Utilité des biomarqueurs de l’atteinte cérébrale: Pour

N Bruder CHU Timone Marseille

Laboratoires Baxter Laboratoires Nycomed-Takeda Laboratoires Hospal

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

2013 2010 2007 2004 2001 1998 1995 1992 1989 1986 1983 1980 1977 1974 1971

PubMed « Brain biomarkers »

• Intégrité BHE

• NeuroInflammation

• Atteinte axonale

• Atteinte neuronale

• Atteinte gliale

• Dégénerescence amyloïde

Un biomarqueur: pour quoi faire ?

• Type 0 – Marqueur diagnostique – Marqueur pronostique

• Type 1 – Suivre (Modifier ?) la réponse à une

thérapeutique • Type 2

– Critère de substitution (surrogate end-point)

Approche multimarqueur

Données analytiques à connaître

• Limite de détection de la méthode • Limite supérieure de la normale (99ème perct) • Précision du dosage • Valeur seuil

70

60

50

40

30

20

10

Estimation de l’utilité

Vrais-Faux positifs; sensibilité; spécificité…et la réanimation dans tout ça

• Screening de la population (cancer …) - Spécificité élevée=Peu de faux positifs (< 2 %) - Sensibilité (vrais positifs) > 50 % • Marqueur pronostique (suivi thérapeutique) - Sensibilité élevée (> 90 %) - Spécificité: Faux positifs ?? (30 – 40% ?)

Comment mesurer le gain d’information ? NRI: net reclassification index IDI: Integrated discrimination improvement

• OR = 8,1 (seuil 1,5 ng/ml)

• 1136 patients • 163 (14 %) tropo élevée • Infarctus 5 % • « Dommage myocardique » 9 %

64 % faux positifs

Performance diagnostique et pronostique?

A value below 0.1 µg/L

has a 99 % sensitivity

to predict a normal CT

in minor head injury

(MHI)

2012

TC modéré à sévère

E Mercier et al. BMC 2013

GCS < 9; n = 102

GCS < 9; n = 102

17

Valeur pronostique GCS < 9; n = 84

3.8 µg/L

A Raabe et al. Neurosurgery 1999

Glial fibrillary acid protein (GFAP) in Severe Head Injury (Poor versus Good Outcome, n=127)

34 31 33

Day after Trauma

8 7 6 5 4 3 2 1 0

95%

CI S

100B

[µg/

L]

8,0

7,0

6,0

5,0

4,0

3,0

2,0

1,0

0,0

8 7 6 5 4 3 2 1 0

10,0

8,0

6,0

4,0

2,0

0,0 95

% C

I GFA

P [µ

g/L]

Day after Trauma

S-100B GFAP

J Neurotrauma. 2004 Nov;21(11):1553-61

Performance diagnostique et pronostique?

n = 66; ROSC = 39; Survivants 13, décès 26

PS100 > 1,1 Spécificité 100 %

décès J14

Time B : 24–48 hours Serum concentrations which gave 100% specificity for in-hospital death were for S-100: 1.2 µg/l (sensitivity 45%)

NR Grubb et al. Heart 2007

arriv

ée

J1

J2

PS 100

NSE

2012

AVC: Prédiction du volume infarci

C Foerch et al. Arch Neurol 2005

Cinétique de la PS-100 dans l’ AVC

M Hermann et al. Stroke 2000

n = 32

Cinétique de la PS-100 dans

l’AVC

M Hermann et al. Stroke 2000

Aggravation

Amélioration progressive

Asymptomatique à 48h

MMP-9 et prédiction du risque de transformation hémorragique

HI1 HI2

PH1 PH2

J Montaner et al. Circulation 2003

n = 41

Anesthesiology 2006; 104:658–66

Crit Care Med 2008; 36:2267- Crit Care Med 2012; 40:594

Hémorragie sous-arachnoïdienne

Protein S100-beta

P Sanchez et al. Crit Care Med 2008

Initial Moy 8j Moy 15j

Se 0,69 0,88 0,91

Sp 0,82 0,82 0,90

VPP 0,61 0,65 0,79

VPN 0,87 0,94 0,97

Cutoff = 0,23 µg/L

Stratégie des mesures ?

S Leduc et al. SFAR 2013

Protéine S100B et vasospasme VSP ischémique

GOS 1-3 93%

VSP non-Ischemique

GOS 1-3 22%

Un biomarqueur: pour quoi faire ?

• Type 0 – Marqueur diagnostique – Marqueur pronostique (gravité)

• Type 1 – Suivre la réponse à une thérapeutique

(monitoring) • Type 2

– Critère de substitution (surrogate end-point)

✔ ✔

Performance thérapeutique?

Œdème malin après AVC ischémique

C Foerch et al. Stroke 2004

n = 51

Cutoff = 1.03 µg/L - Sensibilité 0.94 - Spécificité 0.83

16 infarctus malins

Diagnostic

S100

vasospasm

Ischemic Vasospasm D+7

Pr. Louis Puybasset

MMP-9 LCR

T1 T2

AUC = 0.967 Se = 90% Sp = 90% IC à 95% [0.789-0.990] Cut Off = 18.8µg/ml VPP = 81% VPN = 88%

MMP-9 LCR à T1

Plasma T1 Métabolomique

Un biomarqueur: pour quoi faire ?

• Type 0 – Marqueur diagnostique – Marqueur pronostique (gravité)

• Type 1 – Suivre la réponse à une thérapeutique

(monitoring) • Type 2

– Critère de substitution (surrogate end-point)

✔ ✔

✔

Conclusion • Les biomarqueurs ont une valeur diagnostique et

pronostique

– Surtout négative

– Justifient un monitoring biologique

• Les biomarqueurs peuvent permettre d’anticiper l’aggravation neurologique

– Nécessite de fréquents dosages pendant la période à risque

• Les coûts sont importants à considérer mais le prix des mauvaises décisions l’est encore plus