-suffisance hépatique (insuffisance hépatique modé-rée +13%, insuffisance hépatique sévère +34%). Lasécurité d'emploi du ténofovir n'a pas été établiechez les patients insuffisants hépatiques. L'utilisationde Viread chez l'insuffisant hépatique n'est pas re-commandée (voir «Mises en garde et précautions»).

Contre-indicationsHypersensibilité connue au ténofovir, au fumarate deténofovir disoproxil ou à l'un des excipients contenusdans les comprimés filmés.Patients âgés de moins de 18 ans en raison de l'ab-sence de données relatives à la sécurité et à l'effi-cacité de Viread.Insuffisance rénale avec clairance de la créatinine<10 ml/min.Patients hémodialysés.

Mises en garde et précautionsViread ne doit pas être administré conjointement àun autre médicament contenant du fumarate de téno-fovir disoproxil (Truvada).Seite 3Le ténofovir est principalement éliminé par voie ré-nale.Des cas de défaillance rénale aiguë, de nécrose tu-bulaire, d'insuffisance rénale, d'élévation de la créa-tinine, d'hypophosphatémie, de protéinurie ainsi quede tubulopathie rénale proximale (y compris syn-drome de Fanconi) ont été observés lors de l'utilisa-tion clinique du fumarate de ténofovir disoproxil (voir«Effets indésirables»).Les facteurs de risque potentiels d'insuffisance rénalechez les patients infectés par le VIH sont principale-ment les suivants: néphropathies préexistantes, ad-ministration concomitante de substances néphro-toxiques et un faible taux de CD4 (<50 mm³).Une surveillance de la fonction rénale (clairance de lacréatinine et phosphate sérique) est recommandéeavant l'initiation du traitement par le fumarate de té-nofovir disoproxil, toutes les 4 semaines pendant lapremière année de traitement, puis tous les 3 mois.Chez les patients présentant un risque ou ayant unantécédent de troubles de la fonction rénale, il fau-dra envisager une surveillance plus fréquente de lafonction rénale.L'exposition au ténofovir peut être fortement aug-mentée chez les patients atteints d'insuffisance ré-nale modérée ou sévère (clairance de la créatinine<50 ml/min) recevant des doses quotidiennes de fu-marate de ténofovir disoproxil. Une adaptation de l'in-tervalle entre les administrations est nécessaire cheztous les patients ayant une clairance de la créatinine<50 ml/min (voir «Posologie/ Mode d'emploi» et«Pharmacocinétique»). La sécurité et l'efficacité dutraitement par le fumarate de ténofovir disoproxiln'ont pas été établies chez les patients souffrantd'insuffisance rénale modérée ou sévère et le rap-port bénéfice/risque doit donc être évalué au re-gard du risque de toxicité rénale. Une surveillance at-tentive de l'apparition de signes de toxicité telsqu'une détérioration de la fonction rénale ou desmodifications de la charge virale est nécessaire dèsl'instauration du traitement chez les patients atteintsd'une insuffisance rénale préexistante et qui re-çoivent le fumarate de ténofovir disoproxil à des in-

tervalles d'administration plus grands.Chez tous les patients traités par le fumarate de té-nofovir disoproxil présentant une phosphatémie <1,5mg/dl (0,48 mmol/l) ou une clairance de la créatinineinférieure à 50 ml/min, la fonction rénale doit à nou-veau faire l'objet d'un bilan dans un délai d'une se-maine. Le taux de sucre dans le sang, la concentra-tion sanguine de potassium ainsi que la concentrationde sucre dans l'urine devraient également être exa-minés (voir «Tubulopathie proximale» sous «Effetsindésirables»). L'intervalle d'administration de Vireaddevrait être adapté en conséquence (voir «Posolo-gie/Mode d'emploi»). L'arrêt du traitement par le fu-marate de ténofovir disoproxil sera évoqué chez lespatients dont la clairance de la créatinine descend endessous de 50 ml/min ou dont la phosphatémie des-cend en dessous de 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l).L'utilisation de fumarate de ténofovir disoproxil doitêtre évitée en cas d'utilisation simultanée ou ré-cente d'une substance néphrotoxique. Si l'administra-tion concomitante de fumarate de ténofovir disoproxilet d'autres substances néphrotoxiques ne peut êtreévitée, la fonction rénale doit être contrôlée aumoins une fois par semaine.Le fumarate de ténofovir disoproxil n'a pas été étu-dié chez les patients recevant d'autres médicamentséliminés par le même transporteur rénal (hOAT1 =human Organic Anion Transporter 1). Le cidofovir etl'adéfovir dipivoxil, des substances néphrotoxiques,sont un exemple de médicaments éliminés par lehOAT1. Ce transporteur rénal est responsable de lasécrétion tubulaire et donc partiellement de l'élimina-tion rénale du ténofovir, de l'adéfovir et du cidofovir.Une influence réciproque de la pharmacocinétiquede ces médicaments est possible lors d'administra-tion simultanée. L'administration d'une dose uniqued'adéfovir dipivoxil en même temps que du fumaratede ténofovir disoproxil à des volontaires sains n'a pasrévélé d'interactions médicamenteuses perti-nentesconcernant la pharmacocinétique. L'administrationsimultanée de ces médicaments n'est pas recom-mandée sauf en cas de nécessité absolue. Si uneutilisation concomitante ne peut être évitée, la fonc-tion rénale doit être contrôlée au moins une fois parsemaine.Une toxicité osseuse, y compris une réduction de ladensité minérale osseuse, a été observée chezl'animal après traitement par ténofovir ou ténofovirdisoproxil. Aucune anomalie osseuse de pertinenceclinique n'a été observée dans les essais cliniques àlong terme (>3 ans, 1'250 patients-année suivis). Siune anomalie osseuse est supposée, des examensadéquats doivent être effectués. Les effets à longterme du fumarate de ténofovir disoproxil sur le sys-tème osseux lors d'un emploi chez un collectif de pa-tients plus grand sont encore inconnus.Seite 4Une hypophosphatémie et une diminution de la den-sité minérale osseuse ont été observées dansquelques essais cliniques lors du traitement par fuma-rate de ténofovir disoproxil de patients prétraités(voir aussi «Effets indésirables»). Une diminution del'absorption intestinale du phosphate pourrait être lacause de cette hypophosphatémie. Le mécanismeexact de l'hypophosphatémie n'a toutefois pas étéétudié. Une hypophosphatémie prolongée peut in-duire une ostéomalacie. Lors des essais cliniques,une supplémentation en phosphate a parfois étéadministrée.Le fumarate de ténofovir disoproxil n'a pas été étu-dié chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les pa-tients âgés sont plus susceptibles de présenter uneréduction de la fonction rénale. C'est pourquoi le trai-tement des patients âgés de plus de 65 ans n'est pasrecommandé.L'administration concomitante de fumarate de ténofo-vir disoproxil et de didanosine (comprimés tampon-nés et, dans une plus large mesure encore, gélulesVidex® EC) a entraîné une augmentation de l'exposi-tion systémique à la didanosine (voir aussi «Interac-tions»), capable d'augmenter le risque d'effets indési-rables liés à la didanosine lors d'une posologie quoti-dienne de 400 mg de didanosine. Des cas rares etparfois fatals de pancréatite et d'acidose lactique ontété rapportés. En conséquence, les patients d'unpoids corporel >60 kg recevront une dose de didano-sine réduite à 250 mg par jour. Les données ac-tuelles sont insuffisantes et ne permettent pas d'éta-blir une recommandation posologique spécifique pourles patients d'un poids corporel <60 kg. Les patientsrecevant le fumarate de ténofovir disoproxil en asso-ciation à la didanosine doivent être soigneusementobservés à la recherche d'effets indésirables liés àla didanosine, y compris pancréatite et acidose lacti-que. L'efficacité virologique de cette recommandationposologique n'a pas fait l'objet d'études cliniques suf-fisantes et doit être surveillée fréquemment.Un échec virologique précoce et le développementaccéléré d'une résistance ont été rapportés sous

l'association d'une dose réduite de didanosine (250mg) et de ténofovir et éfavirenz. En conséquence,cette trithérapie formée de 250 mg de didanosine, deténofovir et d'éfavirenz ne doit pas être adminis-trée.Trithérapie par INTI resp. INNTIUn taux élevé d'échec virologique et l'apparition derésistances au stade précoce ont été rapportés lorsde la co-administration de fumarate de ténofovir di-soproxil et des associations lamivudine et abacavir,lamivudine et didanosine, didanosine et éfavirenzainsi que lamivudine et névirapine en une dose quo-tidienne. C'est pourquoi, ces combinaisons ainsi queles triples associations de INTI en général contenantdu fumarate de ténofovir disoproxil ne sont pas re-commandées.Maladie hépatiqueLes résultats d'études de doses uniques adminis-trées à des patients avec insuffisance hépatique mo-dérée à sévère ont montré une légère élévation del'ASC du ténofovir proportionnelle au degré de l'in-suffisance hépatique (insuffisance hépatique modé-rée +13%, insuffisance hépatique sévère +34%). Lasécurité d'emploi du ténofovir n'a pas été établiechez les patients insuffisants hépatiques. L'utilisationde Viread chez l'insuffisant hépatique n'est pas re-commandée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et«Pharmacocinétique»).Les donnés sur la sécurité d'emploi et l'efficacité dufumarate de ténofovir disoproxil sont limités chez lespatients ayant un trouble significatif de la fonction hé-patique. Les patients atteints d'hépatite chronique Bou C et sous traitement associé antirétroviral ont unrisque accru de développer des effets secondaireshépatiques sévères, vraisemblablement fatals.Veuillez également consulter les informations pourprofessionnels des médicaments administrés lorsd'un traitement antirétroviral simultané contre l'hépa-tite B ou C. Viread n'est pas indiqué pour le traite-ment de l'hépatite chronique B. La sécurité et l'effi-cacité de Viread ne sont pas établies chez le patientco-infecté par le VIH et le virus de l'hépatite B.Chez les patients avec une altération de la fonctionhépatique préexistante y compris une hépatite chro-nique active, des anomalies hépatiques apparaissentplus fréquemment durant un traitement associé anti-rétroviral. Ces patients doivent faire l'objet de con-trôles réguliers conformément à la pratique courante.Une interruption ou un arrêt du traitement doit êtrepris en considération lorsque ces patients montrentdes signes d'aggravation d'une maladie hépatique.Sur la base de l'expérience clinique limitée obtenueavec ténofovir, l'interruption d'un traitement par lefumarate de ténofovir disoproxil peut entraîner uneexacerbation de l'hépatite chez les patients co-Seite5infectés par le VIH et le VHB. En effet, des exacerba-tions aiguës sévères de l'hépatite chronique B ontété observées chez les patients co-infectés par levirus VIH. Après l'interruption du traitement par fuma-rate de ténofovir disoproxil, les patients co-infectéspar le VIH et le VHB doivent faire l'objet de suivis fré-quents pendant quelques mois au moins par desexamens cliniques et de laboratoire. En fonction del'évolution clinique, l'instauration d'un traitement anti-VHB peut être nécessaire. Le fumarate de ténofovirdisoproxil doit être évité chez les patients prétraitéspar antirétroviraux porteurs de souches présentant lamutation K65R, car la mutation de K65R implique uneperte totale de l'effet du ténofovir (voir «Pharmakody-namique»).Acidose lactiqueEn rapport avec l'utilisation des analogues des nu-cléosides, y compris le fumarate de ténofovir diso-proxil, une acidose lactique a été rapportée, géné-ralement associée à une hépatomégalie et à unestéatose hépatique. Les symptômes précoces (hy-perlactatémie symptomatique) comprennent destroubles digestifs bénins (nausées, vomissements etdouleurs abdominales), un malaise non spécifique,une perte d'appétit, une perte de poids, des symp-tômes respiratoires (respiration accélérée et/ou pro-fonde) ou des symptômes neurologiques (y comprisfaiblesse motrice). L'acidose lactique a pour consé-quence un taux de mortalité élevé et peut être as-sociée à une pancréatite, une défaillance hépatique,une défaillance rénale ou une paralysie motrice. Letraitement par des analogues des nucléosides doitêtre interrompu si apparaissent une hyperlactatémiesymptomatique, une acidose métabolique/lactique,une hépatomégalie progressive ou une augmenta-tion rapide des taux de transaminases. La prudenceest de rigueur si des analogues des nucléosides sontadministrés à des patients (en particulier à desfemmes obèses) avec hépatomégalie, hépatite oufacteurs de risque connus pour une affection hépa-tique ainsi que stéatose hépatique (y compris cer-tains médicaments et alcool). Les patients atteints

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simultanément d'hépatite C et traités par l'interféronalfa et la ribavirine courent un risque particulier. Lespatients avec risque accru doivent être étroitementsurveillés. Une acidose lactique ne survient en gé-néral qu'après quelques ou plusieurs mois de traite-ment. Si des symptômes tels que pancréatite, aci-dose lactique symptomatique, neuropathies en rela-tion avec une faiblesse musculaire apparaissent, lespatients en question doivent encore être étroitementsurveillés pendant au moins un mois après l'arrêt dufumarate de ténofovir disoproxil à la recherche de cessymptômes.Faiblesse motrice généraliséeUne faiblesse motrice généralisée a été très rare-ment observée chez des patients recevant un traite-ment antirétroviral combiné avec des analogues desnucléosides. Beaucoup de ces cas, mais pas tous,sont apparus dans le cadre d'une acidose lactique.Cette faiblesse motrice peut ressembler cliniquementà un syndrome de Guillain-Barré, paralysie respira-toire comprise. Ces symptômes peuvent le caséchéant persister ou s'aggraver après l'arrêt du trai-tement (voir aussi «Effets indésirables»).Le fumarate de ténofovir disoproxil n'a pas été étu-dié chez les patients prétraités et en échec total detraitements antérieurs (>100'000 copies d'ARN duVIH/ml). Si le ténofovir est utilisé dans ce groupe depatients, un contrôle fréquent du nombre de copiesd'ARN du VIH est nécessaire pour contrôler l'effet duténofovir dans cette situation particulière. Bien quedes données manquent encore dans ce domaine, ilest recommandé, selon les possibilités, d'associer unou plusieurs médicaments anti-VIH non encore utili-sés chez ces patients. Des patients avec une chargesupérieure à 100'000 copies d'ARN du VIH ont étéinclus dans l'étude menée avec les patients naïfs detraitement.LipodystrophieLes traitements avec une combinaison d'antirétrovi-raux ont étré associés, chez les patient infectés parle VIH, à une redistribution de la masse grasse corpo-relle (lipodystrophie). Les conséquences à long termede ce syndrome ne sont acutellement pas connues.Le mécanisme à l'origine de ces anomalies n'est pascomplètement élucidé. L'hypothèse d'une relationentre lipomatose viscérale et inhibiteurs de protéased'une part, et entre lipoatrophie et inhibiteurs nucléo-sidiques de la transcriptase inverse, a été émise. Lerisque de lipodystrophie est accru par des facteurs in-dividuels tels qu'un âge plus avancé et par des fac-teurs spécifiques au médicament, tels qu'une pluslongue durée du traitement antirétroviral avec lesanomalies métaboliques qui lui sont associés.L'examen clinique doit comporter une évaluation dessignes physiques de redistribution des graisses. Une-Seite 6attention particulière devra être portée aux dosageseffectués à jeun des lipides sériques et de la glycé-mie. Les troubles lipidiques seront traités clinique-ment de manière apropriée.Exposition périnataleDes lésions mitochondriales de diverse ampleur ontété démontrées in vitro et in vivo pour lesanalogues nucléosidiques et nucléotidiques. Desrapports font cas de troubles de la fonction mitochon-driale chez des petits enfants VIH-négatifs exposés in utero et/ou après la naissance à des analogues nu-cléosidiques. Les événements indésirables principa-lement rapportés étaient des -troubles hématolo-giques (anémie, neutropénie) et métaboliques (hy-perlactatémie, élévation des taux de lipase sérique).Ces événements sont généralement passagers.Quelques troubles neurologiques apparus ultérieu-rement ont été rapportés (hypertension, convulsions,modifications du comportement). On ignore actuelle-ment si ces troubles neurologiques sont transitoiresou durables. Chaque enfant exposé in utero àun analogue nucléosidique ou nucléotidique, y com-pris l'enfant VIH-négatif, sera suivi par des examenscliniques et de laboratoire; en cas de signes perti-nents ou de symptômes, un examen global sera misen oeuvre recherchant d'éventuels troubles de lafonction mitochondriale. Ces connaissances n'ont au-cune influence sur les recommandations nationalesactuelles concernant l'utilisation du traitement antiré-troviral chez la femme enceinte pour la prévention dela transmission verticale du VIH.Les patients doivent être informés qu'il n'a pas étéprouvé que les traitements antirétroviraux, y comprisle fumarate de ténofovir disoproxil, préviennent lerisque de transmission du virus VIH par contactssexuels ou par contamination sanguine. Les patientsdoivent continuer de prendre les mesures de précau-tion adaptées (y compris l'utilisation de préservatifs).

InteractionsSelon les résultats des tests in vitro , le ténofovirest un inducteur faible du CYP1A/CYP2B. Le risque

d'interactions dues au CYP450 entre le ténofovir etd'autres médicaments est estimé comme faible (voiraussi «Pharmacocinétique»).Médicaments éliminés par voie rénaleLe ténofovir est éliminé par voie rénale, à la fois parfiltration et par sécrétion active via le transporteuranionique (hOAT1). L'administration concomitante defumarate de ténofovir disoproxil et d'autres médica-ments également sécrétés de façon active par letransporteur anionique (par ex. cidofovir) peut entraî-ner l'augmentation des concentrations sériques deténofovir et/ou des substances co-administrées etsécrétées par les reins. L'importance de ces interac-tions n'a pas été étudiée. Une augmentation de laconcentration sérique du ténofovir est possible suiteà l'administration concomitante de fumarate de téno-fovir disoproxil et d'autres médicaments réduisant ouconcurrençant la clairance rénale.Co-administration de médicaments antirétrovirauxLe fumarate de ténofovir disoproxil a été étudiéchez les volontaires sains en association à l'atazana-vir, la didanosine (comprimés tamponnée et gélulesgastro-résistantes), l'emtricitabine, la lamivudine, l'in-dinavir, l'éfavirenz et la combinaison fixe lopinavir/ri-tonavir. Emtricitabine, lamivudine, indinavir et éfavi-renz: l'administration simultanée avec le fumarate deténofovir disoproxil n'a induit aucune interaction.Lopinavir/ritonavirLors de l'administration concomitante du fumarate deténofovir disoproxil et de la combinaison fixe lopina-vir/ritonavir, une diminution d'environ 15% de la C max et de l'ASC pour le lopinavir, ainsi qu'une aug-mentation d'environ 30% de ces mêmes paramètrespour le ténofovir ont été observées.Didanosine (comprimés tamponnés et gélules gas-tro-résistantes)L'administration simultanée à jeun de fumarate deténofovir disoproxil et de 400 mg de didanosine parjour sous forme de comprimés tamponnés ou de gé-lules gastro-résistantes a entraîné une augmentationde l'exposition systémique à la didanosine (augmen-tation de l'ASC de respectivement 44% et 48%). Laprise concomitante de didanosine sous forme gastro-résistante et de fumarate de ténofovir disoproxil avecun repas a entraîné une augmentation de l'ASC et dela Cmax de la didanosine de 60% et de 64% respecti-vement. L'augmentation de l'exposition systémique àlaSeite 7didanosine est capable d'augmenter le risque d'effetsindésirables liés à la didanosine lors d'une posologiequotidienne de 400 mg de didanosine. Des cas rareset parfois fatals de pancréatite et d'acidose lactiqueont été rapportés. Les patients d'un poids corporel>60 kg recevront une dose de didanosine réduite à250 mg par jour. Les données actuelles sont insuffi-santes et ne permettent pas d'établir une recomman-dation posologique spécifique pour les patients d'unpoids corporel <60 kg. Les patients recevant le fuma-rate de ténofovir disoproxil en association à la dida-nosine doivent être soigneusement observés à larecherche d'effets indésirables liés à la didanosine, ycompris pancréatite, acidose lactique et échec thé-rapeutique. Un échec virologique précoce et le déve-loppement accéléré d'une résistance ont été rap-portés sous l'association d'éfavirenz, de ténofovir etde didanosine (gélules gastro-résistantes) à unedose réduite de 250 mg. En conséquence, cette tri-thérapie formée de 250 mg de didanosine, de téno-fovir et d'éfavirenz ne doit pas être administrée.AtazanavirL'administration simultanée de fumarate de ténofovirdisoproxil et de 400 mg d'atazanavir a entraîné unebaisse de l'ASC de 25% et de la C min de 40%pour l'atazanavir, comparée à l'administration de 400mg d'atazanavir seul. Lors de l'administration simulta-née de 300 mg d'atazanavir et de 100 mg de ritona-vir, l'effet défavorable du ténofovir sur la Cmin del'atazanavir a été atténué de manière significative.Comparé à l'administration de 300 mg d'atazanavir etde 100 mg de ritonavir sans ténofovir, la baisse del'ASC d'atazanavir due au ténofovir s'est produitedans la même envergure malgré l'administration deritonavir (ASC -25%, Cmin -26%). L'administrationconcomitante de 300 mg d'atazanavir et de 100 mgde ritonavir avec le ténofovir a été établie dans uneétude clinique.Trithérapie INTI/INNTIVoir «Mises en garde et précautions».Autres interactionsLe fumarate de ténofovir disoproxil doit être adminis-tré avec un repas, car la prise simultanée d'alimentsaugmente la biodisponibilité du ténofovir.Aucune interaction pharmacocinétique n'a été ob-servée lors de la co-administration de fumarate deténofovir disoproxil, d'adéfovir dipivoxil, de métha-done ou du contraceptif hormonal norgestimate/ éthi-

nylestradiol (voir «Mises en garde et précautions»).

