FGSM3 - Formation Générale aux Soins Médicaux de niveau 3MED0501 – Agent infectieux, Hygiène, Aspects générauxPr VERNET-GARNIERS5 – 11/09/20

DESMET Léa VERNIER Erinn

Correcteur : Margaux M

MED0501 Cours 7 - Antibiotiques : Mécanismes de résistance

I. Introduction

Antibio-tiques

• Molécules très pr écieuses , qu’il faut savoir préserver et pour ce faire, il est im-portant de connaitre les principaux mécanismes de résistance qui peuvent les rendre inactifs sur les bactéries.

II. Les antibiotiques : chronique d’un désastre annoncé

• Depuis de nombreuses années, la sonnette d’alarme a été tirée et le pro-blème de cette antibio-résistance fait partie des principaux enjeux de Santé Publique au niveau mondial

Relation con-sommation d’ATB-résis-

tance bactéri-enne

• Les organismes concernés par les études des consommations d’antibiotiques sur la résistance bactérienne, en France sont au nombre de 3 :- l’ARS : Agence Régionale de Santé- CCLIN : Comité de Lutte contre les Infections Nosocomiales- Ex InVS : Santé Publique France

Pourquoi est-ce important ?

• Tout d’abord, il s’agit de regarder ce qu’il se passe en fonction des différents pays : vous pouvez voir qu’il y a de très très grandes variations en fonction des pays, de 5% à à peu près 80% du Nord au Sud, au niveau mondial.

Divergences selon les pays

• En 2015, les pays dans lesquels les taux d’antibiorésistance étaient les plus faibles étaient l’Islande, les Pays-Bas et la Norv è ge (≈ 5%)

• Tandis que l’Inde, la Chine, la Russie ou la Roumanie pré-sentaient des taux d’environ 40 %, voire de 80% pour cer-taines bactéries.

III. Impact de la résistance bactérienne

Mortalité • Cette résistance bactérienne peut jouer un rôle sur la mortalit é d’ un patient

Coûts

• Elle entraine des co û ts Directs • Avec utilisation de produits de plus en plus coûteux.

Indirects

• La durée moyenne de séjour d’un patient va se trouver très allon-gée.

• Le personnel va devoir passer beaucoup plus de temps pour pouvoir gérer le patient en terme de prise en charge.

• On aura également des coûts indirects en terme de morbidités.

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Menace plusieurs domaines

• Une infection à bactérie « toto » résistance (qui n’est sensible à aucun anti - biotique), va menacer un patient au niveau chirurgical : il ne pourra plus avoir son intervention et il ne pourra plus non plus, éventuellement, avoir un traite-ment immunosuppresseur (qui est absolument indispensable pour le patient)

Escalade thérapeu-

tique

• Il va falloir dans ce cas de figure, avoir une escalade thérapeutique avec de nouveaux produits… mais à l’heure actuelle, il n’y a que quelques nouveaux ATB qui sortent pour le moment, sur le marché

• Donc, on en arrive à revenir à de très « vieux » ATB tels que la colimycine (qui n’était plus utilisée et qui à l’heure actuelle, est de nouveau utilisée depuis 5 ans).

III. Evolution des consommations d’ATB entre 2010 et 2017

Selon un rap-port de l’ANSM

• On observe une évolution mondiale des consommations d’ATB mais égale-ment au niveau français dans les principales régions avec un écart de 30% selon les diff érentes régions (de la plus élevée à la plus faible)

ATB

• Les + consommés sont: - En ville , l’amoxiciline* (41% de la consommation totale)- Dans les établissements de santé (hôpital), l’amoxicilline*

associé à l’acide clavulanique*, c’est à dire l’augmentin* (31% de la consommation totale) : c’est un des ATB les + en-nuyeux car c’est un des ATB les plus générateurs de résis-tances

Consomma-tion de la

France3ème rang

• La France reste un des plus grands consommateurs euro-péens d’ATB, avec une consommation moyenne sup érieure à 30% à la moyenne européenne, spécialement par rapport aux pays de l’Europe du Nord

Répartition régionale de

la consomma-tion d’antibio-

tique

Cham-pagne-Ar-

denne

• Dans les principales régions, on à l’im-pression que c’est très foncé : tous les départements ne sont pas égaux

• C’est en fait, uniquement au niveau des Ardennes que l’on a une consomma-tion qui est très élevée.

