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Utilisation des Anti-protéases en pratique et gestion des effets

secondaires

Jean-Pierre BRONOWICKI INSERM 954

Department of Hepatology and Gastroenterology University Hospital of Nancy

University Henri Poincaré Nancy, France

Règles d’arrêt

• Arrêter le Boceprevir et PR

– à S12, si ARN VHC ≥ 100 UI/mL (SVR = 0%)

– À S24, si ARN VHC détectable

• Arrêter Telaprevir et PR

– à S4, si ARN > 1000 UI/mL (SVR = 0%)

– à S12, si ARN > 1000 IU/mL

– À S24, si ARN détectable

Boceprevir: traitement du patient génotype 1 naïf, sans cirrhose

Boceprevir + PR

0 4 8 12 24 28 36 48

PR

Arrêt à S28 si ARN indétectable à S8 et S24

ARN ≥100 UI/ml ↕ B et PR

Si ARN détectable ↕ B et PR

RCP Victrelis

semaines

PR Boceprevir

+ PR

Si ARN + à S8 mais indétectable à S24

EMA/FDA

Boceprevir: traitement du patient rechuteur ou répondeur partiel, sans cirrhose

Boceprevir + PR

0 4 8 12 24 28 36 48

PR

ARN ≥100 UI/ml ↕ 3 TTT

Victrelis RCP EMA

semaines

PR


EMA

Boceprevir: traitement du patient répondeur nul, sans cirrhose

0 4 8 12 24 28 36 48


Victrelis RCP

semaines

Boceprevir + PR

PR


EMA/FDA

Boceprevir: traitement du patient avec cirrhose

Boceprevir + PR

0 4 8 12 24 28 36 48

PR


Victrelis RCP

semaines


EMA/FDA

Telaprevir: traitement du patient naïf, sans cirrhose

Telaprevir + PR

0 4 8 12 24 36 48

PR

PR si ARN détectable à S4 ou S12


ARN > 1000 UI/ml ↕ T et PR

ARN détectable ↕ PR

Incivo RCP EMA

semaines

EMA/FDA

Telaprevir: traitement du patient rechuteur, sans cirrhose

Telaprevir + PR

0 4 8 12 24 36 48

PR

PR si ARN détectable à S4 ou S12


Incivo RCP EMA

semaines



EMA/FDA

Telaprevir: traitement du patient répondeur partiel ou nul, sans cirrhose

Telaprevir + PR

0 4 8 12 24 36 48

PR

Incivo RCP EMA

semaines



EMA/FDA

Telaprevir: traitement du patient avec cirrhose

Telaprevir + PR

0 4 8 12 24 36 48

PR

Incivo RCP EMA

semaines



EMA/FDA

TOLERANCE

Principaux effets secondaires

• Telaprevir

– Anémie

– RASH cutané

– Prurit

– Nausée

– Diarrhée

– Manifestations anales

• Boceprevir

– Anémie

– Dysgueusie

ANEMIE

Nadir de l’hémoglobine Boceprevir

52

9

32

4

0

10

20

30

40

50

60

%

BOC/PR

PR

547/1048 141/434 16/434 92/1048

http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2011/202258Orig1s000MedR.pdf

Hb < 10 g/dL Hb < 8,5 g/dL

547/1048 92/1048 141/434 16/434

= 20 %

http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2011/202258Orig1s000MedR.pdf

34

8

14

2

0

5

10

15

20

25

30

35

40

%

TVR12/PR

PR

Hgb < 10 g/dL Hgb < 8,5 g/dL

= 20 %

FDA advisory committee briefing document

Nadir de l’hémoglobine Telaprevir

Patients naïfs

(SPRINT-2)

Contrôle PR48 BOC/PR48

RV

S (

%)

77

246

212

263

60

108

263

363

Hb

10 g/dL

Hb

<10 g/dL

Hb

10 g/dL

Hb

<10 g/dL

Patients en échec

(RESPOND-2)

RV

S(%

) 12

60

83

165

5

20

119

157

Hb

10 g/dL

Hb

<10 g/dL

Hb

10 g/dL Hb

<10 g/dL

AASLD 2010 –Sulkowski M., États-Unis, Abstract 476 actualisé

20

50

25

76

0

20

40

60

80

100

31

58 56

73

0

20

40

60

80

100

Impact de l’anémie sur l’efficacité de la trithérapie avec le boceprevir

Relationship between anemia and drug blood concentration

Impact de l’anémie sur l’efficacité de la trithérapie avec le telaprevir

Patients avec anémie Patients sans anémie

T12PR24

149/196

T12PR

267/361

T12PR48

118/165

PR

46/92

T12PR24

206/269

T12PR

384/524

T12PR48

178/255

PR

108/262 n/N=

RV

S (

%)

