Virus d’Immunodéficience Humaine
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Virus d’Immunodéficience
Humaine
Découverte du premier cas de VIH-1 en 1981 en France et de VIH-2 en
1986 en Afrique de l’Ouest
Les rétrovirus : structure Particule sphérique de 80 à
100 nanomètres de diamètre Virus enveloppés
origine: membrane cellule infectée enrichie par des protéines spécifiques
Capside complexe Génome :
Diploïde 2 brins monocaténaires d’ARN
de polarité +, reliés par des ponts hydrogène à leur extrémité 5'
Les rétrovirus : classification
VIH : structure Enveloppe :
Glycoprotéines Transmembranaires TM : gp 41 De surface SU : gp120 qui
couvre gp41
Matrice p17
Capside conique complexe p24 Nucléocapside : p7 & p6 Génome : 2 ARN identiques de
9,2 kb
Enzymes Reverse transcriptase RT Intégrase Protéase
VIH : structure
VIH : Génome Extrémités : séquences Long Terminal Repeat LTR
Séquences nécessaires à la réplication Intégration sous forme de provirus dans le génome de la cellule hôte
Gènes majeurs protéines structurales caractéristiques de tous les rétrovirus Gag : protéines internes du virion (matrice, capside, nucleocapside) Pol : enzymes nécessaires à la réplication
RT Intégrase Protéase
Env : protéines de surface gp120 & gp41
Gènes accessoires protéines non structurales spécifiques du VIH Tat, rev, nef, vpr, vif, vpu (VIH-1) & vpx (VIH-2) Régulation de l’expression des protéines virales réplication
Cycle de réplication
1. Interaction VIH-cellule & entrée du virus
2. Transcription inverse & réplication
3. Transport nucléaire & intégration dans le génome humain
4. Transcription du provirus5. Transport, maturation de
l’ARNm & traduction6. Assemblage et libération
des nouveaux virions
Variabilité génomique du VIH
Grande variabilité / autres virus
Causes : Cycle rapide de réplication : 109 à 1010 virions/j Taux de mutation élevé (3.10-5/nt/cycle) lié aux
erreurs de la RT Capacité de recombinaison du génome
Conséquence : 1 cellule peut être infectée par 2 ou + souches différentes de VIH
Variabilité génomique du VIH VIH-1 & VIH-2
Origine : SIV (singe, Afrique) Génomes 50% de
différence VIH-1
Présent dans le monde entier
Proche du SIVCPZ
VIH-2 Présent en Afrique de l’ouest
uniquement Proche du SIVSM
Variabilité génomique du VIH
Phylogénie moléculaire du VIH-1 Classification en 3 groupes
M Major O Outlier N nonM-nonO or New
Groupe M est divisé en 9 sous types A-D, F-H, J et K
Différenciation des groupes par séquençage env, gag & pol
Variabilité génomique du VIH
VIH-1 & recombinaison
Lors de co-infection entre 2 sous types Possibilité de recombinaison CRFs : Circulating Recombinant Forms
34 CRFs ont été identifiées URF: Unique Recombinant Forms
Variabilité génomique du VIH
Répartition du VIH-1 + prévalents dans le monde : sous type C puis B
Variabilité génomique du VIH Répartition du VIH-1
Physiopathologie Exemple de la transmission sexuelle
Contact avec le virus Cellules dendritiques de la muqueuse véhiculent le virus
dans les ganglions lymphatiques régionaux = réservoirs viraux
Transmission aux LT CD4+ activé Virémie = dissémination
Histoire naturelle
Infection caractérisée par 3 phases : Primo-infection Phase asymptomatique Phase symptomatique
Paramètres pris en compte Lymphocytes CD4+ Charge virale
Histoire naturelle
CD4+ T cell count (cells per µL)
HIV RNA copies per mL of plasma
Classification CDC
Classification OMS 2010
Classification OMS 2010
Atteintes rénales
Diffuse Infiltrative Lymphocytosis Syndrome
Néphropathie spécifique induite par le VIH ou HIVAN
Glomérulonéphrite prolifératives diffuses à dépôts immuns ou HIVICK
Encéphalopathie à VIH Plus de 30% en absence d’ARV
Symptômes :-troubles de concentration et de mémoire-ralentissement psychomoteur-troubles de l’humeur, apathie-myélopathie : paraplégie, troubles
sphinctériennes-pas de troubles de consciences
CV dans le LCR élevée
Cancers classants SIDA
Sarcome de Kaposi Carcinome invasif du col de l’utérus Lyphomes :
-Burkitt : stade précoce, monoclonal
-grandes cellules immunoblastiques ou plasmocytaire : lymphome primitif du cerveau (EBV)
