Vieillissement et VIH Un Vieillissement accéléré ? Un ...HCV Cardiovascular Suicide Proportion...

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Vieillissement et VIH Un Vieillissement accéléré ? Un Vieillissement différent ? Une gestion différente ? Quel dépistage ? Quelle prévention ? Pascale Leclercq. Grenoble

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Vieillissement et VIH

Un Vieillissement accéléré ?

Un Vieillissement différent ?

Une gestion différente ?

Quel dépistage ?

Quelle prévention ?

Pascale Leclercq. Grenoble

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Vieillissement

A la fois temps qui passe

Conséquences de ce temps qui passe

Conséquences « anormales » dans leur intensité ou

dans leur timing

Mécanismes multiples - éliminer les cellules anormales

Plus fréquentes avec le temps : mutations, racourcissement

des télomères,, anomalies mitochondriales, radicaux libres

• Sénescence existe toute la vie, augmente avec l’âge et comme

diminution des possibilités de reconstruction : déficit fonctionnel

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Espérance de vie : Qu’est-ce qui a changé ?

Lohse N et coll., Ann Intern Med 2007; 146: 87-95

Survival from age 25 years

Cumulative survival curve for HIV-infected persons (without hepatitis C

coinfection) and persons from the general population. Persons with HIV

infection are divided into 3 calendar periods of observation. Dashed lines

indicated 95% Cis. HIV – human immunodeficiency virus; HAART –

highly active antiretroviral therapy.

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Prévisions des co-morbidités dans cohorte néerlandaise

En 2030, 78 % concernés par maladie cardio-vasculaire, 17 % diabète,

17 % cancer

Smit M. The Lancet.com/infection. 2015

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Une prise en charge qui s’adapte à la chronicisation

5

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Le rapport CD4/CD8 identifie les patients ayant

risque cardiovasculaire et néoplasie élevé

Coronaro

pathie

Mortalité

Non-SIDA

Pas évènement evenement Cancer

Non-SIDA

Hodgkin AVC

C4/C

D8 r

ati

o

* p < 0,05

** p < 0,0001

3

2

1

0

*

* **

**

** **

IAS 2013,SerranoVillar. et al., poster TUPE266

Le rapport CD4/CD8 est plus discriminant que le nadir des CD4,

les valeurs actuelles de CD4 ou de CD8

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7

Mortalité 2005 1st quarter (n=405)

0 20 40 60

39

15

12

9

6

AIDS

Cancer

HCV

Cardiovascular

Suicide

Proportion (%)

Mortalité 2000 (n=964)

Lewden C, et al. Int J Epidemiol. 2005;34:121–130. Morlat CROI 2012 Lewden C et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2008; 48: 590-8

0 20 40 60

47

11

9

7

6

4

AIDS

Cancer

HCV

Cardiovascular

Bacterial infection

Suicide

Proportion (%)

10 30 50

France- Mortalité

Mortalité 2010 (n=673)

0

27

24

11

5

AIDS

Cancer

foie

Cardiovascular

Suicide

Proportion (%)

11

En 2010, les KC, sida ou non :

37 % des décès !

poumon 38 %, digestif 21 % (anus : 7%)

Age moyen des décès : 50 ans

90 % des décès (totaux) sous ARV;

56 % ont CD4>200, 20% >500

71 % fumeurs , 25 % alcool

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Evénements non-SIDA

Miller. et al., Plos One 2014.9(4):e95061

Seulement 6% des décès

/SIDA

65 % des évènements sont

des co-morbidités

Facteurs associés aux SNA :

Âge

Tabac

Io-activation

(D-dimères et IL-6)

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Comorbidités et vieillissement

AgeHIV

• Cohorte prospective comparative

– Débutée en octobre 2010 à Amsterdam

– Chez des patients VIH et non VIH de plus de 45 ans

• Etude de la prévalence et de l’incidence des

comorbidités liées à l’âge et leurs facteurs de risque

• Comparaison de 489 patients VIH et de 452 patients

non-VIH

Schouten IAC 2012, ThAB0205

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Comorbidité et âge

100 3+

80

60

40

20

0

%

VIH- VIH+

45-50 50-55 55-60 60-65 65+ 45-50 50-55 55-60 60-65 65+

0,68 0,80 1,03 1,15 1,47 0,89 1,35 1,52 1,65 2,04

166 108 70 53 34 159 111 86 62 52

2

1

0

Nombre moyen de co-morbidités

Nombre de patients

Schouten

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* Schouten IAC 2012, ThAB0205

