1 November 28 2012 CEA | 10 AVRIL 2012

bull19 MArs 2013

Socieacuteteacute Franccedilaise de Radioprotection | Annette Schmitz

Variabiliteacute de la radiosensibiliteacute

individuelle

S Chevillard

Variabiliteacute de la radiosensibiliteacute individuelle

Radiosensibiliteacute individuellehelliphellip tissus sainscancers

Radiosensibiliteacute individuelle

bull Les effets secondaires de la radiotheacuterapiehellip Effets objectiveacutes

ndash brulures

ndash fibrose

ndash seconds cancers

Constitution des groupes facteurs confondants taille des cohortes

Et quels tests quelles cellules quelles doses deacutebits de doses quels tempshelliphellip

La radiosensibiliteacute individuelle doit-elle ecirctre relieacutee agrave un risque

ndash reacuteponses cellulaires in vitro utilisant des tests qui permettent de laquo voir raquo des diffeacuterences inter-individuelleshellip

bull Si oui comment faire aux faibles doses puisqursquoon ne sait pas objectiver de risques

Quels tests quelles cellules quelles doses deacutebits de doses quels tempshelliphellip

Mutations Cassures ADN

Alteacuteration des mbrnes

Stress ox

Reacuteparation - Survie sans prolifeacuteration

Survie et prolifeacuteration

Instabiliteacute geacutenomique Stress ox

Apoptose Seacutenescence Mort mitotique

Effets indirects

Seacutelection Temps

Les effets des RI Radiosensibiliteacute

Risque les risques

Signaux de survie Arrecirct du cycle reacuteparation Rep stress

Radiosensibiliteacute individuelle

homme cellulaires tissulaires

Quels pheacutenotypes

Quelles cellules

Quelles doses et deacutebits de dose

Les

meacute

can

ism

es

Avant irradiation

Induction

geacuteneacutetique

eacutepigeacuteneacutetique Seacutelection

Quels tests

Quels temps

Effets directs

Effets indirects

preacutecoce

tardif

Quelles cellules Quels tests

Quelles doses

Cassures drsquoADN dble brin (eacutelectrophoregravese en champ pulseacute) sur lymphocytes et fibroblastes normaux drsquoun mecircme individu Donneurs sains bull Inter-individuelle variation pour la mesure des cassures dsb (1-5 dsbGy) bull correacutelation lineacuteaire entre les dommages des lymphocytes et des fibroblastes drsquoun

mecircme patient (slope = 083 r = 0694 p = 00001) Nuacutentildeez MI Int J Cancer 1998

Lymphocytes fibroblastes

Cassures de lrsquoADN (test comegravete) sur fibroblastes et lymphocytes et test de clonogeacuteniciteacute sur fibroblastes Patientes atteintes de cancer du sein reacuteponses aigues au niveau de la peau suite agrave lrsquoirradiation bull bonne correacutelation test des comegravetes sur lymphocytes avec la reacuteaction clinique bull aucune correacutelation entre clonogeacuteniciteacute et cassures avec reacuteaction peau sur

fibroblastes Oppitz U Int J Radiat Biol 2002

Patients avec reacuteaction tardive grade grade 3 sans mutations AT NBS MRE11 or RAD50 bull pas de relation avec survie et reacuteparation des cassures db sur fibroblastes bull relation entre dommages chromosomiques sur les lymphocytes irradieacutes agrave 6 Gy

Radiotherapy and Oncology 2002 Borgmann K

Correacutelation observeacutee entre fibroblastes et radiosensibilieacute de la tumeur (r=057 p=003) par contre relation inverse entre lymphocytes et reacuteponse de la tumeur (r= -032 p=003)

West CM Int J Radiat Biol 1998

Lymphocytes fibroblastes

Variabiliteacute de la radiosensibiliteacute individuelle

Radiosensibiliteacute individuellehelliphellip tissus sainscancers

Radiosensibiliteacute individuelle

bull Les effets secondaires de la radiotheacuterapiehellip Effets objectiveacutes

ndash brulures

ndash fibrose

ndash seconds cancers

Constitution des groupes facteurs confondants taille des cohortes

Et quels tests quelles cellules quelles doses deacutebits de doses quels tempshelliphellip

