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Le vieillissement cardiovasculaire,les vaisseaux d’abord, le cœur ensuite

Bernard Swynghedauw

DM, DSc, AIHP, FESC, Directeur de Recherches à l’IN SERMMembre correspondant de l’ANM

U 942-INSERM Hôpital Lariboisière Paris

Bernard.Swynghedauw@inserm.fr

DIU Gériatrie Cvx (Pr O St Jean)HEGP 15 Décembre 2011 14:00-14/30

Vieillissement cardiovasculaire

1. Rappel épidémiologique2. Processus général du vieillissement

vasculaire et cardiaque. Mécanismes3. Vieillissement physiologique des gros

vaisseaux4. Vieillissement physiologique du cœur5. Les maladies cardiovasculaires

associées à l’âge6. Le « traitement » du vieillissement

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100-110 ?

2100

Catastrophe nucléaire, Virale, climatique

30 ?

La phénoménale augmentation de la durée de vie - et donc le vieillissement – est unique dans l’Histoire de la Vie.

Il est actuellement entièrement entre les mains de l’humanité, scientifiques, politiques, médecins, mais aussi esc rocs, dictateurs fous…

2050

Redessiné d’après Le Figaro du 24 Mars 2005

Figure 4 : Evolution des taux de décès standardisés par maladies cardiovasculaires, cancers et autres causes de la mortalité générale entre 1980 et 2005

France métropolitaine - Deux sexes

100,0

150,0

200,0

250,0

300,0

350,0

400,0

450,0

500,0

1980 1982 1984 1986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004

Courbes lissées sur trois années

Taux standardisé/100 000 habitants

Cancers

Maladies cardiovasculaires

Toutes autres causes

En France, l’augmentation de la durée de vie est d’ origine cardiovasculaire. Evolution des taux de décès stand ardisés

(1980 -2005)

CardiovasculairesCancers

Toutes autres causes

Données INSERM Jougla, Aouba

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70 ans

80 ans

90 ans

200019501900

Age

Années

Age auquel on peut espérer encore vivre 5 ans

Age auquel on peut espérer encore vivre 10 ans

Le report de mortalité

[d’après Vaupel Nature 2010, 464, 537]

-Le pourquoi de la perte cellulaire cardiovasculaire n’est partiellement élucidé: les notions de sénescence re plicative(facteurs d’Hayflick) et de cellule sénescente sont ici essentielles

- En cardiologie la fibrose de remplacement est l’élément déterminant sur le plan clinique en ce qu’il affect e

- la compliance ventriculaire - l’homogénéité électrique et mécanique du myocarde

-Mais l’appareil contractile du myocarde âgé reste tout-à-fait vaillant à l’effort et dans ses capacités de torsio n

- Ce que l’on sait de la biologie de la sénescence m ontre un lien relativement simple entre athérosclérose et âge , alors que, en comparaison, le lien avec le cancer est complexe et , apparemment, paradoxal

2. Les mécanismes du vieillissement cardiovasculair e

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Les deux grands paradigmes directionnels

2. Myocarde• sénescence replicative

(télomérase, dommages ADN, activation de cyclines)

• pertes cellulaires et fibrose de remplacement

• myocarde hétérogène

1. Gros vaisseaux• contact prolongé avec le

glucose et la mécanique: glycation et rigidification

• diminution de la compliance des gros vaisseaux

• surcharge d’impédance du myocarde

Le myocarde est devenu (1)mécaniquement et électriquement hétérogène

(2) soumis à une surcharge d’impédance compensée de son seul VG

Chez l’homme la perte de cardiocytes (40 millions par an) a deux particularités

1. Elle s’accompagne d’une hypertrophie compensatrice des myocytes restants et d’une augmentation de la masse myocytaire totale et de de la masse du VG [Olivetti, 1991]

2. Cette perte n’est pas d’origine apoptotique [Mallat 2000] mais d’origine nécrotique [Husse 2003]

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-Raccourcissement des télomères-Baisse de l’activité de la télomérase

Accumulation d’ADN non réparéet de chromosomes endommagés

Dépression des inhibiteurs des cyclines kinases (locus INK4a et sesprotéines CDK 4 et 6)

Les facteurs d’Hayflick

(Ces facteurs sont à la fois « proaging » et protecte urs contre le cancer. Le processus de la sénescence est basiquement prote cteur contre le cancer)

Sénescence, quiescence et apoptoseLes cellules sénescentes expriment des gènes caract éristiques, p53 et p16

p53 et Rb (tumor suppressor et Retinoblastoma

SIGNAUX DE DOMMAGES ADN

Reallocation hypothesis:La restriction calorique

[Grandison Nature 2009]

La réduction calorique augmente la durée de vie et réduit la fécondité (Drosophiles, Levure, Mammifères, Primates), les de ux sont mutuellement exclusifs (reallocation hypothesis).

