UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO · Diana, Ricardo, Fabiana, Soraya, Amanda, Marília, Prazeres,...

UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO DOUTORADO EM CIÊNCIAS BIOLÓGICAS

UNIVERSITÉ DE LA MEDITERRANÉE FACULTÉ DE PHARMACIE DE MARSEILLE

THÈSE DE DOCTORAT Spécialité Chimie Thérapeutique

SYNTHÈSE ET ÉVALUATION DE L’ACTIVITÉ BIOLOGIQUE DE NOUVEAUX DÉRIVÉS IMIDAZOLIDINIQUES 2, 3, 5-TRISUBSTITUÉS

Présenté et soutenu publiquement à Marseille par

Leila CABRAL DOS SANTOS le 29 mars 2005

Devant le jury composé des

1 - Prof. J. BARBE Prof. Université de la Méditerranée, France 2 - Prof. S. L. GALDINO Prof. Universidade Federal de Pernambuco, Brésil

3 - Prof. Y. LETOURNEUX Prof. Université Paul Cézanne, France 4 - Prof. P. PISANO Prof. Université de la Méditerranée, France 5 - Prof. I. R. PITTA Prof. Universidade Federal de Pernambuco, Brésil

Travail développé en régime de co-tutelle au Departamento de Antibióticos,

Universidade Federal de Pernambuco – Recife/Brasil et au GERCTOP et dans

l’ UMR-CNRS 6178, Faculté de Pharmacie – Marseille/France

UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO DOUTORADO EM CIÊNCIAS BIOLÓGICAS

UNIVERSITÉ DE LA MEDITERRANÉE FACULTÉ DE PHARMACIE DE MARSEILLE

TESE DE DOUTORADO

SYNTHÈSE ET ÉVALUATION DE L’ACTIVITÉ BIOLOGIQUE DE NOUVEAUX DÉRIVÉS IMIDAZOLIDINIQUES 2, 3, 5-TRISUBSTITUÉS

LEILA CABRAL DOS SANTOS

Tese apresentada e defendida

publicamente na Faculté de Pharmacie de

Marseille, para a obtenção do grau de

DOUTOR DA UNIVERSITÉ DE LA

MEDITERRANÉE (AIX-MARSEILLE II) e

DE DOUTOR EM CIÊNCIAS BIOLÓGICAS

DA UNIVERSIDADE FEDERAL DE

PERNAMBUCO, área de Farmacologia,

Fisiologia e Química Medicinal.

Orientadores : Prof. J. BARBE - Université de la Méditerranée, França Prof. I. R. PITTA - Universidade Federal de Pernambuco, Brasil

Marselha, março de 2005

Não creio em nenhum esforço chamado

de educação para a paz que, em vez de

revelar o mundo das injustiças, torne-o

opaco e tenda a cegar suas vítimas.

Paulo Freire

Dedico este trabalho aos meus pais, Icléa

Cabral dos Santos e José Nilton dos

Santos, meus exemplos de vida, e ao meu

filho Bruno Monlevade dos Santos Silva,

minha fonte de vida.

REMERCIEMENTS

Au Professeur Ivan da Rocha Pitta, du Laboratoire de Modélisation et

Synthèse de Médicaments de l’Université Fédérale de Pernambuco - UFPE, pour la

confiance, l’orientation et la grande contribution pendant toute la période de

recherche et rédaction de ce travail.

Au Professeur Jacques Barbe, de l’Université de la Méditerranée à Marseille,

pour m’avoir accueillie dans son laboratoire, en rendant possible la réalisation d’une

partie de la recherche, et pour son attention et sa gentillesse qu’il nous a toujours

dispensée.

À Professeur Suely Lins Galdino, du Laboratoire de Modélisation et Synthèse

de Médicaments - UFPE, pour les constants enseignements et l’orientation, toujours

aussi importants pour notre formation scientifique et personnelle.

À Professeur Maria do Carmo Alves de Lima, du Laboratoire de Modélisation

et Synthèse de Médicaments - UFPE, pour ses enseignements et sa collaboration

dans la réalisation des travaux de synthèse.

À Professeur Lúcia Fernanda Cavalcante Costa Leite pour me faire connaître

la synthèse et me faire intéresser pour cette domaine, et pour l’amitié et l’aide au

début de mon séjour en France.

Aux enseignants et fonctionnaires du Doctorat en Sciences Biologiques et du

Département d’Antibiotiques de l’UFPE, qui nous ont aidés, chaque fois que

demandés, au cours de cette étape, de façon spéciale à Irapuã.

À tous les chercheurs, titulaires et étudiants du GERCTOP, de la Faculté de

Pharmacie de Marseille, pour la sympathique réception et l’agréable convivialité, et

d’être toujours prêt à nous assister.

À la Centrale Analytique de l’UFPE et à l’Enseignant Barbosa et Wellington,

du Laboratoire de Technologie Pharmaceutique de l’UFPB, pour l’importante

collaboration dans la réalisation des spectres d’IR, RMN et MS.

Aux collègues du Doctorat en Sciences Biologiques de l’UFPE, pour l’échange

d’expériences et les inoubliables moments agréables et de relax, ainsi qu’aux

collègues du Laboratoire de Modélisation et Synthèse de Médicaments, pour leur

coopération, compréhension et solidarité. Des remerciements particuliers à Rosa,

Flávia et Teresinha, pour la réalisation des essais biologiques et l’aide dans la

rédaction de cette partie de la thèse, ainsi qu’aux étudiants de 2e et 3e cycle: Sarah,

Diana, Ricardo, Fabiana, Soraya, Amanda, Marília, Prazeres, Maria Andréa, Tiago et

Aracelli, pour leur grande aide dans la synthèse des composés, et principalement

Ana Roberta, notre bras droit dans tous les moments.

A meus pais, Icléa e Nilton, primeiros mestres de minha vida, pelo amor e

sábios ensinamentos morais que norteiam meus passos. Obrigada por sempre

priorizarem a educação, facilitando e possibilitando mais esta etapa, na qual tiveram

importante participação.

A meu filho Bruno, pela sua luz, força e amor, que colorindo e perfumando

minha vida, tornou-me resistente para qualquer caminhada. Agradeço-lhe também a

paciência, companheirismo, pelas páginas digitadas e a assessoria técnica de

informática e francês, fundamentais na conclusão deste trabalho.

Ao meu companheiro Augusto, pela compreensão e por compartilhar os

momentos felizes e de estresse e angústias com paciência. Obrigada pela amizade

e presença tão importante, ajudando a superar as dificuldades.

Às minhas irmães, Alcíone e Lídia, meus irmãos, Saulo e Aurélio, minha

cunhada Patrícia, minha prima Renata, meus sobrinhos e demais familiares, pelo

apoio constante e estímulos, e pela compreensão nos momentos de ausência.

Au CNPq, pour m’avoir accordé une bourse d’études, en contribuant à ma

formation scientifique depuis l’initiation scientifique, et à la CAPES, pour l’attribution

d’une bourse de doctorat "sandwich", important pour ma formation scientifique et

personnelle et le renforcement de la coopération entre le Laboratoire de Modélisation

et Synthèse de Médicaments (LPSF) de l’UFPE, Brésil, et le GERCTOP - Faculté de

Pharmacie de Marseille, France.

SYNTHÈSE ET ÉVALUATION DE L’ACTIVITÉ BIOLOGIQUE DE NOUVEAUX DÉRIVÉS IMIDAZOLIDINIQUES 2, 3, 5-TRISUBSTITUÉS 1

SOMMAIRE

RESUMÉ 4 RESUMO 5 ABSTRACT 6 1. INDRODUCTION 7 2. MISE AU POINT DE LA LITTÉRATURE 13

2.1. ASPECTS CHIMIQUES DU NOYAU IMIDAZOLIDINIQUE 14 2.2. MÉTHODES DE SYNTHÈSE DES IMIDAZOLIDINES 20

2.2.1. Réactions de cyclisation 202.2.2. Réactions d’obtention des imidazolidines C-5 insaturées 232.2.3. Réactions de N-alkylation 272.2.4. Réactions de S-alkylation 31

2.3. ACTIVITÉ BIOLOGIQUE DES DÉRIVÉS IMIDAZOLIDINIQUES 362.3.1. Activité anti-inflammatoire 36

2.3.1.1. Inflammation: considérations générales 362.3.1.2. Composés anti-inflammatoires 402.3.1.3. Méthodes d’évaluation de l’activité

anti-inflammatoire 512.3.2. Autres activités 53

2.3.2.1. Activité anticonvulsivante 532.3.2.2. Activité antidiabétique 542.3.2.3. Activité antimicrobienne 552.3.2.4. Activités diverses 57

PARTIE CHIMIQUE : 603. SYNTHÈSE DES DÉRIVÉS IMIDAZOLIDINIQUES 61

3.1. MATÉRIEL ET MĒTHODOLOGIE 613.1.1. Obtention des 2-cyano-3-phényl-acrylates d’éthyle (1a-p) 623.1.2. Obtention des 5-benzylidène-2-thioxo-imidazolidin-4-ones

(2a-p) 653.1.3. Obtention des 3-(benzyl ou phénacyl)-5-benzylidène-2-

thioxo-imidazolidin-4-ones (3a-w) 683.1.4. Obtention des 3-(benzyl ou phénacyl)-5-benzylidène-2-

(benzylsulfanyl ou 2-phenyl-2-oxo-éthylsulfanyl)-3,5-dihydro-imidazol-4-ones (4a-l) 763.1.4.1. 5-Benzylidène-3-(4-fluoro-benzyl)-2-(4-fluoro-

benzylsulfanyl)-3,5-dihydro-imidazol-4-one (4a) 78

Leila Cabral dos Santos


3.1.4.2. 3-(4-Fluoro-benzyl)-2-(4-fluoro-benzylsulfanyl)-5-(4-méthoxy-benzylidène)-3,5-dihydro-imidazol-4-one (4b) 78

3.1.4.3. 5-Benzylidène-2-(4-bromo-benzylsulfanyl)-3-(4-fluoro-benzyl)-3,5-dihydro-imidazol-4-one (4c) 79

3.1.4.4. 2-(4-Bromo-benzylsulfanyl)-3-(4-fluoro-benzyl)-5-(4-méthoxy-benzylidène)-3,5-dihydro-imidazol-4-one (4d) 79

3.1.4.5. 5-Benzylidène-2-(3-chloro-benzylsulfanyl)-3-(4-fluoro-benzyl)-3,5-dihydro-imidazol-4-one (4e) 80

3.1.4.6. 2-(3-Chloro-benzylsulfanyl)-3-(4-fluoro-benzyl)-5-(4-méthoxy-benzylidène)-3,5-dihydro-imidazol-4-one (4f) 81

3.1.4.7. 5-Benzylidène-2-[2-(4-bromo-phényl)-2-oxo-éthylsulfanyl]-3-(4-fluoro-benzyl)-3,5-dihydro-imidazol-4-one (4g) 82

3.1.4.8. 2-[2-(4-Bromo-phényl)-2-oxo-éthylsulfanyl]-3-(4-fluoro-benzyl)-5-(4-méthoxy-benzylidène)-3,5-dihydro-imidazol-4-one (4h) 83

3.1.4.9. 3-(4-Bromo-benzyl)-2-(4-fluoro-benzylsulfanyl)-5-(4-méthoxy-benzylidène)-3,5-dihydro-imidazol-4-one (4i) 84

3.1.4.10. 3-(4-Bromo-benzyl)-2-(4-bromo-benzylsulfanyl)-5-(4-méthoxy-benzylidène)-3,5-dihydro-imidazol-4-one (4j) 84

3.1.4.11. 5-Benzylidène-3-(4-bromo-benzyl)-2-[2-(4-bromo-phényl)-2-oxo-éthylsulfanyl]-3,5-dihydro-imidazol-4-one (4k) 85

3.1.4.12. 5-Benzylidène-3-[2-(4-bromo-phényl)-2-oxo-éthyl]-2-[2-(4-bromo-phényl)-2-oxo-éthylsulfanyl]-3,5-dihydro-imidazol-4-one (4l) 86

3.2. RÉSULTATS ET DISCUSSION 87

3.2.1. Voie de synthèse 873.2.1.1. Réaction de condensation des benzaldéhydes

aromatiques avec le cyanacétate d'éthyle 883.2.1.2. Réaction d'addition de la 2-thioxo-imidazolidin-4-

one aux 2-cyano-3-phényl-acrylates d'éthyle 893.2.1.3. N-alkylation des 5-benzylidène-2-thioxo-

imidazolidin-4-ones 913.2.1.4. S-alkylation des 3-(benzyl ou phénacyl)-5-

benzylidène-2-thioxo-imidazolidin-4-ones 923.2.2. Caractérisation structurale des imidazoliniques synthétisés 94

3.2.2.1. 5-Benzylidène-2-thioxo-imidazolidin-4-ones 953.2.2.2. 3-(Benzyl ou phénacyl)-5-benzylidène-2-thioxo-

imidazolidin-4-ones (3a-w) 1053.2.2.3. 3-(Benzyl ou phénacyl)-5-benzylidène-2-

(benzylsulfanyl ou 2-phényl-2-oxo-éthylsulfanyl)-3,5-dihydro-imidazol-4-ones (4a-l) 127



PARTIE BIOLOGIQUE : 1444. DÉTERMINATION DE L'ACTIVITÉ BIOLOGIQUE 145

4.1. MATÉRIEL ET MÉTHODOLOGIE 1454.1.1. Détermination de la toxicité aiguë 1454.1.2. Détermination de l’activité anti-inflammatoire 146

4.1.2.1. Modèle de la poche Inflammatoire 1464.1.2.2. Modèle de l'œdème de la patte induit par la

carragénine 1484.1.3. Détermination de l’activité analgésique 149

4.2. RÉSULTATS ET DISCUSSION 1504.2.1. Toxicité aiguë 1504.2.2. Activité Anti-inflammatoire 150

4.2.2.1. Modèle de la poche inflammatoire 1504.2.2.2. Modèle de l’œdème de la patte induit par la

carragénine 1534.2.2.3. Analogies structurales 2D de différents anti-

inflammatoires 1554.2.3. Activité analgésique 158

5. CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES 159 6. RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES 162 7. ANNEXES 172

7.1. ANNEXE 1 - SPECTRES DE RMN1H, IR ET DE MASSE 173 7.2. ANNEXE 2 - PUBLICATIONS 239



RÉSUMÉ

L’inflammation représente une situation de morbidité qui accompagne tous les

processus infectieux atteignant l’homme, y compris dans le cas de cancer ou de

maladies chroniques, comme l’arthrite. En outre, les médicaments disponibles sont

généralement porteurs de sérieux effets secondaires, surtout aux niveaux gastro-

intestinal et rénal. Dans ce contexte, il est impérieux de rechercher de nouvelles

substances pour combattre l’inflammation. Avec cette finalité et sachant la diversité

d’action biologique du cycle imidazolidine, nous avons réalisé la synthèse de

nouvelles molécules: les 3-(benzyl ou phénacyl)-5-benzylidène-2-thioxo-imidazolidin-

4-ones et les 3-(benzyl ou phénacyl)-5-benzylidène-2-(benzylsulfanyl et 2-phényl-2-

oxo-ethylsulfanyl)-3,5-dihydro-imidazol-4-ones, parmi lesquelles trois ont été

expérimentées pour leur possible activité anti-inflammatoire et deux pour l’activité

analgésique. La synthèse de ces nouveaux composés a été réalisée en quatre

étapes: i) initialement nous avons préparé des esters par condensation du type

Knoevenagel; ii) ces esters ont réagi en position 5 de la 2-thioxo-imidazolidine-4-one,

selon une addition de type Michael; iii) ensuite, ces dérivés ont été N-alkylés en

position 3 du cycle imidazolidine par des chlorures de benzyle ou de phénacyle

substitués; iv) finalement ces dérivés ont été S-alkylés en utilisant les halogénures

déjà cités. Après une étude structurale par les méthodes spectroscopiques

classiques d’infrarouge, de résonance magnétique nucléaire du proton et de

spectrométrie de masse, ont été réalisés des essais biologiques de toxicité aiguë, de

mesure de l’activité anti-inflammatoire (modèle de la poche inflammatoire et de

l’œdème de la patte induit par la carragénine) et de l’activité analgésique (méthode

de la plaque chaude). Nous avons ainsi constaté que le pré-traitement par certaines

des substances-témoins choisies supprimait la migration des leucocytes et inhibait le

développement de l’œdème. Les doses efficaces étant très basses, ceci indique une

activité élevée et prometteuse. De plus un de ces composés a montré aussi une

activité analgésique dépendante du temps, et les essais de toxicité aiguë ont indiqué

que les substances étudiées n’étaient que légèrement voire pratiquement non-

toxiques.