Grossesse/AllaitementGrossesseAucune donnée clinique sur l'utilisation du fumaratede ténofovir disoproxil pendant la grossesse n'estdisponible.Les études standard menées chez le rat et le lapinn'ont pas mis en évidence d'effets nocifs directs ouindirects de Viread sur la gestation, le développementfoetal, l'accouchement ou le développement postna-tal (voir sous «Données précliniques»).Lors d'une étude spéciale réalisée chez le singe(exposition 25 fois supérieure à celle de l'être hu-main), des effets sur la croissance longitudinale desos ont été constatés.Le fumarate de ténofovir disoproxil ne doit être uti-lisé pendant la grossesse que si le bénéfice poten-tiel du traitement justifie le risque potentiel pour le foe-tus.Des cas mortels d'acidose lactique ont entre autresété observés chez des femmes enceintes recevantun traitement combiné d'analogues nucléosidiques etd'autres substances antirétrovirales. En conséquen-ce, l'association de ces substances ne doit être ad-ministrée pendant la grossesse qu'avec prudence etseulement si le bénéfice potentiel justifie clairementle risque encouru. Etant donné que les risques poten-tiels sur le développement du foetus humain ne sontpas connus, l'utilisation du fumarate de ténofovir di-soproxil chez les femmes en âge de procréer devras'accompagner du recours à une contraception effica-ce.AllaitementAucune donnée sur le passage éventuel du ténofovirdans le lait maternel n'est disponible. Les femmes in-fectées par le VIH doivent renoncer à allaiter leur en-fant afin d'éviter la transmission du virus au nouveau-né.Seite 8parative Effet indésirable +Viread +substance com-----------------------------------------------------Traitement additionnel --------------------------------------------------------------------------------------------------------Hypophosphatémie 12% 7% Métabolisme et nutrition ----------------------------------------------------Flatulence 6% 2% Vomissements 12% 6% Nausées 20% 15% Diarrhée 22% 17% Système gastro-intestinal ---------------------------------------------------- (n= 443) (n= 210) +Viread +placeboEffet indésirable Traitement additionnel ----------------------------------------------------

Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation demachinesLes effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou àutiliser des machines n'ont pas fait l'objetd'études. Les patients doivent toutefois savoir quedes vertiges ont été rapportés pendant un traitementpar le fumarate de ténofovir disoproxil.

Effets indésirablesL'évaluation des effets secondaires repose sur deuxétudes cliniques (GS-98-902 et GS-99-907) réali-sées chez 653 patients prétraités recevant pendant24 semaines, en association avec d'autres antirétro-viraux, un traitement comprenant le fumarate de téno-fovir disoproxil (n= 443) ou un placebo (n= 210).Des effets indésirables associés au traitement parfumarate de ténofovir disoproxil en association avecd'autres antirétroviraux sont attendus chez environ untiers des patients traités. Cette fréquence est simi-laire à celle rapportée chez des patients recevant unplacebo en association avec d'autres antirétroviraux.Ces effets indésirables sont généralement destroubles gastro-intestinaux légers à modérés.Les effets indésirables suivants ont été observéslors des études cliniques menées avec le fumaratede ténofovir disoproxil:Environ 1% des patients traités par le fumarate deténofovir disoproxil ont arrêté le traitement en raisond'effets indésirables gastro-intestinaux.Dans l'étude GS-99-907 (patients prétraités, designde l'étude: ténofovir add-on à une triple combinaisonde base), quatre cas de pancréatite sous ténofovir etaucun cas de pancréatite sous placebo ont été ob-servés. Un dosage de la lipase par analyse de labo-

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ratoire n'a été effectué que pour 15-17,6% des pa-tients. Parmi les patients dont la lipase a été dosée,une élévation de la lipaseau 3 ème grade a été mesurée chez 27% des cas(placebo 16%) et au 4 ème grade chez 9%des cas (placebo 3%).Dans une étude en double aveugle, contrôlée etcomparative, menée auprès de 600 patients sansprétraitement, l'administration de 245 mg de ténofo-vir disoproxil (sous forme de fumarate) (n= 299) ou destavudine (n= 301) en association à lamivudine etéfavirenz pendant 48 semaines a provoqué des ef-fets indésirables dans l'ensemble en concordanceavec ceux observés chez les volontaires prétraités.Des flatulences n'ont été observées dans aucun desgroupes de traitement. Dans la population de patientssans prétraitement, l'apparition d'une hypophospha-témie n'était pas différente entre le bras de traite-ment par 245 mg de ténofovir disoproxil (sous formede fumarate) et celui par stavudine.Les effets secondaires additionnels suivants ont étéobservés dans les études cliniques menées auprèsde patients sans prétraitement sous fumarate de té-nofovir disoproxil:Seite 9----------------------------------------------------Vertiges 27% 22% Système nerveux ----------------------------------------------------

Patients prétraités Des diminutions légères à modé-rées (grade 1 et 2) du phosphate sérique (à 1,5mg/dl [0,48 mmol/l] 2,2 mg/dl [0,70 mmol/l]) ont été observées chez12% des patients prétraités et traités par le fumaratede ténofovir disoproxil contre 7% des patients sousplacebo pour une durée moyenne de 24 semaines(études contrôlées) et chez 15% des patients pré-traités et traités par le fumarate de ténofovir diso-proxil pour une durée moyenne de 58 semaines(données de sécurité à long terme). Cette baisseétait dans la majorité des cas réversible sans inter-ruption du traitement, cependant quelques patientsont reçu une supplémentation en phosphate.Acidose lactiqueSous traitement par analogues nucléosidiques seulsou en combinaison (y compris ténofovir) ainsi que pard'autres substances antirétrovirales, des cas d'aci-dose lactique à issue parfois mortelle, généralementassociés à une hépatomégalie sévère et à unestéatose hépatique, ont été observés (voir aussi«Grossesse/Allaitement» et «Mises en garde et pré-cautions»).LipodystrophieLe traitement combiné avec des médicaments anti-rétroviraux est associé chez quelques patients à uneredistribution du tissu adipeux. Il s'agit d'une perte degraisse sous-cutanée à la périphérie, d'une accumu-lation de graisse intraabdominale, d'une hypertrophiemammaire et d'une accumulation dorso-cervicale degraisse (cou de buffle).Faiblesse motrice généraliséeSous traitement par analogues nucléosidiques, descas très rares de faiblesse motrice généralisée, dontle tableau clinique ressemble au syndrome deGuillain-Barré, ont été observés. Une faiblesse mo-trice de ce type peut survenir avec ou sans hyperlac-tatémie, y compris insuffisance respiratoire (voir aussi«Mises en garde et précaution» ainsi que «Acidoselactique»).Expériences post-marketingDans la phase post-marketing ont été observés chezles patients traités par le fumarate de ténofovir diso-proxil une protéinurie, une tubulopathie rénaleproximale (y compris syndrome de Fanconi), unemyopathie et une ostéomalacie (les deux associéesà une tubulopathie rénale proximale), une élévationde la créatinine, une insuffisance rénale, une dé-faillance rénale, une défaillance rénale aiguë, desnécroses tubulaires aiguës, une polyurie, une toxicitémitochondriale avec acidoses lactiques, des douleursabdominales, une pancréatite, une augmentation del'amylase sérique, des réactions cutanées aller-giques y compris réactions anaphylactoïdes, des ver-tiges, des états de faiblesse généralisée (entreautres dans le cadre d'une toxicité mitochondriale ouassociée à une dyspnée), des neuropathies péri-phériques, des myalgies, des céphalées sévères,une augmentation des valeurs hépatiques (le plussouvent GOT, GPT, gamma-GT), une hépatite et descas isolés de défaillance hépatique, des anémies,des neutropénies et des cas isolés de pancytopénie,une thrombocytopénie, un syndrome de Stevens-Johnson, un diabète insipide et des angiooedèmes.Les co-médications parfois multiples ne permettentpas toujours de rapporter les effets secondaires ob-servés au fumarate de ténofovir disoproxil.

SurdosageEn cas de surdosage, le patient sera surveillé afind'identifier les signes de toxicité (voir «Effets indési-rables») et, si nécessaire, un traitement de soutienadapté sera mis en oeuvre. Le ténofovir peut êtreéliminé par hémodialyse. La clairance médiane duténofovir par hémodialyse est de 134 ml/min. L'éli-mination du ténofovir par dialyse péritonéale n'a pasété étudiée.

Propriétés/EffetsCode ATC: J05AF07Classe pharmacothérapeutique: antiviral à usage sys-témique.Seite 10Mécanisme d'actionLe fumarate de ténofovir disoproxil est le sel (acidefumarique) de la prodrogue ténofovir disoproxil. Leténofovir disoproxil est absorbé et converti en téno-fovir, la substance active, un analogue nucléosidiquemonophosphate (nucléotide). Le ténofovir est ensuitetransformé en un métabolite actif, le ténofovir di-phosphate, par des enzymes cellulaires expriméesde manière constitutive, par deux réactions de phos-phorylation, qui ont lieu dans les cellules T activéeset non activées. Le ténofovir diphosphate a unedemi-vie intracellulaire de 10 heures dans les cellulesmononucléées du sang périphérique (CMSP) acti-vées et de 50 heures dans les CMSP non activées.Le ténofovir diphosphate inhibe les polymérases vi-rales par liaison compétitive directe avec le substratdésoxyribonucléotidique naturel et, après incorpora-tion dans l'ADN, par scission de la chaîne d'ADN. Leténofovir est un inhibiteur faible des polymérases ?, ?de l'ADN mammifère et de la polymérase ? de l'ADNmitochondrial. Pour des concentrations allant jusqu'à300 µmol/l, le ténofovir n'a également aucun effet surla synthèse de l'ADN mitochondrial ou sur la produc-tion d'acide lactique, comme l'ont montré des essaisin vitro.Comparé à la constante d'inhibition de la transcrip-tase inverse du VIH-1 (0,02 µmol/l), la constante d'in-hibition (Ki) pour la polymérase ? de l'ADN humainest plus de 200 fois supérieure (5,2 µmol/l) et cellepour les polymérases ? et ? de l'ADN humain plus de3'000 fois supérieure (resp. 81,7 et 59,5 µmol/l).PharmacodynamieLe ténofovir est doté d'une activité antivirale in vitrovis-à-vis des rétrovirus et des hepadnavirus. La con-centration de ténofovir nécessaire pour produire uneinhibition de 50% (CI50) des souches sauvages delaboratoire du VIH-1IIIB est comprise entre 1 et 6µmol/l dans les lignées cellulaires lymphatiques ets'élève à 1,1 µmol/l dans les isolats primaires du VIH-1 de sous-type B dans les CMSP. Le ténofovir estégalement actif vis-à-vis des VIH-1 des sous-types A,C, D, E, F, G et O ainsi que vis-à-vis du VIH BaLdans les monocytes/macrophages primaires. Le téno-fovir montre également une activité in vitro vis-à-visdu VIH-2 avec une CI50 de 4,9 µmol/l dans les cel-lules MT-4, et vis-à-vis du virus de l'hépatite B avecune CI50 de 1,1 µmol/l dans les cellules HepG22.2.15. L'efficacité du ténofovir sur le VIH-1 recombi-nant exprimant des mutations correspondant à unerésistance à la didanosine (L74V), à la zalcitabine(T69D) ainsi qu'à des résistances multiples vis-à-visdes analogues nucléosidiques (complexe Q151M) estinférieure ou égale au double de la CI50 du virussauvage. L'activité du ténofovir vis-à-vis des souchesVIH-1 porteuses de mutations associées à une résis-tance à la zidovudine semble dépendre du type et dunombre de ces mutations. En présence de la muta-tion T215Y, une augmentation d'un facteur deux de laCI 50 a été observée. Dans 10 échantillons por-teurs de mutations multiples associées à une résis-tance à la zidovudine (moyenne 3,4), une augmenta-tion moyenne d'un facteur de 3,7 de la CI 50 a été observée (intervalle: 0,8 à 8,4).Les souches VIH-1 multirésistantes aux analoguesnucléosidiques par doubles insertions de la mutationT69S présentent une sensibilité réduite au ténofovir(CI50 >10 fois). Le ténofovir montre une activitécomplète vis-à-vis des souches VIH-1 porteuses desmutations K103N ou Y181C et résistantes aux inhibi-teurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse.Une résistance croisée vis-à-vis des mutations asso-ciées à une résistance aux inhibiteurs de protéasen'est pas attendue, les cibles enzymatiques viralesétant différentes.Des souches VIH-1 dont la sensibilité au ténofovirétait réduite d'un facteur 3 à 4 et dont la transcrip-tase inverse présentait la mutation K65R ont été sé-lectionnées in vitro. La mutation K65R de la transcrip-tase inverse peut également être sélectionnée parla zalcitabine, la didanosine et l'abacavir; elle se tra-duit par une diminution de la sensibilité à la zalcitabi-ne, la didanosine, l'abacavir et la lamivudine (resp.d'un facteur 14, 4, 3 et 25). L'administration de fuma-rate de ténofovir disoproxil doit être évitée chez les

patients prétraités par des antirétroviraux et infectéspar une souche de virus porteuse de la mutation K65(voir «Mises en garde et précautions»).L'activité clinique du fumarate de ténofovir disoproxilsur le virus de l'hépatite B (VHB) n'a pas été éva-luée chez l'être humain. On ignore si le traitementde patients co-infectés par le VIH-1 et le VHBSeite 11conduit ou non à une résistante du VHB au fumaratede ténofovir disoproxil ou à d'autres médicaments.Efficacité cliniqueL'efficacité du fumarate de ténofovir disoproxil a étédémontrés au cours d'études cliniques d'unedurée de 48 semaines, menées chez des patientadultes prétraités et naïfs de tout traitement, infectéspar le VIH-1.Dans l'étude GS-99-907, 550 patients prétraités ontreçu soit un placebo soit le ténofovir disoproxil 245mg (sous forme de fumarate) pendant 24 semaines.Au stade initial, le taux de CD4 moyen était de 427cellules/mm³, la charge virale moyenne de 3,4 log 10 copies/ml (78% des patients avaient une charge vi-rale <5'000 copies/ml) et la durée moyenne du trai-tement anti-VIH antérieur de 5,4 ans. Les patientsavec une charge virale >10'000 copies/ml ont été ex-clus de l'étude. C'est pourquoi le bénéfice du fuma-rate de ténofovir disoproxil est actuellement inconnuchez les patients prétraités ayant une charge viralesupérieure à 10'000 copies de l'ARN du VIH/ml.L'analyse génotypique d'isolats de VIH obtenus endébut d'étude chez 253 patients a révélé que 94%des patients présentaient des mutations de résis-tance du VIH-1 aux inhibiteurs nucléosidiques de latranscriptase inverse, 58% présentaient des muta-tions de résistance aux inhibiteurs de protéase et48% des mutations de résistance aux inhibiteurs nonnucléosidiques de la transcriptase inverse. Après 24semaines de traitement, la variation moyenne pondé-rée en fonction du temps de la charge virale par rap-port à la charge virale au stade initial (DAVG24) étaitde -0,03 log10 copies/ml dans le groupe placebo et -0,61 log10 copies/ml dans le groupe ténofovir diso-proxil 245 mg (sous forme de fumarate) (p <0,0001).Les patients dont le VIH exprimait au moins 3 résis-tances associées aux analogues de la thymidine(TAMs) (y compris les mutations M41L ou L210W dela transcriptase inverse) ont présenté une sensibilitéréduite au traitement par fumarate de ténofovir diso-proxil. La réponse virologique était considérable-ment diminuée chez les patient infectés par dessouches virales ayant une résistance phénotypique àla zidovudine augmentée de plus de 10 fois. Une dif-férence statistiquement significative en faveur dugroupe ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme defumarate) a été observée en terme de variationmoyenne pondérée en fonction du temps à la se-maine 24 (DAVG 24) par rapport au stade initial, dutaux de CD4 (+13 cellules/mm³ dans le groupe téno-fovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate)contre -11 cellules/mm³ dans le groupe placebo, p=0,0008).Après 24 semaines de traitement, 45% des patientstraités par le fumarate de ténofovir disoproxil avaientune charge virale non détectable (<400 copies/ml)versus 13% des patients sous placebo (valeur p<0,0001). La réponse antivirale au ténofovir diso-proxil fumarate a été durable sur une période de 48semaines (la DAVG 48 a été de -0,57 log 10copies/ml). La proportion de patients avec un ARN duVIH-1 inférieur à 400 resp. 50 copies/ml était respec-tivement de 41% et 18%. Huit, soit 2% des patientstraités par le ténofovir disoproxil 245 mg (sous formede fumarate) ont développé la mutation K65R aucours des 48 premières semaines.L'étude GS-99-903 est une étude encore en coursde 144 semaines, en double aveugle, contrôlée, éva-luant l'efficacité et la sécurité d'emploi du ténofovirdisoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) versus lastavudine chacun en association à la lamivudine etl'éfavirenz chez les patients infectés par le VIH-1naïfs de tout traitement antirétroviral. Le nombre ini-tial moyen de CD4 était de 279 cellules/mm³; le tauxplasmatique initial moyen d'ARN du VIH-1 était de4,91 log10 copies/ml; 19% des patients avaient uneinfection par le VIH-1 symptomatique et 18% présen-taient un SIDA. Les patients ont été stratifiés enfonction du taux initial d'ARN du VIH-1 et du nombreinitial de CD4. 43% des patients avaient une chargevirale initiale >100'000 copies/ml et 39% avaient desnombres de CD4 <200 cellules/ml.Dans l'analyse en intention-de-traiter, les patientsdont les données étaient manquantes ont été clas-sés comme echec virologique. Après 48 semaines detraitement, 87% des patients pour les deux groupesde traitement avaient un taux d'ARN du VIH-1 <400copies/ml; la proportion de patients avec un tauxd'ARN du VIH-1 <50 copies/ml était de 82% dans legroupe traité par tenofovir disoproxil 245 mg (sousforme de fumarate) et 81% dans le groupe stavudine.

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La variation moyenne du taux d'ARN du VIH-1 et dunombre de CD4 après 48 semaines de traitement parrapport aux valeurs initiales aSeite 12été comparable dans les deux groupes de traitement(-3,09 et -3,09 log10 copies/ml; +169 et +167 cellu-les/mm³ respectivement dans les groupes ténofovirdisoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) et stavu-dine). Une réponse durable au traitement par le téno-fovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) aété observée, quels que soient le taux initial d'ARNdu VIH-1 et le nombre initial de CD4. La réponsedans le sous-groupe de patients infectés par dessouches non Clade B du VIH (8%) était consistanteavec celle observée dans la population totale del'étude.Après 48 semaines, les mutations de résistance lesplus fréquentes et associées à un échec virologiqueétaient celles à l'éfavirenz, celles aux inhibiteurs nonnucléosidiques de la transcriptase inverse (4% despatients) ainsi que celles à la lamivudine M184V/I(2,7% des patients), sans différence significativeentre les deux bras de traitement. La mutation K65Rest survenue chez un pourcentage légèrement supé-rieur de patients dans le groupe fumarate de ténofovirdisoproxil par rapport au groupe témoin actif (2,3%contre 0,7%). La résistance à l'éfavirenz ou à la la-mivudine a dans tous les cas soit précédé le déve-loppement de la mutation K65R, soit été concomi-tante au développement de cette mutation. Parmi lespatients en échec présentant une mutation K65Rdans le groupe fumarate de ténofovir disoproxil, 5 pa-tients sur 7 ont obtenu un contrôle virologique (<50copies/ml) en passant à de nouveaux traitements in-cluant un inhibiteur de protéase associé à des inhibi-teurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Lesanalyses aussi bien génotypiques que phénoty-piques n'ont mis en évidence aucun autre mode derésistance au ténofovir.