La radiosensibiliteacute individuelle doit-elle ecirctre relieacutee agrave un risque

ndash reacuteponses cellulaires in vitro utilisant des tests qui permettent de laquo voir raquo des diffeacuterences inter-individuelleshellip

bull Si oui comment faire aux faibles doses puisqursquoon ne sait pas objectiver de risques

Quels tests quelles cellules quelles doses deacutebits de doses quels tempshelliphellip

Mutations Cassures ADN

Alteacuteration des mbrnes

Stress ox

Reacuteparation - Survie sans prolifeacuteration

Survie et prolifeacuteration

Instabiliteacute geacutenomique Stress ox

Apoptose Seacutenescence Mort mitotique

Effets indirects

Seacutelection Temps

Les effets des RI Radiosensibiliteacute

Risque les risques

Signaux de survie Arrecirct du cycle reacuteparation Rep stress

Radiosensibiliteacute individuelle

homme cellulaires tissulaires

Quels pheacutenotypes

Quelles cellules

Quelles doses et deacutebits de dose

Les

meacute

can

ism

es

Avant irradiation

Induction

geacuteneacutetique

eacutepigeacuteneacutetique Seacutelection

Quels tests

Quels temps

Effets directs

Effets indirects

preacutecoce

tardif

Quelles cellules Quels tests

Quelles doses

Cassures drsquoADN dble brin (eacutelectrophoregravese en champ pulseacute) sur lymphocytes et fibroblastes normaux drsquoun mecircme individu Donneurs sains bull Inter-individuelle variation pour la mesure des cassures dsb (1-5 dsbGy) bull correacutelation lineacuteaire entre les dommages des lymphocytes et des fibroblastes drsquoun

mecircme patient (slope = 083 r = 0694 p = 00001) Nuacutentildeez MI Int J Cancer 1998

Lymphocytes fibroblastes

Cassures de lrsquoADN (test comegravete) sur fibroblastes et lymphocytes et test de clonogeacuteniciteacute sur fibroblastes Patientes atteintes de cancer du sein reacuteponses aigues au niveau de la peau suite agrave lrsquoirradiation bull bonne correacutelation test des comegravetes sur lymphocytes avec la reacuteaction clinique bull aucune correacutelation entre clonogeacuteniciteacute et cassures avec reacuteaction peau sur

fibroblastes Oppitz U Int J Radiat Biol 2002

Patients avec reacuteaction tardive grade grade 3 sans mutations AT NBS MRE11 or RAD50 bull pas de relation avec survie et reacuteparation des cassures db sur fibroblastes bull relation entre dommages chromosomiques sur les lymphocytes irradieacutes agrave 6 Gy

Radiotherapy and Oncology 2002 Borgmann K

Correacutelation observeacutee entre fibroblastes et radiosensibilieacute de la tumeur (r=057 p=003) par contre relation inverse entre lymphocytes et reacuteponse de la tumeur (r= -032 p=003)

West CM Int J Radiat Biol 1998

Lymphocytes fibroblastes

Mutations Cassures ADN

Alteacuteration des mbrnes

Stress ox

Reacuteparation - Survie sans prolifeacuteration

Survie et prolifeacuteration

Instabiliteacute geacutenomique Stress ox

Apoptose Seacutenescence Mort mitotique

Effets indirects

Seacutelection Temps

Les effets des RI Radiosensibiliteacute

Risque les risques

Signaux de survie Arrecirct du cycle reacuteparation Rep stress

Radiosensibiliteacute individuelle

homme cellulaires tissulaires

Quels pheacutenotypes

Quelles cellules

Quelles doses et deacutebits de dose

Les

meacute

can

ism

es

Avant irradiation

Induction

geacuteneacutetique

eacutepigeacuteneacutetique Seacutelection

Quels tests

Quels temps

Effets directs

Effets indirects

preacutecoce

tardif

Quelles cellules Quels tests

Quelles doses

Cassures drsquoADN dble brin (eacutelectrophoregravese en champ pulseacute) sur lymphocytes et fibroblastes normaux drsquoun mecircme individu Donneurs sains bull Inter-individuelle variation pour la mesure des cassures dsb (1-5 dsbGy) bull correacutelation lineacuteaire entre les dommages des lymphocytes et des fibroblastes drsquoun

mecircme patient (slope = 083 r = 0694 p = 00001) Nuacutentildeez MI Int J Cancer 1998