-diffus à grandes cellules immuno- blastiques ou anaplasiques : lymphome primitif des séreuses (HHV8)
Cancers non classants SIDA Lymphome de Hodgkin : RR x 5 à 10
Maladie de Castelman multicentrique (HHV8)
Carcinome anal : multiples sérotypes de HPV
Carcinome bronchique : RR x 2 à 3
Mélanome
Hépatocarcinome (co-infection VHB et/ou VHC)
Epidémiologie mondiale En 1995 : 20 millions d’individus infectés
En 2008 : 33,4 millions d’individus infectés dont 22,4 millions en Afrique (71% des nouveaux cas)
Depuis le début de l’épidémie : 60 millions d’infections
Prévalence en Afrique de 5%, avec 5 pays dont la prévalence >20% : Afrique du Sud, Botswana, Lesotho, Namibie et Swaziland
Première cause de décès chez l’adulte en Afrique
Epidémiologie mondiale Le mode de transmission principal hétérosexuel, mais
diffère en fonction des continents :-Afrique, Caraïbes : hétérosexuel-Amérique Latine et Europe occidentale :
Homosexuel et hétérosexuel-Europe de l’Est : drogues intraveineuses-Asie : drogues intraveineuses et hétérosexuel-USA : Afro-américains hétérosexuel, homosexuel
En Afrique parmi les plus de 15 ans infectés, 60% sont des femmes
Epidémiologie mondiale
Principales causes de décès en Afrique chez les VIH+ :
-bactériémies
-tuberculoses
-paludismes
L’amaigrissement est le symptôme le plus fréquent (80%).
Epidémiologie en France 50000 individus infectés
Tests du VIH 4.96 millions de tests réalisés en
2008: stable/2006 et 2007 8% en CDAG
Sérologies VIH positives 10.600 séro + en 2008 11 % = consultants de CDAG Diminution depuis 2005, stable/2007 Variations régionales
↑ IDF, DOM ↓ Aquitaine, Champagne-Ardennes
Découverte de séropositivité
3586 cas notifiés par les laboratoires 6500 découvertes de séropositivité estimées en 2007 et
2008 Diminution significative depuis 2004
Cas de sida
1550 cas diagnostiqués en 2008
34600 personnes ayant développé un sida & vivantes au 31.12.08
Diminution accentuée depuis 2003 qq soit Sexe Age Nationalité Mode de contamination
Cas de sida
Pathologies inaugurales
Pneumocystose 25% Tuberculose 20% Toxoplasmose cérébrale
14% Candidose
oesophagienne 13% Kaposi 7%
Diminution globale
Diagnostic indirect Tests de dépistage
- ELISAUtilise protéines virales recombinantes, représentatif de l’ensemble des souches virales en circulationTrès sensible et spécifiqueNouvelle génération: détection combinée Ac anti-VIH1 et 2 de type IgG et IgM ainsi que la protéine p24- Test rapideImmunochromatographie sur membraneMoins sensibles++ dépistage Ac anti-VIH1 et 2 à la phase chronique
Diagnostic indirect
Tests sérologique de confirmation
- Western blot
Technique de référence
Protéines virales séparées par électrophorèse
- Immunoblot
Protéines recombinantes et peptides de synthèse
Diagnostic direct
Détection de l’antigène p24
P24 du VIH1 mais réaction croisée avec p26 du VIH2
ELISA, confirmation par un test de neutralisation
++ suspicion primo-infection
Isolement VIH en culture cellulaire
Sur cellules mononuclées sanguines
Multiplication du virus détectée par apparition Ag p24 ou activité RT dans le milieu
++ virus variants
Diagnostic direct
Détection acides nucléiques viraux- Amplification génique
ADN proviral intégré dans ADN cellulaire ou ARN génomique + RT
- Hybridation amplifiée: « ADN branché »
Quantification viralePar les 4 techniques précédentesQuantification sur les virus libres plasmatiques ou intégrés
dans les cellules sanguines mononucléesDans le suivi: quantification ARN viral plasmatique = charge
virale par PCR en temps réel (associé au taux de LTCD4+)
Recommandations HAS (Oct 08)
Le diagnostic biologique de l’infection par le VIH repose sur une stratégie en deux temps :
analyse de dépistage
analyse de confirmation
Une analyse de dépistage positive doit toujours être complétée par une analyse de confirmation sur le même prélèvement.
L’infection par le VIH n’est établie que lorsque le résultat de l’analyse de confirmation est positif et que des résultats concordants sont obtenus sur deux prélèvements distincts.
Recommandations HAS (Oct 08)
Le maintien de la réalisation de deux techniques de dépistage des Ac sur le même prélèvement, n’est plus justifié en 2008.