0

10

20

30

40

50

Pa

rtic

ipa

nts

(%

)

VIH-

VIH+

p < 0,0001

p = 0,005

p = 0,003 p = 0,003

p = 0,022

p < 0,001

p = 0,006

p = 0,001

Comorbidité et âge : AgeHIV

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Jean-Louis

• 60 ans

• « vieux » patient VIH : dépisté en 1987, traité

d’emblée (CD4 à 170) avec succession de Nuc puis

ajout de Non-Nuc dans de mauvaises conditions

virologiques

• Pas de SIDA

• Séquelles

– Neuropathie des membres inférieurs

– Lipodystrophie (atrophie et hypertrophie)

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• Avant

• A brûlé la chandelle par les 2 bouts – Tabac : 50 PA

– Alcool « festif »….tous les jours

– Un peu de cocaïne (pas d’injections)

– Maintenant • Puisque toujours vivant…

• Arrêt du tabac depuis 3 ans

• Boit moins

• Sport : non… mais se tient à ses rendez-vous avec le kiné

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La situation actuelle

• Taille : 1.87 cm Poids : 98 kg IMC : 28

Lipodystrophique

• Troubles digestifs hauts (régurgitations) et bas

(ballonnements)

• Tension artérielle juste contrôlée par une bithérapie

(Micardis +)

• Sous darunavir/rtv + ténofovir/FTC

• Oui, oui, il est sous anti-protéase !!

• A eu une tentative de switch vers étravirine +

ténofovir/FTC

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Echec virologique dès M3 avec CV à 7000 copies

NRTI Mutation(s) de résistance ou impliquée(s) dans la résistance : A62V, T69V, V75I, F116Y, Q151M, M184I/M, M184V, K219E + K70R (01/06) NNRTI Mutation(s) de résistance ou impliquée(s) dans la résistance : V90I, K103N, Y181C

polymorphisme : V35A, E40K, S68G, V108I, I135T, I142T, R172K, D177E, I178V, V189I, T200I/T, R211K, L228H, L228R

Pas d'évidence de résistance Ténofovir

Résistance Abacavir Résistance Rilpivirine Résistance d4T Pas d'évidence de résistance Etravirine Résistance ddI Résistance Névirapine Résistance 3TC/FTC Résistance Efavirenz Résistance AZT

l’algorithme actuel de Stanford rend la souche en R de niveau

intermédiaire vis-à-vis de ténofovir et d’étravirine…

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• Se plaint d’un tableau de fatigue difficile à préciser :

– fatigabilité pour des efforts modestes,

– asthénie dès le matin,

– troubles sexuels (baisse de la libido et troubles de

l’érection)

– N’arrive plus à travailler (magasin de chaussures) :

ne peut plus servir les clients mais a aussi du mal à

faire les commandes

• Pour « tout arranger » :

– Prostatisme de plus en plus net (3 levers par nuit)

– PSA élevées mais stables à 7 ng/ml

– Biopsies négatives

Ce qui ne va pas

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Ce qui ne va pas

• Sur le plan rhumatologique – Douleurs dorsales connues depuis longtemps

– Douleurs tendineuses en plus de la neuropathie des

membres inférieurs

– Découverte de 2 fractures de côtes (sur des efforts de toux)

• Sur le plan métabolique – Glycémies oscillant autour de 6.2 mmol/l

– Hémoglobine glyquée à 6.7 %

• Sur le plan immunologique – CD4 à 290 (n’a jamais dépassé les 300)

– Rapport CD4/CD8 à 0.35

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Ce qui ne va pas

• Sur le plan pulmonaire

• BPCO

• Traitement de fond d’une hyper-réactivité bronchique avec corticoïdes inhalés + bronchodilatateurs

• Plusieurs épisodes infectieux par an avec nécessité d’antibiothérapie et de majoration du traitement bronchodilatateur

• Prend maintenant Foradil + spiriva

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Ce qui va …à peu près

• Explorations cardio-vasculaires

– Écho artérielle membres inférieurs et vaisseaux du cou : rien

de grave

– Cœur : écho de stress rassurante

• Fonction rénale : clairance créatinine à 80 ml/mn, protéinurie

glomérulaire à 1.3 g/l

• Le foie : pas de VHB, pas de VHC (pas encore…) mais une

stéatose sans cytolyse

• Le contrôle virologique : charge virale indétectable depuis des

années

• Bilan lipidique OK avec LDL à 1.1, HDL à 0.4 et Triglycérides à 2 g/l (sous rosuvastatine 10 mg + ezetimibe)

• Il est toujours aussi spirituel !