EASL 2011 – Sulkowski M., États-Unis, abstract 477 actualisé

Impact de l’anémie sur la RVS

77 73

76 72 74

50

70

41

0

20

40

60

80

100

20

Patients en échec

(RESPOND-2)

RV

S (

%)

Anémie

83

165

48

67

5

6

47

59

19

25

50

72

83 80 73

Pas

anémie EPO +

↓ RBV ↓ RBV EPO Pas EPO

Pas RBV

83

165

48

67

5

6

47

59

19

26 0

20

40

60

80

100

Anémie

Patients naïfs

(SPRINT-2)

RV

S (

%)

212

263

109

153

29

37

95

129

30

44

58

71 78

74 68

0

20

40

60

80

100

212

363

109

153

29

37

95

129

30

44

Pas

anémie EPO +

↓ RBV ↓ RBV EPO Pas EPO

Pas RBV

EASL 2011 –Sulkowski M ., États-Unis, Abstract 476 actualisé

Impact du traitement de l’anémie sur l’efficacité de la trithérapie avec le boceprevir

Impact de la diminution de dose de RBV sur la RVS

EASL 2011 – Sulkowski M., États-Unis, abstract 477 actualisé

Impact de l’anémie sur l’efficacité de la trithérapie avec le télaprévir

135/172 243/320 108/148 37/69 220/293 408/565 188/272 117/285 n/N=

RV

S (

%)

75 72 78

73 76

54

69

41

0

20

40

60

80

100 T12PR24 T12PR48 T12PR PR

Réduction de RBV Absence de réduction de RBV

Absence d’impact de la réduction des doses de RBV ou de l’anémie sur

la RVS associée à la trithérapie

Impact de l’EPO sur la RVS

25,9

45

59,3 54,9

0

10

20

30

40

50

60

70

EPO- EPO+ EPO - EPO+

SV

R (

%)

Anémie précoce 8 sem Anémie tardive > 8 sem

P < 0.01

P = 0.34

Sulkowski Gastroenterology 2010

• RVS: 47.8 % si EPO- vs 49.7 % si EPO+

PR

PR

BOC+PR

BOC+PR

Si anémie: ↓RBV; EPO non authorisée

si anémie: EPO

RVS

Anémie induite par BOC/PR Prospective study comparing EPO vs ribavirin dose

reduction

Clinicaltrials.gov. NCT01023035

P06086 study

n=

688

Importance de la dose initiale de ribavirine SPRINT-1

38

75

36

0

10

20

30

40

50

60

70

80

PR48 PR4/PRB44 PRB48 dose faible de

RBV

% S

VR

RBV 800-1400 mg/j RBV 400-1000 mg/j

KWO PY Lancet 2010

• La trithérapie avec boceprevir ou telaprevir augmente le risque d’anémie (Hb<10 g/dl) de 20 % par rapport à la bithérapie

• Les diminutions de dose de ribavirine ne semblent pas avoir d’impact négatif sur la RVS en cas de trithérapie avec le boceprevir et le telaprevir

• L’utilisation d’EPO ne semble pas avoir d’impact positif sur la RVS en cas trithérapie avec boceprevir

• Les études sur les bithérapie suggèrent que

– La diminution de dose de RBV pourrait avoir un impact négatif sur la RVS uniquement si elle intervient alors que l’ARN –VHC est positif

– l’EPO pourrait avoir un impact positif sur la RVS uniquement si elle intervient alors que l’ARN –VHC est positif

• Les doses d’IP ne doivent jamais être diminuées

Résumé sur l’anémie

• Si l’anémie survient alors que l’ARN du VHC est encore positif, la dose de ribavirine doit être maintenue et l’EPO peut être prescrite selon les recommandations du PTT et ceci jusqu’à négativation de l’ARN

• Si l’anémie survient alors que l’ARN est indétectable, la dose de ribavirine peut être diminuée et, dans la plupart des cas, il n’est pas forcément nécessaire d’utiliser de l’EPO

• En cas d’anémie sévère (HB<8 g/dl) ou en cas de mauvaise tolérance cardio-vasculaire, le traitement repose sur la transfusion

Résumé sur l’anémie

RASH CUTANE

Eruption au Telaprevir données phases 2 et 3

55

33

0

20

40

60

80

100

Telaprevir arms Control arms

>90% léger ou

modéré

Incid

ence o

f ra

sh (

%)

Aspects

Plus de 90% : intensité légères à modérés

• Dermatose prurigineuse et eczématiforme atteinte <30% SC

• Aggravation peu fréquente (<10%)