Dépistage de l’infection par le VIH: test ELISA combiné marqué CE avec un seuil de détection de l’Ag p24 au moins équivalent au seuil minimal requis par la réglementation européenne en vigueur pour les tests de détection de l’Ag p24 seul.
Un résultat négatif de l’analyse de dépistage signe l’absence d’infection par le VIH, sauf dans le cas d’une exposition supposée au VIH datant de moins de 6 semaines.
Recommandations HAS (Oct 08)
Quand débuter un traitement antirétroviral dans les pays industrialisés (PI)? Patients symptomatiques :
-stade C du CDC-symptômes marques ou récidivants du stade B-HIVAN
Patients asymptomatiques : CD4 < 500/µl
Patients asymptomatiques et CD4 > 500/µl :-> 50 ans-CV > 100000 cp/ml ou décroissance des CD4-co-infection VHC ou si indication à traiter le VHB-facteurs de risque cardio-vasculaire-souhaite réduire le risque de transmission sexuelle du VIH
Quand débuter un traitement antirétroviral dans les pays en développement (PED)?
Stade OMS 3 et 4
CD4 < 350/µl
En 2008 le taux de couverture en ARV dans les pays à faibles ressources était de 44% (4005000/9158000)
Traitements antirétroviraux (ARV)
RT
Provirus
ProteinsRNA
RNA
RT
RNA
RNA
DNA
DNA
DNA
Inhibiteurs d’entrée
Inhibiteurs de la TI
Inhibiteurs de Protéase
Inhibiteurs du bourgeonnement
Inhibiteurs de l’intégrase
Traitements antirétroviraux (ARV)
Inhibiteurs nucléosidiques
et nucléotidiques INTI• zidovudine (ZDV, AZT)• didanosine (ddI)• zalcitabine (ddC)• stavudine (d4T)• lamivudine (3TC)• abacavir (ABC)• emtricitabine (FTC)• tenofovir (TFV)
Inhibiteurs non nucléosidiques INNTI
• nevirapine (NVP) efavirenz (EFV) Etravirine (ETR)
Inhibiteurs de protéase IP saquinavir (SQV) ritonavir (RTV) indinavir (IDV) nelfinavir (NFV) fosamprenavir (fAPV) lopinavir (LPV) atazanavir (ATV) tipranavir (TPV) darunavir (DRV)
Inhibiteurs d’entrée• Inhibiteur de fusion:
enfuvirtide (T20)• Inhibiteur de CCR5:
Maraviroc (MVC)
Inhibiteurs d’Intégrase INI
•Raltegravir (RAL)
•Elvitegravir
INTI Les INTIs sont des pro-médicaments, à la différence des INNTIs et IPs
Les INTIs agissent après avoir été transformés dans la cellule en composés triphosphorylés par des kinases cellulaires
Les INTIs ressemblent aux dNTPs naturels-compétition pour liaison avec la RT et incorporation dans
l’ADN viral-absence de groupement 3′-hydroxyl nécessaire à la
polymérisation-terminaison de l’élongation du brin d’ADN viral
Effets indésirables : lipodystrophie, acidose lactique, pancrétite, neuropathie périph, anémie (ZDV), rénal (TDF)
INNTI Mode d’action : fixation au niveau d’une poche étroite hydrophobe
de la RT située près du site actif en 2 régions de la RT (AA 100 - 108 et AA 181 - 190)
Inactifs sur VIH-1 O et VIH-2
Faible barrière génétique
Effets indésirables : cutanées, neuropsychiques, hépatiques
INNTI de seconde génération : étravirine (ETR), moins d’effets indésirables et pas de résistances croisées avec EFV et NVP.
IP Mis sur le marché en 1996
Inhibe la phase d’assemblage
Forte barrière génétique
Inhibiteur du cytochrome P450 : association avec ritonavir pour booster les concentrations intracellulaires.
Effets indésirables : dyslipidémies, troubles digestifs, interactions médicamenteuses.
IP de seconde génération : darunavir (DRV), moins d’effets indésirables et pas de résistances croisées.