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• Exploration neuropsychologique • Ce qui domine le tableau est le syndrome dépressif

• Ostéodensitométrie • T-score à moins 2.3 en rachidien ; moins 1.4 en fémoral

• En plus des fractures de côtes, tassement vertébral lombaire

• Recherche syndrome d’apnée du sommeil ?

• Fibro gastrique • Non, prise d’IPP

• Coloscopie • « en attente »

• Rendez-vous urologue ? • Résection prostate + biopsies programmées

• Rendez-vous diabétologue • Propose metformine + RHD

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Faisons-nous de nouvelles explorations ?

…comme si on n’avait pas assez de problèmes

• Exploration neuropsychologique ?

• Ostéodensitométrie ?

• Recherche syndrome d’apnée du sommeil ?

• Fibro gastrique ?

• Coloscopie ?

• Rendez-vous urologue ?

• Rendez-vous diabétologue

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Prescrivez-vous de nouvelles thérapeutiques ? …comme si on n’avait pas assez d’inter-actions

•On a déjà

–Antirétroviraux

–Traitement BPCO

–Traitement de la dyslipémie

–Traitement anti-hypertenseur

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Prescrivez-vous de nouvelles thérapeutiques ? …comme si on n’avait pas assez d’inter-actions

•On a déjà

–Antirétroviraux

–Traitement BPCO

–Traitement de la dyslipémie

–Traitement anti-hypertenseur

–Antalgiques (neuropathie, PTH)

–IPP

–Troubles du sommeil

–Sildénafil

–Omexel-permixon

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Prescrivez-vous de nouvelles thérapeutiques ? …comme si on n’avait pas assez d’inter-actions

•On a déjà

–Antirétroviraux

–Traitement BPCO

–Traitement de la dyslipémie

–Traitement anti-hypertenseur

•On rajoute ?

•Fosamax

•Calcium-Vit D

•Metformine

•Antidépresseurs

•Appareillage nocturne

–Antalgiques (neuropathie, PTH)

–IPP

–Troubles du sommeil

–Sildénafil

–Omexel-permixon

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Le vieillissement : comment ça marche ?

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Quels sont les signes du vieillissement ?

Sait-on mesurer le vieillissement ?

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Quels signes de vieillissement ?

• Peau : attention interactions avec lipo-atrophie

• Foie : accélération de la fibrose hépatique (histoire naturelle de la maladie virale ou mauvaise réponse hépatique)

• Immunosenescence – Moins bonne récupération immunologique

– Accumulation de CD8 activés avec perte du récepteur CD 28 (cette perte est associée à la senescence dans population générale

• Cardio-vasculaire – HTA

– Athérome

– AVC, artérite

– rein

• Muscle : sarcopénie physiologique sous la dépendance anomalies mitochondriales…

• Adaptation à effort diminuée

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Age et répartition du tissu adipeux

A poids équivalent

diminution du TA périphérique

augmentation du TA viscéral

accumulation de graisse dans muscle, foie, moelle

osseuse

Diminution de la masse musculaire

Accumulation de TA liée à bilan énergétique positif :

- diminution activité physique

- Diminution métabolisme repos

- pas de modification prise alimentaire

Kuk JL. Aging Res Rev2010;8:339-48

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NB : 36 inches = 92cm

Adiposité viscérale augmente avec l’âge

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Les factures osseuses sont plus fréquentes

chez les patients VIH

Etude cas-témoins US : 8525 VIH et 2 208 792 non VIH entre 1996 et 2008

Triant V et al, JCEM 2009

Femmes Hommes

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Témoins

VIH

LS : rachis

FN : col fémoral

R : radius

• Conclusion

Les patientes VIH ménopausées ont une perte de masse osseuse

plus rapide

Perte de masse osseuse

chez la femme VIH ménopausée (2/2)

Modification annuelle de la masse osseuse (%)