Début des lésions

• 50% des cas les 4 premières semaines

• Possibilité de survenue toute la durée du TT

Incid

ence o

f ra

sh (

%)

Roujeau JC, Stern RS. N Eng J Med 1994;331:1272–85;

Roujeau JC, et al. Dermatol Sinica 2009;27:203–9

Collective term for severe drug-related skin conditions that can be

associated with significant morbidity

DRESS also called drug-induced hypersensitivity syndrome (DIHS);

SJS and TEN may be considered as variants of single disorder

SCAR: Severe Cutaneous Adverse Reaction

3 SJS 1 cas 11 S après l’arrêt du TT)

DRESS 11 cases of suspected (0.4%),

3 cas confirmation histologique

Kumada J Hepatol 2011

Telaprevir chez les patients japonais génotype 1

3 DRESS syndrom described

in this trial

Gravité de l’éruption cutanée

• Grade 1 (léger): (37%) éruption localisée et ou éruption peu étendue, avec ou sans prurit

• Grade 2 (modéré): (14%) éruption diffuse atteignant jusqu’à 50% SC, + ou - desquamation, prurit, ou atteinte muqueuse, pas d’ulcération

• Grade 3 (sévère): (5%) atteinte > à 5O% et/ou 1 critère :

présence de vésicules

ulcération muqueuse superficielle

décollement épidermique (Nicolski)

lésions en cible

purpura infiltré

Data on file: TVR/DoF/January2011/EMEA01

Estimation de la surface corporelle atteinte

Adulte

Surface

corporelle

bras 9%

tête 9%

cou 1%

membre inf 18%

face ant tronc 18%

face post tronc 18%

9%

9%

1%

DEVANT

18%

DOS

18% 9%

18% 18%

Hettiaratchy S, et al. BMJ 2004;329:101–3

Rash minime (grade 1)

Rash modéré (grade 2)

Rash sévère (grade 3)

Prise en charge des grades 1 et 2

Traitement de l’éruption légère ou modérée: suivi rapproché

• Dermo-corticoïdes: diprolène® pommade sur le corps, locapred® pommade sur le visage

antihistaminiques éventuellement : ( Xyzall®, Zyrtec®)

Pas d’exposition solaire ni à la chaleur

Emollients, et vêtements souples, bains au bicarbonate de soude ou flocons

d’avoine

En cas de corticothérapie per OS: Stopper tous les traitements

Grade 1

Grade 2

Interruption du Telaprevir généralement non

nécessaire

Interruption du Telaprevir généralement non

nécessaire

• Interuption du Telaprevir: si extention

(consultation dermato)

• J 7 absence d’amélioration ou aggravation: arrêt de

la ribavirine


éruption

Grade 3 (Severe): éruption difffuse >50% SC; OU

association à:

• Vésicules

• Ulcération muqueuse

• Décollement Epidermique

• Lésions en cible

• Purpura infiltré

Pas de réintroduction du TELAPREVIR

Grade 3 Non SJS/TEN/

EM/DRESS/ AGEP

SCARs SJS/TEN/

EM/DRESS/ AGEP

Telaprevir: arrêt immédiat

J 7 absence d’amélioration ou aggravation:

arrêt de la ribavirine

Arrêt définitif de tous les traitements


éruption

Prise en charge du grade 3 et SCAR

Suspicion de DRESS

• Eruption tardive (6–10 semaines)

• Fièvre prolongée

• Oedème facial

• Ganglions

• Dyspnée

Que faire?

• Recherche d’anomalies Biologiques

Hyper-éosinophilie

Lymphocytes atypiques

Augmentation ALAT, créatinine

• Suspicion de DRESS:

Arrêt de tout traitement

Hospitalisation

Suspicion : SJS / Lyell

• Survenue S1-8 après le début du traitment

• Fièvre

• Symptôme muqueux (douleurs, brulures, érosions)

• Eruption diffuse: Douleurs sans prurit, vésicules, signe de Nikolski

• Evolution rapide

Que faire?