PharmacocinétiqueAbsorptionAprès administration orale de fumarate de ténofovirdisoproxil à des patients infectés par le VIH, le fuma-rate de ténofovir disoproxil est rapidement absorbéet transformé en ténofovir. La C max du ténofovir estatteinte environ 1 heure après une prise à jeun. Labiodisponibilité orale du fumarate de ténofovir diso-proxil chez les patients à jeun est d'environ 25%.L'administration de fumarate de ténofovir disoproxilavec un repas léger n'a aucune influence significativesur la pharmacocinétique du ténofovir. Toutefois, labiodisponibilité orale du fumarate de ténofovir diso-proxil augmente si le médicament est pris après unrepas à haute teneur en lipides: l'ASC du ténofoviraugmente d'environ 40% et la Cmax d'environ 14%.Un repas retarde le temps jusqu'à la Cmax du téno-fovir d'environ une heure. Après administration réité-rée de Viread 245 mg une fois par jour après un re-pas, la Cmax et l'ASC du ténofovir se situent à 326 ±119 ng/ml et 3'324 ± 1'370 ng × h/ml. Le fumarate deténofovir disoproxil doit être pris avec un repas afind'augmenter la biodisponibilité du ténofovir.DistributionAprès administration intraveineuse, le volume de dis-tribution du ténofovir à l'état d'équilibre est estimé àenviron 800 ml/kg. Après administration orale de Vi-read, le ténofovir diffuse dans la plupart des tissus,les concentrations les plus élevées étant atteintesdans les reins, le foie et l'intestin (études préclini-ques). La liaison in vitro du ténofovir aux protéinesplasmatiques ou sériques a été inférieure à 0,7% et7,2% respectivement, dans l'intervalle de concentra-tions du ténofovir compris entre 0,01 et 25 µg/ml.MétabolismeLes études in vitro ont montré que ni le fumarate deténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des sub-strats pour les enzymes du CYP450. Par ailleurs, àdes concentrations bien plus élevées (environ 300fois) que celles observées in vivo, le ténofovir n'apas entraîné in vitro l'inhibition des médicamentsmétabolisés par chacune des principales isoen-zymes du CYP450 humain impliquées dans la bio-transformation des médicaments (CYP3A4, CYP2D6,CYP2C9 ou CYP2E1). Une réduction peu importante(6%), mais statistiquement significative, du substratdu CYP1A a été observée. Sur la base des résultatsdes études in vitro et des voies d'éli-mination connues, l'apparition d'interactions médica-menteuses cliniquement significatives entre Viread etles médicaments métabolisés par le CYP450 estpeu probable.Seite 13EliminationLe ténofovir est principalement éliminé par voie ré-nale, à la fois par filtration et par un système detransport tubulaire actif (hOAT1), environ 70 à 80% dela dose excrétée se retrouvant sous forme inchan-gée dans l'urine après administration intraveineuse.La clairance totale a été estimée à environ 230

ml/h/kg (environ 300 ml/min). La clairance rénale aété estimée à environ 160 ml/h/kg (environ 210 ml/-min), ce qui est supérieur au débit de filtration glo-mérulaire. Cette mesure montre que la sécrétion tu-bulaire active représente une part importante del'élimination du ténofovir. Après administration orale,la demi-vie d'élimination terminale du ténofovir est de12 à 18 heures environ. Les valeurs des paramètrespharmacocinétiques du ténofovir étaient indépen-dantes de la dose de fumarate de ténofovir disoproxiltestée sur l'intervalle de doses compris entre 75 et600 mg et n'étaient pas affectées par une administra-tion répétée, quelle que soit la dose testée.Cinétique pour certains groupes de patientsAge et sexeAucune étude n'a été réalisée avec le fumarate deténofovir disoproxil chez les patients de moins de 18ans ni chez les patients de plus de 65 ans.Les données limitées sur les paramètres pharmaco-cinétiques du ténofovir chez la femme n'indiquentaucun effet notoire en relation avec le sexe. La phar-macocinétique n'a pas été spécifiquement étudiéechez les différents groupes ethniques.Insuffisance rénaleLes paramètres pharmacocinétiques du ténofovir ontété déterminés après administration d'une doseunique de 245 mg de ténofovir disoproxil à 40 pa-tients non infectés par le VIH avec différents degrésd'insuffisance rénale définis en fonction de la clai-rance initiale de la créatinine (Cl Cr) (fonc-tion rénale normale quand ClCr >80 ml/min; insuffi-sance rénale légère quand ClCr = 50-79 ml/min; mo-dérée quand Cl Cr = 30-49 ml/min et sévère quandCl Cr = 10-29 ml/min). Par comparaisonavec des patients ayant une fonction rénale normale,l'exposition moyenne au ténofovir (%CV) a aug-menté de 2'185 ng × h/ml (12%) chez les patientsayant une ClCr >80 ml/min à 3'064 ng × h/ml (30%)(insuffisance légère), 6'009 ng × h/ml (42%) (insuffi-sance modérée) et 15'985 ng × h/ml (45%) (insuffi-sance sévère). Les recommandations posologiquespour les patients insuffisants rénaux, avec l'augmen-tation de l'intervalle entre les administrations, peuvententraîner des pics de concentration plasmatique plusélevés et des niveaux de Cmin plus bas que chez lespatients présentant une fonction rénale normale. Lesimplications cliniques ne sont pas connues.Chez les patients au stade d'insuffisance rénale ter-minale (IRT) (ClCr <10 ml/min) nécessitant une hé-modialyse, les concentrations en ténofovir ont aug-menté de façon substantielle entre les dialyses sur 48heures, atteignant une C max moyenne de 1'032ng/ml et une ASC 0-48 h moyenne de 42'857 ng× h/ml. Il est recommandé de modifier l'intervalleentre les administrations du ténofovir disoproxil 245mg (sous forme de fumarate) chez les patients dont laclairance de la créatinine est <50 ml/min (voir «Poso-logie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).La pharmacocinétique du ténofovir n'a pas été étu-diée chez les patients non hémodialysés dont la clai-rance de la créatinine est <10 ml/min ni en IRT sousdialyse péritonéale ou autres types de dialyse. Leténofovir est contre-indiqué chez tous ces patients.Insuffisance hépatiqueUne dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil aété administrée à des patients non infectés par leVIH présentant différents degrés d'insuffisance hé-patique (définis selon la classification de Child-Pugh-Turcotte). Le tableau suivant montre que la pharma-cocinétique du ténofovir chez les patients ayant untrouble de la fonction hépatique n'est pas modifiéede manière substantielle; parce que la sécuritéd'emploi et l'utilisation du ténofovir n'ont pas étéétablies chez les patients insuffisants hépatiques,l'utilisation du ténofovir chez le patient insuffisant hé-patique n'est pas recommandée (voir «Mises engarde et précautions»).Seite 14---------------------------------------------------- % CV 50,8% 43,5% 44,0% ---------------------------------------------------- Moyenne 2050 2310 (+13%) 2740(+34%)----------------------------------------------------ASC (0-infini) (ng × h/ml) ---------------------------------------------------- % CV 34,8% 46,0% 24,8% ---------------------------------------------------- Moyenne 223 289 (+30%) 305 (+37%)----------------------------------------------------Cmax (ng/ml) ---------------------------------------------------- (N= 8) (N= 7) (N= 8) Normal Modérée Sévère

---------------------------------------------------- Insuffisance hépatique----------------------------------------------------

Pharmacocinétique intracellulaire Dans les cellulesmononuclées humaines du sang périphérique (CM-SP) non prolifératives, la demi-vie intracellulaire du ténofovir diphosphate est d'envi-ron 50 heures. La demi-vie intracellulaire du ténofovirdiphosphate est d'environ 10 heures dans les CMSPstimulées par la phytohémagglutinine.

Données précliniquesLes études précliniques conduites chez le rat, lechien et le singe ont révélé des effets toxiques surles organes cibles, à savoir le tube digestif, les reins,les os ainsi que le phosphate sérique. Des études dereproduction ont été conduites chez le rat et le lapin.Aucun effet n'a été observé sur les indices d'accou-plement ou de fertilité, ni sur aucun des paramètresrelatifs à la gestation et au foetus. Aucune altérationmacroscopique foetale des tissus mous ou squelet-tiques n'a été observée. Le fumarate de ténofovirdisoproxil a réduit l'indice de viabilité et le poids desanimaux à la naissance dans les études de toxicitépéri- et postnatales.Les études de génotoxicité ont montré que le fuma-rate de ténofovir disoproxil était négatif dans le testdu micronoyau de moelle osseuse de souris in vivo,mais un résultat positif a été obtenu pour l'inductionde mutations dans le test de la lignée cellulaire delymphome de souris L5178Y in vitro, en présence ouen l'absence d'activation métabolique S9. Le fuma-rate de ténofovir disoproxil était positif dans le test deAmes (souche TA 1535) dans deux des trois tests,dans un cas en présence de fraction S9 (augmenta-tion de 6,2 à 6,8 fois) et dans l'autre cas en l'absencede fraction S9. Le fumarate de ténofovir disoproxilétait aussi légèrement positif pour la synthèse d'ADNnon planifiée dans un test in vivo/in vitro de syn-thèse d'ADN non planifiée conduit dans des hépato-cytes primaires de rats.Le fumarate de ténofovir disoproxil n'a montré aucunpotentiel carcinogène lors d'une étude de carcinoge-nicité à long terme par voie orale chez le rat.Une étude du potentiel carcinogène à long termeaprès administration par voie orale menée chez lasouris a révélé quelques effets sur le duodédum:développement d'hyperplasies épithéliales dose-dépendant à partir de 100 mg/kg/jour et incidencefaible de tumeurs à la dose de 600 mg/kg/jour. Lemécanisme de formation tumorale chez la souris etsa signification potentielle chez l'être humain sont in-certains.

Remarques particulièresIncompatibilitésNon pertinent.StabilitéLe médicament ne doit pas être utilisé au-delà de ladate figurant après la mention «EXP» inscrite sur lerécipient.Seite 15Remarques concernant le stockageViread est conditionné dans un flacon en polyéthy-lène à haute densité (PEDH) muni d'une fermeturede sécurité enfants et contenant un dessicant. Bienrefermer le flacon après usage.

Estampille56251 (Swissmedic).

Titulaire de l'autorisationTRB Chemedica International SA, 1211 Genève 12.

Mise à jour de l'informationAoût 2006.

Vistide®Pfizer AG

Virostatique

CompositionPrincipe actif: Cidofovirum anhydricum 375 mg.Adjuvants: Natrii hydroxidum ad pH 7,4, Acidum hy-drochloridum ad pH 7,4, Aqua q.s. ad solutionem pro5 ml.

Propriétés/EffetsLe cidofovir est un analogue de la cytidine, actif in vi-tro et in vivo contre le cytomégalovirus humain(CMVH). Les souches résistantes au cidofovir, obte-nues après exposition in vitro à des concentrationscroissantes de cidofovir, ont toutes montré une résis-tance croisée au ganciclovir, mais sont restées sen-sibles au foscarnet. Des souches résistantes au gan-ciclovir ou à l'association ganciclovir/foscarnet, quiétaient également résistantes au cidofovir, ont étéobtenues chez des patients non traités, ainsi quechez des patients traités au ganciclovir ou à l'associa-

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tion ganciclovir/foscarnet. Actuellement, la plupart dessouches résistantes au ganciclovir portent la mutationdu gène UL-97 (phosphokinase) et sont sensibles aucidofovir. Toutes les souches portant des mutationsau niveau des gènes codant pour l'ADN polyméraseet résistantes au ganciclovir ont présenté une sensi-bilité plus faible vis-à-vis du cidofovir.Le cidofovir agit contre quelques souches de CMVrésistantes au foscarnet, mais pas contre toutes. Onignore l'ampleur de la résistance croisée entre le ci-dofovir et le foscarnet.Le cidofovir empêche la réplication du CMV par uneinhibition sélective de la synthèse d'ADN viral. Desdonnées biochimiques soutiennent la thèse d'une in-hibition sélective des ADN-polymérases du HSV-1,du HSV-2 et du CMV par le diphosphate de cidofovir,le métabolite intracellulaire actif du cidofovir. Le di-phosphate de cidofovir inhibe ces polymérases vi-rales à des concentrations 8 à 600 fois inférieuresaux concentrations nécessaires pour l'inhibition desADN polymérases humaines cellulaires alpha, bêtaet gamma.L'incorporation du cidofovir dans l'ADN viral entraîneune réduction de la vitesse de synthèse d'ADN viral.Le cidofovir pénètre dans les cellules par endocytose,et subit des phosphorylations successives quidonnent tout d'abord le monophosphate de cidofovir,puis le diphosphate de cidofovir. Un dérivé choline-phosphate de cidofovir est également formé. Contrai-rement au métabolisme du ganciclovir, le métabo-lisme du cidofovir ne dépend pas d'infections virales,et n'est pas favorisé par celles-ci.La durée d'action antivirale prolongée est en corréla-tion avec les demi-vies des métabolites (diphosphatede cidofovir: 17 à 65 heures; choline-phosphate de ci-dofovir: 87 heures).In vitro, le cidofovir est actif contre le CMV, un virusde la famille des herpesviridae. Le cidofovir a montréune activité antivirale à des concentrations largementinférieures aux concentrations entraînant la mort decellules en monocouche. La sensibilité in vitro vis-à-vis du cidofovir est présentée dans le tableau sui-vant:----------------------------------------------------Inhibition de la réplication virale dans des cultures cellulaires ----------------------------------------------------Virus IC 50 (µM) ----------------------------------------------------CMV (souche sauvage) 0,7 (±0,6) ----------------------------------------------------CMV résistant au ganciclovir 7,5 (±4,3) ----------------------------------------------------CMV résistant au foscarnet 0,59(±0,07)----------------------------------------------------

L'activité in vitro contre le CMV humain a été confir-mée par des études cliniques contrôlées portant surle traitement au cidofovir de rétinites à CMV chez despatients atteints de SIDA. Ces études ont montré unralentissement significatif de l'évolution de ce type derétinite chez les patients traités au cidofovir par rap-port à des patients non traités.Chez les patients dont la réaction clinique est insuffi-sante ou qui souffrent de rétinites évolutives récidi-vantes, il convient d'envisager la possibilité d'une ré-sistance virale.

PharmacocinétiqueAbsorptionLa concentration sérique moyenne de cidofovir aprèsune heure de perfusion de 5 mg/kg de cidofovir avecadministration simultanée de probénécide était de19,6 (±7,18) µg/ml.DistributionLes valeurs moyennes de la clearance sérique totale,du volume de distribution à l'état stationnaire et de lademi-vie d'élimination étaient de 138 (±36) ml/h/kg,de 388 (±125) ml/kg et de 2,2 (±0,5) heures.In vitro, la liaison du cidofovir aux protéines auxplasmatiques ou sériques était de 10% ou moins,dans un intervalle de concentrations en cidofovir al-lant de 0,25 à 25 µg/ml.EliminationLe cidofovir est éliminé essentiellement sous formeinchangée par les reins, par combinaison de la filtra-tion glomérulaire et de la sécrétion tubulaire. Chezles patients présentant une fonction rénale normale,80 à 100% de la dose intraveineuse a été éliminéeen 24 heures sous forme inchangée avec les urines.Aucun métabolite du cidofovir n'a été détecté dansle sérum ou l'urine.

Indications/Possibilités d'emploiPour le traitement des rétinites à CMV chez les pa-tients atteints de SIDA et ne souffrant pas d'insuffi-sance rénale, en cas d'inefficacité du ganciclovir etdu foscarnet ou d'intolérance à ces deux médica-ments. Le cidofovir doit être administré en associa-tion avec du probénécide.

Posologie/Mode d'emploiAvant chaque administration de cidofovir, il convientde mesurer la créatinine sérique et la protéinurie.La posologie recommandée, la fréquence des priseset la vitesse de perfusion ne doivent pas être aug-mentées. Avant emploi, le cidofovir doit être diluédans 100 ml d'une solution physiologique de chlorurede sodium 0,9% (normale). Afin de réduire au mieuxle risque de néphrotoxicité, chaque perfusion de ci-dofovir doit être précédée d'une hydratation avecune solution de chlorure de sodium par voie intravei-neuse et accompagnée de l'administration de probé-nécide par voie orale.Posologie chez les adultesTraitement initialLa dose recommandée de cidofovir est de 5 mg/kgde poids corporel (administrée par perfusion intravei-neuse pendant une heure avec une vitesse de perfu-sion constante) une fois par semaine pendant deuxsemaines consécutives.Dose d'entretienDeux semaines après le traitement initial, administrer5 mg/kg de poids corporel (par perfusion intravei-neuse pendant une heure avec une vitesse de perfu-sion constante) une fois toutes les deux semaines.Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale aucours du traitement, la dose de cidofovir doit être ré-duite de 5 mg/kg à 3 mg/kg lorsque la créatinine sé-rique augmente de 0,3 à 0,4 mg/dl par rapport à la va-leur initiale.Le traitement au cidofovir devrait être interrompu sile taux sérique de créatinine dans le sérum aug-mente de ³44 µmol/l (³0,5 mg/dl) ou en cas de pro-téinurie ³2+ persistante. Une hydratation par voie in-traveineuse est recommandée.ProbénécideUn cycle de traitement au probénécide administrépar voie orale lors de chaque dose de cidofovir peutréduire le risque potentiel de néphrotoxicité. Aucours des études cliniques ayant servi à l'évaluationde l'efficacité clinique, le probénécide a été admi-nistré en même temps que le cidofovir. Afin de ré-duire au mieux tout risque potentiel de néphrotoxici-té, il convient donc de réaliser un traitement au pro-bénécide par voie orale lors de chaque perfusion decidofovir.La posologie recommandée pour le probénécide estla suivante: 2 g 3 heures avant la perfusion de cidofo-vir, puis 1 g respectivement 2 et 8 heures après laperfusion de cidofovir d'une heure (4 g au total). Afinde diminuer l'incidence des nausées et/ou des vo-missements liés à l'absorption de probénécide, lespatients devraient manger un peu avant chaque prisede probénécide. L'administration d'un antiémétiquepeut s'avérer nécessaire. En cas d'apparition desymptômes d'allergie ou d'hypersensibilité au probé-nécide (p.ex. éruptions, fièvre, frissons et anaphy-laxie), il faudrait envisager l'administration thérapeu-tique ou prophylactique d'un antihistaminique appro-prié et/ou de paracétamol (cf. «Contre-indications»).HydratationAfin de réduire au mieux tout risque potentiel de né-phrotoxicité, les patients devraient recevoir 1000 mld'une solution physiologique de chlorure de sodium0,9% (normale) par voie intraveineuse, immédiate-ment avant chaque perfusion de cidofovir. Les pa-tients capables de supporter un apport supplémen-taire de liquide peuvent recevoir jusqu'à 2000 mld'une solution physiologique de chlorure de sodium0,9% (normale) par voie intraveineuse. Les premiers1000 ml doivent être administrés pendant 1-2 heu-res, immédiatement avant la perfusion de cidofovir.Lorsque les 1000 ml restants sont aussi administrés,ils doivent être injectés pendant 1 à 3 heures durantla perfusion de cidofovir, ou immédiatement après lafin de celle-ci.Instructions spéciales pour la posologiePatientesL'expérience d'une utilisation de Vistide chez des pa-tientes est limitée.Posologie chez les patients agésL'innocuité et l'efficacité du cidofovir pour le traite-ment de l'infection à CMV chez les patients de plus de60 ans n'ont pas été étudiées. Comme les patientsâgés présentent souvent une fonction glomérulaireréduite, une surveillance particulièrement attentive dela fonction rénale est indiquée avant et pendantl'administration de cidofovir.