Lymphocytes fibroblastes

Cassures de lrsquoADN (test comegravete) sur fibroblastes et lymphocytes et test de clonogeacuteniciteacute sur fibroblastes Patientes atteintes de cancer du sein reacuteponses aigues au niveau de la peau suite agrave lrsquoirradiation bull bonne correacutelation test des comegravetes sur lymphocytes avec la reacuteaction clinique bull aucune correacutelation entre clonogeacuteniciteacute et cassures avec reacuteaction peau sur

fibroblastes Oppitz U Int J Radiat Biol 2002

Patients avec reacuteaction tardive grade grade 3 sans mutations AT NBS MRE11 or RAD50 bull pas de relation avec survie et reacuteparation des cassures db sur fibroblastes bull relation entre dommages chromosomiques sur les lymphocytes irradieacutes agrave 6 Gy

Radiotherapy and Oncology 2002 Borgmann K

Correacutelation observeacutee entre fibroblastes et radiosensibilieacute de la tumeur (r=057 p=003) par contre relation inverse entre lymphocytes et reacuteponse de la tumeur (r= -032 p=003)

West CM Int J Radiat Biol 1998

Lymphocytes fibroblastes

Radiosensibiliteacute individuelle

homme cellulaires tissulaires

Quels pheacutenotypes

Quelles cellules

Quelles doses et deacutebits de dose

Les

meacute

can

ism

es

Avant irradiation

Induction

geacuteneacutetique

eacutepigeacuteneacutetique Seacutelection

Quels tests

Quels temps

Effets directs

Effets indirects

preacutecoce

tardif

Quelles cellules Quels tests

Quelles doses

Cassures drsquoADN dble brin (eacutelectrophoregravese en champ pulseacute) sur lymphocytes et fibroblastes normaux drsquoun mecircme individu Donneurs sains bull Inter-individuelle variation pour la mesure des cassures dsb (1-5 dsbGy) bull correacutelation lineacuteaire entre les dommages des lymphocytes et des fibroblastes drsquoun

mecircme patient (slope = 083 r = 0694 p = 00001) Nuacutentildeez MI Int J Cancer 1998

Lymphocytes fibroblastes

Cassures de lrsquoADN (test comegravete) sur fibroblastes et lymphocytes et test de clonogeacuteniciteacute sur fibroblastes Patientes atteintes de cancer du sein reacuteponses aigues au niveau de la peau suite agrave lrsquoirradiation bull bonne correacutelation test des comegravetes sur lymphocytes avec la reacuteaction clinique bull aucune correacutelation entre clonogeacuteniciteacute et cassures avec reacuteaction peau sur

fibroblastes Oppitz U Int J Radiat Biol 2002

Patients avec reacuteaction tardive grade grade 3 sans mutations AT NBS MRE11 or RAD50 bull pas de relation avec survie et reacuteparation des cassures db sur fibroblastes bull relation entre dommages chromosomiques sur les lymphocytes irradieacutes agrave 6 Gy

Radiotherapy and Oncology 2002 Borgmann K

Correacutelation observeacutee entre fibroblastes et radiosensibilieacute de la tumeur (r=057 p=003) par contre relation inverse entre lymphocytes et reacuteponse de la tumeur (r= -032 p=003)

West CM Int J Radiat Biol 1998

Lymphocytes fibroblastes

Quelles cellules Quels tests

Quelles doses

Cassures drsquoADN dble brin (eacutelectrophoregravese en champ pulseacute) sur lymphocytes et fibroblastes normaux drsquoun mecircme individu Donneurs sains bull Inter-individuelle variation pour la mesure des cassures dsb (1-5 dsbGy) bull correacutelation lineacuteaire entre les dommages des lymphocytes et des fibroblastes drsquoun

mecircme patient (slope = 083 r = 0694 p = 00001) Nuacutentildeez MI Int J Cancer 1998