RESUMO

A inflamação representa uma condição de morbidade que acompanha todos os

processos infecciosos que acometem o homem, inclusive o câncer e as doenças

crônicas, como a artrite. Por outro lado, a clínica médica não dispõe atualmente de

medicamentos adequados para melhorar a qualidade de vida dos pacientes,

sobretudo aquelas condições crônicas. Os fármacos disponíveis são, via de regra,

possuidores de sérios efeitos secundários, sobretudo aos níveis gastrintestinal e

renal. Neste contexto, torna-se imperioso a busca de novas alternativas terapêuticas

para combate à inflamação. Com esta finalidade e através do conhecimento da

diversificada ação biológica do anel imidazolidínico, realizamos a síntese de novas

moléculas candidatas a fármacos antiinflamatórios, as 3-(benzil ou fenacil)-5-

benzilideno-2-(benzilsulfanil ou 2-fenil-2-oxo-etilsulfanil)-3,5-dihidro-imidazol-4-onas,

dentre as quais três foram testadas para esta atividade e duas para a atividade

analgésica. A síntese destes novos compostos foi realizada em quatro etapas: i)

inicialmente foram obtidos ésteres a partir de uma condensação do tipo

Knoevenagel; ii) estes ésteres reagiram na posição 5 da 2-tioxo-imidazolidin-4-ona,

por meio de adição do tipo Michael; iii) em seguida, esses derivados foram N-

alquilados na posição 3 do anel imidazolidínico com cloretos de benzil ou fenacil

substituídos; iv) finalmente esses derivados foram S-alquilados, utilizando os

mesmos haletos. Após a comprovação estrutural pelos métodos espectroscópicos

convencionais de ressonância magnética nuclear de hidrogênio, infravermelho e

espectrometria de massas, foram realizados os testes biológicos de toxicidde aguda,

atividade antiinflamatória (modelo do bolsão inflamatório e do edema de pata

induzido por carragenina) e atividade analgésica (método da chapa qunte).

Constatou-se que o pré-tratamento com as substâncias testadas, em doses baixas,

suprime a migração de leucócitos e inibe o desenvolvimento do edema de pata

induzido por carragenina, sendo um indicativo do elevado poder dessas substâncias.

Além disso, uma dessas substâncias também apresentou atividade análgesica,

dependente do tempo, e os ensaios de toxicidade aguda indicam que essas duas

substâncias são levemente ou praticamente não-tóxicas.



ABSTRACT

Inflammation represents a state of morbidity which accompanies infectious processes

affecting man, cancer and chronic diseases like arthritis. Moreover, the drugs

available display, generally, serious side effects, especially on gastric and renal

tracts. Due to that, it is important to search new drugs. With respect to this we

achieved the synthesis of: 3-(benzyl or phenyloxoethyl)-5-arylidene -2-thioxo-

imidazolidin-4-ones and 3-(benzyl or phenyloxoethyl)-5-arylidene-2-(benzylsulfanyl

and 2-phenyl-2-oxo-ethylsulfanyl)-3,5-dihydro-imidazol-4-ones. Synthesis was carried

out in four steps: i) initially we prepared esters by condensation of Knoevenagel type;

ii) these esters reacted on the 2-thioxo-imidazolidin-4-one by a nucleophilic Michael

addition; iii) then, derivatives obtained were N-alkylated in position 3 with benzyl or

phenyloxoethyl chlorides; iv) finally the last derivatives were S-alkylated using the

same halides as already used. After a structural investigation with the aid of infra-red

spectroscopy, proton nuclear magnetic resonance and mass spectrometry, three

imidazolidines were assayed as test compounds for acute toxicity, anti-inflammatory

activity (air-pouch test and carrageenin-induced paw edema test) and analgesic

activity (hot plate test). Pre-treatment these drugs decreases migration of leukocytes

and inhibits the development of edema. It was observed that the smaller dose, the

better result. This indicates a high and promising activity. Moreover one of the

compound tested also produced analgesy in a time-dependent way. Finally, acute

toxicity measurements indicate that the selected substances are only slightly toxic.


SYNTHÈSE ET ÉVALUATION DE L’ACTIVITÉ BIOLOGIQUE DES NOUVEAUX DÉRIVÉS IMIDAZOLIDINIQUES 2,3,5-TRISUBSTITUÉS

7

H

H

H

HH

N

O

H

H

H

H

S

N

O

H

H

F

O

H

H

H

HH

H

H

H

H

Br



8

1. INTRODUCTION

La chimie est présente dans l’Univers sous des aspects les plus variés. Elle a

toujours fait partie du quotidien de l’homme qui a commencé à la pratiquer

probablement depuis qu’il a réussi à produire le feu.

Depuis les temps éloignés, le désir d’amélioration de la qualité de vie a

poussé l’humanité dans la recherche du traitement des différentes maladies.

L’évolution des soins a accompagné l’évolution humaine et elle peut être divisée en

quatre phases : utilisation de médicaments d’origine naturelle, isolement de

composés organiques, modification moléculaire des composés isolés et obtention de

médicaments par modélisation moleculaire.

Partant de ces connaissances et en ayant pour objectif de trouver de meilleurs

chemins pour l’obtention de nouvelles substances plus efficaces dans le

soulagement de la souffrance, est apparue la chimie thérapeutique qui a présenté un

développement significatif ces dernières années. Il s’agit là d’un domaine qui exige

un travail en équipe, impliquant non seulement les chimistes, mais aussi les experts

de secteurs variés : biologistes, biochimistes, pharmacologues, mathématiciens,

informaticiens, médecins et statisticiens.

La chimie thérapeutique étudie les raisons moléculaires de l’action des

médicaments de manière à décrire la relation existant entre la structure chimique et

l’activité biologique, montrant ainsi les différentes contributions fonctionnelles.

Aujourd’hui, à cette approche, s’ajoute la modélisation et le dessin 3D qui sont

capables de représenter des substances originales possédant de nouvelles

propriétés thérapeutiques et capables de jouer le rôle d’archétypes pour de

nouveaux médicaments.



9

Aussi, est-il important de savoir quel aspect doit avoir un médicament idéal.

En premier lieu, il doit être sûr et efficace. En second, il doit avoir une bonne

biodisponibilité. En troisième, il a besoin d’être métaboliquement stable pour montrer

un temps de demi-vie raisonnablement long. En quatrième, ce médicament idéal ne

doit pas être toxique et ne doit présenter qu’un minimum, ou mieux aucun, effet

défavorable. Enfin, un agent efficace doit être distribué sélectivement dans les tissus

concernés (NEAMATI et BARCHI Jr., 2002).

On sait, néanmoins, qu’un composé possédant une activité pharmacologique

donnée peut montrer des effets collatéraux indésirables, des caractéristiques

physico-chimiques qui en limite la biodisponibilité, ou des aspects structuraux qui

influencent son métabolisme et son excrétion (PATANI et LAVOIE, 1996). Toutefois,

le composé archétype, une fois identifié, peut voir son efficacité optimisée par des

modifications moléculaires ultérieures, prévues de façon à préserver ou améliorer les

propriétés pharmacocinétiques identifiées dans des essais in vivo (BARREIRO et

coll., 2002).

Dans ces conditions, le développement de nouveaux médicaments mobilise

actuellement des milliers de chercheurs dans le monde entier. Au Brésil, on constate

un effort du Gouvernement Fédéral, surtout du Ministère de la Science et de la

Technologie, guidé par la politique du Ministère du Développement, de l’Industrie et

du Commerce Extérieur (MDIC), visant à inciter des actions dont l’objectif est

d’établir la souveraineté nationale dans le secteur du Médicament. De telles actions

ont contribué aux progrès constatés dans le traitement de diverses pathologies et,

parmi elles, l’inflammation.

L’inflammation est un processus complexe qui peut être défini comme une

réponse des tissus vivants à une blessure tissulaire. Cette réponse se produit



10

seulement dans les tissus vascularisés, en ayant pour but de protéger l’organisme

contre les agents pathogènes et de réparer les tissus contre la blessure chimique ou

physique. Ainsi, la réparation des tissus blessés, après élimination du facteur

agressif, est-elle partie intégrante de l’inflammation (LOUZADA et coll., 2003). Ces

chercheurs ont montré que la chaleur, l’hyperémie et l’œdème observés dans les

réactions inflammatoires étaient le résultat de la réponse vasculaire à la blessure

tissulaire et qu’ils exigeaient l’activation de plusieurs classes de leucocytes :

neutrophiles, éosinophiles, basophiles, mastocytes, monocytes et lymphocytes. En

outre la participation directe des médiateurs produits pendant ce processus, était

requise.

Les prostaglandines et les leucotriènes constituent les deux plus grandes

familles de médiateurs inflammatoires présents dans la cascade de l’acide

arachidonique. Cet acide gras est libéré à partir des phospholipides des membranes

cellulaires par action catalytique de la phospholipase. Une fois libéré, il peut être

métabolisé par deux voies: celle de la lipoxygénase conduisant aux leucotriènes ou

celle de la cyclo-oxygénase qui est à l’origine de prostaglandine G2 (PGG2),

rapidement convertie en prostaglandine H2 (PGH2). Cette dernière intervient dans la

biosynthèse des prostanoïdes (prostaglandines, prostacycline et tromboxane)

(DANNHARDT et KIEFER, 2001).

Au début des années 1990, on a découvert que la cyclo-oxygénase existait

sous deux isoformes : la cyclo-oxygénase-1 (COX-1) et la cyclo-oxygénase-2 (COX-

2), qui ont des rôles différents. La COX-1 est exprimée dans les plaquettes, cellules

vasculaires, estomac et rein, tandis que la COX-2, bien que présente dans la plupart

des tissus, a besoin d’être induite par des stimuli : facteurs de croissance, cytosines

ou hormones. Les prostaglandines synthétisées par la COX-1 ont, entre autres, une



11

fonction cytoprotectrice de la muqueuse gastrique, et les Thromboxanes produites

dans les plaquettes par cette isoforme, jouent un rôle dans la fonction d’agrégation

plaquettaire et la vasoconstriction des zones blessées. Quant à la COX-2, elle joue

un rôle prédominant tant dans la biosynthèse des cellules liées aux processus

inflammatoires, que dans le système nerveux central (MARNETT et KALGUTKAR,

1998).

Pour le traitement de l’inflammation et de la douleur, les anti-inflammatoires

non stéroïdiens (AINS) sont les plus utilisés. Ils agissent en bloquant les deux

isoformes de la cyclo-oxygénase. Comme conséquence, l’utilisation de ces

substances peut causer divers effets collatéraux tels que désordres rénaux,

hypertension, irritation gastrique et même saignement et ulcères du système gastro-

intestinal (DANNHARDT et KIEFER, 2001).

La découverte et la caractérisation de la COX-2 ont suggéré que l’inhibition

sélective de cette enzyme pourrait éviter les effets indésirables des AINS. Cette

hypothèse a suscité un grand intérêt en stimulant la recherche de nouvelles

molécules potentiellement bioactives pour le traitement des maladies inflammatoires.

Parmi ces molécules on a identifié des hétérocycles aromatiques et, parmi

eux, les imidazolinediones. Ces composés présentent un large éventail d’activités

biologiques : ce sont des antihypertenseurs, antiviraux, antinéoplasiques, anti-

inflammatoires, anticonvulsivants ou antimicrobiens.

C’est dans ce contexte qu’a été réalisé le travail présenté dans ce mémoire.

Son objectif général était d’obtenir de nouveaux dérivés imidazolidiniques

potentiellement bioactifs pour contribuer au traitement de diverses pathologies

comme l'inflammation et la douleur et ses objectifs spécifiques peuvent se détailler

ainsi :



12

* Synthétiser des dérivés originaux du type 5-benzylidène-3-(benzyl ou

phénacyl)-2-thioxo-imidazolidine-4-ones et 3-(benzyl ou phénacyl)-5-benzylidène-2-

(benzylsulfanyl ou 2-phényl-2-oxo-éthylsulfanyl)-3,5-dihydro-imidazol-4-ones.

* Élucider la structure des composés synthétisés par les méthodes

spectroscopiques usuelles: résonance magnétique nucléaire du proton et/ou

infrarouge, et/ou spectrométrie de masse.

* Évaluer les potentialités anti-inflammatoire et analgésique des dérivés

synthétisés.



13

H

H

H

HH

N

O

H

H

H

H

S

N

O

H

H

F

O

H

H

H

HH

H

H

H

H

Br



14

2. MISE AU POINT DE LA LITTÉRATURE

2.1. ASPECTS CHIMIQUES DU NOYAU IMIDAZOLIDINIQUE

L’imidazole (a) est l’archétype d’une série d’hétérocycles pentagonaux

aromatiques diazotés. Ce noyau est présent dans l’histamine (b), important

médiateur chimique tant dans le phénomène de l’inflammation que dans la

modulation de l’acidité (Figure 2.1).

N

NH

N

NH

H2N

(a) (b)

Figure 2.1 - Imidazole (a) et histamine (b)

Les imidazolidines qui sont les homologues hydrogéné de l’imidazole

présentent un large éventail de propriétés biologiques. Dans cette classe de

composés, une attention spéciale doit être apportée à l'imidazolidine-2,4-dione, ou

2,4-dicétotétrahydroimidazole, plus communément appelée hydantoïne (Figure 2.2).

Sa découverte date de 1861 quand elle a été isolée comme produit

d’hydrogénation de l’allantoïne, ce qui explique l’origine de son nom (BAEYER,

1861; Apud: WARE, 1950).

Une première formule de l’hydantoïne a été suggérée en 1870 par KOLBE,

mais, la même année, STREEKER a proposé la représentation cyclique (Figure 2.2)

utilisée actuellement (WARE, 1950).



15

N

N O

O

H

H

12

34

5

Figure 2.2 - Imidazolidine-2,4-dione

Directement associée à la structure de l’imidazolidine-2,4-dione, il y a celle de

la 2-thioxo-imidazolidin-4-one (Figure 2.3), synthétisée pour la première fois en 1890

(KLASON, 1890; Apud: EDWARD, 1966). Ce composé peut être considéré comme

bioisostère du premier car il donne des réactions analogues en présence de réactifs

semblables. C’est dire que tous les deux présentent des activités biologiques

comparables.

N

N S

O

H

H

Figure 2.3 - 2-Thioxo-imidazolidin-4-one

Néanmoins, une importance particulière s’attache à la présence du soufre. En

effet, les dérivés soufrés sont plus facilement synthétisés et isolés et plus réactifs

que les oxygénés. Ceci est dû à la plus grande polarisation du groupement

thiocarbonyle par rapport au groupement carbonyle, en raison de la grande difficulté

qu’a l’atome de soufre, plus volumineux que l’oxygène, à former des liaisons π avec

le carbone (EDWARD, 1966).

Certaines des réactions des imidazolidine-2,4-diones et des 2-thioxo-

imidazolidin-4-ones peuvent être expliquées par l’existence de formes tautomères

chez ces molécules. WARE (1950) a suggéré sept différentes formulations (Figure

2.4) de tautoméries céto-enoliques et amido-imidoliques.



16

I II III

IV V VI V

N

N O

O

H

H

H

H

II

N

N

O

H

H

HOH

N

N

O H

H

HOH

N

N O

H

HHO

H

N

N

H

HO

H OHN

N

HHO

H OH

N

N

H

HOH

HO

Figure 2.4 - Formes tautomères de l’imidazolidine-2,4-dione

Les imidazolidine-2,4-diones sont des acides faibles chez qui la principale

contribution à l’acidité est due au groupement NH en position 3, qui est sous

l’influence des deux groupements carbonyles (électron-attracteurs) adjacents

(SHIPPER et DAY, 1957). Ainsi, quand l’atome d’hydrogène de l’atome N-3 n’est pas

substitué, le tautomère II prédomine par rapport au tautomère III (Figure 2.4).

SHIPPER et DAY (1957) ont indiqué que les atomes d’hydrogène du carbone

5 du noyau imidazolidinique possédaient aussi une certaine acidité due à la

présence d’un groupement carbonyle voisin. Ceci peut être démontré par la

formation de dérivés 5-benzylidènes, par la racémisation en milieu alcalin des

hydantoïnes optiquement actives, et par le fait que les oxydations en position 5 se

produisent en milieu basique. Néanmoins, ils ont également constaté que la

constante de dissociation n’était pratiquement pas modifiée quand les deux

hydrogènes dans cette position étaient substitués, comme c’est par exemple le cas

du composé donné dans la Figure 2.5. Ils en ont donc conclu que ces hydrogènes

ne contribuaient que très peu à l’acidité de la molécule.



17

N

N O

O H

H

Figure 2.5 - Structure de la 5,5-diphényl-imidazolidine-2,4-dione

D’autres informations dans l’étude de la dissociation des hydrogènes de

l’hydantoïne avaient déjà été données précédemment par PICKETT et MCLEAN

(1939). À partir d’une série d’expériences, ces auteurs ont montré que les

hydantoïnes et les 5-benzyl-hydantoïnes possédaient des constantes de dissociation

pratiquement de même grandeur. Ils ont observé également que si un groupement

méthyl était greffé en position N-3 de la benzyl-hydantoïne, l’augmentation

immédiate du pH de la solution dès que quelques gouttes de base étaient ajoutées,

démontrait qu’il n’y avait pas de dissociation d’hydrogène décelable. Ainsi, ils ont pu

affirmer que l’hydrogène en N-1 n’avait pas tendance à se dissocier.

Ultérieurement, ces mêmes chercheurs ont observé que les 3-méthyl-5-

benzylidène-hydantoïnes (Figure 2.6) avaient une petite, mais mesurable, constante

de dissociation, au contraire des 3-méthyl-benzyl-hydantoïnes. De ce fait l’hydrogène

porté en N-1 dans ces composés insaturés, est libérable.