• S’explique par un niveau socio-éco-nomique beaucoup plus bas par rap-port aux autres départements de la Champagne Ardenne.

IV. Fonctionnement

Interrac-tions

• L’antibiotique va agir sur la bactérie• La bactérie va ensuite développer des mécanismes

de résistances par rapport à l’ATB• Il ne faut pas oublier, que cet ATB, a au niveau de

l’hôte, (l’Homme), des paramètres pharmacoci-nétiques dont il faut tenir compte lorsque l’on va vouloir traiter un patient.

• L’antibiotique peut amener de la toxicité sur l’Homme

• Pouvoir pathogène de la bactérie sur l’Hôte qu’il faut prendre en compte

Résistance Na-turelle

• On doit la connaitre car on ne testera pas tous les ATB sachant qu’ils ne seront jamais efficaces

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• C’est ce qu’il se passe avec les bactéries qui sont naturellement in-sensibles à certains ATB

• Programmée sur le génome bactérien

• Mécillinam uniquement efficace sur les bactérie à Gram -

• Staphylococcus aureus = Gram +• Donc l’ATB n’a aucune efficacité par rapport à

cette souche, tout pousse, aucune inhibition• Le Staphylocoque sera parfaitement sensible aux 3

autres ATB (zone d’inhibition)

Résistance Acquise

• Acquisition d’une résistance qui n’était pas programmée• Aléatoire et compliquée car une souche bactérienne sensée être

sensible à un ATB défini, devient résistante • Pour savoir si on doit prescrire l’ATB ou non (but recherché) , il va fal-

loir s’aider d’un bactériogramme, fourni par le laboratoire de bacté-riologie.

• Oxacilline (Penicilline M), normalement efficace contre le Staphylococcus aureus

• La souche ici est parfaitement sensible : il y a un grand diamètre d’inhibition

• Résistance acquise à l’aide d’un transposon et d’un gène

• On à donc un S.aureus méticillo-résistant

V. Principales caractéristiques de la résistance bactérienne

Émergence rapide

• Emergence rapide de quelques souches bactériennes résistantes après l’in-troduction d’un ATB (quasiment tout le temps)

➚ Fréquence• Fréquence du mécanisme de résistance rapidement en augmentation : Cf.

Pneumocoque et Pénicilline G (cet exemple n’est plus vrai de nos jours, depuis 2003)

Transfert de la résistance

• Résistance fréquemment transférable entre bactéries : plasmide ou trans-posons +++ (β-lactamases constituées de Pénicillinases et de Céphalospori-nases...)

Diffusion épidémique

• Les gènes de résistance peuvent avoir une diffusion épidémique +++ s’ils se trouvent sur un plasmide ou un transposon

• Exemple de S.aureus : le gène mecA va, à l’aide d’un transposon, passer d’une souche à une autre souche et peut mener à une épidémie au sein d’un même service

BMR et BHRe

• Une même bactérie peut cumuler plusieurs mécanismes de résistance : BMR • Bactéries Multi-Résistantes

BHRe • Bactérie Hautement Résistantes émergentes : entraîne un iso-lement complet du patient qui porte ce type de souche

VI. Support génétique

1. Différents types de résistances

Naturelle • Chromosomique (verticale)Acquise Chromo- • Secondaire à une mutation portant sur le chromosome

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somique• Ex : Hyperproduction d’une céphalosporinase (E.cloacae) grâce

à une mutation : cela crée une résistance imprévue sur la 3ème génération

Extra-chromo-somique

• Par acquisition de gènes sur des plasmides ou des trans-posons

• Ex : gène codant la résistance de p é nicillinases : E.coli* et amoxicilline* (50%) : même chose en ville ou à l’hopital (pas question de commencer par cet ATB lors du traitement d’un patient)