Restriction calorique + acides aminés essentiels

Fécondité

Restriction calorique + Methionine

Longévité

On peut, par des manipulationsdiététiques appropriées, avoir à la fois une fécondité normale et une longévité accrue

Un des intermédiairespossibles : insulin/insulin-like GF signalling et « target of rapamycine »(TOR)?

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Comment la longueur des télomères concerne-t’elle la sénescence?

• La longueur des télomères est réduite avec l’âge et l’exercice physique lui fait retrouver sa longueur de jeunesse. Ce paramètre a valeur pronostic

• La télomèrase a, en plus de ses effets sur le télomère lui-même, des effets antioxydants et antiapoptotiques grâce auxquels elle régule la sénescence cellulaire.

[Benetos 2004; Werner 2009]

Bras long, q Bras co urt, p

Cen

trom

ère

Télomère

Tél

omèr

e

3’

ADN non télomérique

Boucle D

Ku RAP1 TIN2

TTAGGGAATCCC

TRF2 TRF1

Kinétochore

Paire de chromosomes

Fibres du fuseau mitotique

Télomérase

Chromosome

TELOMERE

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Première génération, rien ne se passe

Puis, progressivement, les télomères se raccourciss ent et la sénescence se développe

[Sahin E, DePinho RA. Linking functional decline of telomeres, mitochondria and stem cells during agin g. Nature 2010, 464, 520 Jakelioff M et al. Telomerase reactivation reverese s tissue degenration in aged telomerase-deficient m ice. Nature 2011, 469, 102]

Plus, après d’autres manipulations qui réactivent la Télomérase, après, là aussi, plusieurs générations, ce type de vieillissement est réversible

C’est bien la Télomérase qui est une des causes de la sénescence: manipulations génétiques pour bloquer l’expression de la télomérase

Les effets physiologiques des Sirtuines

[Finkel T et al. Nature 2009, 460, 587]

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Pour le cardiologue, le résultat de tout c’est la fibrose dont les conséquences sont toutes

délétères

1. Diminution des compliances ventriculaires gauches et vasculaires

2. Hétérogénéité myocardique: arythmie de réentrée

3. Gêne à la systole

ADNLe gène du collagène comprend plus de 50 introns

Chaîne alpha1 ou alpha 2 du collagène de type 1

Transcription. Traduction

Modifications post traductionnelles: glycosylation et hydroxylation

MannoseLysine ou Proline OH

Assemblage des 3 chaînes et excision des peptides N et C terminaux dans l’espace extra-cellulaire

COOHNH2

PIIIP

CITP

Puis assemblage des fibrilles de collagène

La synthèse du collagène n’est pas simple, mais on peut la mesurer cliniquement

CITP

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Marqueurs sériques de la fibrose myocardique

1. Marqueurs de la synthèse du collagène- Collagène I: PIP ( propeptide carboxy terminal du pro-collagène type I ) non

associé à l’IC du sujet âgé- Collagène III: PIIIP ( peptide amino terminal du pro-collagène type III )

associé à l’IC systolique et à l’IC diastolique du sujet âgé

2. Marqueurs de la lyse du collagène- Collagène I: CITP ( télopeptide carboxy terminal du collagène de type I )

associé à l’IC systolique et à l’IC diastolique du sujet âgé

Ceci a permis à Barasch [CHS, cohorte de 880 sujets, 2009] de conclure que dans l’IC du sujet âgé il y a remplace ment du collagène normal de type I par un collagène nouv eau

de type III

3. Le vieillissement physiologique des gros vaisseaux

Pression différentielleFonction endothélialeRésistance coronaire

Impédance et ses conséquences cardiaques

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Pression artérielle systolique et diastolique et âg e [Staessens 2003 ]

La différentielle, marqueur du vieillissement vascu laire et de la compliance des gros vaisseaux [M.Safar]

Administration d ’acétylcholine

dans l ’avant bras

Jeune (<30 ans)

Agé (>60 ans)

Altération de la fonction endothéliale

Taddei Circulation 2000

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4. Le myocarde

une surcharge d’impédance+

une fibrose qui rend le myocarde hétérogène

Surcharge d’impédance ventriculaire gauche compensée

Pourquoi d’impédancePourquoi gauche

Pourquoi compensée

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Mesure de l’économie musculaire basée sur la mesure de la courbure G de la courbe Force/Vitesse.