Posologie chez les enfants et les nourrissonsL'innocuité et l'efficacité du cidofovir pour le traite-ment de l'infection à CMV chez les patients de moinsde 18 ans n'ont pas été étudiées. Par conséquent,l'administration de cidofovir à des enfants et des nour-rissons est déconseillée.Posologie en cas d'insuffisance rénaleL'administration de cidofovir est contre-indiquée encas d'insuffisance rénale (cf. «Contre-indications»).Etant donné que les doses initiales et d'entretien op-timales pour les patients souffrant d'une insuffisancerénale moyenne à sévère ne sont pas connues, letraitement au cidofovir devrait être évité en cas detaux sérique de créatinine >133 µmol/l (>1,5 mg/dl),de clearance de la créatinine £0,92 ml/s (£55 ml/min)ou de protéinurie ³2+ (³100 mg/dl).Posologie en cas d'insuffisance hépatiqueL'innocuité et l'efficacité du cidofovir chez les pa-tients souffrant d'insuffisance hépatique n'ont pasété étudiées.Indications pour la surveillanceIl semble que la protéinurie est un signe précoce etsensible d'une néphrotoxicité due au cidofovir. Letaux sérique de créatinine et la protéinurie des pa-tients devant recevoir du cidofovir doivent être mesu-rés sur des échantillons prélevés au cours des 24heures précédant chaque administration de cidofovir.Les patients qui présentent une protéinurie ³2+ de-vraient être hydratés par voie intraveineuse. Le testdevrait ensuite être répété. Si les résultats de-vaient être confirmés, il faudrait interrompre le trai-tement au cidofovir.La continuation du traitement au cidofovir chez les pa-tients montrant une protéinurie stable ³2 après unehydratation intraveineuse peut être une indication detroubles du tubule proximal rénal, comprenant uneglycosurie, une diminution du taux de phosphate sé-rique, de l'acide urique et du bicarbonate ainsi qu'uneélévation du taux sérique de créatinine.Pendant le traitement, ces paramètres devraient êtremesurés avant chaque perfusion. Le traitement doitêtre interrompu en cas de valeurs anormales. Uneéventuelle reprise du traitement au cidofovir en casde guérison complète n'a pas été étudiée.Avant chaque dose de cidofovir, il convient de déter-miner le nombre de leucocytes et d'établir une for-mule sanguine avec numérotation des neutrophiles.Les patients traités au cidofovir devront être soumisà des contrôles ophtalmologiques réguliers y comprisdes mesures de la PIO.L'hémodialyse «high-flux» permet une réduction destaux sériques de cidofovir de près de 75%.Indications pour l'emploiComme pour toutes les préparations destinées àl'administration par voie parentérale, il convient d'ef-fectuer un contrôle visuel afin de détecter la pré-sence éventuelle de particules ou de colorations dansles ampoules Vistide.Le cidofovir doit être considéré comme potentielle-ment carcinogène chez l'être humain.La préparation, l'administration et l'élimination deVistide impliquent des précautions particulières et unéquipement de sécurité approprié. La préparationde Vistide doit être effectuée dans une enceinte desécurité sous hotte à flux laminaire. Le personnel quiprépare le médicament doit porter des gants, des lu-nettes et des vêtements de protection. En cas decontact avec la peau, nettoyer et rincer immédiate-ment et abondamment avec de l'eau. D'éventuelsrestes de Vistide et la totalité du matériel utilisé pourla préparation et l'administration doivent être jetésdans un récipient hermétique et résistant aux chocs.La dose prévue doit être prélevée de l'ampoule in-jectable à l'aide d'une aiguille dans des conditionsd'asepsie, transférée dans la poche de perfusioncontenant 100 ml de solution physiologique de chlo-rure de sodium 0,9% (normale) et bien mélangée. Levolume total doit être administré par voie intravei-neuse avec une vitesse de perfusion constante, pen-dant une heure, à l'aide d'une pompe de perfusionstandard. Vistide devrait être administré par du per-sonnel médical expérimenté pour les soins des pa-tients atteints du SIDA.

Limitations d'emploiContre-indicationsLe cidofovir est contre-indiqué chez les patients pré-sentant une allergie au principe actif, ainsi que chezles patients souffrant d'insuffisance rénale [taux sé-rique de créatinine >133 µmol/l (>1,5 mg/dl), ou clea-rance de la créatinine £0,92 ml/s (£55 ml/min) ou pro-téinurie ³100 mg/dl (³2+ protéinurie)].L'administration simultanée de cidofovir et d'autresmédicaments potentiellement néphrotoxiquescomme les aminosides, l'amphotéricine B, le foscar-net, la pentamidine intraveineuse et la vancomycineest contre-indiquée. Ces médicaments doivent être

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arrêtés 7 jours avant le début du traitement au cido-fovir.L'injection intra-oculaire directe du cidofovir estcontre-indiquée, en raison du risque de diminution si-gnificative de la pression intra-oculaire et d'atteintesde la vision.Le cidofovir ne doit pas être administré à des pa-tients qui ne peuvent pas prendre du probénécide enraison d'une hypersensibilité cliniquement significa-tive à ce médicament ou à toute autre substance dela classe des sulfamides. Dans ce cas, l'administra-tion de cidofovir devrait être envisagée uniquementsi le bénéfice potentiel dépasse le risque encouru.Un programme de désensibilisation au probénéciden'est pas conseillé.Vistide est contre-indiqué pendant la grossesse etl'allaitement.PrécautionsUne défaillance rénale aiguë, ayant nécessité unedialyse ou provoqué le décès du patient, a déjà étéobservée après une à deux doses de Vistide (cf.«Contre-indications» et «Précautions; Atteintes réna-les»).Le cidofovir doit être administré uniquement par per-fusion intraveineuse. Il ne devrait être perfusé quedans des veines dont le flux sanguin est suffisant, afinde garantir une dilution et une distribution rapide dumédicament. Le traitement doit être accompagnéd'une administration par voie orale de probénécide etd'une pré-hydratation intraveineuse suffisante avecune solution physiologique de chlorure de sodium. Enoutre, il convient de contrôler la fonction rénale (créa-tinine sérique et protéinurie) avant chaque adminis-tration de cidofovir. En cas de modification de la fonc-tion rénale, le traitement doit être interrompu, et sipossible abandonné (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).Atteintes rénalesLa néphrotoxicité dose-dépendante est la toxicité laplus significative liée à l'administration de cidofovir etqui limite la dose. La protéinurie détectée par uneanalyse des urines effectuée en laboratoire cliniquepeut être un indicateur précoce de néphrotoxicité.Les patients ayant reçu des doses hebdomadaires de0,5 ou 1,0 mg/kg de cidofovir sans traitement annexeau probénécide, dont l'administration avait été pré-cédée ou non d'une hydratation avec une solutionphysiologique de chlorure de sodium, n'ont pas mon-tré de néphrotoxicité significative [définie par untaux sérique de créatinine ³177 µmol/l (³2,0 mg/dl)],alors que les patients traités par 3,0, 5,0, ou 10,0mg/kg de cidofovir sans administration annexe deprobénécide ont présenté des dommages avérésau niveau des cellules proximales du tubule rénalcomprenant une glycosurie, une diminution de la con-centration de phosphate sérique, d'acide urique et debicarbonate et une élévation du taux sérique decréatinine. Chez quelques patients, les symptômesde la néphrotoxicité ont partiellement pu être gué-ris.HématologieUne neutropénie réversible a été observée chezdes patients traités au cidofovir. Dans quelques cas,la neutropénie a régressé au cours du traitement aucidofovir, ou dans d'autres cas, à la fin de celui-ci.Tests de laboratoireAvant chaque administration de cidofovir, il convientde contrôler la fonction rénale (analyse d'urines deroutine et dosage de la créatinine sérique), et de vé-rifier les résultats. Une numérotation régulière desneutrophiles est également indiquée.AutresLe cidofovir doit être considéré comme potentielle-ment carcinogène chez l'être humain. La prudenceest de mise chez les patients présentant un diabètesucré, en raison du risque potentiel de développe-ment d'une hypotension intra-oculaire.Les patients de sexe masculin devraient être avertisdu fait que le cidofovir provoque une diminution du vo-lume des testicules et une hypospermie en expéri-mentation animale. Bien que ces modifications n'aientpas été observées lors des études cliniques sur lecidofovir, elles ne sont pas exclues chez l'homme, etpeuvent être à l'origine d'une infertilité. Les hommesdevraient être rendus attentifs au fait qu'ils doiventutiliser une méthode contraceptive pendant le traite-ment au cidofovir et au cours des 3 mois suivants.Grossesse/AllaitementCatégorie de grossesse D.Le cidofovir est embryotoxique à des doses infé-rieures aux doses thérapeutiques chez le rat et le la-pin. Une augmentation significative du nombre demalformations externes ainsi qu'au niveau des partiesmolles et du squelette a été observée chez des la-pins ayant reçu des doses de 1,0 mg/kg/jour (dosetoxique également pour la mère). On ne dispose pasd'étude chez la femme enceinte. Par conséquent, le

médicament ne devrait pas être administré pendantla grossesse.Le femmes en âge de procréer devraient utiliser uneméthode contraceptive efficace pendant le traitementau cidofovir.On ignore si le cidofovir passe dans le lait maternel.Comme de nombreuses substances sont excrétéesavec le lait maternel, les femmes qui allaitent de-vraient être invitées à arrêter le traitement au cido-fovir ou cesser d'allaiter si le traitement est encorenécessaire. On a observé que des substances en re-lation avec le médicament traversent la barrière pla-centaire chez des rates en gestation. Le passagedans le lait maternel de substances en relation avecle médicament n'a pas été étudié.

Effets indésirablesLes effets secondaires suivants ont été observé fré-quemment chez des patients atteints de SIDA etd'une rétinite à CMV lors d'études cliniques contrô-lées: protéinurie (51%), fièvre (43%), asthénie(32%), nausées avec vomissements (26%) et érup-tions (19%). Les fréquences indiquées ont été cal-culées indépendamment du médicament d'étude(cidofovir ou probénécide) et du degré de gravité.Les effets indésirables suivants, apparus chez 5%des patients au moins, ont été classés parmi les ef-fets graves: protéinurie (13%), neutropénie (10%),fièvre (9%), décès (8%), infections (8%), élévationdu taux sérique de créatinine (8%), dyspnée (7%),pneumonie (7%), asthénie (6%), nausées avec vo-missements (5%). Tous les décès survenus au coursde l'étude ont été attribués à des complicationsliées au SIDA, et pas à l'administration de cidofovir.Les effets indésirables suivants sont apparus chez10% des patients au moins et sont peut-être ou pro-bablement imputables au cidofovir: protéinurie (41%),neutropénie (18%), asthénie (15%), élévation dutaux sérique de créatinine (14%), fièvre (13%), alo-pécie (12%), nausées sans vomissements (10%).Parmi ceux-ci, les effets suivants ont été classésparmi les effets graves et sont apparus chez 5% despatients au moins: protéinurie (11%), neutropénie(9%) et élévation du taux sérique de créatinine(7%). Les effets indésirables suivants sont apparuschez 10% des patients au moins et sont peut-être ouprobablement imputables au probénécide: fièvre(18%), éruptions (13%), nausées avec vomisse-ments (12%) et nausées sans vomissements (10%).Une diminution de la pression intra-oculaire (diminu-tion ³50% de la ligne de base lors d'un pré-traitement) est apparue chez 9% des patients.Au cours d'études cliniques de phases II et III portantsur le cidofovir, une iritis ou une uvéite a été obser-vée chez 10% des patients traités avec une dosed'entretien de 5 mg/kg et chez 4% des patients traitésavec une dose d'entretien de 3 mg/kg (la posologie de3 mg/kg a été examinée lors d'études cliniques,bien qu'elle ne corresponde pas à une posologie re-commandée). Des rapports spontanés relatifs à descas d'iritis ou d'uvéite ont également été transmis.Normalement, les patients répondent à la corticothé-rapie topique, accompagnée ou non de substancescycloplégiques topiques. Un traitement par Vistidesera stoppé si aucune amélioration ne survient avecun corticoïde topique, si la situation se détériore ou siune iritis/uvéite réapparaît après un traitement fruc-tueux.Une diminution du taux de bicarbonate sérique aveclésion proximale des cellules tubulaires et atrophierénale (y compris syndrome de Fanconi) a été ob-servée chez des patients traités à Vistide.Des cas mortels d'acidose métabolique en relationavec des troubles de la fonction hépatique et unepancréatite ont également été rapportés.

InteractionsLe probénécide est connu pour interagir avec le mé-tabolisme ou la sécrétion rénale tubulaire de nom-breuses substances (p.ex. paracétamol, aciclovir, in-hibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensie,acide aminosalicylique, barbituriques, benzodiazépi-nes, bumétanide, clofibrate, méthotrexate, famotidi-ne, furosémide et anti-inflammatoires non-stéroïdiens, théophylline et zidovudine).Les patients traités à la zidovudine devraient inter-rompre temporairement la prise de zidovudine, ou ré-duire leur dose de moitié les jours où ils reçoivent ducidofovir. En effet, le probénécide diminue la clea-rance métabolique de la zidovudine.Les interactions entre le cidofovir et le probénécided'une part, et d'autres principes actifs contre le VIHd'autre part, y compris les inhibiteurs de la protéinasedu VIH, n'ont pas été étudiées dans des études cli-niques.

SurdosageDeux cas de surdosage de cidofovir ont été rappor-tés. Dans les deux cas, le surdosage a eu lieu lors de

la première administration au cours du traitement ini-tial. Le traitement a ensuite été interrompu. Un pa-tient a reçu une dose unique de 16,4 mg/kg, et l'autrepatient une dose de 17,3 mg/kg. Les deux patientsont été hospitalisés et ont subi un traitement prophy-lactique au probénécide par voie orale ainsi qu'uneforte hydratation pendant 3 à 7 jours. Un patient aprésenté une modification passagère de la fonctionrénale, alors que l'autre patient n'a pas présenté dechangement de la fonction rénale.

Remarques particulièresIncompatibilitésLa stabilité chimique et physique de Vistide en solu-tion de chlorure de sodium a été testée dans despoches de perfusion en chlorure de polyvinyle (PVC)ou en copolymère d'éthylène/propylène et dans dessets en PVC munis de sorties pour l'administration i.v.On ne dispose d'aucune donnée concernant la pos-sibilité de mélanger Vistide avec d'autres substan-ces. Les compatibilités avec la solution de Ringer, lasolution de Ringer-lactate ou des solutés pour perfu-sion bactériostatiques n'ont pas été étudiées.ConservationVistide doit être conservé à température ambiante(15-30 °C).Après mélange, et si elle n'est pas utilisée immédia-tement, la solution de Vistide pour perfusion peut-être conservée pendant 24 heures au réfrigérateur(2-8 °C) si la reconstitution a été effectuée dans desconditions d'asepsie. Il est déconseillé de stocker lasolution pendant plus de 24 heures ou de la congeler.Les solutions refroidies doivent être amenées àtempérature ambiante avant emploi. Les ampoulesentamées doivent être éliminées de manière ap-propriée.Le médicament ne peut être utilisé au-delà de ladate figurant sur l'emballage avec la mention «EXP.».

Numéros OICM54310.

Mise à jour de l'informationMai 2000.RL88

Zometa®Novartis Pharma Schweiz AG

OEMéd 9.11.2001

CompositionPrincipe actif: Acidum Zoledronicum (ut A. Zoledroni-cum monohydricum).Excipients: Natrii citras, Mannitolum, Aqua ad inject.pro 5 ml.

Forme galénique et quantité de principe actif parunitéFlacon-ampoule de concentré pour perfusion à 4 mgAcidum Zoledronicum anhydricum.

Indications/Possibilités d'emploiTraitement des patients présentant des métastasesosseuses de tumeurs solides et lors de myélome mul-tiple en association à un traitement antinéoplasiquestandard.Traitement de l'hypercalcémie maligne (HCM).

Posologie/Mode d'emploiPosologie chez l'adulte et le sujet âgéLa dose recommandée est de 4 mg. Le concentrépour perfusion Zometa (4 mg/5 ml) est dilué avec 100ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% ou desolution de glucose à 5%, puis administré sous formede perfusion. La durée de la perfusion ne doit pasêtre inférieure à 15 minutes (cf. «Mises en garde etprécautions»).Lors d'hypercalcémie maligne (calcémie corrigée enfonction de l'albumine ³3,0 mmol/l ou 12 mg/dl), uneperfusion unique est administrée.Avant l'administration de Zometa, l'état hydrique dupatient doit être contrôlé. Selon l'état clinique, unapport de liquide peut être nécessaire.Lors de métastases osseuses et de myélome multi-ple, Zometa est administré toutes les 3 à 4 semaines.Les patients devraient recevoir un supplément de 500mg de calcium et de 400 UI de vitamine D par jour parvoie orale. Le traitement par Zometa des patientsavec HCM (hypercalcémie maligne) et insuffisancerénale sévère ne doit être envisagé qu'après uneappréciation soigneuse du rapport bénéfice/risques.Dans les études cliniques, les patients ayant unecréatinine sérique >400 µmol/l ou >4,5 mg/dl étaientexclus. Aucune adaptation de la posologie n'est re-quise chez les patients avec HCM dont la créatininesérique est <400 µmol/l ou <4,5 mg/dl.Lors de métastases osseusesIl est recommandé de contrôler les valeurs de créati-nine sérique et la clairance de la créatinine (CrCl) au

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début du traitement par Zometa de patients atteintsd'un myélome multiple ou de métastases osseusesd'une tumeur solide. La CrCl est calculée à partir dela concentration sérique de la créatinine à l'aide de laformule de Cockroft-Gault. Il est déconseillé demettre en route un traitement de Zometa chez les pa-tients présentant déjà une insuffisance rénale sé-vère (CrCl <30 ml/min). Les patients ayant une créa-tinine sérique >265 µmol/l ou >3,0 mg/dl étaient ex-clus des études cliniques sur Zometa. Chez les pa-tients avec métastases osseuses et insuffisance ré-nale légère à modérée (CrCl 30-60 ml/min) avant ledébut du traitement, on recommande les doses sui-vantes de Zometa (cf. «Mises en garde et précau-tions»): En cas de CrCl >60 ml/min, 4,0 mg; en cas deCrCl 50-60 ml/min, 3,5 mg; en cas de CrCl 40-49ml/min, 3,3 mg; en cas de CrCl 30-39 ml/min, 3,0 mg.Ces dosages ont été calculés en admettant uneAUC cible de 0,66 (mg × h/l) (CrCl = 75 ml/min). Ons'attend à ce que les doses réduites chez les patientsavec insuffisance rénale permettent de parvenir à lamême AUC que celle mesurée chez les patientsayant une CrCl de 75 ml/min.Après le début du traitement, la valeur de la créati-nine sérique devrait être mesurée avant chaquedose de Zometa. Le traitement sera interrompu encas de péjoration de la fonction rénale. Dans lesétudes cliniques, une péjoration de la fonction rénaleétait définie selon les critères suivants:Une augmentation de ³0,5 mg/dl en cas de valeur ini-tiale normale de la créatinine sérique (<1,4 mg/dl) ouune augmentation de ³1 mg/dl en cas de valeur ini-tiale anormale de la créatinine sérique (>1,4 mg/dl).Dans le cadre des études cliniques, le traitement parZometa n'a été repris que lorsque les valeurs de lacréatinine dépassaient de 10% au maximum la va-leur initiale (cf. «Mises en garde et précautions»).Zometa devrait être administré à nouveau auxmêmes dosages qu'avant l'interruption du traitement.Indications pour la préparation de doses réduites deZometaAspirer le volume correspondant du concentré de lamanière suivante:4,4 ml pour une dose de 3,5 mg;4,1 ml pour une dose de 3,3 mg;3,8 ml pour une dose de 3,0 mg.Le volume de concentré aspiré doit être encore di-lué dans 100 ml d'une solution de chlorure de sodium0,9% ou de glucose 5%. La dose sera administréesous forme de perfusion intraveineuse unique dont ladurée ne sera pas inférieure à 15 min.Posologie en cas d'insuffisance hépatiqueEn raison du peu de données cliniques disponiblesau sujet du traitement de patients présentant une in-suffisance hépatique grave, aucune recommandationposologique ne peut être faite pour ces patients.La sécurité et l'efficacité de Zometa chez les enfantset les adolescents n'ont pas été établies.

Contre-indicationsZometa est contre-indiqué durant la grossesse et enpériode d'allaitement, ainsi que chez les patientsprésentant une hypersensibilité à l'acide zolédroni-que, à d'autres bisphosphonates ou à l'un des autrescomposants de Zometa.