N

N O

O

C6H5HC

CH3

H

Figure 2.6 - 3-Méthyl-5-benzylidène-hydantoïne



18

Par ailleurs, WARE (1950), partant du fait que des hydantoïnes N-3

substituées pouvaient former des 2-alkyl-mercaptans, a confirmé que le tautomère III

(Figure 2.4) était également possible. Sous cette forme, l’hydrogène porté par

l’atome N-1 est dissocié et contribue, même si ce n’est que de très peu, à l’acidité de

la molécule.

Les données infrarouge, de résonance magnétique nucléaire et ultraviolette

ont révélé que les dérivés insaturés de l’imidazolidine-2,4-dione, en cas de N-3

substitution (Figure 2.7), perdaient l’hydrogène de l’atome N-1 en solution alcaline,

formant un anion qui peut délocaliser sa charge à travers le substituant en position 5

(LÓPEZ et TRIGO, 1985). Cette délocalisation de la charge stabilise la molécule et

confirme la possibilité de dissociation de l’hydrogène en N-1.

N

N O

O CH2

CH

H

Figure 2.7 - 3-Benzyl-5-benzylidène-imidazolidine-2,4-dione

Il y a d’autres évidences de la dissociation de l’hydrogène porté par l’atome

d’azote en position 1 dans l’imidazolidine-2,4-dione. Par exemple, les 5-benzylidène-

hydantoïnes non substituées en positions 1 et 3, peuvent avoir des échanges

tautomériques (Figure 2.8) (SHIPPER et DAY, 1957).

N

N O

O

C6H5HC

H

H

N

N O

O H

C6H5H2C

Figure 2.8 - Formes tautomères de la 5-benzylidène-hydantoïne



19

Tous ces résultats sont également vrais pour les 2-thioxo-imidazolidin-4-ones.

Néanmoins, parce que le groupement thiocarbonyle est plus fortement électron-

attracteur que le groupement carbonyle, la 2-thioxo-imidazolidin-4-one (pKa = 8,5)

est un acide légèrement plus fort que l’imidazolidine-2,4-dione (pKa = 9,12) (LÓPEZ

et TRIGO, 1985).

LEMPERT et collaborateurs (1973) ont montré que le composé présenté dans

la Figure 2.9, existait dans deux différentes modifications cristallines (a et b). Des

conclusions identiques avaient été tirées d’études précédentes basées sur la

spectroscopie infrarouge.

(a) (b)

N

NO

SMePh

PhH

N

NO

SMePh

Ph

H

Figure 2.9 - Formes tautomères de la 2-méthyl-sulfanyl-5,5-biphényl-imidazol-4-one

Les arylidène-imidazolidinones peuvent se présenter sous forme de deux

isomères, Z ou E. Dans le but de confirmer la configuration, quelques études de

diffraction de rayons-X ont été réalisées sur le principal produit formé à partir de la

condensation des imidazolidinediones avec des benzaldéhydes. Il présente la

configuration Z (DE SIMONE et coll., 1995; DE SIMONE et coll., 1996). D’autres

travaux, avec la même finalité, ont utilisé la résonance magnétique nucléaire.

Ainsi, la constante de couplage vicinale entre le proton éthylénique et le

carbone du carbonyle situé en position α de la double liaison exocyclique, est de 6,7

Hz chez la 5-(3,4-dichlorobenzylidène)-1-méthyl-2-thioxoimidazolidin-4-one (DAVIS

et DAINS, 1935). Cette valeur est compatible avec une isomérie de type Z

(KINGSBURY et coll., 1976).



20

Enfin, dans le cas de la condensation des N-méthyl imidazolidinones avec

différentes aldéhydes aromatiques en milieu alcalin, il a été montré que le principal

produit formé présentait aussi la configuration Z (ALBUQUERQUE et coll., 1995b;

BRANDÃO et coll., 2000).

2.2. MÉTHODES DE SYNTHÈSE DES IMIDAZOLIDINES

2.2.1. Réactions de cyclisation

L’imidazolidine-2,4-dione peut être isolée d’un grand nombre de sources

naturelles. Par exemple, on la trouve dans des arbustes extrême-orientaux et dans le

sucre des betteraves rouges. D’autres travaux ont montré aussi qu’après ingestion

ou injection intraveineuse d’une grande quantité d’acides aminés, entre autre de

sarcosine et de tyrosine, l’acide hydantoïque ou des dérivés hydantoïniques de ces

acides aminés étaient présents dans l’urine (WARE, 1950).

Néanmoins, après la découverte et l’isolement de l’hydantoïne, il est apparu

qu’elle pouvait être obtenue par réduction de l’acide alloxanique par l’iodure

d’hydrogène ou encore à partir de la bromo-acétyl-urée (a) (Schéma 2.1) (WARE,

1950).

H2NCONHCOCH2Br + NH3 H2NCONHCOCH2NH2

N

N O

O H

H(a)

Schéma 2.1 - Obtention de l’imidazolidine-2,4-dione à partir de la bromo-acetyl-urée



21

Une autre méthode qui peut être utilisée tant pour les hydantoïnes que pour

les 2-thioxo-hydantoïnes, implique des α-aminoacides (a) et des cyanates ou

thiocyanates (b). Cette réaction a été introduite pour la première fois en 1873 par

URECH. La cyclisation est réversible. Elle est favorisée en milieu acide (Schéma

2.2) (LÓPEZ et TRIGO, 1985).

N

N X

O H

H

RCH

CO2HR

NH2

KCNX+H+

CHCO2H

RNHCXNH2

(a) (b)

Schéma 2.2 - Obtention d’hydantoïnes et de 2-thioxo-hydantoïnes à partir d’acides α-aminés et de cyanates ou thiocyanates

SCHIPPER et DAY (1957) ont montré que les α-aminoacides peuvent aussi

être convertis en 2-thioxo-hydantoïnes par chauffage avec l’anhydride acétique et le

thiocyanate d’ammonium.

KOCHKANYAN et collaborateurs (1978) ont également synthétisé

l’hydantoïne en utilisant le chauffage à 120-130°C d’un mélange de glycine (a) et

d’urée (b), en présence d’acide sulfurique (Schéma 2.3).

H2SO4C

O

H2N NH2+CH2

NH2

CO2H

N

N O

O H

H(a) (b)

Schéma 2.3 - Synthèse de l’hydantoïne à partir de la glycine et de l’urée, en présence d’acide sulfurique



22

Plusieurs chercheurs ont utilisé cette méthode pour l’obtention d’un noyau de

départ dans la synthèse de nouveaux dérivés imidazolidiniques ayant une activité

biologique (GOES et coll., 1991a; AMORIM et coll., 1992, LIMA et coll. ,1992).

Cette méthode peut être étendue à la synthèse des 2-thioxo-hydantoïnes,

quand le réactif utilisé est la thio-urée, au lieu de l’urée.

La synthèse de BUCHERER, décrite par SCHIPPER et DAY (1957), est la

méthode la plus utilisée pour la préparation des hydantoïnes mono ou di-substituées

en position 5. Cette réaction peut être utilisée tant pour les aldéhydes ou les cétones

aliphatiques ou aromatiques que pour les cétones cycliques. Les composés

carbonylés sont chauffés à 60-70°C dans de l’alcool aqueux, en présence de

cyanure de potassium et de carbonate d’ammonium. La dernière étape implique la

formation de la carbamide correspondante, suivie par la cyclisation du noyau

(Schéma 2.4).

C O

R1

R2

CR1 OH

R2 CNC

R1 NH2

R2 CNC

R1 NHCOOH

R2 CN

CO2

C

C

NH

R1

R2

NC O

NHH

+ -

+-

N

NO

HN

H

H

R1

R2

N

NO

O

H

H

R1

R2 H2O

Schéma 2.4 - Obtention d’hydantoïnes à partir d’aldéhydes ou de cétones traités par le cyanure de potassium et le carbonate d’ammonium



23

2.2.2. Réactions d’obtention des imidazolidines C-5 insaturées

Les imidazolidine-2,4-diones et 2-thioxo-imidazolidin-4-ones C-5 insaturées

sont d’importants intermédiaires chimiques et biologiques. Elles peuvent être

obtenues par diverses méthodes, parmi lesquelles on peut citer celles décrites ci-

dessous.

En 1899, des produits condensés en position 5 du noyau imidazolidinique ont

été préparés pour la première fois par chauffage du phénylpropiolate d’éthyle avec

l’urée en solution alcoolique en présence d’éthanolate de sodium. On a obtenu ainsi

la 5-benzylidène-imidazolidine-2,4-dione (a). En utilisant la thio-urée et la guanidine

pour les condenser de manière analogue, les hétérocycles (b) et (c) (Figure 2.10)

ont pu être préparés (RUHEMANN et CUNNINGTON, 1899; Apud: JOHNSON et

BATES, 1915).

N

N

H

O

O

CH

HN

N

H

S

O

CH

H

N

N

H

NH

O

CH

H

(a) (b) (c)

Figure 2.10 - Produits de la condensation de l’urée (a), la thio-urée (b) et la guanidine (c)

SHALABY et collaborateurs, en 1974, ont remarqué que la réaction des

hydantoïnes avec des aldéhydes aromatiques dans l’acide acétique glacial, l’acétate

de sodium fondu et l’anhydride acétique, conduisait à des dérivés C-5 insaturés, au

demeurant décrits pour la première fois par WEELER et HOFFMAN en 1911

(Schéma 2.5). Cette méthode est considérée comme la plus commode pour réaliser

une cyclisation avec des composés convenablement substitués.



24

R

N

N

H

O

O

CH

HN

N

H

O

O H

CO

HR+

CH3COOH

CH3COONa

CH3COOCOCH3

Schéma 2.5 - Obtention à partir d’aldéhydes aromatiques de 5-benzylidène-imidazolidine-2,4-diones substituées

D’autres travaux ont montré que la 2-thioxo-hydantoïne réagissait de la même

manière mais, toutefois, plus facilement. C’est ainsi, que 45 composés ont été

synthétisés par KIEĆ-KONONOWICZ et SZYMAŃSKA (2002) en utilisant l’acétate

de sodium anhydre et l’acide acétique, avec des rendements dans la majorité des

cas supérieurs à 70 % (Schéma 2.6).

N

N

H

S

O

CH

HN

N

H

S

O H

CO

HR+

CH3COOH

CH3COONa R

Schéma 2.6 - Obtention à partir d’aldéhydes aromatiques de 5-benzylidène-2-thioxo-imidazolidin-4-ones substituées

Au vu de ces travaux, d’autres dérivés arylidènes ont été synthétisés à partir

d’aldéhydes aromatiques et de 4-thioxo-hydantoïne (SHALABY et coll., 1974) ou de

3-benzyl-4-thioxo-hydantoïnes (ALBUQUERQUE et coll., 1999), sans utiliser

l’anhydride acétique.

Toujours basés sur ces méthodes mais en utilisant l’acide acétique et l’acétate

de sodium fondu, divers travaux ont décrit la synthèse de 3-benzyl-5-benzylidène-

imidazoline-2,4-diones par condensation d’aldéhydes aromatiques avec des 3-benzyl

imidazolidinones, comme cela est illustré dans le Schéma 2.7 (GOES et coll., 1991b;

MENEZES et coll., 1992 et COSTA et coll., 1995).



25

R1

N

N O

O CH2

H

CHOR2

H3C COOCH2CH3

H3C COONa

N

N O

O CH2

CH

HR2

R1

Schéma 2.7 - Obtention de dérivés 5-benzylidène-imidazolidiniques à partir d’aldéhydes aromatiques

Dans sa revue sur les hydantoïnes, WARE (1950) cite d’autres agents qui

peuvent être utilisés pour favoriser la réaction de condensation entre les hydantoïnes

et les aldéhydes : il s’agit de la pipéridine, la diméthylaniline, la morphine et les di- ou

tri-alcanolamines.

Néanmoins, autant les hydantoïnes non substituées ou N-3 substituées se

condensent rapidement avec des aldéhydes aromatiques, autant il a été vérifié que

la réaction des aldéhydes avec les hydantoïnes N-1 substituées ou avec la 1-phényl-

4-thioxo-hydantoïne était difficile (SHALABY et coll., 1974). Ainsi, est apparue la

nécessité de chercher une alternative à ces réactions.

C’est pourquoi une autre voie d’obtention de la 5-benzylidène-2-thioxo-

imidazolidin-4-one a été proposée en 1982. Elle est basée sur une addition

nucléophile de type Michael. Selon ce procédé, DABOUN et collaborateurs (1982)

ont utilisé des esters cyanocinnamiques à la place d’aldéhydes aromatiques. Ils les

ont fait réagir dans l’éthanol avec le groupement méthylène actif des 2-thioxo-

imidazolidin-4-ones (soit non substituées sur les atomes d’azotes, soit seulement

substituées sur N-3 ou encore substituées sur les deux azotes), en utilisant la

pipéridine comme catalyseur (Schéma 2.8).



26

N

N

R1

S

O

CH

R2

N

N

R1

S

O R2

+PIPERIDINE

EtOHCH C

CN

COOEt

Schéma 2.8 - Obtention de dérivés 5-benzylidène-imidazolidiniques à partir d’esters

cyanocinnamiques

Suivant cette méthodologie, plusieurs autres composés hétérocycliques

contenant un groupe méthylène actif ont réagi avec des nitriles activés. C’est ainsi

qu’ont été préparés des 5-benzylidène-thiazolidine-2,4-diones (GUARDA et coll.,

1997) ou des 3-benzyl-5-acridinilidène-2,4-diones (SILVA et coll., 2001).

En 1999, ALBUQUERQUE et collaborateurs ont vérifié que la réaction de

condensation entre la 1-méthyl-3-(4-chloro-benzyl)-imidazolidine-2,4-dione (a) et des

benzaldéhydes substitués était très difficile, comme l’avait déjà écrit SHALABY en

1974. Cela tient à ce que la position 5 du noyau imidazolidinique est partiellement

masquée par le groupement méthyle. Ils ont donc utilisé comme alternative la

méthode suggérée par DABOUN et collaborateurs (1982) et obtenu la 1-méthyl-3-(4-

chloro-benzyl)-5-(3,4-dichloro-benzylidène)-imidazolidine-2,4-dione (b) par addition

nucléophile de (a) avec l’éthyl-2-cyano-3-(3,4-dichloro-phényl)-acrylate (Schéma

2.9).

(a) (b)

N

N O

O CH2 Cl

CH3

N

N O

O CH2

CH

CH3

Cl

Cl

Cl

3,4-Cl2C6H3CH=C(CN)CO2C2H5

Schéma 2.9 - Obtention d’un dérivé 5-benzylidène-imidazolidinique par addition nucléophile



27

Récemment, une nouvelle route a été décrite par MATHUR et collaborateurs

(2003) pour l’obtention de la 5-(bromo-méthylène)-hydantoïne (c) et de la (Z)-5-

(bromo-méthylène)-1,3-diméthyl-hydantoïne (d), à partir d’acide bromo-pyruvique (a)

et d’urée substituée (b). Des réactions d’addition-élimination nucléophiles de (c) et

(d) conduisent in fine à plusieurs hydantoïnes C-5 insaturées (e) (Schéma 2.10).

R = H

R = CH3

BF3 -2 H2O

Nuc-

- Br-

N

NO

O

CR

R

H

Nuc

N

NO

O

CR

R

H

Br

CHO2C CH2

O

Br

C

O

NH NHR R

R = H ou CH3

BF3, Et2O, CH3CN(a)

(b)

(c)(d)

(e)

HO2C C

OH

CH2 Br

NC R

O

NH

R

Schéma 2.10 - Méthode de synthèse de la 5-benzylidène-hydantoïne, selon Mathur et coll., 2003

2.2.3. Réactions de N-alkylation

Plusieurs hydantoïnes N-substituées ont été synthétisées par cyclisation en

utilisant des réactifs ayant un substituant approprié lié à l’atome d’azote. Certaines

de ces méthodes sont citées ci-dessous.



28

Les 1-aryl-hydantoïnes, par exemple, peuvent être synthétisées par

condensation directe d’amines aromatiques, telles que l’aniline, l’anisidine ou la

toluidine, avec l’acide chloracétique et l’urée, en absence de solvant (Schéma 2.11)

(KOCHKANYAN et coll., 1978).

N

N O

O H

Ar

++ Cl CH2 COOHC

O

H2N NH2Ar NH2

Schéma 2.11 - Obtention de 1-aryl-hydantoïnes

KOCHKANYAN et collaborateurs (1978) ont également obtenu la 1,3-

diphényl-hydantoïne par condensation de l’aniline avec la N-phénylurée et l’acide

chloracétique (Schéma 2.12).

N

N O

O

++ Cl CH2 COOHC

O

H2N NH

NH2

Schéma 2.12 - Obtention de la 1,3-diphényl-hydantoïne

Néanmoins, si l’objectif est d’obtenir des hydantoïnes ou des 2-thioxo-

hydantoïnes N-3 substituées, ceci peut être réalisé par cyclisation des acides uréido-

ou thiouréido-substitués. La réaction est catalysée par un acide et se fait à partir d’α-

aminoacides traités par un alkyl ou un aryl isocyanate ou isothiocyanate (Schéma

2.13) (LÓPEZ et TRIGO, 1985).