Lymphocytes fibroblastes

Cassures de lrsquoADN (test comegravete) sur fibroblastes et lymphocytes et test de clonogeacuteniciteacute sur fibroblastes Patientes atteintes de cancer du sein reacuteponses aigues au niveau de la peau suite agrave lrsquoirradiation bull bonne correacutelation test des comegravetes sur lymphocytes avec la reacuteaction clinique bull aucune correacutelation entre clonogeacuteniciteacute et cassures avec reacuteaction peau sur

fibroblastes Oppitz U Int J Radiat Biol 2002

Patients avec reacuteaction tardive grade grade 3 sans mutations AT NBS MRE11 or RAD50 bull pas de relation avec survie et reacuteparation des cassures db sur fibroblastes bull relation entre dommages chromosomiques sur les lymphocytes irradieacutes agrave 6 Gy

Radiotherapy and Oncology 2002 Borgmann K

Correacutelation observeacutee entre fibroblastes et radiosensibilieacute de la tumeur (r=057 p=003) par contre relation inverse entre lymphocytes et reacuteponse de la tumeur (r= -032 p=003)

West CM Int J Radiat Biol 1998

Lymphocytes fibroblastes

Cassures drsquoADN dble brin (eacutelectrophoregravese en champ pulseacute) sur lymphocytes et fibroblastes normaux drsquoun mecircme individu Donneurs sains bull Inter-individuelle variation pour la mesure des cassures dsb (1-5 dsbGy) bull correacutelation lineacuteaire entre les dommages des lymphocytes et des fibroblastes drsquoun

mecircme patient (slope = 083 r = 0694 p = 00001) Nuacutentildeez MI Int J Cancer 1998

Lymphocytes fibroblastes

Cassures de lrsquoADN (test comegravete) sur fibroblastes et lymphocytes et test de clonogeacuteniciteacute sur fibroblastes Patientes atteintes de cancer du sein reacuteponses aigues au niveau de la peau suite agrave lrsquoirradiation bull bonne correacutelation test des comegravetes sur lymphocytes avec la reacuteaction clinique bull aucune correacutelation entre clonogeacuteniciteacute et cassures avec reacuteaction peau sur

fibroblastes Oppitz U Int J Radiat Biol 2002

Patients avec reacuteaction tardive grade grade 3 sans mutations AT NBS MRE11 or RAD50 bull pas de relation avec survie et reacuteparation des cassures db sur fibroblastes bull relation entre dommages chromosomiques sur les lymphocytes irradieacutes agrave 6 Gy

Radiotherapy and Oncology 2002 Borgmann K

Correacutelation observeacutee entre fibroblastes et radiosensibilieacute de la tumeur (r=057 p=003) par contre relation inverse entre lymphocytes et reacuteponse de la tumeur (r= -032 p=003)

West CM Int J Radiat Biol 1998

Lymphocytes fibroblastes

Patients avec reacuteaction tardive grade grade 3 sans mutations AT NBS MRE11 or RAD50 bull pas de relation avec survie et reacuteparation des cassures db sur fibroblastes bull relation entre dommages chromosomiques sur les lymphocytes irradieacutes agrave 6 Gy

Radiotherapy and Oncology 2002 Borgmann K

Correacutelation observeacutee entre fibroblastes et radiosensibilieacute de la tumeur (r=057 p=003) par contre relation inverse entre lymphocytes et reacuteponse de la tumeur (r= -032 p=003)

West CM Int J Radiat Biol 1998

Lymphocytes fibroblastes

Comparaison inter-laboratoires centre C centre B clinical radiosensitivity resistance no clear phenotypic correlation neither for the PBLs nor for the LCLs in either laboratory a higher variation of the γH2AX induction values in the PBLs of the radiosensitive cohort compared to the non-radiosensitive one was found in laboratory B LCLs showed less overall IR-induced H2AX phosphorylation than the corresponding PBLs LCLs displayed a highly variable induction of H2AX shortly after irradiation followed by a rather complete repair at 24 h in all samples