Yin MT. JCEM 2012;97(2):554-62

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Ménopause chez la femme VIH

Menopause

Changements hormonaux

Consequences à long terme

Symptômes

Bouffées de chaleur

Changement de l’humeur

Troubles du sommeil

Troubles sexuels

FSH Progesterone

Estradiol

athérosclérose

Diabete Type 2 Osteoporose

Troubles neuro-cognitifs

Lipodystrophie

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24%

65%

0

10

20

30

40

50

60

70

dif

fére

ne

Ménopause chez la femme VIH

1. Miller et al. Menopause 2005;12:348–56. 2. Ferreira et al. Gynecol Endocrinol 2007; 23:198–205.

Cross-sectional study of Brazilian women

>40 yrs of age2

HIV+ n= 289 96

HIV– n= 247 155

Cross-sectional study of middle-aged women

living in New York1

• Les femmes VIH ont un sur-risque

de présenter des ménopauses

bruyantes sur le plan clinique

• Les symptômes de la ménopause

peuvent être interprétés comme

des effets secondaires des ARV

• Le Traitement Hormonal Substitutif

de la ménopause est a priori non

conseillé vu le sur-risque cardio-

vasculaire mais peut être discuté

pour un temps bref en cas de

symptomatologie très intense D

iffé

ren

ce

de

fré

qu

en

ce

en

tre

no

pa

us

es

bru

ya

nte

s o

u n

on

(%

)

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Troubles neuro-cognitifs

Recherche des co-facteurs pour les TNCL

• - très nets : ATCD de Neuro-SIDA, d’AVC, de trauma

craniens

• - fort : atteinte cardio-vasculaire mais Non Significatif

• Les plus significatifs :

• Bas degré d’éducation

• Anxiété

• dépression

Bonnet. AIDS 2013;27: 391-400

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Etude coglog, ANRS CO3 Aquitaine

• Troubles locomoteurs

• 324 patients ; âge moyen : 47.6

• Plusieurs tests locomoteurs : le plus discriminant : 5STS

• Anormal (<2ds par rapport population même âge) chez plus de 50% des patients

• Reflète la force musculaire des MI et l’équilibre

• Résultats sont ceux attendus population > 60 ans

• 5STS anormal associé à durée infection VIH et pas aux traitements

• Pas d’info sur Vit D

• NB : plus mauvais chez fumeurs et VHC

Richert AIDS 2011,25:797-805

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Incidence de l’IDM en France (FHDH)

Femmes Hommes

Ratio de Morbidité Randomisé

Hommes = 1.4 (1,3 - 1,6)

Lang S. et al. AIDS 2010

VIH+

VIH-

Ratio de Morbidité Randomisé

Femmes = 2,7 (1,8 - 3,9)

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To use it or to loose it

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Co-morbidités : vieillissement accéléré ou sur-risque ?

< 40 40-49 50-59 60-69 ≥ 70

Age groupes (années)

0

10

20

30

40

50

HIV-uninfected HIV-infected

Pro

po

rtio

n o

f to

tal

pers

on

ye

ars

(%

)

Pro

po

rtio

n o

f to

tal

pers

on

ye

ars

Population VIH General population

20 30 40 50 60 70 80

Age (années)

CROI 2013, Althoff. et al., abstract 59

0

1

2

3

10

La pyramide des âges étant très différente entre les patients VIH et la

population générale, l’équipe de A. Justice a apparié 31 454 patients VIH

de la cohorte VACS à 68 558 patients contrôles : appariement sur l’âge,

le sexe, la race, puis le BMI, le diabète, l’HTA, le VHC

Analyse de la base sur 2003-2008

A partir de ces 2 groupes, évaluation de l’âge au diagnostic et de

l’incidence de l’infarctus du myocarde, de l’insuffisance rénale terminale

et des cancers associés ou non au SIDA

4

5

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Résultats – Infarctus du myocarde

Incidence

1 000 p-a IC 95 % alRR IC 95 %

HIV- 1,31 1,17-1,47 1,00

HIV+ 2,18 1,92-2,48 1,81 1,49-2,20

Incidence augmentée

de 81 % chez les VIH+

n Nombre

événements

Age

médian

HIV- 56 456 286 55,3

HIV+ 27 988 231 55,3

Différence d’âge:

-0,04 (-0,62 ; 0,54) ans (moyenne ajustée)

Vieillissement accéléré ?

Sur-risque ?