• Ex : Gènes codant la production de B-lactamases à spectre étendu : BLSE (5 à 10% chez E.coli: beaucoup moins fré-quente), très épidémiogène et il faut les mettre en évidence pour mettre le patient en isolement

• Ex : Gènes codant la production de carbapénémases (dernier ATB sorti, efficace sur les entérobactéries) chez les entéro-bactéries

- EPC = (Entéro Bactérie Productrice de Carbapénémases) - Epidémique +++ mais < 1% en France au niveau cli-

nique. Il faut savoir les rechercher surtout lorsque l’on a un rapatriement sanitaire de patients revenant de pays autour de la Méditerranée

2. Cas de résistances acquises

A. Phénomènes de conjugaison (extra-chromosomique)

• Le phénomène de conjugaison est un très bon exemple de transfert plasmidiqueSouche en

bleu • A son plasmide qui n’est pas pas sensible

Souche grise • Est à l’origine sensible à l’antibiotique Conjugaison

des 2 souches

• Un bout de plasmide bleu va passer dans le plasmide gris

Final • Les 2 bactéries vont poss éder le m ême g è ne de résistance

B. Résistance par mutation chromosomique (chromosomique)

Fréquence • Faible % de couches ré sistantes rencontrées en cliniqueCarac-téris-tiques

Spontanée • Pas besoin d’ATB pour que la résistance apparaisseRare • Inoculum de 1/108 ou 109 pour qu’une bactérie soit sélectionnée

par sélection de mutants résistantsExemple • Principaux ATB mutagènes : rifampicine, acide fusi-

dique, quinolones, fosfomycine• Pour tous ces ATB, on a intérêt à faire une association,

de façon à avoir un inoculum beaucoup plus im-portant avant qu’on commence à voir apparaitre une souche résistante

• Ici, si on en associe deux, on arrive à avoir une bacté-rie mutante, à condition d’avoir un inoculum de 10 -14 (10-7 x 10-7 = 10-14) : ce qui est exceptionnel (pas du tout rencontré)

• On préserve la mutation qui ne se produira pas

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Spécifique et indépendante • C’est important car ça ne va pas jouer sur d ’ autres familles d ’ATB

Stable -Transmissible

à la dépen-dance

• Caractère vertical : une fois que la souche mère est porteuse de ce gène de résistance, cela va se transmettre de mère en fille

ATB• Il est simplement la pour mettre en évidence la souche qui est mutée : on va

prescrire un ATB et il va permettre de s électionner les souches qui ne sont plus sensibles (donc mutées)

Diffusion de la

souche• Liée à celle de la souche bactérienne (diffusion verticale)

VII. Principaux mécanismes de résistance

• Pourquoi une souche n’est plus sensible :

Diminution de la quantité d’ATB

• Diminution de la quantité d’ATB qui peuvent atteindre leur cible :

- Imperméabilité- Efflux

Inactivation de l’ATB*

• Par une production enzymatique +++

• Le + fréquemment retrouvé

Modification de la cible • Modification de la cible de l’ATB ++

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1. Imperméabilité

Défaut d’en-trée de l’ATB

• Essentiellement retrouvé chez les bacilles à Gram - : Entérobac-téries mais surtout Pseudomonas

Porines

• Les porines (petits canaux) permettent le passage de beaucoup de substances notamment des ATB au travers de la membrane bact érienne .

• Si les porines sont modifiées ou complètement bouchées, les ATB ne peuvent plus pénétrer ➔ la bactérie se protège et ne va pas pouvoir être atteinte par cet ATB.

Exemple • β-lactamines, fosfomycine, tétracyclines et d’autres

2. Mécanisme d’efflux

Porine non al-térée • L’ATB peut donc pénétrer à l’intérieur de la bactérie.

Système de pompe

• Aussitôt après être entré, ressort immédiatement (« comme chez les shadoks, ça pompe tout le temps »)

• L’ATB est complètement ressorti avant même d’avoir atteint sa cible.