Greve B PLoS ONE 7(10) e47185 doi101371journalpone0047185 httpwwwplosoneorgarticleinfodoi101371journalpone0047185

Gamma-H2AX PBLs A

corresponding EBV-immortalized

Dose-response relationship of Olive tail moment (OTM) in PBLs at different time points

Comet assay of both laboratories revealed similar results by investigating OTM in PBLs directly after 5 Gy and at different time points Non-radiosensitive and radiosensitive individuals were not distinguishable

Greve B PLoS ONE 7(10) e47185 doi101371journalpone0047185 httpwwwplosoneorgarticleinfodoi101371journalpone0047185

Pb head and neck Cancer du sein

0

01

02

03

04

05

0 05 1 15 2

A

B

C

D

E

F

Dose (Gy)

Mic

ron

oyau

cell

ule

bin

ucleacuteeacutee

Sujets

Quelles doses

B A C D E F

D A B C F E

donneurs sains non apparenteacutes

Variabiliteacute inter- et intra-individuelle de radiosensibiliteacute

Fibroblastes de donneurs sains 72h apregraves irradiation

Survie clonogeacutenique

MN

Surv

ie c

lon

ogeacute

niq

ue

Quelles doses quels tests

Test drsquoapoptose Lymphocytes de donneurs sains (n = 54) irradieacutes ex-vivo

Total CD4CD8

0

10

20

30

40

50

60

70

0 2 4 6 8 10

An

ne

xin

V

Doses Gy

Radiosensitivity

All

CD4

CD8

0

10

20

30

40

50

60

0 2 4 6 8 10

DiO

C6

Doses gy

Radiosensitivity

All

CD4

CD8

Dose Response 2007 SchnarrK

Quels tests

Fibroblastes de donneurs sains 72h apregraves irradiation

Survie clonogeacutenique

MN

Surv

ie c

lon

ogeacute

niq

ue

Quelles doses quels tests

Test drsquoapoptose Lymphocytes de donneurs sains (n = 54) irradieacutes ex-vivo

Total CD4CD8

0

10

20

30

40

50

60

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0 2 4 6 8 10

An

ne

xin

V

Doses Gy

Radiosensitivity

All

CD4

CD8

0

10

20

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50

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0 2 4 6 8 10

DiO

C6

Doses gy

Radiosensitivity

All

CD4

CD8

Dose Response 2007 SchnarrK

Quels tests

Test drsquoapoptose Lymphocytes de donneurs sains (n = 54) irradieacutes ex-vivo

Total CD4CD8

0

10

20

30

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0 2 4 6 8 10

An

ne

xin

V

Doses Gy

Radiosensitivity

All

CD4

CD8

0

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0 2 4 6 8 10

DiO

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Doses gy

Radiosensitivity

All

CD4

CD8

Dose Response 2007 SchnarrK

Quels tests

Radiosensibiliteacute de la ligneacutee myeacuteloide adulte colony-forming unitndashgranulocyte macrophage burst-forming unitndasherythroid colony-forming unitndashgranulocytendasherythroidndashmacrophagendashmegakaryocyte

The PB of 59 healthy individual blood donors were exposed to 05 or 2 Gy x-irradiation

Kato K 2013 J Radiol Prot

Quelles cellules et quelles doses

Radiosensitivity of HSPCs in 42 CB (fetus PB) Radiosensitivity of HSPCs in 59adults

Kato K 2013 J Radiol Prot

Quelles cellules

The frequency variations with culture time of full genome dicentrics (diams) and translocations involving chromosomes 2 3 and 5 () in 200 M1 cells irradiated with 3 Gy Hone PA Int J Radiat Biol 2005

Table 3 Comparison between non-radiosensitive vs radiosensitive patients for apoptosis and necrosis in each laboratory within the different dose rates