Arrêt de tous les traitements

Hospitalisation spécialisée

Prise en charge

dermatologique

TEN: toxic epidermal necrolysis; SJS: Stevens Johnson syndrome

Rash sévère sous télaprévir

Courtesy to Victor de Ledinghen

Plan de gestion du Rash

Observance

Ribavirine

PegIFN /sem

11 to 18 comprimés par jour

Telaprevir

8H + fatty snack 8H + fatty snack

7h 15h 23h

Boceprevir

8H + snack 8H + snack

89,5 90,786,2

82,8

20,5

30,6

12,5

36,4

0

20

40

60

80

100

% R

VS

≥ 80 %

Durée prévue

< 80 %

Durée prévue

Dose de BOC ≥80% <80% ≥80% <80% ≥80% <80% ≥80% <80%

BOC RGT BOC PR48

187/209 25/29 18/88 3/24 176/194 24/29 30/98 12/33

Gordon SC., EASL 2011 abstract N°428

RVS en fct de la durée du TTT et la dose cumulée de BOC

≥ 80 %

Durée prévue

< 80 %

Durée prévue

74,8

63,563,4

76,771

83,3

61,667,2

0

20

40

60

80

100

% R

VS

Adherence %

BOC TGR BOC PR48 ≥80% 70-80% 60-70% <60% ≥80% 70-80% 60-70% <60%

Gordon SC., EASL 2011, abstract N°428

Adherence to BOC dosing interval defined as percent

(# BOC dose intervals within 7-9 hours)/(# BOC dose intervals).

Includes pts with ≥80% compliance with BOC, P, and R dosing.

RVS en fct du respect de l’intervalle de 7-9h entre 2 doses de BOC

Interactions médicamenteuses

Conclusions

• En Europe, la trithérapie avec le boceprevir ou le telaprevir est maintenant le traitement de référence pour les patients génotype 1 naïfs ou en échec thérapeutique

• Le profil de tolérance est compatible avec l’utilisation en pratique courante

Peut-on continuer à traiter les patients génotype 1 naïfs avec une

bithérapie?

Impact de IL28B sur RVS R

VS

(%

)

PR48

50/64 n/N=

CC TT

BOC44/

PR48

44/55

CT

BOC

RGT

63/77

PR48

33/116

BOC44/

PR48

82/115

BOC

RGT

67/103

PR48

10/37

BOC

RGT

23/42

78 82 80

28

65 71

27

55 59

0

20

40

60

80

100

BOC44/

PR48

26/44 R

VS

(%

)

PR48

35/55 n/N=

CC TT

T12PR

45/50

PR48

6/26

T12PR

16/22

PR48

20/80

T12PR

48/68

CT

64

90

25

71

23

73

0

20

40

60

80

100

Poordad F, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S6 Jacobson IM, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S542

RV

S (

%)

PR48

50/64 n/N=

CC TT

BOC44/

PR48

44/55

CT

BOC

RGT

63/77

PR48

33/116

BOC44/

PR48

82/115

BOC

RGT

67/103

PR48

10/37

BOC

RGT

23/42

78 82 80

28

65 71

27

55 59

0

20

40

60

80

100

BOC44/

PR48

26/44

RV

S (

%)

PR48

35/55 n/N=

CC TT

T12PR

45/50

PR48

6/26

T12PR

16/22

PR48

20/80

T12PR

48/68

CT

64

90

25

71

23

73

0

20

40

60

80

100

Poordad F, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S6 Jacobson IM, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S542

89 % des patients CC traités

par BOC/PR sont éligibles

pour un TTT court

Impact de IL28B sur RVS

80 % des patients CC traités

par TVR/PR sont éligibles

pour un TTT court

Une bithérapie courte est possible en cas de génotype IL28B favorable, de charge virale basse et de RVR

• Analyse rétrospective de plusieurs études randomisées comparant PEG-IFNα-2a

180 μg/sem. + RBV 1000-1200 mg/j 24 sem. vs 48 sem. à Taïwan

• 662 patients G1 analysés

RVS en cas de RVR selon le génotype IL28B rs8099917 TT et la charge virale à l’inclusion

Liu CH, AASLD 2011, Abs. 414 actualisé

0

20

40

60

80

100

IL28B rs8099917 TT ARN < 600 000 UI/ml

IL28B rs8099917 TT ARN > 600 000 UI/ml

24 sem.

48 sem.

95 99

70

97

RV

S e

n c

as d

e R

VR

(%

)

p = 0,21 p < 0,001

Traitement

34

Etude de Phase II : patients génotype 1 naïfs Telaprevir

Peg-2a 180 µg/w + Ribavirin 1000-1200 mg/d (PR)

TVR/P

PR

0 4 8 12 24 48 weeks

Hezode C et al. N Engl J Med 2009

PROVE 2 TVR 750 mg/8h TVR/PR

TVR/PR

46%

PR48

T12/P12 (no RBV)

36%

p=0,20*

T12/PR12

60%

p=0,12

T12/PR24

69%

p=0,004

0

20

40

60

80

100

SVR

(%

)

Impact de IL28b chez les patients traités uniquement par T12/PR12

100

44.4

20

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

CC CT TT

SVR %

12/12 12/27 1/5

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