29

N

N X

O R'

H

R

- H2OCHRNH

CO2H

CNHR'

X

NR' C XCHRNH2

CO2H

Schéma 2.13 - Obtention d’hydantoïnes ou de 2-thioxo-hydantoïnes N-3 substituées

Les hydantoïnes N-substituées peuvent aussi être obtenues par alkylation des

atomes d’azote du noyau après cyclisation. Cependant il existe certaines limites car

les alkylations en position N-1 des hydantoïnes non substituées ne peuvent

normalement être réalisées directement et, pour les composés qui sont substitués en

N-3, les conditions sont extrêmement sévères (WARE, 1950).

Pour la substitution en position 3 du noyau imidazolidinique, BRADSHER et

collaborateurs (1956) ont proposé une réaction en deux étapes: formation, par

chauffage dans l’alcool, d’un sel de sodium (ou de potassium) de l’imidazolidine,

suivie de la condensation d’halogénures activés.

Plusieurs chercheurs, ultérieurement, ont utilisé ces méthodes pour réaliser la

synthèse d’autres dérivés imidazolidiniques. Par exemple, AMORIM et

collaborateurs, en 1992, ont obtenu la 3-(4-bromo-benzyl)-imidazolidine-2,4-dione à

partir d’un mélange d’imidazolidine-2,4-dione, de bromure de 4-bromo-benzyle et

d’hydroxyde de sodium dissous dans une solution d’éthanol dans l’eau à 50%, le tout

chauffé à reflux pendant 20 h (Schéma 2.14).

N

N O

O H

H

N

N O

O CH2

H

BrBrCH2C6H4Br

NaOH

Schéma 2.14 - Obtention d’hydantoïnes N-3 substituées



30

Quelques réactions semblables sont décrites dans des travaux plus récents

effectués dans le Groupe de Recherche en Modélisation et Synthèse de

Médicaments de l’Université Fédérale de Pernambuco, comme celui réalisé par

OLIVEIRA et collaborateurs (2004) pour l’obtention de 5-arylidène-3-(4-phénacyl)-2-

thioxo-imidazolidin-4-ones. Dans ce cas, on a utilisé le carbonate de potassium dans

l’éthanol et des 5-benzylidène-2-thioxo-imidazolidin-4-ones. Après une heure

d’agitation à température ambiante, on a ajouté du chlorure de phénacyle et au bout

de 20 heures d’agitation environ, on a obtenu les produits attendus (Schéma 2.15).

N

NS

O CH2

H

C

O

R2

CHR1

N

NS

O H

H

CH

R1K2CO3 / EtOH

4-R2C6H4COCHCl

Schéma 2.15 - N-alkylation par un halogénure de phénacyle en présence de K2CO3

Un exemple de N-1 alkylation d’imidazolidine-2,4-diones N-3 substituées

réalisée dans le diméthyl-formamide en présence d’hydrure de sodium, est donné

par LÓPEZ et TRIGO (1985).

Les auteurs précisent que si l’imidazolidine n’est pas substituée en position 3,

l’alkylation sur l’azote 1, après protection de l’autre azote par un groupement

aminométhyle, a été réalisé par d’autres chercheurs. Au terme de la réaction le

groupement protecteur est déplacé par hydrolyse alcaline.

Une autre méthode pour réaliser l’alkylation en 1, quand N-3 n’est pas

substitué, est décrite dans la littérature : la 5,5-diphényl-2-thioxo-hydantoïne est

traitée par de l’iodure de méthyle dans de l’hydroxyde de sodium. Il se forme un

alkyl-mercaptan qui réagit avec une deuxième molécule d’iodure de méthyle; le

dérivé diméthylé formé, traité par de l’acide chlorhydrique alcoolique, subit une



31

hydrolyse et conduit à la N-1-méthyl-5,5-diphényl-hydantoïne (Schéma 2.16)

(CATTELAIN et CHABRIER, 1947).

N

N S

O H

H

N

N

O

CH3

SCH3

CH3I

NaOH

HCl

C2H5OH

N

N

O

CH3

H

O

Schéma 2.16 - Obtention des hydantoïnes N-1 alkylées

Finalement, quand des hydantoïnes sont traitées par l’anhydride acétique,

l’hypochlorite de sodium ou l’acide nitrique, la substitution se fait initialement sur N-1.

Elle est suivie par la formation d’hydantoïnes 1,3-disubstituées.

2.2.4. Réactions de S-alkylation

Les réactions des 2-thioxo-hydantoïnes, 4-thioxo-hydantoïnes et 2,4-dithioxo-

hydantoïnes avec des agents alkylants conduisent à la formation d’un alkyl-

mercaptan, contrairement aux composés oxygénés correspondants qui sont alkylés

seulement sur les atomes d’azote.

Le premier dérivé de type 2-alkyl-mercaptan a été obtenu par action de

l’iodure de méthyle dans de l’hydroxyde de potassium alcoolique, sur une série de N-

3-aryl-hydantoïnes (Schéma 2.17) (MARCKWALD et coll., 1891; Apud: WARE,

1950).



32

KOH

CH3I N

N

O R

R' SCH3

N

N S

O R

H

R'

Schéma 2.17 - Obtention de 2-méthyl-mercaptans à partir de CH3I dans KOH

SHALABY et collaborateurs, en 1974, en alkylant des 5-arylidène-4-thioxo-

hydantoïnes par différents réactifs d’alkylation dans l’hydroxyde de sodium aqueux et

en présence d’éthanol, ont obtenu des 4-alkylmercaptans. La réaction d’obtention de

ces composés et les substituants respectifs sont listés dans le Schéma 2.18.

2 R R’ a: C6H5 CH3

b: C6H5 C2H5

c: C6H5 n-C3H7

d: C6H5 CH2C6H5

e: p-CH3OC6H4 CH3

f: p-CH3OC6H4 C2H5

g: p-CH3OC6H4 n-C3H7

h: p-CH3OC6H4 CH2C6H5

(1) (2a-h)

N

N O

S H

H

RHC

N

N

H

O

R'S

RHCH2O/EtOH

NaOHR'X,

Schéma 2.18 - Obtention de 4-alkyl-mercaptans à partir d’halogénures en présence d’NaOH

Ces chercheurs ont aussi présenté dans le même travail une autre méthode

de S-méthylation. Dans ce cas, ils ont traité deux 5-arylidène-4-thioxo-hydantoïnes

par une solution de diazométhane dans l’éther, ce qui a conduit à la formation des

dérivés S-méthylés correspondants (Schéma 2.19).



33

N

N O

S H

H

RHC

N

N

H

O

H3CS

RHC

CH2N2

ETER

R = C6H5p-CH3OC6H4

Schéma 2.19 - Obtention de 4-méthyl-mercaptans à partir de CH2N2 dans l’éther

Divers autres dérivés mono-méthylés ont été synthétisés à partir de l’iodure de

méthyle. Comme exemple nous pouvons citer la 3-phényl-4-méthyl-mercapto-

hydantoïne obtenue en 1979 par SHALABY et collaborateurs en présence

d’hydroxyde de sodium alcoolique (Schéma 2.20).

N

N O

S Ph

H

H

H

N

N

Ph

H

OH

H3CS

CH3I

NaOH

Schéma 2.20 - Obtention de la 3-phényl-4-méthyl-mercaptan-hydantoïne

En 1994 EL-BARBARY et collaborateurs ont utilisé deux méthodes pour

obtenir la S-glycosilation d’hydantoïnes. Dans la première, ils ont fait réagir des 5-

alkylidène- et 5-arylidène-3-aryl-2-thioxo-hydantoïnes avec des halogénures de

glycosile en présence d’hydrure de sodium dans l’acétonitrile anhydre (Schéma

2.21). Dans la deuxième, comme alternative pour la synthèse de S-glycosilate-5-

isopropylidène-3-phényl-2-thioxo-hydantoïne, ils ont traité la 3-phényl-2-thioxo-

hydantoïne en présence d’hydroxyde de sodium aqueux dans l’acétone, par du

bromure de 2,3,4,6-tetra-O-acétyl-α-D-glycopyranosil.



34

N

N

O

S

HR2

R1

R3

O

OAc

AcOAcO OAc

Br

NaH / MeCN

R3

N

N

O

S

R2

R1

OAcO

AcOAcO

OAc

1

2

Schéma 2.21 - Obtention d’hydantoïnes S-glycosilées

KHODAIR en 2001 a obtenu de nouvelles thioxo-hydantoïnes liées à une

portion glycosidique (4) par la méthode d’EL-BARBARY et collaborateurs (1994)

ainsi que par deux autres méthodes décrites ci-après (Schéma 2.22).

(1)

(2)

(3)

R

N

N

O

S

HAr

N

N

O

S

Ar OAcO

AcOAcO

OAc

R

Br

N

N

O

S

H

Br

N

N

O

S

Si

1. NaH / MeCN

2.O

OAc

AcOAcO OAc

Br

1. KOH/EtOH, C6H5CHO

2.O

OAc

AcOAcO OAc

Br

O

OAc

AcOAcO OAc

Br

MeCN, BSA

MeCNTMSOTf

ACETONA / H2O(4)

Schéma 2.22 - Trois voies de synthèse possibles pour l’obtention d’hydantoïnes S-glycosilées



35

La deuxième route a comme produit de départ la 3-(4-bromo-phényl)-2-thioxo-

hydantoïne (2) dissoute dans de l’hydroxyde de potassium éthanolique, à laquelle on

ajoute le benzaldéhyde. À la fin de la réaction, le solvant est évaporé et le résidu

dissous dans de l’acétone aqueuse. À ce mélange reactionnel est alors ajouté du

bromure de 2,3,4,6-tetra-O-acetil-α-D-glycopyranosile qui permet l’obtention du

produit glycosilé (4).

Le troisième chemin de synthèse est une condensation de (3) avec le bromure

de glycosile, en présence de trifluorométhanesulfonate de triméthylsilyle.

Récemment d’autres 5-benzylidène-2-thioxo-hydantoïnes ont été méthylées

par l’iodure de méthyle en position 2 du noyau imidazolidinique. Dans ce cas, à la

place de la base (NaOH ou KOH) c’est de l’éthanolate de sodium, préparé par

addition de sodium à de l’éthanol, qui est utilisé (Schéma 2.23).

N

N S

O H

H

CHR

N

N

O H

CH SCH3R

CH3INaOCH2CH3Na + CH3CH2OH

Schéma 2.23 - Synthèse de la 5-benzylidène-2-méthyl-mercapto-hydantoïne



36

2.3. ACTIVITÉ BIOLOGIQUE DES DÉRIVÉS IMIDAZOLIDINIQUES

Les imidazolidine-2,4-diones, les 4-thioxo-imidazolidin-2-ones et les 2-thioxo-

imidazolidin-4-ones sont connues pour être, entre autres, des anti-inflammatoires,

anticonvulsivants, antidiabétiques, antimicrobiens, antiviraux et antitumoraux.

2.3.1. Activité anti-inflammatoire

2.3.1.1. Inflammation: considérations générales

La douleur et l'inflammation sont les caractéristiques usuelles des affections

musculaires et osseuses. L'inflammation est un processus complexe qui peut être

défini comme une réponse des tissus vivants à une blessure. Cette réponse se

produit seulement dans des tissus vascularisés. Elle est essentielle pour protéger

l'organisme contre des agents pathogènes et favoriser la réparation des tissus

blessés après élimination (LOUZADA et coll., 2003).

Différrents médiateurs agissent au niveau de l'inflammation (HELMKAMP,

2004); quelques exemples en sont donnés dans le Tableau 2.1.

Les prostaglandines et les leucotriènes constituent deux grandes familles de

médiateurs inflammatoires. Ils sont formés au cours de la cascade arachidonique.



37

Tableau 2.1 – Médiateurs de l’inflammation

CLASSE CHIMIQUE MEDIATEURS DE L’INFLAMMATION

Amines

Histamine

Sérotonine (5-HT)

Catécholamines

Peptides/Protéines

Bradikinine

Interleukine-1 (IL-1)

Facteur de nécrose tumoral (TNF)

Facteur d’activation plaquettaire (PAF)

Lipides

Prostaglandines (PGs)

Thromboxanes (TXs)

Leucotriènes (LTs)

L'acide arachidonique, qui est le précurseur le plus commun des

eicosanoides, est libéré de sa forme estérifiée à partir des phospholipides de la

membrane cellulaire, sous l'action catalytique de la phospholipase-A2. Quand cette

enzyme est activée, elle catalyse l'hydrolyse de l'ester en libérant l'acide libre

(DENNIS, 1994). Ensuite, l’acide peut être métabolisé de deux manières (Figure

2.11):

1er) Par la 5-lipoxigénase qui catalyse les deux premières étapes de la

biosynthèse des leucotriènes (le nom vient de celui des cellules d'origine, les

leucocytes, et de leur caractéristique d’être des triènes conjugués) (CHARLIER et

MICHAUX, 2003).

2e) Par la cyclo-oxygénase qui, bifonctionnelle, conduit premièrement, au

cours d’une réaction d'oxydation, à la prostaglandine G2, instable, puis, après une

conversion rapide, à la prostaglandine H2 par réduction. Dans l'étape suivante, la

biosynthèse de prostanoïdes (prostaglandines, prostacyclines et thromboxanes), se

fait par action de plusieurs enzymes : isomérases, prostacycline synthase et

tromboxane synthase (LEVAL et coll., 2000).



38

Stimulus

PHOSPHOLIPIDES

Phospholipase

A2

ACIDE

ARACHIDONIQUE

Cyclo-oxygénases COX-1 et COX-2 Lipoxygénases

LTA4 PGH2

PGD2

PGE2

TXA2

PGI

LTB4 LTC4

LTD4

PGF2α

LTE

Figure 2.11 - Voies de métabolisation de l'acide arachidonique

Au début de la décennie 90 on a découvert que la cyclo-oxygénase existait

sous deux isoformes : la cyclo-oxygénase-1 (COX-1) et la cyclo-oxygénase-2 (COX-

2), qui ont des rôles différents. La COX-1 est une enzyme constitutive. Elle est

exprimée dans les plaquettes, les cellules endothéliales vasculaires, celles de

l’estomac et des reins, tandis que la COX-2, bien que présente dans la plupart des



39

tissus, a besoin d'être induite par des stimuli tels les facteurs de croissance, les

cytokines et les hormones, d’ou son appelation d’isoforme induite.

Structuralement, les deux isoformes de la cyclo-oxygénase sont très proches.

Elles ont en commun un degré de similitude élevé (environ 63%) dans leurs

séquences d'acides aminés (VANE et coll., 1998). Néanmoins, bien qu'il ait donc une

grande conservation entre les résidus, il existe de petites différences qui sont

critiques pour la liaison sélective des inhibiteurs.

Le site actif de cette enzyme consiste en un long et étroit canal hydrophobe.

Le lieu de liaison de l'arachidonate est localisé dans la moitié supérieure du canal,

entre l'Arg-120 et la Tyr-385 (CHARLIER et MICHAUX, 2003). Ce site est environ 20

% plus large que celui de la COX-1, et montre une légère différence de forme. Ces

différences dans la dimension et dans la forme sont dues principalement à deux

changements dans la séquence des acides aminés. en particulier, l'isoleucine-523 de

la COX-1 est remplacée par une valine dans la COX-2, ce qui fait ouvrir une petite

poche latérale hydrophile dans la COX-2, en dehors du canal principal. Il a été

montré que cette poche pouvait jouer un rôle important dans la liaison de quelques

inhibiteurs sélectifs car l'accès à ce lieu est stériquement empêché dans la COX-1 à

cause de la longue chaîne latérale de l’Ile-523 (CHARLIER et MICHAUX, 2003).

D’autre part, les prostaglandines synthétisées par la COX-1 ont, entre autres,

une fonction cytoprotectrice de la muqueuse gastrique, alors que les thromboxanes

produites dans les plaquettes par cette isoforme, interviennent dans la fonction

d'agrégation plaquettaire et la vasoconstriction au niveau des sites blessés. La COX-

2, pour sa part, joue un rôle prédominant dans la biosynthèse des cellules liées aux

processus inflammatoires et dans le système nerveux central (MARNETT et

KALGUTKAR, 1998).



40

Après avoir rappelé ces différences structurales et fonctionnelles, il est

important de souligner les similitudes existant entre COX-1 et COX-2: toutes les deux

utilisent le même substrat endogène (l’acide arachidonique) et forment le même

produit par le même mécanisme catalytique (VANE et coll., 1998).

Ainsi, l'inflammation est-elle un processus complexe, multiétapes, justifiant

une stratégie adaptée à la recherche d’inhibiteurs spécifiques et sélectifs. C'est aussi

une composante normale de différents états pathologiques depuis les plus simples

comme le stress musculaire causé par des exercices physiques, jusqu'à l’arthrite,

l’artériosclérose et les cancers.

2.3.1.2. Composés anti-inflammatoires

Les anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) sont les substances les plus

utilisées dans le traitement de l'inflammation et de la douleur. Ces substances

peuvent être subdivisées en deux classes: a) AINS classiques ou "isoenzyme non-

spécifiques", et b) Inhibiteurs sélectifs de la COX-2 (COXIBs).

a) Les AINS classiques ou "isoenzyme non-spécifiques"

L'aspirine (Figure 2.12 a) est la plus ancienne et la plus populaire des

substances anti-inflammatoires appartenant à cette classe. Elle a été introduite en

thérapeutique en 1899 pour le traitement des maladies rhumatismales.