Greve B Boumllling T Amler S Roumlssler U et al (2012) Evaluation of Different Biomarkers to Predict Individual Radiosensitivity in an Inter-Laboratory ComparisonndashLessons for Future Studies PLoS ONE 7(10) e47185 doi101371journalpone0047185 httpwwwplosoneorgarticleinfodoi101371journalpone0047185

0

01

02

03

04

05

06

07

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09

0 01 02 03 04 05 06 07 08 09

A

B

C

Absence de standardisationhellip Intra-laboratoire Et donc inter-laboratoires

Radiosensitivity of HSPCs in 42 CB (fetus PB) Radiosensitivity of HSPCs in 59adults

Kato K 2013 J Radiol Prot

Quelles cellules

The frequency variations with culture time of full genome dicentrics (diams) and translocations involving chromosomes 2 3 and 5 () in 200 M1 cells irradiated with 3 Gy Hone PA Int J Radiat Biol 2005

Table 3 Comparison between non-radiosensitive vs radiosensitive patients for apoptosis and necrosis in each laboratory within the different dose rates

Greve B Boumllling T Amler S Roumlssler U et al (2012) Evaluation of Different Biomarkers to Predict Individual Radiosensitivity in an Inter-Laboratory ComparisonndashLessons for Future Studies PLoS ONE 7(10) e47185 doi101371journalpone0047185 httpwwwplosoneorgarticleinfodoi101371journalpone0047185

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A

B

C

Absence de standardisationhellip Intra-laboratoire Et donc inter-laboratoires

The frequency variations with culture time of full genome dicentrics (diams) and translocations involving chromosomes 2 3 and 5 () in 200 M1 cells irradiated with 3 Gy Hone PA Int J Radiat Biol 2005

Table 3 Comparison between non-radiosensitive vs radiosensitive patients for apoptosis and necrosis in each laboratory within the different dose rates

Greve B Boumllling T Amler S Roumlssler U et al (2012) Evaluation of Different Biomarkers to Predict Individual Radiosensitivity in an Inter-Laboratory ComparisonndashLessons for Future Studies PLoS ONE 7(10) e47185 doi101371journalpone0047185 httpwwwplosoneorgarticleinfodoi101371journalpone0047185

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A

B

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Absence de standardisationhellip Intra-laboratoire Et donc inter-laboratoires

Table 3 Comparison between non-radiosensitive vs radiosensitive patients for apoptosis and necrosis in each laboratory within the different dose rates

Greve B Boumllling T Amler S Roumlssler U et al (2012) Evaluation of Different Biomarkers to Predict Individual Radiosensitivity in an Inter-Laboratory ComparisonndashLessons for Future Studies PLoS ONE 7(10) e47185 doi101371journalpone0047185 httpwwwplosoneorgarticleinfodoi101371journalpone0047185

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A

B

C

Absence de standardisationhellip Intra-laboratoire Et donc inter-laboratoires

The poor success of past attempts to predict risk of radiotherapy toxicity is due to lack of standardization of assays and poor study designs (1) the lack of standardized and reliable approaches for measuring radiosensitivity (2) poor study design with often inadequate patient numbers (3) many studies not accounting for knownpotential risk factors in multivariate analysis (4) many confounding factors (5) and lack of replication

Individuals vary in radiosensitivity radiosensitivity is a genetic trait and assessing genotype will be more reliable than cell based assays

Greve B Boumllling T Amler S Roumlssler U et al (2012) Evaluation of Different Biomarkers to Predict Individual Radiosensitivity in an Inter-Laboratory ComparisonndashLessons for Future Studies PLoS ONE 7(10) e47185 doi101371journalpone0047185 httpwwwplosoneorgarticleinfodoi101371journalpone0047185

La geacuteneacutetique de la radiosensibiliteacute

mutations SNPs copy number variations (CNVs) epigenetique bull Radiosensibiliteacute mutations rares avec un effet ldquofortrdquo ataxia-telangiectasia (ATM) Nijmegen breakage syndrome (NBS1) Bloomrsquos syndrome mutations in hMRE11 [29] and ligase IV bull Rares NPs avec effets intermeacutediaires bull SNPs communs avec faibles effets bull Autres types de variationshelliphellip 11 millions de SNPs