INI
Inhibe l’intégration de l’ADN proviral
Réduction rapide de la CV
Peu d’effets indésirables
Mais faible barrière génétique
Coût très élévé
Initiation du traitement antirétroviral dans les PI
Trithérapie associant :
-2 INTI : TDF/FTC ou ABC/3TC ou ZDC/3TC
-3ème agent : IP/r (LPV ou ATV ou DRV) ou INNTI (NVP ou EFV) ou INI (RAL)
Initiation du traitement antirétroviral dans les PED
Trithérapie associant :
-2 INTI : AZT/3TC ou TDF/3TC ou TDF/FTC
-1 INNTI : EFV ou NVP
Prévention des infections opportunistes
Cotrimoxazole si CD4 < 200/µl en prévention de la pneumocystose et de la toxoplasmose
Suivi : tolérance Rythme : 2 sem, 1 mois, 3 mois puis tous les 3 à 4 mois
Dans les PED, 30 à 35% de perdus de vues à 2 ans
Objectifs :-adhérence et observance -examen clinique : état général, cutané,
neurologique, digestif-dépistage du IRIS-contrôler des interactions médicamenteuses-examen paraclinique : NFS, bilan rénal,
hépatique, métabolique, radiographie de thorax
Suivi : efficacité CV plasmatique : 1 mois, 3 mois, 6 mois puis tous
les 6 mois
CD4 tous les 6 mois
Echec virologique : CVP > 50 cp/ml à 6 mois (ou 12 mois si CVP initiale > 105 cp/ml), dans les PED CVP > 5000 cp/ml
Echec immunologique : absence d’ascension après 6 mois d’ARV
Suivi : efficacité Suivi de l’efficacité clinique :
-disparition des symptômes-infection opportunistes-néoplasie-atteintes neurologiques et rénales
Facteurs prédictifs de mauvaise réponse :
-CV initiale > 105 cp/ml ou CD4 < 200/µl-diminution < 2 log10 de la CV à 1 mois-CV > 400 cp/ml à 3 mois
Syndrome Inflammatoire de Restitution Immunitaire (IRIS)
Exacerbation d’infections après la mise sous ARV :
-CD4 < 100/µl
-CVP > 105 cp/ml
Manifestations les plus fréquentes :
-rétinite à CMV
-tuberculose pulmonaire ou cérébrale
-cryptococcose cérébrale
-LEMP
-hépatite B et C
Prise en charge du succès
Changement de traitement pour simplification et/ou diminution des effets indésirables.
Avant tout changement faire un test de résistance pour vérifier que les ARV restants et nouveaux soient pleinement actifs
Contrôle de la CV 1 mois et 3 mois après le changement
Prise en charge du succès
Changement de ddI, d4T, AZT contre TDF, FTC, ABC, 3TC
Changement de IP/r contre EFV, NVP, RAL
Changement ATV/r contre ATV déboosté
Si trithéprapie avec LVP/r ou DRV/r, passage à monothérapie LVP/r ou DRV/r
Prise en charge de l’échec
Inhibition suboptimale de la CV : diminution de la CV < 2 log à 1 mois
Absence de réponse virologique: CV > 50cp/ml à 12 mois
Rebond virologique : ré-ascension de la CV après qu’elle aie été indétectable (2 points consécutifs)
Prise en charge de l’échec Quantifier l’échec: intensité et durée
Retracer l’histoire thérapeutique du patient : échec précoce ou tardif
Evaluer l’adhérence et l’observance
Dosage plasmatique des ARV et recherche d’interactions médicamenteuses (ex : rifampicine)
Recherche de résistance : tests génotypiques
Sélection de variants résistants
Suppression incomplète de la réplication virale • Défaut de puissance• Taux plasmatiques insuffisants • Défaut d’observance• Pré-existence de résistance
Ch
arg
e vi
rale
Temps
Variants sensiblesVariants résistants
Début du traitement
Prise en charge de l’échec Changement d’ARV en fonction du profil de résistance.
Molécules de seconde ligne :
-IP : darunavir, tripanavir
-INNTI : étravirine
-INI : raltégravir
-Inhibiteurs d’entrée : enfurvitide et maraviroc
Dans les PED, si test de résistance non disponible :
-changer les INTI
-remplacer INNTI par IP/r
Tests de résistances génotypiques
Séquençage direct de la RT, la protéase, et de l’intégrase
Limites : détections des sous-populations de variants > 20%
Alternatives : Ultra Deep Sequencing (UDPS)
Epidémiologie des résistances en France Résistance primaire à au moins 1 ARV stable depuis 10
ans, en 2006 : 10,6%
Chez les patients traités: -58% de R à au moins 1 ARV (48% INTI, 21%
INNTI, 29% IP)-3,4% de R complète à 2 classes d’ARV-4,3% à tous les INTI-3,2% à tous les INNTI-4,4% à toutes les IP
Accès aux ARV dans les PED
Depuis 2000, grâce à un effondrement du prix des ARV (10439$ vs 68$) le taux de couverture en ARV à nettement augmenté dans les PED jusqu’à 44% même si il reste insuffisant :
-Afrique Sub-saharienne 44%
-Amérique Latine et Caraïbes 54%
-Asie du Sud et du Sud-Est 37%
-Europe et Asie centrale 23%
-Moyen-Orient et Afrique du Nord 14%