Muscle papillaire. Rat jeune, rats de 24 mois, et rats

de 24 mois hypertendus. G augmente de 18% avec l’âge.

L’augmentation de l’impédance caractéristique de l’aorte entraîne une surcharge compensée du VG

[Besse 1993]

Les mécanismes compensateurs:

- bien sur, comme dans l’hypertrophie compensée d’origine mécanique, l’hypertrophie, le ralentissem ent

de Vmax…

- mais aussi …l’effet serpillère!

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Basal loop contraction

Contractions of descendant and ascendant segments⇔⇔⇔⇔counterclockwise+clockwise rotations of apex

Contraction of ascendant segment ⇔⇔⇔⇔2 opposite rotations

The ascendant segment contractionproduces an ascent of the base, just likefor snakes

[Torrent-Guasp F et al. Review. Systolic ventricula r filling. Eur. J. Cardio-thoracic Surg. 2004, 25, 376]

Orientation Sarcomere shortening Volume reduction

Longitudinal 15% 15% Circumferential 15% 30%

Oblique spiral of 60% 15% 60%

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Capacités de torsion du coeur âgé préservées

[Helle-Valle 2005; Rademakers 1994; van Dalen 2008; Than Trung Phan 200; Zhang 2010]

(Speckle Tracking Echocardiography)

Avec l’âge

le cœur compense en assurant une meilleure torsion,

à la fois en ⇑⇑⇑⇑ l’index de torsion antihorairesystolique apical (Rot max)

et en ⇓⇓⇓⇓ l’index systolique de rotation durant la phase isovolumique de contraction

Rat adulte (4 mois) Rat sénescent (24 mois)

Coloration hemalun-éosineBesse et coll., Am. J. Physiol., 267: H2237-H2244, 1994

La fibrose cardiaque résulte de la perte cellulaire

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5. Les maladies cardiovasculaires associées à l’âge

Hypertrophie VG

LES PROCESSUS GENERAUX PROPRES A LA SENESCENCE:

- VASCULAIRE: épaississement, fibrose- MYOCARDIQUE: perte de myocytes, fibrose, down-régulation adrénergique- ENDOCRINIENNE: baisse angio II & thyroxine libre, hausse cortisol & BNP

Fibrillation auriculaire

Accidents Vasculaires CérébrauxInsuffisance coronarienne

Insuffisance cardiaque

CONTACT PROLONGÉ AVEC LES FACTEURS DE RISQUE- tabac - cholestérol- calories- glycémie- pression- pollution

EXPRESSION TARDIVE de gènes à pénétrance faible

AGE ET MALADIES CARDIOVASCULAIRES. UN ÉCHANGE DE MAUVAIS PROCÉDÉS

Facteurs de risque propres a l'âge:isolement, sédentarité,pauvreté

La microcirculation

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Cancer et sénescence. Divergences[d’après Serrano M, Nature Rev Mol Cell Biol 2007, 8, 715]

Signaux mitogéniques Signaux oncogéniques

Proliférationdes cellules souches

de longue vieProlifération aberrante

Longévité Cancer

Raccourcissementdes télomères

Cyclin-independent kinase inhibitor

INK4a

Cellular senescence=

cell proliferation inhibitionInhibition of cyclin-dependent kinases, CDK,

and Skp2

Oncogenic proteins Oxidative damages Persistent DNA damages

Phagocytose

Skp2 or CDK inhibitionincrease sensitivity to cellular senescenceand prevent cancer development

Senescence-based cancer therapy [Lin Nature 2010, 464, 374]

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Mais, le grand âge est associé à un dysfonctionnement myocardique progressif surtout au niveau du

remplissage

Effets du vieillissement sur la fonction cardiaque du rat

[Rozenberg et al Exp Gerontol 2005]

Rats de 3 mois

Rats de 24 mois

Rats de 28 mois

Rapport Poids du VG/Poids du corps, mg/g

1,58 1,65* 1,84*

Pression télédiastolique duVG, mmHg

4,8 4,1 7,9*§

Muscle papillaire

Force au repos/Force totale 0,11 0,21* 0,30* §

Cœur isolé

Pression développée du VG, mmHg/g

125 60* 60*

Compliance de chambre, Kc en mL -1

52 78* 99*§

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6. L’exercice physique, seul traitement validé du vieillissement, CV entre autre:

- Conclusion validée par des études prospectives et rétrospectives portant sur prés d’un demi million d e

personnes - Conclusion faisant rarement l’objet d’une prescrip tion malgré les recommandations récentes du HAS, de l’AS

Diabetes, de la SFC, de l’AHA…

Bénéfices pour la santé de l’activité physique régu lière et/ou de la condition physique