SNP pour preacutedire la radiosensibiliteacute individuelle

Andreassen CN Radiothr Oncol 2012

Medline ldquoradiotherapyrsquo and lsquopolymorphismsrdquo

Approches cibleacutees sim700 loci ayant potentiellement un impact faible sur la radiosensibiliteacute Expliquerait 20 de la variabiliteacute

SNP pour preacutedire la radiosensibiliteacute individuelle

Andreassen CN Radiothr Oncol 2012

Medline ldquoradiotherapyrsquo and lsquopolymorphismsrdquo

Approches cibleacutees sim700 loci ayant potentiellement un impact faible sur la radiosensibiliteacute Expliquerait 20 de la variabiliteacute

0

5

10

15

20

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30

35

40

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0 4 8 12 16 20 24 28 32

g extract protein

fmo

les

60

min

47Ser 62Ser 42Ser

217Cys 233Cys 143Cys

206Ser

234Cys 108Ser

73Cys

Ser

Cys

47Ser 26 217Cys 15

62Ser 253 233Cys 107

42Ser 252 143Cys 155

206Ser 287 234Cys 173

108Ser 23 73Cys 14

average 256 145

SD 020 024

Ser326 Cys326

8oxo-G Glycosylase (fmoles cleavedmicrog prothr)

average

SD

Basal levels of 8-oxoG DNA glycosylase activity are

2-fold lower for the CysCys cell extracts

Bravard et al Cancer Res(2009)3642-9

Lamine

hOGG1

hOGG1Ser326 hOGG1Cys326

But same mRNA and protein levels OGG1 Ser326Cys polymorphism and the risk of cancer Controverseacute taille des eacutechantillons Toxicol Ind Health 2012

La deacutecennie de recherche sur les SNPs Seules quelques eacutetudes comportent plus de 500 personnes 23 des eacutetudes trouvent une association (faible agrave moyenne) 13 aucune association 80 gegravenes candidats SNPs associeacutes risque de complications agrave la suite de radiotheacuterapie

Le TGFB1 (509 SNP) le plus eacutetudieacute il permet drsquoillustrer le problegraveme majeur Nombreuses eacutetudes sur petite cohortes montrent une association entre SNP and et de toxiciteacute secondaire Une grande eacutetude regroupant 778 personnes ne confirme pas ces reacutesultats (Barnett GC Radiother Oncol 97 2010) Une eacutetude SNP sur 2000 patients a une probabiliteacute de 96 drsquoidentifier un SNP qui serait preacutesent dans 30 drsquoune population qui aurait un risque d de 13 Par contre une eacutetude sur 10000 personnes a une probabiliteacute de 22 drsquoidentifier un effet de de mecircme ampleur qui serait preacutesent dans 5 de la population De plus certaines eacutetudes recherche des associations sur plusieurs SNPs pour un mecircme endpoint sachant que si on eacutetudie 7 marqueurs par exemple il y a une probabiliteacute de plus de 65 de trouver une association par chance avec une significativiteacute de 5

Les eacutetudes SNPs doivent porter sur des cohortes de plus de 1000 personnes Validation indeacutependante capitale Seacuterie test puis validation Tenir compte des facteurs confondants A convincing association between a SNP near the TNF gene and risk of radiation-induced toxicity collaborative research network included 2036 patients divided into a test set and several independent validation sets Talbot CJ Br J Cancer 107 (2012) pp 748ndash753

Consequently it might be worth considering a return to predictive assay research based on phenotype rather than genotype

Andreassen CN Radiothr Oncol 2012

Les eacutetudes SNPs doivent porter sur des cohortes de plus de 1000 personnes Validation indeacutependante capitale Seacuterie test puis validation Tenir compte des facteurs confondants A convincing association between a SNP near the TNF gene and risk of radiation-induced toxicity collaborative research network included 2036 patients divided into a test set and several independent validation sets Talbot CJ Br J Cancer 107 (2012) pp 748ndash753

Consequently it might be worth considering a return to predictive assay research based on phenotype rather than genotype

Andreassen CN Radiothr Oncol 2012