• Ce mécanisme est retrouvé chez les bactéries Gram + et Gram -

Exemple • β-lactamines

3. Inactivation de l’ATB*** (le + fréquent)

Productions enzymatiques

• Inactivent les ATB avant qu’ils se fixent sur leur cible, traverser le peptidoglycane et arriver sur les PLP (Protéines Liant la Pénicilline) qui sont la cible de ces ATB (ici les β-lactamines)

Jaune : ATBNoir : productions

enzymatiques

E.coli • C’est ce qui va se passer pour E.coli et l’amoxicilline

(Pénicilline A)• 50% de risques de ne plus avoir une souche sensible

par ce mécanisme de production de pénicillinases

S.aureus*

• Bactérie à Gram +• Même phénomène mais avec la pénicilline G• Beaucoup + important : ses souches étaient complè-

tement sensibles lorsque cet ATB a été mis sur le mar-ché alors qu’à l’heure actuelle, plus de 90% des souches sont inactivées par ce mécanisme qui ne peuvent plus répondre à un traitement par pénicilline G

• Pour traiter un S.aureus, on oublie la pénicilline G.

4. Modification d’affinité de la cible

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• L’ATB a pu pénétrer, n’a pas été ressorti de la souche bactérienne• Il arrive au niveau de la cible mais sans la reconnaître : la cible a été modifié

➔ l’ATB ne « sait plus » où aller se fixer• Exemple le plus simple : quand on a 1 seule cible qui va répondre pour toute

une famille d’antibiotique

S.aureus :PLP2 en PLP2a

• PLP (Protéines Liant la Pénicilline)• PLP2 spécifique du S.aureus• Une fois mutée elle porte le nom PLP2a. • Elle ne sera ainsi plus reconnue et engendrera une résistance à toutes les β -

lactamines ➔ Staphylococcus aureus méticillino résistant SAMR• A beaucoup diminué en France : dans les 2000 on était à 40% de souches

résistantes tandis qu’à l’heure actuelle on est entre 15-20% (principalement due à l’amélioration de l’hygiène des mains dans le milieu hospitalier ➔ beaucoup moins de transmissions)

Entérocoques :

Mutation PLP5

• Même phénomène mais PLP5 modifiée entraînant une résistance à l’amoxicilline

• Excessivement rare E.faecalis (jamais rencontré) • C’est un problème avec E.faecium : si on le rencontre sans avoir d’antibio-

gramme au préalable, on ne peut pas prescrire d’ATB ➔ on a 70% mini-mum de risque que ce soit une souche non sensible à l’ATB en question.

Pneumocoque :

Plusieurs PLP

• Plus compliqué• Pas mal de PLP touchées mais sans savoir lesquelles ➔ il va falloir tester ≠

ATB appartenant à la même famille• Ex : chef de file pénicilline du groupe G, actuellement en France, on tourne au-

tour de 20-25% de souches soit intermédiaires soit complètement résis-tantes à l’ATB

E.coli*** : Mutation

ADNgyrase

• Grosse famille d’ATB : quinolones• Si la cible (ADN gyrase) est mutée ➔ on ne peut plus prescrire cette famille

d’ATB (qui est très utile)• À l’heure actuelle en France, on a entre 15-20% de souches qui ne sont plus

sensibles à cette famille d’ATB • Il faut donc préserver son utilisation au maximum pour continuer à avoir une

sensibilité

Évolution du % de pneumocoques de sensibilité diminuée à la pénicilline G

80’s - 2000 • On ne voyait pas très bien quand allait arrêter ce phénomène de résistance.

Années 2000

• Plan antibiotique demandant de prescrire beaucoup moins ➔ très suivi.• S’ajoute à ça, l’apparition de vaccins (d’abord un avec 7 sérotypes puis avec 13

sérotypes) • Diminution en terme de % de souches résistances.

Actuelle- • Toute petite remontée .

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ment • Mais très loin de ce qui se passait en termes de résistance dans les années 2000.