Type de prévention Degré d’évidence

Mortalité globale toutes causes confondues +++

Maladies cardiovasculaires

-Prévention primaire :.mortalité cardiovasculaire.fibrillation auriculaire essentielle.hypertension

-Prévention secondaire :.insuffisance coronarienne

.insuffisance cardiaque

++++++++++++

+

Diabète type 2

-Prévention primaire-Prévention secondaire

++++++

Cancer

-Prévention primaire (colon, sein)-Prévention secondaire

+++++

Ostéoporose après la ménopause

-Prévention primaire (densité osseuse, fractures)-Prévention secondaire (densité osseuse)

++++

Troubles objectifs et subjectifs de la mémoire, tes t ADAS-Coq

-Prévention secondaire de ces troubles +

Condition et aspect physique générale

-Sensation de bien-être, qualité de la vie, état psychologi que +++

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Chez le rat âgé, l’entraînement:

- prévient l’allongement de la contraction et de la relaxati on isométriques(Tate et al., Am J Physiol. 258:H431-5, 1990)-prévient la diminution du recaptage du calcium par la Ca 2+ ATPase du RSet la diminution de l ’expression du gène SERCA2a (Tate et al. , Am JPhysiol. 271:H68-72, 1996)

-réexprime les chaines lourdes alpha de la myosine (Iemitsu M, et coll.Am J Physiol 286(5):H1696-705,2004)

- prolonge la durée du potentiel d’action (Mace et coll J Appl Physiol 95:1994-2003, 2003)

Cardioprotection par l’exercice

Etudes expérimentales

-ne limite pas la concentration en collagène mais diminue le cross-linking (Thomas et al. Eur J Appl Physiol. 85:164-9, 2001 )

Le coactivateur de transcription

PGC-1αααα

Exercise physique

Libération du calcium du RS

Activation

AngiogenèseDétoxification

des ROS

⇑Expression gènes de l’exercice

et de la jonction neuromusculaire

⇑⇑⇑⇑ expression gènes métaboliques

et mitochondriaux

AngiogenèseDétoxification

des ROS

⇑Expression gènes de l’exercice

et de la jonction neuromusculaire

Angiogenèse

Conclusion supportée par une expérimentation solide

⇓⇓⇓⇓ du processus inflammatoire

ADN

[Handschin C, Spiegelman BM. Nature 2008; 454: 463- 469]

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LE PROCESSUS GENERAL DU VIEILLISSEMENT CARDIOVASCUL AIRELE TABLEAU FINAL

GROS VAISSEAUX :- glycation, fibrose, dysfonction endothéliale

- ⇑⇑⇑⇑impédance caractéristique:rigidité, Intima/Media + calibre + longueur

Le vieillissement vasculaire a desconséquences spécifiques

Le vieillissement myocardique a desconséquences spécifiques

Surcharge myocardique

gauche d’impédance

Ischémie vasculaire et tolérance à

l’ischémie diminuée

⇑⇑⇑⇑ pression artériellepulsée

FIBROSE MYOCARDIQUE:pertes cellulaires, ischémie

Insuffisance cardiaqueFibrillation auriculaireInsuffisance

coronarienne

Accidents vasc. cérébraux

Troubles du rythme

Bibliographie

• Généralités:– Swynghedauw B. Molecular mechanisms of myocardial

remodeling. Physiol. Rev. 1999, 79, 215-262– Swynghedauw B, Besse S. Le pourquoi du vieillisseme nt. In Traité

de cardiologie. SFC. Artigou JY, Monsuez JJ eds. El sevier Masson Pub. Paris 2007 pp 1201-1203

• Vieillissement cardiovasculaire:– Assayag P, Belmin J, Davy J-M et al. Traité de méde cine

cardiovasculaire du sujet âgé. Médecine-Sciences Fl ammarion Paris 2007

– Minamino T, Komuro I. Vascular aging : insights from studies on cellular senescence, stem cell aging, and progeroid syndromes. Nature Clinical Practice Cardiovasc Med 2008, 5, 63 7-648

– Swynghedauw B, Assayag P. Vieillissement vasculaire , le cœur du problème. In Traité de cardiologie. SFC. Artigou JY et Monsuez JJ eds. Elsevier Masson Publ. Paris 2007 pp 1203-1206

– Rozenberg S, Tavernier B, Riou B, Swynghedauw B, Le page C, Boucher F, De Leiris J, Besse S. Severe impairment of ventricular compliance accounts for advanced age-associated hem odynamic dysfunction in rats. Exp Geront 2006, 41, 289-295

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21

26 euros

39 euros

Préfaces de Michel Morange et de JL Dumas Préface de JF Bach

2009

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