Plus récemment, entre les années 1960 et 1980, de nombreux autres agents

ont été développés et mis sur le marché. Il s’agit, en particulier de l’indométacine, de



41

l’ibuprofène, du diclofénac et du naproxène. (Figure 2.12 b, c, d et e) (CHARLIER et

MICHAUX, 2003).

COOH

O

O

(a)

(b)

(c)

(d)

(e)

COOH

Figure 2.12 - AINS classiques: acide acétylsalicylique (a), indométacine (b), ibuprofène (c), diclofénac (d) et naproxène (e)

Ces AINS classiques sont, du point de vue chimique, d'une grande diversité

Leurs variétés structurales et pharmacocinétiques font qu’il est impossible de les

regrouper. Ils se rapprochent seulement par le fait d'être des acides organiques

faibles et des inhibiteurs de la biosynthèse des prostaglandines via l'inhibition des

cyclo-oxygénases (KATZUNG, 1994).

Cependant, dans les années 1970, une grande avancée scientifique a été

l'élucidation du mécanisme moléculaire d'action de l'aspirine et d'autres AINS

classiques (DANNHARDT et KIEFER, 2001).

L'acidité de la majorité des anti-inflammatoires de cette classe est due à

présence d'un groupement carboxylique (Figure 2.12) localisé dans une position

favorable pour interagir avec le groupement guanidinium de l’Arg-120 dans les deux

N

MeO

O

Cl

COOH

NH

ClClCH3

HCOOH

MeO

HCH3

COOH



42

isoformes de la cyclo-oxygénase (RODRIGUES et coll., 2002). Cette Arg-120 est le

seul résidu positivement chargé du site actif de la COX (PICOT et coll., 1994), qui

soit donc salifiable par le groupement carboxylique de l'acide arachidonique, ainsi

que celui des AINS classiques.

Cependant ces AINS classiques ne sont pas sélectifs et, en conséquence,

engendrent divers effets collatéraux tels que désordres rénaux, hypertension, et

surtout irritation gastrique avec saignements ou encore ulcères du tractus gastro-

intestinal (DANNHARDT et KIEFER, 2001), ce qui peut être un frein considérable à

leur utilisation dans les pathologies chroniques.

b) Inhibiteurs sélectifs de la COX-2 (COXIBs)

La première génération de ces composés est apparue suite à des études

faites sur modèle animal de composés anti-inflammatoires ayant des effets

collatéraux réduits au niveau de l'estomac. Le Nimésulide, l’étodolac et le méloxicam

(Fig. 2.13 a-c) ont été les premiers AINS découverts de cette manière, avant même

qu’ait été introduite l'idée d'une isoforme induite de la cyclo-oxygénase. Ce n’est

qu’ensuite qu’on a montré qu’ils inhibaient préférentiellement cette isoforme induite

(VANE et coll., 1998).

O

NHSO2CH3

NO2

N

O

H5C2 H2C C2H5

H COOH

SN

O OCH3

OH

CONHN

S

CH3

(a) (b) (c)

Figure 2.13 - Premiers inhibiteurs sélectifs de la COX-2: Nimésulide (a), étodolac (b) et méloxicam (c)



43

Cette observation a entraîné la découverte de nouvelles molécules

potentiellement actives, inhibant seulement les prostaglandines liées aux processus

inflammatoires sans toucher à celles provenant de la COX-1 (VANE et coll., 1998).

Ceci a conduit à la découverte d'une nouvelle génération d'anti-inflammatoires dont

500 représentants étaient à l’étude ou en projet en 2003 (CHARLIER et MICHAUX,

2003).

Les deux premiers composés prototypes présentant une activité anti-

inflammatoire non-ulcérogène, ont été le DUP-697 et le NS-398 (Figure 2.14 a et b),

cités dans le travail de CHAKRABORTI et THILAGAVATHI (2003).

SBr

SO2CH3

F

NHSO2CH3

NO2

O

(a) (b)

Figure 2.14 - Premiers prototypes dotés d’une activité anti-inflammatoire non-ulcérogène, après la découverte de la COX-2 : DUP-697 (a) et NS-398 (b)

Les inhibiteurs de la COX-2 sont hétérogènes. Cependant tous se lient à

l’enzyme en interagissant avec l’Arg-513 dans le canal hydrophile du site actif, mais

sans donner de sel avec l’Arg-120 présente dans le canal hydrophobe (CHARLIER

et MICHAUX, 2003). Les principaux aspects structuraux de ces composés sont

l'absence du groupement carboxylate caractéristique des AINS classiques et,

généralement, la présence d'une fonction sulfone (SO2) ou sulfamide (SO2NH2). À ce

sujet, MARNETT et KALGUTKAR, en 1998, ont observé que l'état d'oxydation du

soufre était également important pour la sélectivité de ces inhibiteurs enzymatiques.

Ils ont montré que, autant les sulfones et les sulfamides étaient sélectifs, autant les

sulfoxydes et les sulfures ne l’étaient pas.



44

Une autre caractéristique est la présence de deux noyaux aromatiques liés

par un hétéroatome ou un noyau hétérocyclique ou aromatique (RODRIGUES et

coll., 2002).

Enfin, il existe une grande différence d’activité entre les inhibiteurs de la COX-

2 qui tient à la nature du noyau central. Des noyaux comme le thiazole, l’oxazole, le

furane, le pyrrole, le pyrrazole, l’imidazole, l’isoxazole, le thiophène et le

cyclopentane ont été proposés et comparés. De plus, l'étude de la série imidazole a

démontré clairement que les dérivés 1,2-diarylimidazoles étaient plus sélectifs et plus

efficaces vis-à-vis de la COX-2 que leurs isomères 4,5-diarylimidazoles. Le composé

schématisé dans la Figure 2.15, qui appartient à cette classe, est l'un des plus

puissants inhibiteurs sélectifs avec une IC50 de 1000µM sur la COX-1 et seulement

0,12µM sur la COX-2 (KHANNA et coll., 1997).

O

N

NF

CH3S 2

F3C

Figure 2.15 – 1,2-Diarylimidazolé anti-inflammatoire

Deux exemples de diaryl hétérocycles inhibiteurs de la COX-2 sans

conséquences significatives au niveau gastro-intestinal, sont le célécoxib (Celebra,

Célébrex®) et le rofécoxib (Vioxx®) dont les structures sont donné dans la Figure

2.16 (a et b). Ces composés présentent, in vitro, une sélectivité pour la COX-2 de

375 à 1000 fois plus grande que pour la COX-1. Ils ont été introduits en clinique en

1998 (CHAKRABORTI et THILAGAVATHI, 2003) avant d’être l’objet de critiques et



45

d’avertissements, en raison de leurs effets cardiaques indésirables au point que l’un

(le Vioxx) soit retiré du marché par le fabricant en septembre 2004.

O

O

SO2CH3

NN

F3C

SO2NH2

CH3

(a) (b)

Figure 2.16 – Célécoxib (a) et rofécoxib (b)

Une autre différence entre célécoxib et rofécoxib est apparue dans une étude

in vitro sur la production de prostaglandine E2 induite par les lipopolysaccharides et

sur celle de thromboxane B2 dans le sérum (RIENDEAU et coll., 2001). Au cours de

ces mêmes essais, d’autres COXIBs ont été étudiés et il est apparu que la sélectivité

de l'étoricoxib (Arcoxia®) (Figure 2.17) pour la COX-2, était la meilleure avec un ratio

COX-1/COX-2 de 106. Néanmoins l’Arcoxia a été également momentanément retiré

pour suppléments d’études en février 2005 (Tableau 2.2).

N

Cl

N

S

CH3

O O

CH3

Figure 2.17 - Étoricoxib (Arcoxia®)



46

Tableau 2.2 - IC50 des COX-1 et COX-2 pour plusieurs AINS

IC50 (μM) COMPOSÉS

COX-1 COX-2 (COX-1/COX-2)

Etoricoxib 116 ± 18 1,1 ± 0,1 106

Rofécoxib 18,8 ± 0,9 0,53 ± 0,02 35

Valdecoxib 26,1 ± 4,3 0,87 ± 0,11 30

Célécoxib 6,7 ± 0,9 0,87 ± 0,18 7,6

Diclofénac 0,15 ± 0,04 0,05 ± 0,01 3,0

Méloxicam 1,4 ± 0,4 0,70 ± 0,28 2,0

D’autres composés présentant des propriétés anti-inflammatoires ont été

synthétisés par PALASKA et coll., 2002. Parmi eux, il y a le 2-(2-naphthyloxyméthyl)-

5-méthylamino-1,3,4-oxadiazole et la 5-(2-naphthyloxyméthyl)-4-méthyl-1,2,4-triazol-

3-thione (Fig. 2.18 a et b). Ces substances ont montré une activité anti-inflammatoire

sans ulcération gastrique et avec une toxicité hépatique semblable à celle des

références (naproxène, phénylbutazone et indométacine).

NN

O NHCH3OCH2

NN

NOCH2

H

S

CH3

(a) (b)

Figure 2.18 - 2-(2-Naphthyloxyméthyl)-5-méthylamino-1,3,4-oxadiazole (a) et 5-(2-naphthyloxyméthyl)-4-méthyl-1,2,4-triazol-3-thione (b)

On doit signaler que certains ont cherché à transformer les AINS classiques

connus en inhibiteurs sélectifs de la COX-2. Ainsi, KALGUTKAR et collaborateurs

(2000) ont constaté que la neutralisation du groupement carboxylate de



47

l'indométacine par estérification ou amidation, favorisait l’action anti-inflammatoire

dans le modèle de l’œdème de la patte induit par la carragénine. Les relations

Structure-Activité (SAR) ont montré que plusieurs fragments moléculaires pouvaient

servir de support aux fonctions ester ou amide. Les ED50 des dérivés amido pris par

voie orale (1-1.5 mg/kg) sont semblables à celle de l'indométacine (2 mg/kg) mais,

au contraire de ce qui est avec l’indométacine, ces produits sont encore non-

ulcérogènes à des doses bien supérieures à celles de leur efficacité thérapeutique

(Tableau 2.3).

En utilisant une stratégie identique, WOODS et collaborateurs (2001) ont

substitué le groupement carboxyle de l'indométacine par une variété de thiazolés. Ils

ont ainsi obtenu une série d’inhibiteurs de la COX-2 puissants et sélectifs. Les

thiazoles substitués par des groupements aromatiques ont été, en général, les

meilleur, avec une activité sur la COX-2 à des concentrations subnanomolaires

(Figure 2.19).

N

H3CO

Cl

CH3

O

N

S

R

COMPOSÉS R COX-2

IC50 (nM) COX-1

(% inhibition à 10μM)

3c 0,3 27 Br

Figure 2.19 - Activité sur la COX-1 et la COX-2 d'un analogue thiazolé de l'indométacine



48

Tableau 2.3 - Étude SAR concernant l'inhibition sélective de la COX-2 par des amides et esters de l'indométacine

N

R

OH3CO

Cl

CH3

ON

R

OH3CO

Br

CH3

4-20 21-23

IC50 (μM) COMPOSÉS R

COX-1* COX-2**

IC50 (COX-1) / IC50 (COX-2)

Indométacine OH 0,050 0,75 0,070

4 HNCH3 >66 0,70 >90

5 OCH3 33 0,25 130

6 HN(CH2)2OH >66 0,25 >287

7 NHC6H5(4-NHCOCH3) >66 0,12 >600

8 OC6H5(4-OCH3) >66 0,040 >1700

9 OC6H5(4-SCH3) 2,6 0,30 8,7

10 OC6H5(2-SCH3) >66 0,060 >1100

11 OC6H5(4-F) 3,0 0,075 40

12 O(3-C5H4N) 2,5 0,050 50

13 HNC6H5(4-SCH3) >66 0,12 >600

14 HNC6H5(4-F) >66 0,060 >1100

15 HN(3-C5H4N) >66 0,050 >1300

16 NC5H10 >66 >16,5 _

17 N(CH3)(CH2)2C6H5 >66 >16,5 _

18 NH2 >20 0,70 >29

19 HN(CH2)2C6H5 >66 0,060 >1100

20 O(CH2)2C6H5 >66 0,050 >1320

21 HN(CH2)2C6H5 >66 >66 _

22 O(CH2)2C6H5 >66 >66 _

23 OH >66 2,5 >26

*COX-1 ovine

**COX-2 humaine



49

Par ailleurs, les prostaglandines semblent aussi intervenir dans d'autres

pathologies. À cause de leur participation dans la mitogénèse, l’adhésion cellulaire et

l’apoptose, elles joueraient un rôle important dans les pathogénies de plusieurs types

de cancers touchant tête, cou, sein, poumon, estomac, colorectum ou pancréas,

dans lesquels une surexpression de la COX-2 a été montrée. Ceci suggère

l'intervention de cette enzyme dans la cancérogénèse et, par conséquent l'intérêt

qu’il y aurait à utiliser des inhibiteurs sélectifs de la COX-2 à titre préventif (LEVAL et

coll., 2000).

À ce propos, VANE et coll. (1998) ont publié quelques travaux préliminaires.

Le Piroxicam, par exemple, a arrêté la croissance de cellules de cancer du sein en

culture tandis que le sulfure de sulindac a réduit chez le Rat l'incidence et le nombre

de tumeurs dans le carcinome du sein induit par la 1-méthyl-1-nitrosourée.

Finalement, le traitement à long terme par des AINS a aussi montré des effets

favorables dans le traitement de la maladie d'Alzheimer. Les corrélations entre les

COX, les PGs et la maladie d'Alzheimer ont été initialement épidémiologiques.

Ultérieurement, on a observé qu’au niveau des plaques, conjointement avec la

protéine β-amyloïde, il existait une microglie activée, une libération de cytokines et

d’autres signes classiques de l'inflammation. Les dommages neurologiques dans la

maladie d'Alzheimer pourraient être dû à des réactions inflammatoires avec, comme

conséquence, la libération de protéase et de radicaux libres. Ainsi, le traitement de

l'inflammation pourrait retarder ou même arrêter la perte de neurones, qui est la

conséquence du dépôt d'amyloïde (VANE et coll., 1998).

Dans la recherche de nouveaux composés potentiellement actifs, thème qui

constitue les travaux récents du Groupe de Recherche en Modélisation et Synthèse

de Médicaments de l'Université Fédérale de Pernambuco, PEREIRA (2003) a



50

synthétisé et évalué des 5-benzyidène-3-(4-méthyl-benzyl)-thiazolidine-2,4-diones

(Fig. 2.20 a, b et c), tandis qu'UCHÔA (2004) a étudié les 5-benzylidène-3-(4-chloro-

benzyl)-thiazolidine-2,4-diones (Fig. 2.20 d, e, f et g). Toutes ces substances se sont

avérées être des inhibiteurs de l’œdème induit par la carragénine.

S

N OO

Cl

BrH3CO

S

N OO

Cl

S

N OO

Cl

HN

S

N sO

Cl

OCH3

Br

S

N OO

CH3

BrH3CO

S

N OO

CH3

HN

S

N OO

CH3

(a) (b) (c)

(d) (e) (f) (g)

27,45% 28,45% 25,49%

38,75% 40,64% 58,96% 61,23%

27% 28% 25%

39% 41% 59%

(g) 61%

Figure 2.20 - Structure et pourcentages d'activité anti-inflammatoire de quelques composés synthétisés dans le Groupe de Recherche en Modelisation et Synthèse de Médicaments de l’UFPE



51

2.3.1.3. Méthodes d'évaluation de l'activité anti-inflammatoire

Plusieurs méthodes pour évaluer in vitro et in vivo la puissance et la sélectivité

de composés visant les enzymes COX-1 et COX-2 sont décrites dans la littérature.

Les essais in vitro peuvent être classés en deux catégories distinctes : ceux

utilisant des enzymes et ceux utilisant des cellules. Les premiers utilisent des

enzymes de recombinaison ou purifiées, tant que les seconds utilisent plusieurs

types de cellules mammaires (LEVAL et coll., 2001). Or, il s'est avéré que plusieurs

inhibiteurs de la COX-2 étaient plus puissants et plus sélectifs, à considérer la

production de prostaglandines cellulaires, qu’ils ne l’étaient dans les essais

enzymatiques. Aussi, pour avoir une idée précise du profil des nouveaux inhibiteurs

de COX-2, les études doivent-elles être conduites en utilisant, au minimum, un essai

enzymatique et un cellulaire, en présence d’un composé de référence (LEVAL et

coll., 2000).

Parmi les méthodes utilisées pour évaluer l’activité anti-inflammatoire, in vivo,

l'une des plus utilisées est celle basée sur l’aptitude du produit à inhiber l’œdème

produit dans la patte arrière du rat par injection de carragénine (WINTER et coll.,

1962). D'autres méthodes pour évaluer un composé utilisable dans le traitement de

l’inflammation chronique (LEWIS, 1980) sont celles de la poche inflammatoire ("air

pouch") (PALASKA et coll., 2002), l’induction d’un œdème de l'oreille (GOTO et coll.,

2002) et le modèle d'arthrite induite.

De telles méthodes consistent fondamentalement à induire par voie chimique

ou physique, une réaction inflammatoire chez l'animal et à vérifier la capacité du

composé étudié à supprimer cette réaction prophylactiquement ou

thérapeutiquement (UCHÔA, 2004).