Mises en garde et précautionsAvant l'administration de Zometa, une hydratationadéquate des patients doit être garantie. Une hyper-hydratation doit être évitée chez les patients pré-sentant un risque d'insuffisance cardiaque. Les tauxsériques de calcium, de phosphate et de magnésiumainsi que la créatinine sérique devraient être contrô-lés soigneusement après l'instauration du traitementpar Zometa.Après des interventions chirurgicales sur la thyroïde,les patients peuvent être particulièrement exposés àune hypocalcémie suite à une hypoparathyroïdie rela-tive.Lors de l'apparition d'une hypocalcémie, d'une hypo-phosphatémie ou d'une hypomagnésiémie, unesubstitution à court terme peut s'avérer nécessaire.Les patients avec hypercalcémie non traitée pré-sentent en règle générale un trouble de la fonctionrénale, raison pour laquelle une surveillance étroitede cette dernière est de mise.Lors de la décision de traiter des patients présentantdes métastases osseuses en prévention d'effets surle squelette, tenir compte du fait que l'effet thérapeu-tique se manifeste après 2 à 3 mois.Chez les patients souffrant d'HCM et chez lesquelsdes signes d'aggravation de la fonction rénale sontprésents, le bénéfice potentiel d'une poursuite dutraitement par Zometa doit être pesé par rapport auxrisques. Lorsque Zometa est perfusé en moins de 15minutes, le risque d'une élévation de la créatininedouble. La perfusion devrait donc durer au moins 15minutes et être surveillée étroitement.

Les facteurs susceptibles d'augmenter la probabilitéd'une aggravation de la fonction rénale sont entreautres une déshydratation, une insuffisance rénalepréexistante, de nouveaux cycles de traitement parZometa ou d'autres bisphosphonates, ainsi que l'ad-ministration de médicaments néphrotoxiques ou lesdurées de perfusions inférieures à celles recomman-dées. Bien que le risque soit nettement diminué lors-qu'une dose de 4 mg est administrée sur une duréed'au moins 15 min, une aggravation de la fonction ré-nale peut tout de même survenir. Une élévation dela créatinine sérique a également été observée,quoique plus rarement, chez quelques patients lors del'emploi chronique de Zometa aux dosages recom-mandés pour la prévention des maladies du sque-lette osseux.Les patients devraient faire contrôler leurs valeurs decréatinine sérique avant chaque dose de Zometa.Chez les patients atteints de métastases osseusesavec insuffisance rénale légère à modérée, on re-commande d'administrer des doses de Zometa plusfaibles en début de traitement. Chez les patientsprésentant des signes de péjoration de la fonctionrénale en cours de traitement, Zometa ne seraréadministré que lorsque les taux de créatinine sé-rique auront retrouvé des valeurs n'excédant pas10% de la valeur initiale (cf. «Posologie/Mode d'em-ploi»).Les bisphosphonates ont été associés à des rap-ports sur les troubles de la fonction rénale. Les va-leurs de la créatinine devraient être contrôlées ré-gulièrement: dans le cadre d'études cliniques, desélévations de la créatinine de degré 3 ont été ob-servées chez 5,4% des patients souffrant d'un cancerde la prostate traités par Zometa et chez 1,3% despatients recevant un placebo. En raison de l'absencede données relatives à la tolérance clinique chez lespatients souffrant d'insuffisance rénale grave (créati-nine sérique ³400 µmol/l ou ³4,5 mg/dl; clairance dela créatinine <30 ml/min), l'emploi de Zometa ne peutpas être recommandé dans ces cas.Des cas d'ostéonécrose de la mâchoire ont été rap-portés chez les patients cancéreux ayant reçu destraitements contenant des bisphosphonates. Un grandnombre de ces patients avaient également reçu unechimiothérapie et des corticostéroïdes. La majoritédes cas annoncés ont été associés à des interven-tions dentaires, notamment des extractions dentaires.Nombre d'entre eux présentaient des signes d'infec-tion locale, en particulier d'ostéomyélite.Les patients à risque (par ex. cancer, chimiothérapie,corticostéroïdes, mauvaise hygiène bucco-dentaire)devraient subir avant le début du traitement de bis-phosphonates un contrôle dentaire dans l'optique dela mise en route éventuelle de mesures de préven-tion appropriées.On renoncera dans toute la mesure du possible àtoute intervention dentaire invasive. Les interventionsde chirurgie dentaire sont susceptibles d'aggraver lasituation chez les patients développant une ostéo-nécrose mandibulaire sous bisphosphonates. Pourles patients nécessitant une intervention dentaire, onne dispose pas de données suggérant que l'interrup-tion du traitement de bisphosphonates entraîneraitune réduction du risque d'ostéonécrose de la mâ-choire. L'appréciation clinique du médecin traitantdevrait déterminer le plan de traitement en tenantcompte du rapport bénéfice/risque chez chaque pa-tient.

InteractionsDans le cadre des études cliniques, Zometa a étéadministré de façon concomitante avec les cytosta-tiques utilisés fréquemment, ainsi que les diuréti-ques, les antibiotiques et les analgésiques, sans sur-venue d'interactions cliniquement apparentes. Aucuneétude d'interaction clinique spéciale n'a été réali-sée. La prudence est conseillée lorsque les bisphos-phonates sont administrés avec que des aminoglyco-sides car les deux classes de substances peuventavoir un effet hypocalcémique additif pouvant résul-ter en une calcémie abaissée sur des périodes pluslongues que celles requises. La prudence est requiselorsque Zometa est administré en même temps qued'autres médicaments pouvant eux aussi altérer lafonction rénale.Surveiller aussi la survenue possible d'une hypoma-gnésiémie durant le traitement. Chez les patientssouffrant d'un myélome multiple, le risque d'une ag-gravation de la fonction rénale peut être renforcélorsque des bisphosphonates administrés par voie in-traveineuse sont utilisés en même temps que la tha-lidomide.

Grossesse/AllaitementGrossesseDans le cadre d'études toxicologiques de reproduc-tion chez le rat, des effets embryotoxiques et térato-gènes ont été observés. Chez le lapin, aucune téra-

togénicité ou toxicité foetale n'a été observée, maisen raison des effets toxiques maternels, aucune dosenettement supérieure aux doses thérapeutiques n'apu être administrée.En raison de l'absence d'expériences sur l'emploi deZometa durant la grossesse et en période d'allaite-ment chez l'être humain, Zometa ne doit pas êtreadministré pendant la grossesse (cf. «Contre-indications»).Période d'allaitementOn ne dispose d'aucune expérience chez les femmesqui allaitent leur enfant. Par conséquent, Zometa nedevrait pas être utilisé en période d'allaitement (cf.«Contre-indications»).

Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation demachinesOn ne dispose d'aucune expérience sur les effets surl'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines.

Effets indésirablesLes effets indésirables de Zometa sont comparablesà ceux rapportés pour d'autres bisphosphonates etsont prévisibles chez près d'un tiers des patients. Lesplus fréquents sont: symptômes pseudo grippaux(chez env. 9% des patients), y compris douleurs os-seuses (9,1%), fièvre (7,2%), fatigue (4,1%), frissons(2,9%), arthralgie et myalgie (environ 3%). Aucune in-formation sur la réversibilité de ces effets indési-rables n'est disponible.La diminution de l'élimination du calcium dans l'urines'accompagne souvent d'une diminution asymptoma-tique de la phosphatémie (20% des patients) ne né-cessitant pas de traitement. La calcémie peut chuterjusqu'à des valeurs hypocalcémiques asymptoma-tiques (près de 3% des patients).Les effets indésirables décrits ci-après sont apparusau cours des études cliniques principalement aprèsdes traitements chroniques par l'acide zolédronique.Ils sont classés en fonction de leur fréquence. L'effetindésirable le plus fréquent est nommé en premier.Les descriptions ci-après sont utilisées: «Très fré-quent» (>1/10), «fréquent» (>1/100, <1/10), «occa-sionnel» (>1/1000, <1/100), «rare» (>1/10000,<1/1000), «très rare» (<1/10000) y compris les casisolés.Système sanguin et lymphatiqueFréquent: anémie.Occasionnel: thrombocytopénie, leucopénie.Rare: pancytopénie.Système nerveuxFréquent: céphalées.Occasionnel: vertiges, paresthésies, troubles dugoût, hypesthésie, hyperesthésie, tremblements.Troubles psychiatriquesOccasionnel: inquiétude, troubles du sommeil.Rare: confusion mentale.YeuxFréquent: conjonctivite.Occasionnel: vision trouble.Très rare: uvéite, épisclérite.Tractus gastro-intestinalFréquent: nausées, vomissements, manque d'appé-tit.Occasionnel: diarrhée, constipation, douleurs abdo-minales, dyspepsie, stomatite, sécheresse buccale.Voies respiratoires, affections du thorax et de l'espacemédiastinalOccasionnel: dyspnée, toux.Peau et tissus sous-cutanésOccasionnel: prurit, éruption (y compris éruptionérythémateuse et maculaire), augmentation de latranspiration.Système musculo-squelettique, tissu conjonctif et osFréquent: douleurs osseuses, myalgie, arthralgie,douleurs généralisées.Occasionnel: crampes musculaires.Système cardio-vasculaireOccasionnel: hypertension.Rare: bradycardie.Système urogénitalFréquent: insuffisance rénale.Occasionnel: défaillance rénale aiguë, hématurie,protéinurie.Système immunitaireOccasionnel: réactions d'hypersensibilité.Rare: oedème angioneurotique.Effets généraux et spécifiques au traitementFréquent: fièvre, symptômes pseudo grippaux (ycompris fatigue, frissons, malaise, flush). Occasion-nel: asthénie, oedèmes périphériques, réactions ausite de la perfusion (y compris douleur, irritations, gon-flements, induration), douleurs thoraciques, prise depoids.

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Modifications des valeurs de laboratoireTrès fréquent: hypophosphatémie.Fréquent: augmentation de la créatinine et de l'uréesériques, hypocalcémie.Occasionnel: hypomagnésiémie, hypokaliémie.Rare: hyperkaliémie, hypernatrémiePost marketingDe rares cas d'ostéonécrose (surtout de la mâchoire)ont été décrits chez des patients ayant été traitéspar des bisphosphonates. Beaucoup d'entre eux pré-sentaient des signes d'infection locale, notammentd'ostéomyélite. La plupart des cas rapportés con-cernaient des patients cancéreux après une extrac-tion ou autre opération dentaire. L'ostéonécrose dela mâchoire comporte plusieurs facteurs de risquebien documentés, dont un traitement concomitant(par ex. par chimiothérapie, radiothérapie, cortico-stéroïdes) et des pathologies secondaires du cancer(par ex. anémie, coagulopathie, infections, patholo-gies préexistantes de la région buccale). Bien qu'ilne soit pas possible d'établir un lien de causalité,une opération dentaire devrait être évitée par me-sure de précaution, car la durée de guérison pourraitêtre prolongée (cf. « Mise en garde et précau-tions»). Dans de très rares cas, fibrillation auriculaire.

SurdosageLes expériences cliniques sur le surdosage aigu avecZometa sont limitées. Les patients ayant reçu unedose supérieure à la dose recommandée doiventêtre surveillés attentivement, car une insuffisancerénale (y compris une défaillance rénale) et desanormalités des électrolytes sériques ont été ob-servées (y compris du calcium, du phosphore et dumagnésium). Dans le cas d'une hypocalcémie, ilconvient de procéder à une perfusion de gluconatede calcium, conformément aux indications cliniques.

Propriétés/EffetsCode ATC: M05BA08Mécanisme d'action/Propriétés pharmacodyna-miquesL'acide zolédronique est un bisphosphonate qui agitprimairement sur l'os. L'acide zolédronique est un in-hibiteur de la résorption osseuse due à une augmen-tation de l'activité des ostéoclastes.L'action sélective des bisphosphonates sur l'os estbasée sur leur forte affinité pour l'os minéralisé. Lemécanisme moléculaire n'a pas encore été éluci-dé. Dans les études à long terme chez l'animal,l'acide zolédronique a inhibé la résorption osseusesans effet défavorable sur la formation, la minéralisa-tion ou les propriétés mécaniques de l'os.Efficacité cliniqueMétastases osseusesDans le cadre d'une étude randomisée en doubleaveugle de phase III, Zometa 4 mg a été comparé à90 mg de pamidronate. 1122 patients souffrant demyélome multiple ou de cancer du sein et présentantau moins une lésion osseuse ont été traités toutesles 3 à 4 semaines par Zometa 4 mg (564 patients) oupar 90 mg de pamidronate (558 patients). Le critèreprimaire était la proportion de patients avec SREs (=Skelettal Related Events) (fractures vertébrales ounon, compression de la moelle épinière, irradiationdes os, intervention chirurgicale sur l'os).Le nombre de patients avec un SRE était de 44%pour Zometa et de 46% pour le pamidronate (inter-valle de confiance de 95%: -7,9%, 3,7%).606 patients ont été traités pendant 12 mois sup-plémentaires. Les résultats de l'analyse globalecomprenant les données de base et les données del'extension montrent une efficacité au moins égalesur la prévention des SREs par Zometa 4 mg parrapport au pamidronate 90 mg. Le nombre de SREsétait de 48% pour Zometa et de 52% pour le pami-dronate (intervalle de confiance 95%: -9,3%, 2,5%).L'analyse des «événements multiples» a montrépour le groupe Zometa par rapport au groupe pami-dronate, une réduction supplémentaire de 16% durisque (p= 0,03).Dans le cadre d'une étude de 15 mois lors de cancerde la prostate (214 hommes ont reçu Zometa 4 mg et208 le placebo), un avantage significatif pour Zometapar rapport au placebo a été montré, aussi bien pourle nombre de patients ayant présenté au moins unSRE (33% sous Zometa 4 mg vs 44% sous le place-bo; p= 0,021) que pour la durée médiane jusqu'à lapremière apparition d'un SRE (risque relatif 0,672[0,492; 0,918] p= 0,012).186 patients ont été traités pendant 9 mois supplé-mentaires. SREs pour Zometa 38% et 49% pour pla-cebo (p= 0,028). Ici aussi la durée médiane jusqu'àla première apparition d'un SRE était prolongée pourZometa (488 jours pour Zometa vs 321 jours pour leplacebo; p= 0,009). De plus, Zometa diminuait lenombre annuel de SREs par patient (taux de morbi-dité squelettique) (0,77 pour Zometa vs 1,47 pour le

placebo; p= 0,005). L'analyse des «événements mul-tiples» a montré une réduction de 36% du risqued'apparition d'un SRE pour le groupe Zometa encomparaison avec le groupe placebo (p= 0,002). Desmesures de la douleur ont été effectuées en débutd'étude et à intervalles périodiques. Les patientssous Zometa ont rapporté une plus faible augmenta-tion des douleurs que les patients sous placebo. Cettedifférence était significative après 3, 9, 21 et 24 mois.Moins de patients sous Zometa ont présenté unefracture pathologique. L'effet du traitement étaitmoins marqué chez les patients avec lésions blasti-ques. Dans une étude, 407 patients présentantd'autres tumeurs solides avec des métastases os-seuses ont reçu un traitement par Zometa vs placebodurant 9 mois. Dans l'extension, 101 patients ont étéinclus, dont 26 ont été traités en tout durant 21 mois.Après 9 mois une prolongation significative de la du-rée jusqu'à la première apparition d'un SRE (p= 0,03)mais pas de différence significative en nombre de pa-tients avec un SRE ont été observées par rapport auplacebo. Après 9 mois, 38% des patients sous Zo-meta ont connu au moins un SRE (+HCM) vs 44%des patients du groupe placebo (p= 0,127), resp. 39%vs 48% (p= 0,039) à la fin de l'extension.La durée médiane jusqu'à l'a première apparitiond'un SRE était de 236 jours pour Zometa vs 155 jourspour le placebo (p= 0,009) et le nombre annuel deSREs par patient (taux de morbidité squelettique)était de 1,74 pour Zometa vs 2,71 pour le placebo (p=0,012). L'analyse des «évènements multiples» amontré une réduction de 30,7% du risque d'appari-tion d'un SRE pour le groupe Zometa par rapport augroupe placebo (p= 0,003). L'effet thérapeutiquesemblait plus faible chez les patients avec un cancerdes poumons non à petites cellules (NSCLC) quechez les patients avec d'autres tumeurs solides.HypercalcémieDes études comparatives avec le pamidronate ontmontré que l'acide zolédronique lors d'hypercalcé-mie induite par des tumeurs a produit une diminutionde la calcémie et de l'excrétion urinaire du calcium.Le taux de réponse complète après 10 jours était de88,4% pour Zometa et de 69,7% pour le pamidronate.La différence entre Zometa et le pamidronate étaitstatistiquement significative.Dans la moitié des cas, une calcémie élevée peutêtre abaissée en l'espace de 4 jours à des valeursnormales par une perfusionunique de Zometa. Le délai médian jusqu'à la réap-parition de l'hypercalcémie variait entre 30 et 40 jourspour Zometa et entre 20 et 22 jours pour le pamidro-nate.En cas de réitération du traitement lors d'une nou-velle augmentation de la calcémie corrigée à >2,9mmol/l, le taux de réponse complète se situait à env.52%.

PharmacocinétiqueAbsorptionAprès le début de la perfusion d'acide zolédronique,la concentration plasmatique de la substance activeaugmente rapidement et le pic des concentrationsplasmatiques est atteint à la fin de la période de per-fusion. Les concentrations plasmatiques s'abaissentensuite rapidement jusqu'à <10% du pic des concen-trations plasmatiques après 4 h et jusqu'à <1% après24 h. Ensuite les concentrations restent très bassesdurant une période prolongée et ne dépassent pas0,1% du pic des concentrations plasmatiques jusqu'àla deuxième perfusion du principe actif, au jour 28.DistributionEn l'espace des premières 24 h, 39 ± 16% de la doseadministrée se retrouvent dans les urines, alors quela quantité restante est principalement liée au tissuosseux.L'acide zolédronique ne possède pas d'affinité pourles cellules sanguines. La liaison aux protéines plas-matiques est d'env. 56% et est indépendante de laconcentration de l'acide zolédronique.Une prolongation du temps de perfusion de 5 à 15min conduit à une diminution de 30% de la concentra-tion d'acide zolédronique à la fin de la perfusion, maisn'a pas d'influence sur l'AUC.Comme pour d'autres bisphosphonates, les para-mètres pharmacocinétiques de l'acide zolédroniquevarient beaucoup d'un patient à l'autre.MétabolismeIn vitro , l'acide zolédronique n'inhibe pas les en-zymes humaines du cytochrome P450 et n'est pasmétabolisé. L'acide zolédronique est éliminé sousforme inchangée par voie rénale. Il est libéré trèslentement à partir du tissu osseux dans la circulationsystémique et est éliminé par voie rénale avec unedemi-vie (t½g) d'au moins 146 h. La clairance corpo-relle totale est de 5,04 ± 2,5 l/h indépendamment dela dose et ne varie pas en fonction du sexe, de l'âge,

de la race et du poids corporel.ÉliminationL'élimination de l'acide zolédronique administré parvoie intraveineuse comporte deux phases: une élimi-nation rapide biphasique de la circulation systémique,avec des demi-vies de 0,24 h (t ½a) et de 1,8 h (t ½b), suivie d'une longue phase d'élimination. Mêmeaprès des administrations multiples (tous les 28jours), le principe actif ne s'accumule pas dans leplasma. Dans le cadre des études animales, moinsde 3% de la dose administrée ont été retrouvésdans les fèces.Pharmacocinétique dans certains groupes de pa-tients particuliersPatients présentant une hypercalcémie: des don-nées pharmacocinétiques relatives à l'acide zolé-dronique chez ces patients ne sont pas disponibles.Patients présentant une insuffisance hépatique: desdonnées pharmacocinétiques relatives à l'emploid'acide zolédronique chez ces patients ne sont pasdisponibles. In vitro, l'acide zolédronique n'inhibe pasles enzymes humaines du cytochrome P450 et n'estpas métabolisé. Dans les études animales, moins de3% de la dose administrée ont été retrouvés dansles fèces, ce qui suggère l'absence de rôle significatifde la fonction hépatique dans la pharmacocinétiquede l'acide zolédronique. Patients présentant une in-suffisance rénale: La clairance rénale de l'acidezolédronique est corrélée à la clairance de la créati-nine. La clairance rénale correspond à 75 ± 33% dela clairance de la créatinine, qui était en moyenne à84 ± 29 ml/min (de 22 à 143 ml/min) chez les 64 pa-tients examinés souffrant de tumeurs. Une analysede la population a montré que pour les patients pré-sentant une clairance de la créatinine de 20 ml/min(insuffisance rénale sévère), la clairance prévisiblede l'acide zolédronique serait de 37% de celle d'unpatient présentant une clairance de la créatinine de84 ml/min, et que pour les patients présentant uneclairance de la créatinine de 50 ml/min (insuffisancerénale modérée), la clairance prévisible serait de72% de celle d'un patient présentant une clairance dela créatinine de 84 ml/min. On ne dispose que de peude données pharmacocinétiques pour les patientssouffrant d'insuffisance rénale sévère (clairance dela créatinine <30 ml/min).