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Récapitulatif des mécanismes de résistance acquise aux β-lactamines

Staphyloco-ques

• Production d’enzymes (pénicilinases) ➔ R ésistance à la p é ni cilline G • Modification des PLP (PLP2a) ➔ Résistance aux pénicilines du groupe M.

Pneumocoques • Uniquement une modification au niveau des PLP.Entérocoques • Uniquement une modification au niveau des PLP.

Entérobac-téries

• « Quand on passe aux bacilles à Gram - c’est plus compliqué. » • Les β -lactamases peuvent être présentes (on va uniquement parler de la fa-

mille des β-lactamines)• On peut avoir aussi un phénomène d’imperméabilité ou un phénomène

d’efflux. • Tout peut se conjuguer et amener à des souches qui sont particulièrement ré-

sistantes.• Les modifications des PLP c’est possible mais rare.

P. aeruginosa • Très compliqué : énormément d’enzymes, beaucoup d’efflux ➔ souches com-plètement résistantes à tous les antibiotiques

Haemophilus• On le retrouve dans tout ce qui est respiratoire, en particulier dans les voies

hautes• Essentiellement un mécanisme enzymatique mais on peut aussi avoir une

modification au niveau des PLP (moindre).

X. Exemple de bactérie Multi-résistante (BMR) : Pseudomonas aeruginosa

Phénotype

Sauvage

• Sensible à tous les antibiotiques• Quand une souche est sensible à ce qui

est naturellement efficace on parle de phénotype sauvage.

• Ici, pout tous les disques d’antibiotiques il y a un très grand diamètre qui em-pêchent la souche de pousser. Il n’y a pas de problème.

Multi-résistant

• Il n’en reste plus que 2 qui sont éven-tuellement sensibles (et encore il fau-drait mesurer les diamètres pour en être sûr).

• Le clinicien va commencer à être très gêné, comme nous plus tard, pour trai-ter le patient

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Exemple d’an-tibiogrammeP. aeruginosa

• Le P seudomas étant la bactérie qui va poser un maximum de problèmes chez les patients qui présentent une mucoviscidose.

• Tous les antibiotiques listés ici sont ceux censés avoir une efficacité sur ce type de souche. Or dans l’exemple, il n’en reste plus que deux qui sont sen-sibles.

Exemple d’an-tibiogrammeP. aeruginosa

• Ticacilline TICARPEN : Résistant (R)• Ticar + acide clavulanique CLAVENTIN : Résistant (R)• Pipéracilline + Tazobactam TAZOCILLINE : Intermédiaire (I)• Céftazidime FORTUM : Intermédiaire (I)• Tobramycine NEBCINE : Sensible (S)• Amikacine AMIKLIN : Intermédiaire (I)• Ciprofloxacine CIFLOX : Intermédiaire (I)• Rifampicine RIFADINE : Résistant (R)• Fosfomycine FOSFOCINE : Résistant (R)• Colimycine COLISTINE : Sensible (S)

Clinique

• Fort heureusement, au niveau clinique, dans les cas de mucoviscidose, les cli-niciens administrent de très fortes posologies, ce qui fait que l’antibio-gramme n’est plus vraiment représentatif de ce qui est rendu et efficace.

• Un médecin peut prescrire un ATB qui est intermédiaire ou rendu « R » et pourtant ça va quand même avoir une efficacité sur le patient qui va pouvoir être traité et avoir son Pseudomonas complètement étadiqué.

Exemple le + frappant : car-bapénémases

• Production de carbapénémases (carbapénèmes : famille d’ATB les derniers sortis et les derniers efficaces à l’heure actuelle)

• Plus de sensibilité à l’Imipénème ni à aucun autre ATB• Problème pour le clinicien qui ne sait plus quoi administrer

pour pouvoir traiter. Nouveaux ATB(ne seront pas à ap-

prendre)

• Encore très chers à l’heure actuelle mais donc encore des possibilités théra-peutiques

Historique

• Les premières souches sont apparues lors de transferts de patientes qui re-venaient d’Inde (New Dehli) où elles étaient en voyage « médical » (se faire soigner en Inde est beaucoup moins cher qu’en Angleterre). Elles sont donc revenues en Angleterre avec ce type de souche. Et c’est là qu’on a trouvé qu’elles étaient porteuses. En partant de là, on a réussi à trouvé les méca-nismes.