52

Quelques caractéristiques telles rougeur, chaleur et douleur sont toujours

présentes dans l'inflammation; néanmoins, quand divers agents inflammatoires sont

introduits dans les tissus, ces phénomènes diffèrent par l’extension, la durée et le

type (ARMAN et coll., 1965).

D’une part, après divers essais avec une variété de matériels, WINTER et

collaborateurs (1962) ont conclu que l'agent phlogistique de choix pour les essais

anti-inflammatoires était la carragénine qui n’a pas d'effets systémiques et montre un

haut degré de reproductibilité.

D’autre part, SEDGWICK et collaborateurs (1983) ont découvert que l'injection

de substances irritantes à l'intérieur d'une poche d'air sous-cutané dans la surface

dorsale de rats initiait une réponse inflammatoire propice à l'étude de l'action des

anti-inflammatoires non-stéroïdiens.

Ces chercheurs ont suggéré que l'inflammation induite par la carragénine

dans la poche d'air devait être un excellent modèle inflammatoire aigu dans lequel

l'extravasation de fluide, la migration de leucocytes et plusieurs paramètres

biochimiques de l’exsudat pouvaient être rapidement mesurés (Figure 2.21).

Figure 2.21 - Représentation schématique de la migration cellulaire dans la poche inflammatoire (Landau, 2001)



53

2.3.2. Autres activités

2.3.2.1. Activité anticonvulsivante

La 5-éthyl-5-phényl-imidazolidine-2,4-dione a été introduite comme hypnotique

en 1916 par WERNECKE, et présente des propriétés à peu près comparables à

celles du phénobarbital, tout en étant moins toxique (Figure 2.22 a et b) (WARE,

1950).

N

N

CH3CH2

O

O

H

H

N

N

O

O

H

H

(a) (b) (c)

N

N

H

H

O

O

O

CH3CH2

Figure 2.22 – Anticonvulsivants : 5-éthyl-5-phényl-imidazolidine-2,4-dione (a), phénobarbital (b) et phénytoïne (c)

D’ailleurs, après des recherches engagées pour la découverte d'analogues

structuraux du phénobarbital sans effet sédatif, la phénytoïne (5,5-diphényl-

imidazolidine-2,4-dione) (Figure 2.22 c) a été recommandée dans le traitement de

l'épilepsie en 1938 (MERRITT et PUTNAM, 1938). À cause de son efficacité, ce

composé fait partie de la liste des Médicaments Essentiels publiée par l'Organisation

Mondiale de la Santé (WHO, 1997) et est aussi inscrite sur la liste Nationale des

Médicaments Essentiels publiée par le Ministère Brésilien de la Santé (BRASIL,

1999).



54

Les travaux de NAYDENOVA et collaborateurs (2002) sur les cycloalcano-

spiro-5-imidazolidine-2,4-diones et leurs dérivés 3-aminés (Fig. 2.23 a et b), ont

indiqué que les premiers possèdaient une activité anticonvulsivante, qui augmentait

avec la taille du noyau cycloalcane. Néanmoins, chez les seconds, cette activité n'a

pas été observée avec ceux contenant de cinq à huit et douze atomes dans le noyau

cyclanique.

N

N O

O

H

H

n(H2C)N

N O

O

H

NH2

n(H2C)

(a) (b)

Figure 2.23 - Anticonvulsivants : cycloalcano-spiro-5-imidazolidine-2,4-diones (a) et leurs dérivés 3-aminés (b)

2.3.2.2. Activité antidiabétique

En 1959, PAUL et collaborateurs ont montré que divers composés déjà

connus possédaient une activité hypoglycémiante : ce fut le cas du 5-isopropyl-2-p-

aminophénylsulfanylamido-1,3,4-thiadiazole (IPTD) de la N-1-p-aminophénylsulfonyl-

N-2-n-butylurée (BZ-55, carbutamide) et de la N-1-p-méthylphénylsulfonyl-N-2-n-

butylurée (D-860, tolbutamide) (Figure 2.24 a-c). Leur but était de trouver une

portion moléculaire commune chez ces composés, pouvant être considérée comme

responsable des propriétés antidiabétiques de la molécule. Ils ont ainsi observé que

tous étaient caractérisés par la présence d'une fonction urée, thio-urée ou guanidine.



55

C

N

CH

CH3

CH3

Figure 2.24 - Antidiabétiques : IPTD (a), BZ-55 (b) et D-860 (c)

Ultérieurement l'activité hypoglycémiante a été décrite chez des thio-

imidazolidinones par ALBUQUERQUE et collaborateurs (1995a). Dans ce cas, la

concentration de glucose plasmatique a été mesurée par la méthode chimique à

l’ortho-toluidine. Pour deux composés (Figure 2.25), on a trouvé des concentrations

de 64,00 ± 8,44 et 69,89 ± 2,03 mg/dL qui sont comparables à celles obtenues en

contrôle avec l'insuline (70,17 ± 6,82 mg/dL).

Figure 2.25 - 2-Thio-imidazolidinones hypoglycémiantes

2.3.2.3. Activité antimicrobienne

Des essais réalisés par GÓES et collaborateurs (1991a) ont montré une

activité antibactérienne moyenne sur Mycobacteium smegmatis pour la 3-benzyl-5-

benzylidène-imidazolidine-2,4-dione, la 3-benzyl-5-(4-chloro-benzylidène)-

N

N

H

O

S

CH

CH2R Cl

R = H F

NH

S

NCS

O

O

H2N

(a)

S

O

O

H3C CH2 CH2 CH2 CH3NH C

O

NH

(c)

S

O

O

H2N CH2 CH2 CH2 CHNH C

O

NH 3

(b)



56

imidazolidine-2,4-dione et la 3-benzyl-5-(4-nitro-benzylidène)-imidazolidine-2,4-dione

(Figure 2.26 a-c). Le composé (a) s’est aussi révélé actif sur Streptococcus faecalis

et le composé (c) a présenté une certaine activité antifongique vis-à-vis de Candida

albicans et Neurospora crassa.

N

N O

O

H

CH2

CHR

R = H (a) Cl (b) NO2 (c)

Figure 2.26 - 3-Benzyl-5-benzylidène-imidazolidine-2,4-diones antimicrobiens

Plusieurs 5-arylidène-2-thioxo-imidazolidin-4-ones ont été synthétisées et

évaluées in vitro pour leur potentialité antimycobactérienne. Huit de ces composés

ont provoqué plus de 90% d'inhibition de croissance chez Mycobacterium

tuberculosis. La 5-(1,1'-biphényl-4-ylméthylène)-2-thioxo-imidazolidin-4-one (Figure

2.27), s’est montrée la plus active avec une concentration minimum inhibitrice (CMI)

de 0,78 μg/mL (KIEĆ-KONONOWICZ et SZYMANSKA, 2002).

N

N S

O

H

H

CH

Figure 2.27- 5-(1,1'-Biphényl-4-ylméthylène)-2-thioxo-imidazolidin-4-one



57

2.3.2.4 Activités diverses

Quelques analogues nucléotidiques ont une activité antivirale. Un exemple est

donné par les huit glucopyranosylthiohydantoïnes (Figure 2.28) synthétisées par EL-

BARBARY et collaborateurs en 1994. Ces composés ont été expérimentés sur les

virus de l’herpès simplex de type 1 (HSV-1) et de type 2 (HSV-2). À l'exception de

l'un d’entre eux, ils se sont montrés actifs. Deux ont même montré une activité contre

HSV-1 comparable à celle de l'aciclovir et du BVDU.

OAcO

AcOAcO

OAc

R3

N

N

O

S

R2

R1

Figure 2.28 - Antiviraux : hydantoïnes S-glycosilées

En 1995, MATSUGI et collaborateurs ont testé une nouvelle série de dérivés

de l'imidazole et de l'imidazolidine-2,4-dione pour leur éventuelle interaction avec le

récepteur D2 des prostaglandines. Ce récepteur est impliqué dans la vasodilatation,

la bronchoconstriction, l’inhibition de l'agrégation plaquettaire et le règlement de la

pression intra-oculaire.

Enfin, l'activité schisostomicide montrée par les imidazolidinones et leurs

analogues structuraux est utilisée dans la recherche de nouvelles substances

présentant une plus grande sélectivité (OLIVEIRA et coll., 2004). Ainsi la

susceptibilité in vivo de Schistosoma mansoni a-t-elle été évaluée pour trois 3-

benzyl-5-benzylidène-imidazolidine-2,4-diones, deux 3-benzyl-5-benzylidène-2-



58

thioxo-imidazolidin-4-ones et deux dérivés 5-benzylidène-3-(2-oxo-2-phényl-éthyl)-2-

thioxo-imidazolidin-4-ones (Figure 2.29 a-c). Si certains de ces composés se sont

montrés inactifs, celui substitué sur le noyau benzylidène par un groupement nitro en

position méta a été remarquablement actif, avec 100% de mortalité des vers adultes

en 12 jours.

N

N O

O

H

CH2

CHR

ClN

N S

O

H

CH2

CHBr

R

N

N S

O

H

CH2

CHBr

C

O

R

R = Cl NO2

R = NO2 Cl

R = NO2 Cl

(a) (b)

(c)

Figure 2.29 – Imidazolidiniques testés pour leur activité schisostomicide

Un autre travail du Groupe de Recherche en Modélisation et Synthèse de

Médicaments de l’Université Fédérale de Pernambuco, portant sur la viabilité de

Schistosoma mansoni traité par quatre 3-benzyl-5-(4-fluoro-benzylidène)-1-méthyl-2-

thioxo-imidazolidin-4-ones, a montré que si tous les dérivés étaient actifs, il y avait

cependant une grande différence dans la réponse biologique. Le plus actif était le

composé 2 (Figure 2.30) pour lequel on a observé une sensibilité des vers femelles

dès le 3ème jour de traitement à la dose de 180 mg/mL et, au bout de 15 jours, un

effet létal sur tous les parasites (ALBUQUERQUE et coll., 2004).



59

N

N S

O

CH3

CH2

CHF

R

R = H, Cl, Br, F

Figure 2.30 - 3-Benzyl-5-(4-fluoro-benzylidène)-1-méthyl-2-thioxo-imidazolidin-4-ones


SYNTHÈSE ET ÉVALUATION DE L’ACTIVITÉ BIOLOGIQUE DES NOUVEAUX DÉRIVÉS IMIDAZOLIDINIQUES 2, 3, 5-TRISUBSTITUÉS


60

H

H

H

HH

N

O

H

H

H

H

S

N

O

H

H

F

O

H

H

H

HH

H

H

H

H

Br



61

3. SYNTHÈSE DES DÉRIVÉS IMIDAZOLIDINIQUES

3.1. MATÉRIEL ET MÉTHODOLOGIE

Le schéma 3.1 représente le diagramme de synthèse de la nouvelle série de

dérivés imidazolidiniques N-alkylés (23 composés) et N- et S-alkylés (12 composés)

qui ont été préparés.

Schéma 3.1 - Diagramme de synthèse des dérivés imidazolidiniques N- et S-alkylés

X e Z = CH2CO; CH2 Y = Cl; Br

R1 = H; 2-Cl; 4-Cl; 3-F; 2-Br; 3-Br; 4-Br; 5-Br,2-OCH3; 4-OCH3; 2,4-(OCH3)2; 3,4,5-(OCH3)3; 4-OH; 4-NO2; 4-CH3; 4-N-(CH3)2; 4-OCH2C6H5;

R2 = F; Br R3 = 4-F; 4-Br; 3-Cl

(4a-l)

(3a-w) (2a-o)

(1a-o)

K2CO3 METHANOL/

BENZENE

PIPERIDINE

R2XY

N

N

O

S

H

H

H2CCN

COOCH2CH3

ETHANOLPIPERIDINE

ZYR3

NaH H3CCN/ NaOCH3 / H3CCNOU

N

N

O

S

H

X

CH

R2

R1

N

N

O

S

H

H

CHR1

CH CCN

COOCH2CH3R1C

O

HR1

N

N

O X

CH S

R2

ZR1

R3



62

3.1.1. Obtention des 2-cyano-3-phényl-acrylates d’éthyle (1a-p)

On ajoute dans un ballon 30 mMol de benzaldéhyde substitué ou non

substitué à 30 mMol du cyanacétate d'éthyle (3.2 mL), en présence de 30 mL de

benzène sec comme solvant et de 8 gouttes de pipéridine comme catalyseur.

Pour les composés 1a et 1i, on utilise le toluène à la place du benzène

comme solvant. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux (110-120 oC) pendant 3

à 5 h, en utilisant un appareil Dean-Stark pour le déplacement de l'eau formée

pendant la réaction. Le chauffage est maintenu jusqu’à volume constant dans la

quantité d’eau. Le mélange est concentré dans un évaporateur rotatif et, après

refroidissement, le précipité formé est filtré et recristallisé dans de l’éthanol.

On utilisant cette méthodologie, 16 esters (1a-p) ont été obtenus et sont listés

dans le Tableau 3.1, avec leurs propriétés physico-chimiques respectives.



63

Tableau 3.1 - Caractéristiques générales et propriétés physico-chimiques des 2-cyano-3-phényl-acrylates d’éthyle (1a-p)

COMPOSÉS

M.M.

Rdt. (%)

Rf

P.F. (°C)

RÉF.

1a

201

66

0,641

51 - 52

LUU-DUC et coll. (1969)

1b

235,5

72

0,601

45 - 46

POPP (1960) et PHILLIPS & CURRIE

(1969)

1c

235,5

33

0,824

91 - 92

LE MOAL et coll. (1966) et PHILLIPS &

CURRIE (1969)

1d

219

74

0,611

78 - 79

SHESTOPALOV et coll. (1990)

1e

280

38

0,854

68 - 69

PHILLIPS CURRIE (1969)

1f

280

56

0,734

84 - 85

GONZAGA (2000)

1g

279

97

0,745

77 - 79

OLIVEIRA et coll. (2004)

1h

310

67

0,782

111 - 112

BRANDÃO et coll. (2004)

1i

231

90

0,521

84 - 86

ALBUQUERQUE et coll.

(2004)

CH CCN

COOCH2CH3

Cl

CH CCN

COOCH2CH3

C H C C N C OOC H 2 C H 3

C l

CH CCN

COOCH2CH3

F

CH CCN

COOCH2CH3

Br

CH CCN

COOCH2CH3

Br

CH CCN

COOCH2CH3

Br

OCH3

CH CCN

COOCH2CH3H3CO

CH CCN

COOCH2CH3Br



64

Tableau 3.1 (cont.) - Caractéristiques générales et propriétés physico-chimiques des 2-cyano-3-phényl-acrylates d’éthyle (1a-p)

COMPOSÉS M.M. Rdt. (%) Rf P.F. (°C) RÉF.

1j

261

95

0,714

139 - 140

BRANDÃO (2000)

1k

307

87

0,643

82 - 83

LUU-DUC et coll. (1969)

1l

217

56

0,512

169 - 170

POPP (1960)

1m

246

74

0,744

166 - 167

-

1n

215

81

0,601

92 - 93

PHILLIPS & CURRIE (1969)

1o

244

50

0,614

122 - 123

LUU-DUC et coll. (1969) et


(2004)

1p

307

80

0,55

101 - 102


1 Système d’élution: n-hexane:acétate d’éthyle / 8:2 2 Système d’élution: n-hexane:acétate d’éthyle / 7:3 3 Système d’élution: n-hexane:acétate d’éthyle / 6:4 4 Système d’élution: benzène:acétate d’éthyle / 9,5:0,5 5 Système d’élution: benzène:acétate d’éthyle / 8:2 6 Système d’élution: benzène:acétate d’éthyle / 6:4

CH CCN

COOCH2CH3H3C

CH CCN

COOCH2CH3N

H3C

H3C

CH CCN

COOCH2CH3C6H5CH2O

CH CCN

COOCH2CH3O2N

CH CCN

COOCH2CH3H3CO

OCH3

CH CCN

COOCH2CH3H3CO

H3CO

H3CO

HO CH C

CN

COOCH2CH3



65

3.1.2. Obtention des 5-benzylidène-2-thioxo-imidazolidin-4-ones (2a-p)

Un mélange équimolaire (4,3 mMol) de 2-thioxo-imidazolidin-4-one (0,5g) et

de 2-cyano-3-phényl-acrylate d’éthyle (1a-p) est dissous dans 15 mL d'éthanol. On

ajoute 10 gouttes de pipéridine (catalyseur) et on chauffe à 80-90 °C pendant 2-6 h.

La réaction est suivie par chromatographie sur couche mince (CCM). Le précipité

obtenu après refroidissement est lavé à l’eau distillée et recristallisé dans l’éthanol.

Les caractéristiques structurales et les propriétés physico-chimiques des 16

5-benzylidène-2-thioxo-imidazolidin-4-ones (2a-p) obtenus, sont données dans le

Tableau 3.2.