Données précliniquesToxicologie reproductiveChez le rat, l'administration par voie sous-cutanéed'acide zolédronique à des doses ³0,2 mg/kg a provoqué des effets tératogènes. A ladose de 0,1 mg/kg, aucun effet tératogène ou foeto-toxique n'est apparu chez le lapin, mais des effetstoxiques sont apparus chez la mère.Mutagénicité et cancérogénicitéLors des tests de mutagénicité, l'acide zolédroniques'est avéré non mutagène. Aucun indice d'un éven-tuel potentiel cancérogène n'est apparu dans le cadredes études sur la cancérogénicité.Dans le cadre de ces tests toutefois, l'acide zolédro-nique a été administré par voie orale sans que l'ex-position systémique des animaux ne soit connue.

Remarques particulièresIncompatibilitésLes études menées avec des flacons en verre, ainsiqu'avec des poches et des tubulures à perfusion enchlorure de polyvinyle, polyéthylène et polypropylène(pré-remplis avec une solution de chlorure de sodiumà 0,9% ou une solution de glucose à 5%) n'ont mon-tré aucune incompatibilité avec Zometa.Pour éviter d'éventuelles incompatibilités, la solutionreconstituée de Zometa ne devrait être diluéequ'avec une solution de chlorure de sodium à 0,9%ou une solution de glucose à 5%.La solution reconstituée de Zometa ne doit en aucuncas être mélangée avec des solutions contenant ducalcium telles que lasolution de Ringer.StabilitéStabilité de la solution diluéePour des raisons de stabilité microbiologique, la solu-tion prête à l'emploi doit être utilisée sans délaiaprès dilution.Remarques concernant l'entreposageLe produit ne doit pas être conservé au-dessus de30 °C.Le médicament ne doit être utilisé au-delà de ladate figurant après la mention «EXP» sur le récipient.Remarques concernant la manipulationZometa 4 mg/5 ml concentré pour perfusion est uni-quement destiné à l'administration intraveineuse. Les5 ml d'un flacon-ampoule ou le volume du concentrépour perfusion aspiré conformément aux doses re-commandées doit être dilué dans 100 ml d'une solu-tion pour perfusion exempte de calcium (solution de

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chlorure de sodium à 0,9% ou solution de glucose à5%) (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).Remarque concernant les enfantsLes médicaments doivent être tenus hors de portéedes enfants.

Numéro d'autorisation56257 (Swissmedic).

Titulaire de l'autorisationNovartis Pharma Schweiz AG, Bern.

Mise à jour de l'informationMai 2007.

Zyvoxid®Pfizer AG

OEMéd 9.11.2001

CompositionPrincipe actif: linézolide.ExcipientsSolution pour perfusion à 2 mg/mlGlucose anhydre (45,7 mg/ml), citrate de sodium(E331), acide citrique anhydre (E330), acide chlorhy-drique (E507), hydroxyde de sodium (E524), eau pourpréparation injectable.Comprimé filmé à 600 mgNoyau: cellulose microcristalline (E460), amidon demaïs, carboxyméthylamidon sodique, hyprolose(E463), stéarate de magnésium (E572).Pelliculage: opadry, dioxyde de titane (E171), cire decarnauba (E903), encre d'impression.Granulé pour la préparation d'une suspension à 20mg/mlSaccharum 210,6 mg/ml (correspondant à 0,021unité pain; 1 UP = 10 g d'hydrates de carbone), man-nitol (E421), cellulose microcristalline (E460), carmel-lose sodique (E466), aspartame (E951), silice colloï-dale anhydre (E551), citrate de sodium (E331),gomme xanthane (E415), acide citrique (E330), chlo-rure de sodium, conserv.: benzoate de sodium(E211); arômes, vanilline, éthylvanilline.

Forme galénique et quantité de principe actif parunitéSolution pour perfusion: 1 ml contient 2 mg de linézo-lide.Comprimés filmés: 1 comprimé contient 600 mg delinézolide.Granulé pour la préparation d'une suspension: aprèsreconstitution avec 123 ml d'eau, 1 ml de suspensioncontient 20 mg de linézolide.

Indications/Possibilités d'emploiTraitement de patients adultes souffrant des infectionssuivantes:– Pneumonie nosocomiale, pour autant qu'il soitavéré ou très probable qu'elle est causée par dessouches de Staphylococcus aureus ou Streptococcuspneumoniae sensibles au linézolide. L'expériencedans les infections causées par des pneumocoquesrésistants à la pénicilline est limitée. Le linézoliden'est pas efficace en cas d'infections à Gram négatif.Si une infection mixte due à des germes Gram néga-tif est suspectée ou attestée, il faut instaurer simulta-nément un traitement spécifique contre les germesGram négatif. À ce jour, seuls l'aztréonam et lesaminosides ont été testés.– Infections compliquées de la peau et des tissusmous: en ce qui concerne le traitement des infectionscompliquées de la peau et des tissus mous, Zyvoxidest indiqué uniquement lorsqu'il est établi, après dé-termination de la sensibilité microbiologique, que l'in-fection est provoquée par des bactéries à Gram posi-tif sensibles, appartenant aux espèces Staphylococ-cus aureus, Streptococcus pyogenes ou Streptococ-cus agalactiae. Le linézolide n'est pas efficace en casd'infections à Gram négatif. Chez les patients souf-frant d'infections compliquées de la peau et des tis-sus mous, chez lesquels une co-infection due à desgermes Gram négatif est présumée ou attestée, lelinézolide doit être utilisé uniquement s'il n'existeaucun autre traitement possible (voir la rubrique«Mises en garde et précautions». Dans de tels cas, ilfaut simultanément instaurer un traitement contre lesgermes à Gram négatif. À ce jour, seuls l'aztréonamet les aminosides ont été testés.On ne dispose d'aucune expérience dans le traite-ment des ulcères diabétiques ou de décubitus. – In-fections à Enterococcus faecium résistant à la van-comycine, y compris bactériémie. On ne disposed'aucune expérience dans le traitement des infec-tions du SNC, des ostéomyélites et des endocardi-tes. Les recommandations officielles pour un usagemesuré approprié des antibiotiques doivent êtrerespectées, en particulier les recommandations d'uti-lisation destinées à empêcher la prolifération d'une

résistance aux antibiotiques. Il est par conséquentrecommandé de poser le diagnostic et de débuter letraitement par le linézolide en milieu hospitalier, sousle contrôle d'un spécialiste, par exemple un infectio-logue. Le traitement peut être poursuivi en ambula-toire.

Posologie/Mode d'emploiL'instauration du traitement peut avoir lieu aussi bienavec la solution pour perfusion que les comprimésfilmés ou la suspension orale de Zyvoxid. Les pa-tients qui débutent un traitement par la forme paren-térale peuvent ensuite passer à l'une des deuxformes orales. Aucune adaptation posologique n'estnécessaire, car le linézolide possède une biodispo-nibilité orale d'environ 100%. La solution pour perfu-sion doit être administrée en l'espace de 30 à 120minutes. Les comprimés filmés et la suspensionpeuvent être pris avec ou en dehors d'un repas.La dose recommandée doit être administrée ouprise deux fois par jour.Posologie recommandée et durée d'utilisation chezl'adulte--------------------------------------------------------------------------------Infections Dose Durée du traite-ment administrée 2× par jour et type d'administration --------------------------------------------------------------------------------Pneumonie --------------------------------------------------------------------------------Infections Dose Durée du traite-ment-------------------------------------------------------------------------------- administrée 2× par jour et type d'administration -------------------------------------------------------------------------------- nosocomiale Infections 600 mg i.v. 10–14 jours compliquées ou par voie consécutifs de la peau orale et des tissus mous --------------------------------------------------------------------------------Infections à Enterococcus faecium rési- 600 mg i.v. 14–28 jours stant à la ou par voie consécutifs vancomycine, orale y compris bactériémie

La durée du traitement est variable et dépend dugerme responsable, de la localisation de l'infection etde son degré de gravité,ainsi que de la réaction clinique du patient. La duréemaximale du traitement est de 28 jours. La sécuritéd'emploi et l'efficacité du linézolide pendant une du-rée de traitement supérieure à 28 jours n'ont pasété établies (voir «Mises en garde et précautions»).Les données de tolérance et d'efficacité du linézo-lide sont insuffisantes chez l'enfant et l'adolescent(<18 ans). Par conséquent, dans l'attente de don-nées complémentaires, l'utilisation du linézolidedans cette population n'est pas recommandée. (voir«Cinétique pour certains groupes de patients»).Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chezles patients âgés ni chez les femmes. Aucune accu-mulation du linézolide n'a été observée chez les pa-tients présentant une limitation de la fonction rénale,quelle que soit sa gravité.Aucune adaptation posologique n'est nécessairechez les patients présentant une insuffisance rénalelégère à modérée (CLCR >30 ml/min).Aucune adaptation posologique n'est nécessairechez les patients présentant une insuffisance rénalegrave (CLCR <30 ml/min). Les conséquences cli-niques d'une exposition plus élevée (jusqu'à 10 fois)aux deux principaux métabolites du linézolide chez lepatient présentant une insuffisance rénale sévèreétant inconnues, le linézolide sera utilisé avec uneprécaution particulière chez ces patients et unique-ment lorsque les bénéfices attendus sont supérieursaux risques potentiels. L'élimination d'une dose de li-nézolide après 3 heures d'hémodialyse étant d'envi-ron 30%, il devra être administré après dialyse chez

les patients soumis à ce type de traitement. Les prin-cipaux métabolites du linézolide sont en partie élimi-nés lors de l'hémodialyse, mais leur concentrationaprès dialyse reste néanmoins bien plus élevée quechez les patients ayant une fonction rénale normaleou ayant une insuffisance rénale légère à modérée.En conséquence, le linézolide sera utilisé avec uneprudence particulière chez les patients hémodialy-sés, et uniquement lorsque les bénéfices attendussont supérieurs aux risques potentiels. Insuffisanthépatique: Aucun ajustement posologique n'est né-cessaire chez les patients présentant une insuffi-sance hépatique. Cependant, les données cliniquessont limitées et il est recommandé d'utiliser le linézo-lide chez ces patients uniquement lorsque les béné-fices attendus sont supérieurs aux risques potentiels(voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmaco-cinétique»).

Contre-indicationsEn cas d'hypersensibilité au linézolide ou aux autrescomposants du produit.

Mises en garde et précautionsUne acidose lactique a été observée sous un traite-ment par linézolide. Surveiller immédiatement les pa-tients souffrant de nausée répétée et de vomisse-ments, d'acidoses inexplicables ou de taux bas de bi-carbonate. Le linézolide est également un inhibiteurfaible, réversible et non sélectif de la monoamine-oxydase (MAO). Des cas isolés d'effets indésirableset d'interactions médicamenteuses ont été rappor-tés qui sont vraisemblablement à mettre sur lecompte de cette propriété, et qui se manifestent parexemple par une augmentation de la pression arté-rielle et par un syndrome sérotoninergique (les signesannonciateurs suivants sont possibles: confusionmentale, délire, coma, instabilité végétative avecparfois modifications rapides des signes vitaux, agita-tion, tremblements, rougeurs, transpiration, hyperpy-rexie) (voir «Interactions» et «Effets indésirables/Ex-périences post-marketing»).Par conséquent, le linézolide ne sera pas utiliséchez les patients présentant les symptômes cliniquesmentionnés ci-après ou prenant l'une des associa-tions médicamenteuses citées, à moins qu'une ob-servation étroite et un contrôle de la pression arté-rielle ne soient possibles:– patients présentant une hypertension non maîtri-sée, un phéochromocytome, une tumeur carcinoïde,une hyperthyroïdie, une dépression bipolaire, unepsychose schizo-affective, des états confusionnelsaigus; – patients prenant l'un des médicaments sui-vants: inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, an-tidépresseurs tricycliques, agonistes des récepteurs5HT 1 de la sérotonine (triptans), sympathomimé-tiques d'action directe ou indirecte (y compris lesbronchodilatateurs adrénergiques, la pseudoéphé-drine ou la phénylpropanolamine), médicaments va-sopresseurs (par ex. adrénaline, noradrénaline),substances dopaminergiques (par ex. dopamine, do-butamine), péthidine ou buspirone. Des données li-mitées provenant d'études d'interactions ainsi quedes données concernant l'innocuité du linézolidechez les patients font état d'un risque lié à l'inhibitionde la MAO soit en raison d'une maladie sous-jacente,soit en raison d'une co-médication. C'est pourquoil'utilisation du linézolide en association avec des sub-stances adrénergiques ou sérotoninergiques demême qu'en cas de maladies sous-jacentes corres-pondantes n'est pas recommandé, à moins qu'uneobservation étroite et un contrôle du patient ne soientpossibles. Le linézolide ne sera pas utilisé chez lespatients qui prennent ou ont pris au cours des deuxsemainesprécédentes un médicament inhibant la monoamine-oxydase A ou B (par ex. phénelzine, isocarboxazide,sélégiline, moclobémide)(voir aussi «Interactions» et «Effets indésirables/Ex-périences post-marketing»). Une colite pseudomem-braneuse de gravité légère à mortelle s'observe avecpratiquement tous les antibiotiques, y compris le liné-zolide. En conséquence, chez les patients quisouffrent de diarrhées après l'administration d'un an-tibiotique, il est important d'évaluer l'éventualité d'untel diagnostic.L'utilisation d'antibiotiques peut entraîner la crois-sance excessive de germes insensibles et/ou dechampignons. Un traitement spécifique doit être im-médiatement mis en oeuvre en cas d'apparition d'unetelle surinfection. Dans une étude clinique ouverteréalisée auprès de patients gravement malades pré-sentant des infections associées à un cathéter (intra-vasculaire), un taux de mortalité accru a été ob-servé chez les patients traités par linézolide par rap-port aux patients traités par la vancomycine/dicloxa-cilline/oxacilline. Pendant le traitement, y compris lesuivi de 7 jours après la fin du traitement, 43 patientssur 363 (12%) sont décédés dans le groupe linézo-

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lide contre 22 patients sur 363 (6%) dans le brascomparatif (rapport de cotes 2,12; intervalle de con-fiance à 95%, 1,23–3,66), ce qui représente égale-ment une différence statistiquement significative.Dans l'évolution ultérieure du suivi (du 8 e jour aprèsla fin du traitement au 84 e jour suivant l'administra-tion de la première dose), le nombre de décès étaitsimilaire dans les deux bras de l'étude (35 vs 36),conséquence possible des maladies sous-jacentesgraves dont souffraient les patients inclus dans cetteétude.En dépit de l'analyse approfondie des décès obser-vés dans cette étude jusqu'au suivi de 7 jours aprèsla fin du traitement, il a été impossible de déterminerla cause de la différence entre les taux de mortalitédans les deux bras de l'étude. Les facteurs de risqueidentifiables (sans lien de causalité) pour la diffé-rence entre les taux de mortalité des deux bras del'étude étaient en particulier (une valeur supérieure à1 pour la limite inférieure de l'intervalle de confianceindique un risque de mortalité supérieur pour les pa-tients traités par linézolide):– Patients présentant des infections à Gram négatifau début du traitement, y compris des infectionsmixtes à Gram positif/Gram négatif (rapport de cotes2,35; intervalle de confiance à 95%, 0,69–8,01) oun'ayant aucun germe identifié en début de traitement(rapport de cotes 3,59; intervalle de confiance à 95%,1,22–10,59).– Séjour des patients aux soins intensifs juste avantleur inclusion dans l'étude (rapport de cotes 2,95; in-tervalle de confiance à 95%, 1,49–5,84).– Maladies très graves sur la base de scores MPM II>24 (rapport de cotes 1,82; intervalle de confiance à95%, 0,98–3,36). D'autres facteurs de risque, qui onttoutefois augmenté dans les mêmes proportions lerisque de mortalité dans les deux bras de l'étude, ontégalement été identifiés, par exemple un traitementconcomitant avec des stéroïdes. Chez les patientsprésentant des infections à Gram positif uniquement,les taux de mortalité étaient comparables dans lesdeux groupes de traitement (rapport de cotes 1,54; in-tervalle de confiance à 95%, 0,75–3,18). Autres ob-servations dans cette étude:– Dans le groupe linézolide, de nouvelles infectionsdues à des germes Gram négatif sont survenueschez un plus grand nombre de patients pendant letraitement.– Chez les patients présentant des bactériémies àGram négatif, un taux de mortalité accru a égale-ment été observé dans le sous-groupe de patientsrecevant un traitement d'appoint approprié, ciblant lesgermes à Gram négatif, par rapport au bras compara-tif (3/15 vs 0/10).Compte tenu de ces observations, le linézolide doitêtre utilisé en cas d'infections compliquées de lapeau et des tissus mous chez des patients souffrantd'une co-infection présumée ou attestée à germesGram négatif uniquement s'il n'existe aucun autretraitement possible (voir rubrique «Indications»). Dansde tels cas, il faut simultanément instaurer untraitement contre les germes à Gram négatif.L'utilisation de Zyvoxid n'a pas été étudiée chez lespatients souffrant d'hypertension non maîtrisée, dephéochromocytome, de syndrome carcinoïde oud'hyperthyroïdie non traitée.La sécurité d'emploi et l'efficacité d'un traitement deplus de 28 jours par le linézolide n'ont pas été étu-diées. Des cas de myélosuppression (incluant ané-mie, leucopénie, pancytopénie et thrombopénie) ontété rapportés chez quelques patients traités par lelinézolide. Dans les cas qui ont pu être suivis, lamodification des paramètres a été généralement to-talement réversible après l'arrêt du linézolide. Lerisque pour de tels effets semble être lié à la duréedu traitement. Une thrombopénie peut apparaîtrechez les patients ayant une insuffisance rénale sé-vère avec ou sans dialyse. Pendant un traitement parle linézolide, des contrôles hebdomadaires de la for-mule sanguine sont nécessaires. Une surveillanceétroite doit être assurée chez le patient souffrantd'une insuffisance rénale sévère, chez les patientsdont le traitement dure plus de deux semaines, chezles patients présentant une myélosuppression préa-lable, chez les patients recevant un traitement asso-cié susceptible de provoquer une myélosuppression,ou encore chez les patients souffrant d'une infectionchronique qui ont reçu ou qui reçoivent simultané-ment des antibiotiques. Si une myélosuppression ap-paraît ou s'aggrave, une interruption du traitement parle linézolide doit être prise en considération.Chez les patients avec insuffisance rénale sévère, ilest recommandé d'utiliser le linézolide avec précau-tion et uniquement lorsque les bénéfices attendussont supérieurs aux risques potentiels (voir «Posolo-gie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»). En casd'insuffisance hépatique sévère, il est recommandéd'utiliser le linézolide uniquement lorsque les béné-

fices attendus sont supérieurs aux risques potentiels(voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacociné-tique»). Des cas de neuropathies périphériques etoptiques, évoluant parfois vers une perte de la vision,ont été rapportés chez les patients traités par Zy-voxid. Il s'agissait essentiellement de patients traitésau-delà de la durée maximale de traitement recom-mandée de 28 jours.Tous les patients doivent être avertis de signaler dessymptômes de déficience visuelle, tels qu'une modifi-cation de l'acuité visuelle, une modification de la vi-sion des couleurs, une vision trouble ou une anomaliedu champ visuel. Dans ces cas, il est recommandéde procéder immédiatement à un contrôle, si néces-saire avec un transfert à un ophtalmologue. La fonc-tion visuelle doit être contrôlée régulièrement chezles patients qui prennent Zyvoxid pendant une duréede traitement supérieure à celle recommandée de 28jours. La poursuite du traitement par Zyvoxid doitêtre évaluée par rapport au risque potentiel lors del'apparition d'une neuropathie périphérique ou opti-que.Des rares cas de convulsions ont été rapportés chezles patients traités par linézolide. Dans la plupart descas, des convulsions sont apparus antérieurement oudes facteurs de risque étaient présents. Les patientsdoivent être invités à rapporter des antécédentséventuels de crises et de convulsions.