Pas de différence d’âge au

diagnostic d’infarctus du

myocarde selon le statut VIH

CROI 2013, Althoff. et al., abstract 59

< 40 40-49 50-59 60-69 ≥ 70

0

2

4

6

8

10 HIV- HIV+

IR p

er

1 0

00

PY

Age groupes (années)

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Prévalence élevée des comorbidités non classantes SIDA chez des patients plus jeunes

Ostéoporose

Déficit neurocognitif

Sarcopénie

Fragilité

Risque cardio-vasculaire et hypertension

Insuffisance rénale

Lipodystrophie

Résistance à l’insuline, diabète et dyslipidémie

Cancers

Qu’en est-il des patients infectés par le VIH ?

Probablement pas un Vieillissement précoce

Mais un cumul de co-morbidités plus important

La différence ??? Prévention possible !!!

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Comment allez-vous faire pour diminuer l’inflammation

chronique, source de notre vieillissement ?

• Je me mets au sport dés ce jour

• je me mets sous statine

• je me lance dans une stratégie de restriction calorique

• je prends de l’aspirine

• j’arrête le tabac et la cocaïne

• j’arrête de me faire du souci

VOTE

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Diminuer l’inflammation ?

Eviter l’infection VIH

Traiter tôt +++ les primo-infections

Traiter précocement les infections VIH chroniques

Eviter les facteurs d’inflammation « métabolique »

Faut-il la mesurer et comment ?

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Faseb. Feb 20-2004

Young : 24 ans

Elderly : 66 ans

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Courbes de survie chez des sujets suivis à Copenhague, en fonction du statut VIH et du tabagisme

0,00

0,25

0,50

0,75

1,00

35 80 40 45 50 55 60 65 70 75

VIH, fumeurs

Controles, fumeurs

VIH, non fumeurs

Controles, non fumeurs

Age (années)

Helleberg M et al. Clin Infect Dis. 2013;56:727-734

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Le traitement est simple :

arrêt total et définitif du tabagisme

L’arrêt du tabac, si intervient à l’âge de 35-44 ans (= après 20 ans de tabagisme)

permet de retrouver une espérance de vie comparable à celle des non fumeurs.

Si l’arrêt intervient plus tard (45-54 ans), l’espérance de vie est augmentée, mais

pas normalisée.

Yusuf, JAMA 2004, Interheart study

Lire NEJM 2013, 24 janvier : tendances sur 50 ans de la mortalité

liée au tabagisme

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Sevrage tabagique et prévention des maladies

cardiovasculaires

• poursuite du tabagisme : multiplication du risque de décès par 1,5 à 2,5

• sevrage tabagique entraîne un bénéfice important et précoce:

• En prévention primaire, 2 à 3 ans après le sevrage, le risque coronarien ne diffère plus significativement de celui des non fumeurs.

• En prévention secondaire: diminution de 50% environ du risque de récidive d’infarctus dès la première année de sevrage (rejoint en quelques années le risque des non fumeurs)

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0,82 (0,54 - 1,25)

0,81 (0,32 - 2,03)

0,70 (0,38 - 1,31)

0,49 (0,26 - 0,96)

3,00 1,00 0,20

En faveur de statine En faveur de pas de statine

≥ 50

40-49

< 40

Global

Age à l’inclusion HR ajusté (IC 95 %)

Effet des statines selon la tranche d’âge sur l’ensemble des événements

Statine et réduction du risque d’événements

non sida dans la cohorte ACTG ALLRT

Overton E, CROI 2012, Abs. 124

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Liens durée de vie et restriction calorique

Arguments épidémiologiques chez l’homme et de

nombreuses espèces animales

Quels mécanismes ?

- drosophiles Indy : I’m not dead yet

2 études chez les primates (2009 et 2012 : Science et Nature…) ; édito

NEJM 2012 (27 decembre)

Contrôles : alimentation ad libitum ; autres : 70 %

Effet d’autant plus net que l’on laisse les contrôles manger

ce qu’ils veulent

Restriction « diététique » : diminuer le sucrose, certains aa

Diminution diabète, pathologies cardiaques mais aussi

sarcopénie, neurodégénerescence, cancers…

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Préparer sa vieillesse !!!!

Ca implique d’en imaginer une !!

Préparation sociale

Préparation sur le plan de la santé

son état neurologique à 70 ans dépend de son

état de santé vasculaire à 50 ans …

ne pas trop attendre : il y a des points de non -

retour

10 conseils pour un vieillissement réussi

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Accrochons-nous !!!

Bien vieillir

Ce n’est pas rester jeune !

Position vouée à

l’échec

C’est consentir au

vieillissement sans le

dénier ni le subir