66

Tableau 3.2 - Caractéristiques générales et propriétés physico-chimiques des 5-benzylidène-2-thioxo-imidazolidin-4-ones (2a-p)


2a

204

72

0,532

268 - 270

-

2b

238,5

57

0,572

230 - 232


2c

238,5

58

0,552

270

BRANDÃO et coll.(2004)

2d

222

45

0,602

231 - 232

-

2e

282

52

0,513

248 - 250


2f

282,9

86

0,562

169 - 170

SANTOS et coll. (2004)

sous presse

2g

283

96

0,581

288 - 289


2h

312,9

80

0,702

235 - 236


2i

234

72

0,572

260 - 262

ALBUQUERQUE et coll. (2004) et

SANTOS et coll. (2004) sous presse

N

N

O

S

H

H

CH

N

N

O

S

H

H

CH

Cl

N

N

O

S

H

H

CHCl

N

N

O

S

H

H

CH

F

N

N

O

S

H

H

CH

Br

N

N

O

S

H

H

CH

Br

N

N

O

S

H

H

CHBr

N

N

O

S

H

H

CH

OCH3

Br

N

N

O

S

H

H

CHH3CO



67

Tableau 3.2 (cont.) - Caractéristiques générales et propriétés physico-chimiques des 5-benzylidène-2-thioxo-imidazolidin-4-ones (2a-p)


2j

264

66

0,262

218 - 219


sous presse

2k

294

48

0,584

218 - 220


sous presse

2l

220

37

0,544

> 290

-

2m

249

40

0,643

294 (décomp.)


sous presse

2n

218

84

0,522

279 - 280


2o

247

79

0,634

249 - 251


(2004)

2p

310

92

0,452

242 – 244


1 Système d’élution: n-hexane:acétate d’éthyle / 8:2 2 Système d’élution: n-hexane:acétate d’éthyle / 7:3 3 Système d’élution: n-hexane:acétate d’éthyle / 6:4 4 Système d’élution: n-hexane:acétate d’éthyle / 1:1

N

N

O

S

H

H

CH

OCH3

H3CO

N

N

O

S

H

H

CHH3CO

H3CO

H3CO

N

N

O

S

H

H

CHHO

N

N

O

S

H

H

CHO2N

N

N

O

S

H

H

CHH3C

N

N

O

S

H

H

CHN

H3C

H3C

N

N

O

S

H

H

CHC6H5CH2O



68

3.1.3. Obtention des 3-(benzyl ou phénacyl)-5-benzylidène-2-thioxo-

imidazolidin-4-ones (3a-w)

On ajoute dans un ballon 0,4 mMol de 5-benzylidène-2-thioxo-imidazolidin-4-

one (2a, c, e-k, m, , p), 0,48 mMol de carbonate neutre de potassium et 5 mL de

méthanol. Le mélange est mis sous agitation à la température ambiante pendant 1 h.

Ensuite on ajoute 0,44 mMol d’halogénure de benzyle ou de phénacyle substitué

(avec un excès de 10%). Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à la

température ambiante pendant 12 à 20 h. La réaction est suivie par chromatographie

sur couche mince (CCD). Le produit précipité est filtré et lavé à l’eau distillée et avec

un peu de méthanol.

Ainsi, en suivant cette méthodologie, on a obtenu les 23 nouveaux dérivés

imidazolidiniques N-alkylés rapportés dans le Tableau 3.3 (3-benzyl-5-benzylidène-

2-thioxo-imidazolidin-4-ones) et le Tableau 3.4 (3-phénacyl-5-benzylidène-2-thioxo-

imidazolidin-4-ones). Quelques caractéristiques structurales et les propriétés

physico-chimiques de ces composés se trouvent dans les Tableaux 3.5 à 3.7.



69

Tableau 3.3 - 3-Benzyl-5-benzylidène-imidazolidin-4-ones (3a-d)

COMPOSÉS

R1

R2

NOM CHIMIQUE

3a H F 5-benzylidène-3-(4-fluoro-benzyl)-2-thioxo-imidazolidin-4-one

3b 4-OCH3 F 3-(4-fluoro-benzyl)-5-(4-méthoxy-benzylidène)-2-thioxo-imidazolidin-4-one

3c H Br 5-benzylidène-3-(4-bromo-benzyl)-2-thioxo-imidazolidin-4-one

3d 4-OCH3 Br 3-(4-bromo-benzyl)-5-(4-méthoxy-benzylidène)-2-thioxo-imidazolidin-4-one

Tableau 3.4 - 5-Benzylidène-3-phénacyl-imidazolidin-4-ones (3e-w)

COMPOSÉS

R1

R2

NOM CHIMIQUE

3e 4-Cl F 5-(4-chloro-benzylidène)-3-[2-(4-fluoro-phényl)-2-oxo-éthyl]-2-thioxo-imidazolidin-4-one

3f 2-Br F 5-(2-bromo-benzylidène)-3-[2-(4-fluoro-phényl)-2-oxo-éthyl]-2-thioxo-imidazolidin-4-one

3g 3-Br F 5-(3-bromo-benzylidène)-3-[2-(4-fluoro-phényl)-2-oxo-éthyl]-2-thioxo-imidazolidin-4-one

3h 2-OCH3, 5-Br F 5-(5-bromo-2-méthoxy-benzylidène)-3-[2-(4-fluoro-phényl)-2-oxo-éthyl]-2-thioxo-imidazolidin-4-one

3i 4-OCH3 F 3-[2-(4-fluoro-phényl)-2-oxo-éthyl]-5-(4-méthoxy-benzylidène)-2-thioxo-imidazolidin-4-one

N

NCH S

O

H

CH2 CO

R2

R1

N

NCH S

O

H

CH2 R2

R 1



70

Tableau 3.4 (cont.) - 5-Benzylidène-3-phénacyl-imidazolidin-4-ones (3e-w)

COMPOSÉS

R1

R2

NOM CHIMIQUE

3j 2,4-(OCH3)2 F 5-(2,4-diméthoxy-benzylidène)-3-[2-(4-fluoro-phényl)-2-oxo-éthyl]-2-thioxo-imidazolidin-4-one

3k 3,4,5-(OCH3)3 F 3-[2-(4-fluoro-phényl)-2-oxo-éthyl]-2-thioxo-5-(3,4,5-triméthoxy-benzylidène)-imidazolidin-4-one

3l 4-NO2 F 3-[2-(4-fluoro-phényl)-2-oxo-éthyl]-5-(4-nitro-benzylidène)-2-thioxo-imidazolidin-4-one

3m 4-N(CH3)2 F 5-(4-diméthylamino-benzylidène)-3-[2-(4-fluoro-phényl)-2-oxo-éthyl]-2-thioxo-imidazolidin-4-one

3n 4-OCH2C6H5 F 5-(4-benzyloxy-benzylidène)-3-[2-(4-fluoro-phényl)-2-oxo-éthyl]-2-thioxo-imidazolidin-4-one

3o 4-Cl Br 3-[2-(4-bromo-phényl)-2-oxo-éthyl]-5-(4-chloro-benzylidène)-2-thioxo-imidazolidin-4-one

3p 3-Br Br 5-(3-bromo-benzylidène)-3-[2-(4-bromo-phényl)-2-oxo-éthyl]-2-thioxo-imidazolidin-4-one

3q 4-Br Br 5-(4-bromo-benzylidène)-3-[2-(4-bromo-phényl)-2-oxo-éthyl]-2-thioxo-imidazolidin-4-one

3r 2-OCH3, 5-Br Br 3-[2-(4-bromo-phényl)-2-oxo-éthyl]-5-(5-bromo-2-méthoxy-benzylidène)-2-thioxo-imidazolidin-4-one

3s 4-OCH3 Br 3-[2-(4-bromo-phényl)-2-oxo-éthyl]-5-(4-méthoxy-benzylidène)-2-thioxo-imidazolidin-4-one

3t 2,4-(OCH3)2 Br 3-[2-(4-bromo-phényl)-5-(2,4-diméthoxy-benzylidène)-2-oxo-éthyl]-2-thioxo-imidazolidin-4-one

3u 3,4,5-(OCH3)3 Br 3-[2-(4-bromo-phényl)-2-oxo-éthyl]-2-thioxo-5-(3,4,5-triméthoxy-benzylidène)-imidazolidin-4-one

3v 4-NO2 Br 3-[2-(4-bromo-phényl)-2-oxo-éthyl]-5-(4-nitro-benzylidène)-2-thioxo-imidazolidin-4-one

3w H Br 3-[2-(4-bromo-phényl)-2-oxo-éthyl]-5-benzylidène)-2-thioxo-imidazolidin-4-one



71

Tableau 3.5 - Caractéristiques générales et propriétés physico-chimiques des 3-benzyl-5-benzylidène-2-thioxo-imidazolidin-4-ones (3a-d)

COMPOSÉS M.M. Rdt. (%) Rf P.F. (°C)

3a

312 97 0,531 185-187

3b

342 92 0,592 213-215

3c

373 97 0,481 176-178

3d

403 62 0,361 201

1 Système d’élution: n-hexane:acétate d’éthyle / 7:3 2 Système d’élution: n-hexane:acétate d’éthyle / 6:4

N

NCH S

O

H

CH2 F

N

NCH S

O

H

CH2 F

H3CO

N

NCH S

O

H

CH2 Br

N

NCH S

O

H

CH2 Br

H3CO



72

Tableau 3.6 - Caractéristiques générales et propriétés physico-chimiques des 5-benzylidène-3-(4-fluoro-phénacyl)-2-thioxo-imidazolidin-4-ones (3e-n)


3e

374,5 80 0,472 222 - 223

3f

419 77 0,633 180 - 182

3g

419 67 0,712 199 - 202

3h

449 78 0,55 220 - 221

3i

370 89 0,391 183

3j

400 84 0,573 203 - 205

N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

Cl

N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

Br

N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

Br

N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

OCH3

Br

N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

H3CO

N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

H3CO

OCH3



73

Tableau 3.6 (cont.) - Caractéristiques générales et propriétés physico-chimiques des 5-benzylidène-3-(4-fluoro-phénacyl)-2-thioxo-imidazolidin-4-ones (3e-n)


3k

430 60 0,482 190-192

3l

385 91 0,572 193-195

3m

383 36 0,404 225-228

3n

446 74,9 0,402 200-202

1 Système d’élution: n-hexane:acétate d’éthyle / 7:3 2 Système d’élution: n-hexane:acétate d’éthyle / 6:4 3 Système d’élution: n-hexane:acétate d’éthyle / 1:1 4 Système d’élution: n-hexane:acétate d’éthyle / 5,5:4,5 5 Système d’élution: chloroforme:méthanol / 9:1

N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

H3CO

H3CO

H3CO

N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

O2N

N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

NH3C

H3C

N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

C6H5CH2O



74

Tableau 3.7 - Caractéristiques générales et propriétés physico-chimiques des 5-benzylidène-3-(4-bromo-phénacyle)-2-thioxo-imidazolidin-4-ones (3o-w)


3o

435,4 60 0,501 253-255

3p

479,8 45 0,591 188-190

3q

479,8 64 0,501 >270

3r

509,8 85 0,72 245-250

3s

430,9 94 0,461 208-209

3t

460,9 88 0,444 187

N

NCH S

O

H

CH2 CO

Br

Cl

N

NCH S

O

H

CH2 CO

Br

Br

N

NCH S

O

H

CH2 CO

Br

Br

N

NCH S

O

H

CH2 CO

Br

OCH3

Br

N

NCH S

O

H

CH2 CO

Br

H3CO

N

NCH S

O

H

CH2 CO

Br

OCH3

H3CO



75

Tableau 3.7 (cont.) - Caractéristiques générales et propriétés physico-chimiques de 5-benzylidène-3-(4-bromo-phénacyle)-2-thioxo-imidazolidin-4-ones (3o-w)


3u

490,9 52 0,572 174

3v

445,9 78 0,483 231 - 233

3w

401,0 46 0,792 199 - 200

1 Système d’élution: n-hexane:acétate d’éthyle / 6:4 2 Système d’élution: n-hexane:acétate d’éthyle / 1:1 3 Système d’élution: n-hexane:THF / 6:4 4 Système d’élution: n-hexane:acétate d’éthyle / 5,5:4,5

N

NCH S

O

H

CH2 CO

Br

H3CO

H3CO

H3CO

N

NCH S

O

H

CH2 CO

Br

O2N

N

NCH S

O

H

CH2 CO

Br



76

3.1.4. Obtention des 3-(benzyl ou phénacyl)-5-benzylidène-2-(benzylsulfanyl

ou 2-phényl-2-oxo-éthylsulfanyl)-3,5-dihydro-imidazol-4-ones (4a-l)

Les composés S-alkylés ont été obtenus comme suit :

Le dérivé N-alkylé (3a-d, 3s ou 3w) est mis en suspension dans de

l’acétonitrile anhydre à la température ambiante. On ajoute du méthanolate de

sodium. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation pendant 30 min. Le

méthanolate sodium doit être préparé au moment d'être ajouté au milieu réactionnel.

Ensuite, on ajoute l’halogénure de benzyle ou de phénacyle substitué. La réaction

est maintenue approximativement 24 heures à la température ambiante et elle est

suivie par chromatographie sur couche mince. Les cristaux obtenus sont filtrés et

lavés à l’eau distillée.

Les 12 produits préparés par cette méthode sont listés dans le Tableau 3.8.

Pour quelques composés on a utilisé l’hydrure de sodium à la place du

méthanolate de sodium, en suivant la même procédure que celle décrite ci-dessus.

L’hydrure de sodium est commercialisé dans forme solide. Il peut donc être pesé

bien qu’il soit hygroscopique.



77

Tableau 3.8 - 3-(Benzyl ou phénacyl)-5-benzylidène-2-(benzylsulfanyl ou 2-phényl-2-oxo-éthylsulfanyl)-3,5-dihydro-imidazol-4-ones (4a-l)

COMPOSÉS R1 X R2 Z R3 NOM CHIMIQUE

4a H CH2 F CH2 4-F 5-benzylidène-3-(4-fluoro-benzyl)-2-(4-fluoro-benzylsulfanyl)-3,5-dihydro-

imidazol-4-one

4b OCH3 CH2 F CH2 4-F 3-(4-fluoro-benzyl)-2-(4-fluoro-benzylsulfanyl)-5-(4-méthoxy-

benzylidène)-3,5-dihydro-imidazol-4-one

4c H CH2 F CH2 4-Br 5-benzylidène-2-(4-bromo-benzylsulfanyl)-3-(4-fluoro-benzyl)-3,5-dihydro-imidazol-4-

one

4d OCH3 CH2 F CH2 4-Br 2-(4-bromo-benzylsulfanyl)-3-(4-fluoro-benzyl)-5-(4-méthoxy-benzylidène)-3,5-

dihydro-imidazol-4-one

4e H CH2 F CH2 3-Cl 5-benzylidène-2-(3-chloro-benzylsulfanyl)-3-(4-fluoro-benzyl)-3,5-dihydro-imidazol-4-

one

4f OCH3 CH2 F CH2 3-Cl 2-(3-chloro-benzylsulfanyl)-3-(4-fluoro-benzyl)-5-(4-méthoxy-benzylidène)-3,5-


4g H CH2 F CH2CO 4-Br 5-benzylidène-2-[2-(4-bromo-phényl)-2-oxo-éthylsulfanyl]-3-(4-fluoro-benzyl)-3,5-


4h OCH3 CH2 F CH2CO 4-Br 2-[2-(4-bromo-phényl)-2-oxo-éthylsulfanyl]-3-(4-fluoro-benzyl)-5-(4-méthoxy-


4i OCH3 CH2 Br CH2 4-F 3-(4-bromo-benzyl)-2-(4-fluoro-benzylsulfanyl)-5-(4-méthoxy-


4j OCH3 CH2 Br CH2 4-Br 3-(4-bromo-benzyl)-2-(4-bromo-benzylsulfanyl)-5-(4-méthoxy-


4k H CH2 Br CH2CO 4-Br 5-benzylidène-3-(4-bromo-benzyl)-2-[2-(4-bromo-phényl)-2-oxo-éthylsulfanyl]-3,5-


4l H CH2CO Br CH2CO 4-Br 5-benzylidène-3-[2-(4-bromo-phényl)-2-oxo-éthyl]-2-[2-(4-bromo-phényl)-2-oxo-éthylsulfanyl]-3,5-dihydro-imidazol-4-one

N

N

O X

CH S

R2

Z

R3

R1



78

3.1.4.1. 5-Benzylidène-3-(4-fluoro-benzyl)-2-(4-fluoro-benzylsulfanyl)-3,5-

dihydro-imidazol-4-one (4a)

RÉACTIFS 5-benzylidène-3-(4-fluoro-benzyl)-2-thioxo-imidazolidin-4-one (50 mg – 1,6025 x 10-4 mol) bromure de 4-fluoro-benzyle (0,03 mL – 2,408 x 10-4 mol) – avec un excès de 50%

CATALYSEUR NaOCH3

SOLVANT acétonitrile (0,5 mL)

TEMPS 36h

PURIFICATION lavage à l’eau distillée

FORMULE BRUTE C24H18N2OSF2

M.M. 420

Rdt. 16%

Rf 0,61 (n-hexane:acétate d’éthyle / 8:2)

P.F. 135–137°C

3.1.4.2. 3-(4-Fluoro-benzyl)-2-(4-fluoro-benzylsulfanyl)-5-(4-méthoxy-

benzylidène)-3,5-dihydro-imidazol-4-one (4b)

RÉACTIFS 3-(4-fluoro-benzyl)-5-(4-méthoxy-benzylidène)-2-thioxo-imidazolidin-4-one (50mg – 1,4615 x 10-4 mol) bromure de 4-fluoro-benzyle (0,036 mL – 2,921 x 10-4 mol) – avec un excès de 100%

CATALYSEUR NaOCH3


TEMPS 40h


FORMULE BRUTE C25H20N2O2SF2

M.M. 450

Rdt. 73%


P.F. 136–137°C

N

NCH

O CH2 F

S

CH2

F

N

NCH

O CH2 F

S

CH2

F

H3CO



79

3.1.4.3. 5-Benzylidène-2-(4-bromo-benzylsulfanyl)-3-(4-fluoro-benzyl)-3,5-

dihydro-imidazol-4-one (4c)

RÉACTIFS 5-benzylidène-3-(4-fluoro-benzyle)-2-thioxo-imidazolidin-4-one (200mg – 6,41 x 10-4 mol) bromure de 4-bromo-benzyle (0,2082 g – 6,41 x 10-4 mol) – excès de 30%

CATALYSEUR NaOCH3 (≈ 10 gouttes)


TEMPS 8h

PURIFICATION Lavage à l’eau distillée

FORMULE BRUTE C24H18N2OSFBr

M.M. 481

Rdt. 72%


P.F. 132–133°C

3.1.4.4. 2-(4-Bromo-benzylsulfanyl)-3-(4-fluoro-benzyl)-5-(4-méthoxy-

benzylidène)-3,5-dihydro-imidazol-4-one (4d)

RÉACTIFS 3-(4-fluoro-benzyle)-5-(4-méthoxy-benzylidène)-2-thioxo-imidazolidin-4-one (200mg – 5,847 x 10-4 mol) bromure de 4-bromo-benzyle (0,1900 g – 7,6 x 10-4 mol) – excès de 30%



TEMPS 8h.