InteractionsLe linézolide est un inhibiteur faible, réversible et nonsélectif de la monoamine-oxydase (IMAO). En con-séquence, la possibilité d'une interaction avec desagents adrénergiques (par ex. sympathomimétiquesagissant directement ou indirectement, y comprisbronchodilatateurs adrénergiques, pseudoéphédrineou phénylpropanolamine, vasopresseurs commeadrénaline et noradrénaline, substances dopaminer-giques comme dopamine et dobutamine) ou séroto-ninergiques (par ex. inhibiteurs de la recapture de lasérotonine (= ISRS), antidépresseurs tricycliques,triptans, buspirone, bupropion), y compris quelquesopioïdes (par ex. tramadol, péthidine ou dextromé-thorphane) doit être prise en considération. Adr-énergiques: Une accentuation réversible de l'éléva-tion de la pression artérielle induite par des sympa-thomimétiques à effet indirect, par des vasopresseursou des substances dopaminergiques peut apparaîtrechez les patients recevant Zyvoxid. Des principes ac-tifs fréquemment utilisés comme phénylpropanola-mine et pseudoéphédrine ont été étudiés spécifi-quemment. Des doses initiales d'agents adréner-giques comme dopamine et adrénaline doivent êtreréduites et être augmentées par paliers jusqu'à laréponse souhaitée.Sérotoninergiques: Dans des études de phase 1, 2et 3, l'apparition d'un syndrome sérotoninergique n'apas été associée à l'administration concomitante delinézolide et d'agents sérotoninergiques. Toutefois,des rapports spontanés de cas de syndrome séroto-ninergique existent qui ont été liés à une administra-tion concomitante de linézolide et d'agents sérotoni-nergiques, y compris des antidépreseurs comme lesinhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine(ISRS). Les patients recevant Zyvoxid en associationavec des agents sérotoninergiques doivent être soi-gneuement observés pour détecter l'apparition desymptômes d'un syndrome sérotoninergique (confu-sion mentale, hyperpyrexie, hyperréflexie, troubles dela coordination). En cas d'apparition de tels signes,l'arrêt d'un ou des deux médicaments (Zyvoxid oules agents sérotoninergiques administrés en associa-tion) doit être pris en considération (voir «Mises engarde et précautions» et «Effets indésirables/Expé-riences post-marketing»). Aucun effet sur la pressionartérielle n'a été observé chez les volontaires rece-vant du linézolide avec moins de 100 mg de tyrami-ne. Ceci permet de dire que seule une consommationexcessive d'aliments et de boissons contenant de latyramine (par exemple fromages corsés, extraits delevure, boissons alcooliques non distillées, produitsfermentés à base de soja comme sauce de soja) doitêtre évitée.Le potentiel d'interactions médicamenteuses provo-quées par l'inhibition de la MAO a fait l'objet d'étudesréalisées chez des volontaires sains. Un renforce-ment modéré et rapidement réversible de l'effet dessubstances adrénergiques pseudoéphédrine ouphénylpropanolamine sur la pression artérielle a étéobservé lors de l'administration de linézolide à despersonnes normotensives. Aucune interaction n'a étéobservée entre le linézolide et le bronchodilatateuradrénergique salbutamol. De même, aucun signe desyndrome sérotoninergique n'a été observé chezles volontaires sains ayant reçu en plus du linézolideles substances sérotoninergiques dextrométhorpha-ne, péthidine ou paroxétine.Aucune métabolisation du linézolide par le systèmeenzymatique du cytochrome P450 (CYP) n'a été

mise en évidence, et les isoformes CYP humains per-tinents en clinique (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4)ne sont pas induits ou inhibés par le linézolide. Enconséquence, aucune interaction induite par le cyto-chrome CYP 450 n'est attendue avec le linézolide.Les substrats du CYP2C9 comme la warfarine et laphénytoïne peuvent être administrés sans adapta-tions posologiques en association au linézolide. Au-cune interaction n'a été observée, ni avec l'aztréo-nam, ni avec la gentamycine dans les études phar-macocinétiques. Une étude pharmacocinétique amontré que l'administration concomitante d'antacidescontenant hydroxide d'aluminium et hydroxyde demagnésium, n'a aucun effet sur la pharmacociné-tique du linézolide administré par voie orale.

Grossesse/AllaitementOn ne dispose pas d'études contrôlées sur le linézo-lide chez les femmes enceintes. Les études de re-production menées chez le rat et la souris n'ont misen évidence aucun effet tératogène du linézolide.Chez la souris, une faible toxicité foetale a été ob-servée uniquement à des doses toxiques pour la mè-re. Chez le rat, la toxicité foetale s'est manifestéesous la forme d'une réduction du poids foetal et del'ossification du sternum (ce qui est souvent observéavec un poids foetal réduit). Chez le rat, un nombreréduit de survivants et un ralentissement de la crois-sance ont été observés. En cas d'accouplement deces survivants, une augmentation réversible dose-dépendante des avortements précoces (avant la ni-dation) a été mise en évidence. Chez le rat, le liné-zolide passe dans le lait maternel. On ignore parcontre si le linézolide passe également dans le laitmaternel chez l'être humain.En conséquence, Zyvoxid ne doit être administrédurant la grossesse et l'allaitement que si le bénéficedépasse le risque potentiel pour le foetus ou le nour-risson.Le linézolide réduit la fertilité du rat mâle.

Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation demachinesEn raison d'un possible effet indésirable (voir «Effetsindésirables»), la prudence est de rigueur lors de laparticipation au trafic routier ou de l'utilisation de ma-chines, particulièrement en début de traitement ainsique lors d'un traitement de longue durée (troubles dela vision).

Effets indésirablesLes informations suivantes se basent sur les donnéesdes études cliniques réalisées chez l'adulte. Plus de2'000 patients ont reçu les doses recommandées delinézolide durant une période allant jusqu'à 28 jours.Dans ces études, la plupart des effets indésirablesont été d'intensité faible à modérée, de durée limi-tée et n'ont pas nécessité d'interruption du traite-ment. Les effets indésirables ne dépendaient pas dela dose administrée.Les effets indésirables sont classés par organe etpar groupe de fréquence selon la convention suivan-te: très fréquent (?1/10); fréquent (?1/100, <1/10);occasionnel (?1/1'000, <1/100); rare (?1/10'000,<1/1'000); très rare (<1/10'000).InfectionsFréquent: moniliose ou mycose, moniliose vaginale.Système sanguine et lymphatiqueOccasionnel: anémie, éosinophilie, leucopénie, neu-tropénie, thrombopénie.Troubles du métabolisme et de la nutritionFréquent: hyperglycémie.Système nerveuxFréquent: céphalée, altérations du goût (goût mé-tallique).Occasionnel: vertige, hypoethésie, insomnie, pares-thésie.YeuxOccasionnel: vision floue.Oreille et oreille interneOccasionnel: acouphène.VaisseauxOccasionnel: hypertension, phlébite/ thrombophlébi-te.Rare: hypotension.Troubles gastro-intestinauxFréquent: diarrhée, nausée, vomissements, cram-pes, flatulences.Occasionnel: douleurs abdominales, constipation,sécheresse buccale, dyspepsie, gastrite, glossite,pancréatite, stomatite, coloration de la langue, tumé-faction de la langue.PeauOccasionnel: dermatite, diaphorèse, prurit, rash, urti-caire.Reins et voies urinairesOccasionnel: polyurie.

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Système de reproduction et seinsOccasionnel: troubles au niveau de la vulve et du va-gin, vaginite.Troubles généraux et réactions au site d'applicationOccasionnel: frissons, fatigue, fièvre, douleurs au sited'injection, douleurs localisées, soif accrue.Examens biologiquesFréquent: anomalies des tests hépatiques, aumg-mentation de la créatinine-phosphokinase. On a ob-servé des cas de thrombopénie en rapport avec untraitement par Zyvoxid à des doses de 600 mg toutesles 12 heures durant une période allant jusqu'à 28jours. Dans des études comparatives contrôlées dephase III, la proportion des patients ayant un faiblenombre de thrombocytes (défini comme moins de75% de la limite inférieure du domaine normal ou dela valeur mesurée avant la médication) était de 2,4%avec Zyvoxid (études isolées: 0,3–10%) et de 1,5%avec la substance de comparaison (études isolées:0,4–0,7%). Les thrombopénies en rapport avec Zy-voxid semblent dépendre de la durée du traitement(généralement supérieure à 2 semaines). Dans lapériode de suivi, le nombre des thrombocytes s'esttoutefois normalisé chez la plupart des patients. Dansles études de phase III, aucun effet indésirable mé-dicamenteux en rapport avec une thrombopénie n'aété observé chez les patients présentant unethrombopénie. Au cours d'un programme d'usagecompassionnel, on a relevé des hémorragies chezles patients souffrant de thrombopénie, dont le rap-port avec le linézolide n'est toutefois pas prouvé (voir«Mises en garde et précautions»).Des modifications d'autres paramètres biologiques,indépendamment d'un rapport avec le médicament,n'ont pas montré de différence fondamentale entreZyvoxid et les substances de comparaison. Les modi-fications étaient normalement sans pertinence clini-que, n'ont pas conduit à l'arrêt du traitement et sesont avérées réversibles.Expériences post-marketingUne pancytopénie réversible a été observée.Des cas rares de neuropathies périphériques et opti-ques, qui ont parfois évolué vers la perte de la vue,ont été rapportés. Ces notifications concernaient es-sentiellement des patients traités par linézolide au-delà de la durée maximale recommandée de 28jours (voir «Mises en garde et précautions»).Des cas d'acidose lactique ont été rapportés (voir«Mises en garde et précautions»). Le linézolide estun inhibiteur faible, réversible et non sélectif de lamonoamine-oxydase (MAO). Des cas isolés d'effetsindésirables et d'interactions avec d'autres médica-ments ont été rapportés qui sont vraisemblablementà mettre sur le compte de cette propriété (informa-tions détaillées voir «Mises en garde et précautions»et «Interactions») et qui se manifestent par exemplepar une augmentation de la pression artérielle et parun syndrome sérotoninergique (les signes annoncia-teurs suivants sont possibles: confusion mentale, dé-lire, coma, instabilité végétative avec parfois modifi-cations rapides des signes vitaux, agitation, tremble-ments, rougeurs, transpiration, hyperpyrexie) (voir«Mises en garde et précautions» et «Interactions»).De très rares cas de lésions cutanées bulleusestelles que celles décrites pour le syndrome de Ste-vens-Johnson ont été rapportés. Des convulsions(voir «Mises en garde et précautions»), des angiooe-dèmes et des anaphylaxies ont été rapportés. Dansdes cas très rares, des colorations superficielles desdents ont été observées après administration du li-nézolide. Dans les cas qui ont pu être suivis, la colo-ration a été éliminiée avec des mesures d'hygiènedentaire (manuellemment).

SurdosageAucun rapport de surdosage n'est disponible jusqu'ici.En cas de surdosage, mettre en place des mesuresde soutien et maintenir la filtration glomérulaire. Envi-ron 30% d'une dose de linézolide sont éliminés aucours d'une hémodialyse de 3 heures. Les métabo-lites principaux sont également éliminés par l'hé-modialyse. On ne dispose d'aucune donnée concer-nant l'élimination par une dialyse péritonéale ou parune hémoperfusion. Les symptômes d'intoxicationobservés chez le rat après des doses de 3000mg/kg/jour regroupaient une réduction de l'activité etune ataxie, et chez le chien, vomissements et trem-blements ont été observés après des doses de 2000mg/kg/jour.

Propriétés/EffetsCode ATC: J01XX08Mécanisme d'action et pharmacodynamieMicrobiologieLe linézolide est une substance synthétique pourvued'un effet antibactérien qui appartient à une nouvelleclasse d'antibiotiques dénommée oxazolidinones. Lelinézolide agit in vitro contre les bactéries aérobies

et contre des micro-organismes anaérobies. Il bloquela synthèse protéique bactérienne par un méca-nisme d'action d'un nouveau type. Il se lie aux ribo-somes bactériens et inhibe la formation d'un com-plexe d'initiation 70S fonctionnel, et par conséquentune étape essentielle du processus de translation. Ildéveloppe un effet bactériostatique contre les enté-rocoques et les staphylocoques et une action bactéri-cide contre la plupart des souches de streptocoques.Valeurs-limiteLes valeurs-limite des CMI suivantes distinguent lessouches isolées sensibles des souches résistantes(selon l'EUCAST [European Committee on Antimicro-bial Susceptibility Testing]):Sensibles: CMI ?4 µg/ml.Résistantes: CMI >4 µg/ml.SensibilitéLa prévalence d'une résistance peut présenter desvariabilités géographiques et temporelles pour cer-taines souches. Les données relatives à une résis-tance locale sont par conséquent précieuses, spé-cialement en cas de traitement d'infections graves. Enconséquence, l'information suivante doit être consi-dérée uniquement comme un point de départ quantà la vraisemblance de la sensibilité des micro-organismes. De plus n'y figurent que des micro-organismes entrant en ligne de compte pour les indi-cations reconnues. La classification des germes re-pose sur des données in vitro concernant des micro-organismes pertinents pour les indications reconnues.Les micro-organismes pour lesquels l'efficacité cli-nique est établie sont marqués d'un astérisque (*):Organismes sensibles (CMI ?4 µg/ml)Aérobies Gram positifCorynebacterium jeikeium.Enterococcus faecalis (y compris souches résistantesaux glycoprotéines)*.Enterococcus faecium (y compris souches résis-tantes aux glycoprotéines)*.Enterococcus casseliflavus.Enterococcus gallinarum.Listeria monocytogenes.Staphylococcus aureus (y compris souches résis-tantes à la méticilline)*.Staphylococcus aureus (souches de sensibilité inter-médiaire aux glycoprotéines). Staphylococcus epi-dermidis (y compris souches résistantes à la méticil-line)*.Staphylococcus haemolyticus.Staphylococcus lugdunensis.Streptococcus agalactiae*.Streptococcus intermedius.Streptococcus pneumoniae (souches sensibles à lapénicilline uniquement)*.Streptococcus pyogenes*.Streptocoques du groupe viridans.Streptocoques du groupe C.Streptocoques du groupe G.Anérobies Gram posififClostridium perfringens.Peptostreptococcus anaerobius.Peptostreptococcus species.AutresChlamydia pneumoniae.Organismes résistants (CMI >4 µg/ml)Legionella species.Moraxella catarrhalis.Mycoplasma species.Haemophilus influenzae.Neisseria species.Enterobacteriaceae.Pseudomonas species.RésistanceLe mécanisme d'action du linézolide se distingue decelui des autres classes d'antibiotiques (par exempleaminosides, bêta-lactames, antagonistes de l'acidefolique, glycoprotéines, lincosamines, quinolones, ri-famycine, streptogramine, tétracyclines et chloram-phénicol). En conséquence, une résistance croiséeentre le linézolide et ces classes d'antibiotiques estimprobable. Le linézolide est actif contre des germespathogènes sensibles ou résistants à ces antibioti-ques.Au cours des études cliniques, une résistance au li-nézolide s'est développée chez 6 patients infectéspar E. faecium (4 patientsrecevaient 200 mg toutes les 12 heures, soit moinsque la dose recommandée, et 2 patients recevaient600 mg toutes les 12 heures). Dans un programme de«compassionate use», des résistances se sont déve-loppées chez 8 patients infectés par E. faecium etchez un patient infecté par E. faecalis. Tous les pa-

tients étaient encore porteurs de matériel médical ouprésentaientdes abcès non traités. In vitro, une résistance au li-nézolide est apparue avec une fréquence de 1× 10 –9 à 1× 10–11. Des études in vitro ont montré quedes mutations ponctuelles au niveau de l'ARN ribo-somal 23 S sont associées à une résistance au liné-zolide. Aucune résistance n'a été observée aucours des études cliniques où les patients étaient in-fectés par des staphylocoques ou des streptocoques,y compris S. pneumoniae.Etudes cliniquesInfections par des entérocoques résistants à la van-comycineUne étude multicentrique randomisée en doubleaveugle a inclus 145 patients adultes souffrant d'uneinfection documentée ou présumée à entérocoquesrésistants à la vancomycine et a comparé l'adminis-tration de Zyvoxid hautement dosé (600 mg toutesles 12 heures par i.v. ou oralement) à celle de Zyvoxidfaiblement dosé (200 mg toutes les 12 heures par i.v.ou oralement) durant 7 à 28 jours. Un traitement con-comitant par aztréonam ou aminosides était autori-sé.Taux de guérison chez les patients ITT atteints d'uneinfection documentée par des entérocoques résis-tants à la vancomycine (ITT: intent-to-treat)--------------------------------------------------------------------------------Source d'infection guérison Zyvoxid 600 mg Zyvoxid 200 mg toutes les toutes les 12 heures 12 heures n/N (%) n/N (%) --------------------------------------------------------------------------------Toutes les 39/58 (67) 24/46 (52) sources d'infection --------------------------------------------------------------------------------Toutes les 10/17 (59) 4/14 (29) sources d'infection avec bactériémie associée --------------------------------------------------------------------------------Bactériémie 5/10 (50) 2/7 (29) d'origine inconnue --------------------------------------------------------------------------------Peau et 9/13 (69) 5/5 (100) parties molles --------------------------------------------------------------------------------Voies urinaires 12/19 (63) 12/20 (60) --------------------------------------------------------------------------------Pneumonie 2/3 (67) 0/1 (0) --------------------------------------------------------------------------------Autres* 11/13 (85) 5/13 (39)

* Y compris sources d'infection comme abcès hépati-que, septicémie d'origine biliaire, vésicule biliairenécrotique, abcèspéricolique, pancréatite et infections dues à des ca-théters.Pneumonie nosocomialeDes patients adultes atteints d'une pneumonie noso-comiale documentée cliniquement et radiologique-ment ont été inclus dans une étude multicentriquerandomisée en double-aveugle. Les patients ont ététraités durant 7 à 21 jours. Un groupe a reçu 600 mgde Zyvoxid i.v. toutes les 12 heures et l'autre groupe 1g de vancomycine i.v. toutes les 12 heures. Les deuxgroupes ont reçu un traitement associé à base d'az-tréonam (1 à 2 g i.v. toutes les 8 heures) qui pouvaitêtre poursuivi en cas d'indication clinique. 396 pa-tients ont été inclus dans l'étude, dont 225 au totalont pu être évalués. Le taux de guérison chez lespatients traités par le linézolide a atteint 57% et 60%chez ceux traités par la vancomycine. Pour lespneumonies qui se sont développées chez les pa-tients intubés («ventilator-associated»), des taux deguérison de 47% ont été déterminés chez les pa-tients traités par le linézolide et de 40% chez les pa-tients traités par la vancomycine.Infections compliquées de la peau et des tissus mous819 patients adultes souffrant d'une infection compli-quée de la peau et des tissus mous documentée cli-niquement ont été inclus dans une étude compara-tive multicentrique randomisée en double-aveugle etavec double placebo. A la médication i.v. de l'étude asuccédé une administration orale durant 10 à 21jours au total. Un groupe a reçu 600 mg de Zyvoxidi.v. toutes les 12 heures, puis 600 mg de Zyvoxidcomprimés filmés toutes les 12 heures, l'autre

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groupe a reçu 2 g d'oxacilline i.v. toutes les 6 heurespuis 500 mg de dicloxacilline oralement toutes les 6heures. En cas d'indication clinique, il était possibled'introduire un traitement associé à base d'aztréo-nam. Un total de 487 patients a pu faire l'objet d'uneévaluation clinique. Le taux de guérison a atteint90% chez les patients traités par le linézolide et 85%chez les patients traités par l'oxacilline. Le taux deguérison dans l'analyse MITT (modified intent-to-treat) a atteint 86% chez les patients traités par le li-nézolide et 82% chez les patients traités par l'oxacil-line. Le tableau suivant montre les taux de guérisonrépartis selon les agents pathogènes responsablespour les patients ayant pu faire l'objet d'une évalua-tion microbiologique.--------------------------------------------------------------------------------Agents pathogènes guérison Zyvoxid Oxacilline/ n/N (%) dicloxacilline n/N (%) --------------------------------------------------------------------------------Staphylococcus 73/83 (88) 72/84 (86) aureus --------------------------------------------------------------------------------S. aureus 2/3 (67) 0/0 (–) --------------------------------------------------------------------------------Agents pathogènes guérison -------------------------------------------------------------------------------- Zyvoxid Oxacilline/ n/N (%) dicloxacilline n/N (%) --------------------------------------------------------------------------------résistant à la méticilline --------------------------------------------------------------------------------Streptococcus 6/6 (100) 3/6 (50) agalactiae --------------------------------------------------------------------------------Streptococcus 18/26 (69) 21/28 (75) pyogenes

Dans une étude randomisée ouverte réalisée sur460 patients hospitalisés souffrant d'une infection do-cumentée ou supposée à Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (MRSA), un groupe de pa-tients a reçu 600 mg de Zyvoxid i.v. toutes les 12 heu-res, puis 600 mg de Zyvoxid comprimés filmés toutesles 12 heures. L'autre groupe a reçu 1 g de vancomy-cine toutes les 12 heures. Les deux groupes ont ététraités durant 7 à 28 jours et pouvaient recevoir untraitement associé à base d'aztréonam ou de genta-micine en cas d'indication clinique. Le taux de guéri-son chez les patients atteints d'infections de la peauet des tissus mous dues à un MRSA ayant pu fairel'objet d'une évaluation microbiologique a atteint26/33 (79%) pour les patients traités par le linézolideet 24/33 (73%) pour les patients traités par la vanco-mycine.