• La France n’est pas vraiment impactée avec moins de 1% de souches cli-niques qui circulent.

NE PAS OUBLIER

Étapes de l’appari-tion de bactéries

résistantes

• Au bout du compte quand on regarde ce qu’il se passe dans notre inocu-lum bactérien, on ne retrouve plus qu’une majorité de souches résis-

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Bactérie \ Résis-tance β-lactamase Imp-Efflux Modif PLP

Staphylocoques + - +Pneumocoques - - +Entérocoques - - +

Entérobactéries ++ + (+)

P. aeruginosa + + -

Haemophilus + - (+)

tantes, alors qu’au départ, nous n’avions que des souches sensibles.

⚠ au traitement • On peut traiter pour une pathologie donnée en prescrivant un ATB et im-

pacter la flore commensale et finalement rendre les souches résis-tantes alors qu’on ne voulait pas s’occuper de cette flore commensale.

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Plan national 2017-2021 d’alerte sur les antibiotiques

Depuis 2002• Il y a eu beaucoup de plans mis en place. • À l’heure actuelle, nous en sommes au 3ème plan (2017-2021) sous l’égide de

la Direction Générale de la Santé.• Une quinzaine de thématiques y sont abordées

Encadrement de la dispen-

sation des ATB

Prescription nominative • Il faut qu’il y ait le nom et le prénom du patient

Socle na-tional mini-

mal

• Établir un socle national minimal d ’ATB à dispensation contr ôl é e (sous la prescription du médecin mais surveillée aussi par la pharmacie), à demander à chaque établissement, en fonction du contexte local (et des résistances locales)

Établir sa propre liste

• En incluant obligatoirement ce socle• Pas figé dans le marbre, varie en fonction du temps

Réévalu-tion***

• Réévaluation du traitement à 48-72h et 7-10 jours pour ces produits.

Explications

• Dès lors que l’on commence un traitement ATB, on se dit que si on fait un prélèvement, il faut déjà que ça pousse, que le labo-ratoire fasse un antibiogramme, donc on se donne une marge de 48 à 72h.

• Au bout de ce temps là, il faut se reposer la question « Est-ce que mon traitement était efficace ou non ? Est-ce qu’il faut le changer ? »

• Donc on va inévitablement revoir le traitement au bout de 2 à 3 jours, c’est impératif. Il faut que ce soit tracé dans le dos-sier du patient sinon il peut y avoir des soucis en termes de vé-rification.

• Si le traitement est beaucoup plus long (à l’heure actuelle-ment les traitements sont courts : max. 5-6 jours) donc si on dépasse ce nombre de jours (au-delà de 7 à 10 jours) il va fal-loir revoir, au bout de 10 jours, une deuxième fois le traite-ment ATB pour voir :

1. S’il est vraiment nécessaire de le continuer2. S’il vaut mieux pas changer le traitement ATB qui n’était

peut-être pas adapté.

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Questions (e-learning)

QCM 1

• Quel est le % de souches d’E. coli résistantes à l’amoxiciline- < 10% : Faux- 30% : Faux- 50% : Vrai- 60% : Faux- > 70% : Vrai

QCM 2

• Vous devez traiter en probabilistiques une infection urinaire basse. Quels critères bac-tériologiques prendrez-vous en cause ?

- La connaissance de bactéries les plus fréquemment en cause : Vrai- Le lien entre ces bactéries et leur résistance naturelle aux ATB : Vrai- Le lien avec le % de résistance acquise : Vrai- La diffusion de l’ATB dans les urines : Vrai- Le traitement ATB antérieur du patient datant de moins de 3mois : Vrai

Annales 2019-2020 Session 1 / Questions

Questions isolées

Q14

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