PharmacocinétiqueZyvoxid contient essentiellement du (S)-linézolide,qui est biologiquement actif et qui est métabolisé endérivés inactifs. La solubilité aqueuse du linézolideest d'environ 3 mg/ml; elle ne dépend pas du pHlorsque ce dernier se situe entre 3 et 9. Le tableausuivant indique les valeurs moyennes (et les écarts-standard) des paramètres pharmacocinétiques du li-nézolide après administration i.v. et orale unique etrépétée (soit administration biquotidienne jusqu'àl'état d'équilibre):-------------------------------------------------------------------------------- Adultes sains --------------------------------------------------------------------------------Schéma Cmax Cmin Tmax AUC* t½ CL posolo- µg/ml µg/ml heures µg× heures ml/gique du h/ml minlinézo- (SD) (SD) (SD) (SD) (SD) (SD)lide --------------------------------------------------------------------------------Solution pour perfusion 600 mg¹ Dose 12,90 – 0,50 80,20 4,40 138unique (1,60) (0,10) (33,30) (2,40)(39)2× par 15,10 3,68 0,51 89,70 4,80 123jour (2,52) (2,36) (0,03) (31,00) (1,70)(40)--------------------------------------------------------------------------------

Comprimés filmés 600 mg Dose 12,70 – 1,28 91,40 4,26 127unique² (3,96) (0,66) (39,30) (1,65)(48)2× par 21,20 6,15 1,03 138,00 5,40 80 jours (5,78) (2,94) (0,62) (42,10) (2,06)(29)--------------------------------------------------------------------------------Suspension orale 600 mg Dose 11,00 – 0,97 80,80 4,60 141unique (2,76) (0,88) (35,10) (1,71) (45)

* AUC pour doses uniques = AUC0–infini.* AUC pour doses répétées = AUC0–?.¹ valeurs normalisées pour une dose de 625 mg.² valeurs normalisées pour une dose de 375 mg.Cmax = concentration plasmatique maximale.Cmin = concentration plasmatique minimale.Tmax = temps nécessaire pour atteindre Cmax.AUC = surface sous la courbe «concentration vs.temps».T½ = demi-vie d'élimination.CL = clairance systémique.Comme le montre le tableau ci-dessus, les valeursmoyennes de Cmin obtenues avec l'administration bi-quotidienne de 600 mg de linézolide correspondentenviron aux valeurs de la CMI90 (4 µg/ml) les plusélevées pour les micro-organismes les moins sensi-bles.AbsorptionL'absorption du linézolide est rapide et complèteaprès administration orale. La concentration plasma-tique maximale est atteinte en l'espace de 2 heuresaprès l'administration et la biodisponibilité absolueest d'environ 100%. L'absorption de la suspensionorale est comparable à celle des comprimés filmés.La prise de nourriture ne modifie pas notablementl'absorption. En cas de prise simultanée d'un repasriche en graisses, la Cmax est réduite de 17%; l'ex-position totale (AUC) n'est toutefois pas modifiée. Lesconditions d'équilibre sont atteintes entre le deuxièmeet le troisième jour de traitement.DistributionLa distribution du linézolide est immédiate dans lestissus bien vascularisés. A l'équilibre, le volume dedistribution est de 40 à 50 litres chez les adultes sainset correspond à peu près au volume total d'eau corpo-relle. La liaison aux protéines plasmatiques se monteà environ 31% et ne dépend pas de la concentration.MétabolismeIn vitro , le linézolide n'est pas métabolisé par lesisoenzymes du cytochrome P450 (CYP); il ne pos-sède aucun effet inhibiteur sur l'activité des isoformesCYP humaines cliniquement pertinentes (1A2, 2C9,2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Chez le rat, aucune inductionsignificative des isoenzymes importants du cyto-chrome P 450 n'a été observée, ni aucune inductiondu CYP2C9 humain. L'oxydation métabolique ducycle morpholine produit en premier lieu deux déri-vés inactifs porteurs de groupes carboxyliques ennoyau ouvert. Le métabolite hydroyéthylglycine (A)prédomine chez l'être humain; sa formation résulted'un processus non enzymatique. Le métabolite ami-noéthoxy-acétique (B) apparaît en moindre quantité.D'autres métabolites inactifs ont été identifiés.EliminationAux conditions d'équilibre, le linézolide est excrétépar voie urinaire principalement sous forme de méta-bolite A (40%), sous forme inchangée (30 à 35%) etsous forme de métabolite B (10%). Pratiquement au-cune trace de linézolide inchangé n'est retrouvédans les fèces, tandis qu'environ 6% de chaque doses'y trouve sous forme de métabolite A et 3% sousforme de métabolite B. La demi-vie d'élimination os-cille entre 5 et 7 heures.La clairance non rénale représente environ 65% dela clairance totale du linézolide. La courbe des clai-rances n'est pas strictement linéaire lors de l'aug-mentation des doses. Cela semble être dû au faitque les clairances rénales et non rénales sont plusfaibles lorsque les concentrations en linézolide aug-mentent. Cependant, cette différence de clairance estfaible et n'a pas d'impact sur la demi-vie apparented'élimination.Cinétique pour certains groupes de patientsEnfants et adolescents (<18 ans)Les données de tolérance et d'efficacité sont limi-tées chez l'enfant et l'adolescent (<18 ans) (voir «Po-sologie/Mode d'emploi»). La Cmax ainsi que le vo-lume de distribution (Vss) du linézolide sont similaireschez les patients en pédiatrie – indépendamment del'âge. Toutefois, la clairance du linézolide est variableen fonction de l'âge. Sans tenir compte des prématu-rés de moins de 1 semaine, la clairance est la plusrapide dans le groupe d'âge le plus bas (>1 an jusqu'à11 ans) ce qui conduit après administration d'unedose unique, à une exposition systémique plus faible

(AUC) et à une demi-vie plus courte que chez l'adulte.La clairance du linézolide diminue progressivementavec l'âge de l'enfant pour s'approcher pendant l'ado-lescence aux valeurs moyennes de la clairance desadultes. Au total, la variabilité interindividuelle de laclairance du linézolide et l'exposition systémique à lasubstance active (AUC) était plus grande dans lesgroupes pédiatriques que chez l'adulte.L'administration de 10 mg/kg toutes les 8 heures chezl'enfant âgé de 1 semaine à 12 ans conduit à des ex-positions approchant celles obtenues après adminis-tration quotidienne de 600 mg deux fois par jour à desadultes. Chez les nouveau-nés âgés d'une semaineau maximum, la clairance systémique du linézolide(fonction du poids corporel mesuré en kg) augmenterapidement aucours de la 1 ère semaine de vie. Par conséquent,chez des nouveau-nés recevant quotidiennement 10mg/kg toutes les 8 heures,l'exposition systémique sera la plus importante le 1erjour après la naissance.Adolescents (de 12 à 17 ans)Les paramètres pharmacocinétiques du linézolideaprès administration d'une dose de 600 mg sont simi-laires chez les adultes et les adolescents. Par consé-quent, l'administration quotidienne de 600 mg toutesles 12 heures chez les adolescents conduit à une ex-position similaire à celle observée chez les adultesrecevant la même dose.Résumé des paramètres pharmacocinétiques aprèsperfusion intraveineuse unique de 10 mg/kg ou 600mg du linézolide chez l'enfant et l'adulte (Moyenne(%CV); [valeurs Min, Max])--------------------------------------------------------------------------------Tranche Cmax Vss AUC* t½ CL d'âge µg/ml l/kg µg×h/ h ml/ ml min/kg--------------------------------------------------------------------------------Nouveau-nés 12,7 0,81 108 5,6 2,0 Prématurés** (30%) (24%) (47%) (46%) (52%)<1 semaine [9,6, [0,43, [41, [2,4, [0,9,(N= 9)¹ 22,2] 1,05] 191] 9,8] 4,0] --------------------------------------------------------------------------------Nés à 11,5 0,78 55 3,0 3,8 terme*** (24%) (20%) (47%) (55%) (55%)<1 semaine [8,0, [0,45, [19, [1,3, [1,5,(N= 10)¹ 18,3] 0,96] 103] 6,1] 8,8] --------------------------------------------------------------------------------Nés à 12,9 0,66 34 1,5 5,1 terme*** (28%) (29%) (21%) (17%) (22%)?1 semaine [7,7, [0,35, [23, [1,2, [3,3,jusqu'à 21,6] 1,06] 50] 1,9] 7,2] ?28 jours (N= 10)¹ --------------------------------------------------------------------------------Petits 11,0 0,79 33 1,8 5,4 enfants (27%) (26%) (26%) (28%) (32%)>28 jours [7,2, [0,42, [17, [1,2, [3,5,jusqu'à 18,0] 1,08] 48] 2,8] 9,9] <3 mois (N= 12)¹ --------------------------------------------------------------------------------Tranche Cmax Vss AUC* t½ CL --------------------------------------------------------------------------------d'âge µg/ml l/kg µg×h/ h ml/ ml min/kg--------------------------------------------------------------------------------Enfants 15,1 0,69 58 2,9 3,8 3 mois (30%) (28%) (54%) (53%) (53%)jusqu'à [6,8, [0,31, [19, [0,9, [1,0,11 ans 36,7] 1,50] 153] 8,0] 8,5] (N= 59)¹ --------------------------------------------------------------------------------Adolescents 16,7 0,61 95 4,1 2,1 et patients (24%) (15%) (44%) (46%) (53%)entre 12 [9,9, [0,44, [32, [1,3, [0,9,et 17 ans 28,9] 0,79] 178] 8,1] 5,2] (N= 36)² --------------------------------------------------------------------------------Adultes 12,5 0,65 91 4,9 1,7 (N= 29)³ (21%) (16%) (33%) (35%) (34%)

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[8,2, [0,45, [53, [1,8, [0,9, 19,3] 0,84] 155] 8,3] 3,3]

* AUC = AUC0–infini après administration unique.** «prématurés» défini ici comme nés avant la 34 ème semaine de la grossesse (Veuillez noter: y com-pris 1 prématuré du groupe d'âge de 1 semaine jus-qu'à 28 jours).*** «nés à terme» défini ici comme nés à partir de la34ème semaine de la grossesse. ¹ Posologie de 10mg/kg.² Posologie de 600 mg ou 10 mg/kg jusqu'à unmaximum de 600 mg.³ dose normalisée pour 600 mg.Cmax = concentration plasmatique maximale; V ss = volume de distribution; AUC = Surface sous lacourbe concentration vs. temps; t½ = demi-vie d'éli-mination apparente; CL = clairance systémique nor-malisée pour le poids corporel.Patients âgésLes propriétés pharmacocinétiques du linézolide nesont pas modifiées chez les patients de plus de 65ans.FemmesQuelques paramètres pharmacocinétiques du linézo-lide diffèrent chez les femmes. Le volume de distribu-tion de la femme est légèrement inférieur à celui del'homme et la clairance est diminuée d'environ 20%après ajustement sur le poids corporel. Les concen-trations plasmatiques sont plus élevées chez lafemme, ce qui s'explique par la différence de poidscorporel. Cependant, étant donné que la demi-viemoyenne du linézolide n'est pas significativement dif-férente entre les deux sexes, les concentrationsplasmatiques observées chez la femme ne devraientpas être supérieures à celles connues pour êtrebien tolérées. Un ajustement de la dose n'est pasnécessaire.Patients avec insuffisance rénaleAprès administration de doses uniques de 600 mg,l'exposition aux deux principaux métabolites du liné-zolide était 7 à 8 fois supérieure chez les patientsayant une insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine <30 ml/min). Cependant, il n'y avait pasd'augmentation de l'aire sous la courbe du linézolide.Bien qu'une certaine partie des principaux métabo-lites du linézolide soit éliminée par hémodialyse,leur concentration plasmatique, après administrationde doses uniques de 600 mg restait considérable-ment plus élevée après dialyse que chez les patientsayant une fonction rénale normale ou présentant uneinsuffisance rénale légère à modérée.Chez 24 patients présentant une insuffisance rénalesévère, dont 21 hémodialysés chroniques, les picsde concentration plasmatique des deux principauxmétabolites après plusieurs jours de traitementétaient environ 10 fois supérieurs à ceux observéschez les patients dont la fonction rénale était norma-le. La Cmax du linézolide n'était pas modifiée.La signification clinique de ces observations est ac-tuellement incertaine car les données disponiblessont limitées (voir «Posologie/ Mode d'emploi» et«Mises en garde et précautions»).Chez les patients hémodialysés, le linézolide doitêtre administré après la dialyse, car près de 30% dela dose administrée sont excrétés durant une dialysede 3 heures. Il n'existe aucune donnée chez les pa-tients qui subissent des dialyses péritonéales.Patients avec insuffisance hépatiqueDes données limitées indiquent que la pharmacoci-nétique du linézolide et de ses métabolites, PNU-142300 et PNU-142586, n'est pas modifiée chez lespatients présentant une insuffisance hépatique lé-gère à modérée (Child-Pugh classe A ou B). En con-séquence, une adaptation posologique n'est pas né-cessaire chez ces patients. Chez les patients atteintsd'une insuffisance hépatique grave (Child-Pughclasse C), les propriétés pharmacocinétiques du li-nézolide n'ont pas été évaluées. Comme le linézo-lide est métabolisé par des processus non enzymati-ques, il est peu probable que la dégradation du liné-zolide soit influencée par une altération de la fonctionhépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Misesen garde et précautions»).

Données précliniquesLe linézolide diminue la fertilité et les paramètres dela fonction de reproduction chez le rat mâle à des ex-positions approximativement équivalentes à celles at-tendues chez l'homme. Chez les animaux ayant at-teint leur maturité sexuelle, ces effets étaient réver-sibles.Cependant, ces effets n'étaient pas réversibles chezles animaux jeunes traités par linézolide durantpresque toute la période de leur maturation sexuelle.Chez le rat adulte mâle, une morphologie anormaledu sperme a été observée au niveau des testiculesainsi qu'une hypertrophie et une hyperplasie des cel-

lules épithéliales dans les épididymes. Le linézolidesemble affecter lamaturation des spermatozoïdes chez le rat. Une sup-plémentation en testostérone n'a eu aucun impactsur les effets indésirablessur la fertilité. Aucune hypertrophie de l'épididymen'a été observée chez le chien traité pendant 1mois, bien qu'une modification du poids de la prosta-te, des testicules et des épididymes était apparente.Lors d'études de toxicité sur la reprodution menéeschez la souris et le rat, aucun signe d'effet tératogènen'a été mis en évidence à des expositions pouvantatteindre 4 fois celles attendues chez l'être humain.Cependant, les mêmes concentrations de linézolideont provoqué une toxicité maternelle chez la sourisentraînant une augmentation de l'embryolétalité,avec perte de la portée complète, une diminution dupoids corporel foetal et une exacerbation de la pré-disposition génétique naturelle aux variations ster-nales dans la souche de souris sélectionnée. Chez lerat, une faible toxicité maternelle a été constatéesous forme de diminution de la prise de poids à desconcentrations inférieures aux concentrations atten-dues chez l'être humain.Une toxicité foetale modérée, se manifestant parune diminution du poids corporel foetal, une diminu-tion de l'ossification du sternum, une réduction de lasurvie des jeunes rats et des retards modérés dematuration, a été constatée. Après accouplement,ces mêmes jeunes rats ont présenté une augmenta-tion réversible des pertes avant implantation propor-tionnelle à la dose administrée avec une diminutionconsécutive de fertilité.Le linézolide et ses métabolites sont éliminés dansle lait des rates allaitantes et atteignent des concen-trations supérieures à celles mesurées dans leplasma maternel.Le linézolide a entraîné une myélosuppression ré-versible chez le rat et chez le chien. Les donnéesprécliniques basées sur des études de toxicitéaprès administration répétée et de génotoxicitén'ont révélé aucun risque particulier pour l'être hu-main, autres que ceux déjà signalés dans les autresparagraphes de cette information professionnelle. Letraitement étant de courte durée et aucune géno-toxicité n'ayant été constatée dans les tests menés,aucune étude de carcinogenèse ou d'oncogenèse n'aété conduite.

Remarques particulièresIncompatibilitésSolution pour perfusionAucune adjonction ne doit être faite à la solution pourperfusion. Si le linézolide doit être administré enmême temps que d'autres médicaments, chaquemédicament doit être administré séparément selonses propres recommandations d'utilisation. Au cas oùla même voie est utilisée pour la perfusion séquen-tielle de différents médicaments, elle doit être rin-cée avec une solution pour perfusion compatibleavant et après l'administration de Zyvoxid.La solution pour perfusion Zyvoxid présente des in-compatibilités physiques avec les substances suivan-tes: amphotéricine B, chlorhydrate de chlorpromazi-ne, diazépam, isothionate de pentamidine, lactobio-nate d'érythromycine, phénytoïne sodique et trimé-thoprime-sulfaméthoxazole. De plus, Zyvoxid pré-sente une incompatibilité chimique avec la cef-triaxone sodique. Voir «Remarques concernant lamanipulation» pour la solution pour perfusion.Influence sur les méthodes diagnostiquesZyvoxid n'a pas d'effet clinique substantiel sur les pa-ramètres biologiques. Les modifications observées(indépendantes de la causalité) reflétaient généra-lement l'infection, n'étaient pas cliniquement pertinen-tes, ne conduisaient pas à l'arrêt du traitement etétaient réversibles.StabilitéAprès reconstitution de la suspension, Zyvoxid gra-nulé peut être conservé durant 3 semaines à tem-pérature ambiante (15–25 ° C).Remarques concernant le stockageConserver à température ambiante (15–25 °C).Veuillez observer la date de péremption «EXP.» im-primée sur l'emballage (= date de péremption:mois/année).Les poches de solution pour perfusion doivent êtreconservées jusqu'à leur utilisation dans la feuille deprotection et dans leur carton.Remarques concernant la manipulationSolution pour perfusionRetirer la feuille de protection uniquement juste avantl'utilisation et vérifier l'étanchéité de la poche. Lespoches non étanches ne doivent pas être utiliséescar leur stérilité n'est plus garantie. La solution pourperfusion doit être utilisée immédiatement aprèsavoir été entamée. Les restes de solution inutilisée

doivent être éliminés. Les poches partiellement utili-sées ne doivent pas être réutilisées.La solution pour perfusion Zyvoxid ne doit pas êtremise en contact avec d'autres médicaments, sauf sileur compatibilité est établie. Au cas où la mêmevoie i.v. est utilisée pour la perfusion séquentielle dedifférents médicaments, elle doit être rincée avecune solution compatible avant l'administration de Zy-voxid. La solution pour perfusion Zyvoxid est compa-tible avec les solutions pour perfusion suivantes: solu-tion de glucose à 5%, NaCl à 0,9%, Ringer-lactate.Incompatibilités: voir «Remarques particulières».Granulé pour la préparation d'une suspensionSecouer légèrement le granulé et préparer 123 mld'eau du robinet. Commencer par ajouter la moitié del'eau dans le flacon et agiter vigoureusement. Ajouterensuite le reste de l'eau et agiter une nouvelle fois vi-goureusement, jusqu'à ce que la suspension soit ho-mogène. On obtient ainsi 150 ml de suspension Zy-voxid prête à l'emploi. 1 ml contient 20 mg de linézo-lide. Une mesurette (à 2,5 ou 5 ml) se trouve dansl'emballage. Renverser la bouteille 3 à 5 fois avantl'utilisation. Ne pas secouer.

Numéro d'autorisation55558, 55559, 55560 (Swissmedic).

Titulaire de l'autorisationPfizer SA, Zurich.

Mise à jour de l'informationFévrier 2007.

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