FORMULE BRUTE C25H20N2O2SFBr

M.M. 511

Rdt. 74%


P.F. 141–142°C

N

NCH

O CH2 F

S

CH2

Br

N

NCH

O CH2 F

S

CH2

Br

H3CO



80

3.1.4.5. 5-Benzylidène-2-(3-chloro-benzylsulfanyl)-3-(4-fluoro-benzyl)-3,5-

dihydro-imidazol-4-one (4e)

Le composé 4e a été obtenu par deux méthodes : une utilisant le méthanolate

de sodium (NaOCH3) comme catalyseur, et l’autre l’hydrure de sodium (NaH). Les

conditions de chaque réaction sont décrites ci-dessous.

RÉACTIFS 5-benzylidène-3-(4-fluoro-benzyl)-2-thioxo-imidazolidin-4-one (100mg – 3,205 x 10-4 mol) chlorure de 3-chloro-benzyle (0,081 mL – 6,41 x 10-4 mol) – excès de 100%



TEMPS 20h


FORMULE BRUTE C24H18N2OSFCl

M.M. 436,5

Rdt. 66%


P.F. 120–122°C

CATALYSEUR NaH (0,0162 g – 6,75 x 10-4 mol) – avec un excès de 100%


TEMPS 18h

PURIFICATION lavage à l’acétonitrile

Rdt. 65%


P.F. 121–122°C

N

NCH

O CH2 F

S

CH2 Cl



81

3.1.4.6. 2-(3-Chloro-benzylsulfanyl)-3-(4-fluoro-benzyl)-5-(4-méthoxy-

benzylidène)-3,5-dihydro-imidazol-4-one (4f)

Le composé 4f a été également obtenu par les deux méthodes précédemment

mentionnées.

RÉACTIFS 3-(4-fluoro-benzyl)-5-(4-méthoxy-benzylidène)-2-thioxo-imidazolidin-4-one (100mg – 2,923 x 10-4 mol) chlorure de 3-chloro-benzyle (0,074 mL – 5,846 x 10-4 mol) – excès de 100%



TEMPS 20h


FORMULE BRUTE C25H20N2O2SFCl

M.M. 466,5

Rdt. 40%


P.F. 109–110°C

CATALYSEUR NaH (0,0140g – 5,83 x 10-4 mol) – avec un excès de 100%


TEMPS 22h

PURIFICATION Lavage à l’acétonitrile

Rdt. 11%


P.F. 109–110°C

Cl

N

NCH

O CH2 F

S

CH2

H3CO



82

3.1.4.7. 5-Benzylidène-2-[2-(4-bromo-phényl)-2-oxo-éthylsulfanyl]-3-(4-fluoro-

benzyl)-3,5-dihydro-imidazol-4-one (4g)

Le composé 4g a été également obtenu par les deux méthodes citées.

RÉACTIFS 5-benzylidène-3-(4-fluoro-benzyl)-2-thioxo-imidazolidin-4-one (150mg – 4,807 x 10-4 mol) bromure de 4-bromo-phénacyle (0,2004 g – 7,211 x 10-4 mol) – avec un excès de 50%



TEMPS 5h



M.M. 509

Rdt. 79%


P.F. 225–226°C

RÉACTIFS 5-benzylidène-3-(4-fluoro-benzyl)-2-thioxo-imidazolidin-4-one (200mg – 6,41 x 10-4 mol) bromure de 4-bromo-benzyle (0,3563 mL – 12,8 x 10-4 mol) – avec un excès de 100%

CATALYSEUR NaH (0,0169 g – 7,04 x 10-4 mol) - excès de 10%


TEMPS 20h


Rdt. 92%


P.F. 224–225°C

N

NCH

O CH2 F

S

CH2

CO

Br



83

3.1.4.8. 2-[2-(4-Bromo-phényl)-2-oxo-éthylsulfanyl]-3-(4-fluoro-benzyl)-5-(4-

méthoxy-benzylidène)-3,5-dihydro-imidazol-4-one (4h)

Le composé 4h a été également obtenu par les deux méthodes citées.

RÉACTIFS 5-(4-méthoxy-benzylidène)-3-(4-fluoro-benzyl)-2-thioxo-imidazolidin-4-one (150mg – 4,385 x 10-4 mol) bromure de 4-bromo-phénacyle (0,1828 g – 6,58 x 10-4 mol) – avec un excès de 50%



TEMPS 3h



M.M. 539

Rdt. 79%


P.F. 201–202°C

RÉACTIFS 5-(4-méthoxy-benzylidène)-3-(4-fluoro-benzyl)-2-thioxo-imidazolidin-4-one (100mg – 2,923 x 10-4 mol) bromure de 4-bromo-phénacyle (0,1543 g – 5,55 x 10-4 mol) – avec un excès de 90%

CATALYSEUR NaH (0,0081g – 3,375 x 10-4 mol) – excès de 10%


TEMPS 36h.


Rdt. 56%


P.F. 201–202°C

H3CO

N

NCH

O CH2 F

S

CH2

CO

Br



84

3.1.4.9. 3-(4-Bromo-benzyl)-2-(4-fluoro-benzylsulfanyl)-5-(4-méthoxy-

benzylidène)-3,5-dihydro-imidazol-4-one (4i)

RÉACTIFS 5-(4-bromo-benzylidène)-3-(4-bromo-benzyl)-2-thioxo-imidazolidin-4-one (50 mg – 1,24 x 10-4 mol) chlorure de 4-fluoro-benzyle (0,03 mL – 2,48 x 10-4 mol) – avec un excès de 100%

CATALYSEUR NaOCH3


TEMPS 90h


FORMULE BRUTE C25H2àN2O2SBrF

M.M. 572

Rdt. 28%


P.F. 138–140°C

3.1.4.10. 3-(4-Bromo-benzyl)-2-(4-bromo-benzylsulfanyl)-5-(4-méthoxy-

benzylidène)-3,5-dihydro-imidazol-4-one (4j)

RÉACTIFS 3-(4-bromo-benzyl)-5-(4-méthoxy-benzylidène)-2-thioxo-imidazolidin-4-one (50mg – 1,24 x 10-4 mol) bromure de 4-bromo-benzyle (0,0465 g – 1,86 x 10-4 mol) – avec un excès de 50%

CATALYSEUR NaOCH3


TEMPS 5h.


FORMULE BRUTE C25H20N2O2SBr2

M.M. 572

Rdt. 51%


P.F. 168–170°C

H3CO

N

NCH

O CH2 Br

S

CH2

F

H3CO

N

NCH

O CH2 Br

S

CH2

Br



85

3.1.4.11. 5-Benzylidène-3-(4-bromo-benzyl)-2-[2-(4-bromo-phényl)-2-oxo-

éthylsulfanyl]-3,5-dihydro-imidazol-4-one (4k)

RÉACTIFS 5-benzylidène-3-(4-bromo-benzyl)-2-thioxo-imidazolidin-4-one (50 mg – 1,34 x 10-4 mol) bromure de 4-bromo-phénacyle (0,0559 g – 2,01 x 10-4 mol) – excès de 50%

CATALYSEUR NaOCH3


TEMPS 12h.



M.M. 570

Rdt. 45%


P.F. 149–150°C

N

NCH

O CH2 Br

S

CH2

CO

Br



86

3.1.4.12. 5-Benzylidène-3-[2-(4-bromo-phényl)-2-oxo-éthyl]-2-[2-(4-bromo-

phényl)-2-oxo-éthylsulfanyl]-3,5-dihydro-imidazol-4-one (4l)

Le composé 4l a été également obtenu par les deux méthodes déjà citées.

RÉACTIFS 5-benzylidène-3-(4-bromo-phénacyl)-2-thioxo-imidazolidin-4-one (50 mg – 1,246 x 10-4 mol) bromure de 4-bromo-phénacyle (0,0519 g – 1,868 x 10-4 mol) – avec un excès de 50%



TEMPS 24h.



M.M. 598

Rdt. 30%


P.F. 165±2°C (décomposition)

RÉACTIFS 5-benzylidène-3-(4-bromo-phénacyl)-2-thioxo-imidazolidin-4-one (200 mg – 4,987 x 10-4 mol) bromure de 4-bromo-phénacyle (0,2772 g – 9,975 x 10-4 mol) – avec un excès de 100%

CATALYSEUR NaH (0,0139 g – 5,792 x 10-4 mol) – avec un excès de 10%


TEMPS 24h.

PURIFICATION lavage à l’eau distillée et l’éthanol à chaud

Rdt. 40%


P.F. 165±2°C (décomposition)

CO

Br

N

NCH

O CH2

S

CH2

C

Br

O



87

3.2. RÉSULTATS ET DISCUSSION

3.2.1. Voie de synthèse

La 2-thioxo-imidazolidin-4-one, produit de départ de la série de dérivés

imidazolidiniques synthétisés, est un intermédiaire chimique possédant les sites

actifs rappelés sur la Figure 3.1

Figure 3.1: Sites actifs de la 2-thioxo-imidazolidin-4-one

Il s’agit des :

- groupement CH2 en position 5;

- groupement NH en position 3;

- et du soufre en position 2.

La réactivité est donc due à la double liaison C=S et l'acidité des hydrogènes

en position 1, 3 et 5, liée, principalement, aux groupements carbonyle et

thiocarbonyle présents dans la structure.

En se basant sur ces connaissances, il a été possible de synthétiser les

nouveaux dérivés par une voie de synthèse en trois étapes à partir du noyau 2-

thioxo-imidazolidin-4-one. On réalise initialement l’addition en position 5 de ce noyau,

d’acrylates préalablement synthétisés. Par la suite, une réaction de N-alkylation est

effectuée en position 3 et finalement on procède à une S-alkylation.

N

N S

O

H

H

1

2

34

5



88

3.2.1.1. Réaction de condensation des benzaldéhydes aromatiques avec le

cyanacétate d'éthyle

Les 2-cyano-3-phényl-acrylates d'éthyle (1a-o) ont été préparés par la réaction

de COPE et collaborateurs (1941). Il s'agit d'une condensation du type Knoevenagel

entre un benzaldéhyde aromatique et le cyanacétate d'éthyle. La réaction, catalysée

par la pipéridine se fait dans le benzène ou le toluène.

Cette réaction peut être expliquée par le mécanisme décrit par COPE (1937),

selon lequel il y aurait trois étapes (Schémas 3.2, 3.3 et 3.4) :

1) Libération d'un ion hydrogène à partir du cyanacétate d'éthyle, dû à la présence

de pipéridine :

Schéma 3.2 - Ionisation du cyanacétate d'éthyle

2) Addition du carbanion, formé dans la première étape, aux benzaldéhydes

aromatiques, conduisant à des composés instables :

Schéma 3.3 - Addition du carbanion aux benzaldéhydes aromatiques

HCCN

COOCH2CH3

_C

O

HR1+

H

C COHH

CNCOOCH2CH3

R1

_

H2CCN

COOCH2CH3

HCCN

COOCH2CH3+

NH

NHH

+



89

3) Déshydratation des esters instables, donnant formation de 2-cyano-3-phényl-

acrylates d'éthyle (1a-o) :

Schéma 3.4 - Déshydratation des esters et obtention des 2-cyano-3-phényl-acrylates d'éthyle (1a-o)

COPE (1937) a aussi montré que cette condensation était réversible par suite

de la formation d'eau pendant la réaction. Il a fait réagir l'ester insaturé avec de l’eau

et de la pipéridine, et obtenu la cétone correspondante et le cyanacétate de méthyle.

Dans le but de favoriser la réaction de condensation, on élimine l'eau formée

sous forme d’un mélange azéotropique à travers le raccord au condenseur d'un

séparateur d'eau (tube de Dean-Stark). Cette procédure a permis l'obtention des

esters avec de bons rendements. Dans la majorité des cas il sont au dessus de 60%.

Ces esters représentent des intermédiaires chimiques intéressants en raison

de leur grande réactivité. En effet, la liaison éthylénique directement conjuguée avec

des groupements accepteurs d'électrons (C≡N et C=O) est un point d'attaque sélectif

pour les réactifs nucléophiles.

3.2.1.2. Réaction d'addition de la 2-thioxo-imidazolidin-4-one aux 2-cyano-3-

phényl-acrylates d'éthyle

Les réactions entre divers nitriles activés et des composés hétérocycliques

contenant un groupe méthylène actif ont été étudiées par DABOUN et collaborateurs

CH CCN

COOCH2CH3R1

H

C COHH

CNCOOCH2CH3

R1+ H2O



90

(1982). Parmi ces réactions, celles qui utilisent le benzylidène cyanacétate d'éthyle et

les 2-thioxo-imidazolidin-4-ones substituées ou non-substituées en position 1 et 3,

ont conduit aux dérivés 5-benzylidène-imidazolidiniques.

Ainsi, en utilisant cette méthodologie, on a obtenu des intermédiaires 5-

benzylidène-2-thioxo-imidazolidin-4-ones (2a-o) à partir d'une réaction d'addition de

type Michael (1a-o) sur une 2-thioxo-imidazolidin-4-one des 2-cyano-3-phényl-

acrylates d'éthyle.

Pour expliquer cette réaction, on peut considérer qu’elle se produit en trois

étapes, selon le mécanisme montré dans les Schémas 3.5, 3.6 et 3.7.

1) Formation d'un carbanion de la 2-thioxo-imidazolidin-4-one en présence de

pipéridine :

Schéma 3.5 - Formation du carbanion de la 2-thioxo-imidazolidin-4-one

2) Addition nucléophile du carbanion sur le carbone β des 2-cyano-3-phényl-

acrylates d'éthyle, donnant des intermédiaires instables :

Schéma 3.6 - Addition nucléophile de la 2-thioxo-imidazolidin-4-one sur la double liaison des esters

cyanocinnamiques

N

N

O

S

H

H

HCH CCN

COOCH2CH3R1

N

N

O

S

H

H

H

CHC

COOCH2CH3

CHN

R1

N

N

O

S

H

H

HN

N

O

S

H

H

HHN

HN

HH

+



91

3) Élimination donnant les 5-benzylidène-2-thioxo-imidazolidin-4-ones (2a-o) :

Schéma 3.7 - Obtention des 5-benzylidène-2-thioxo-imidazolidin-4-ones (2a-o)

Auparavant il avait été montré (ALBUQUERQUE et coll., 1995b et BANDÃO et

coll., 2000) que l'isomère Z était le principal obtenu dans les cas de condensation

avec des imidazolidinones non substituées en position 1. Dans ce travail, les

composés ont aussi été isolés sous une seule forme. La configuration Z a été

proposée pour leur structure en se basant sur la compaaison des données

spectroscopiques (voir paragraphe 3.2.2.).

3.2.1.3. N-alkylation des 5-benzylidène-2-thioxo-imidazolidin-4-ones

Les atomes d'hydrogène en position 1 et 3 sont acides. Néanmoins l'acidité du

N-3 est plus forte parce que cet hydrogène est localisé entre un groupement

carbonyle et un groupement thiocarbonyle. C’est pourquoi, en présence de sels ou

de bases, on observe préférentiellement la libération de l'hydrogène en position 3.

Compte tenu de ces données, on a réalisé la N-alkylation du N-3

imidazolidinique selon la méthodologie de FINKBEINER (1965) qui est une réaction

en deux étapes, comme indiqué dans les Schémas 3.8 et 3.9.

N

N

O

S

H

H

H

CHC

COOCH2CH3

CHN

R1

N

H

N

N

O

S

H

H

CHR1

H2CCN

COOCH2CH3

+



92

1) Formation du sel de potassium des 5-benzylidène-2-thioxo-imidazolidin-4-ones

par addition de carbonate de potassium :

Schéma 3.8 - Formation du sel de potassium des 5-benzylidène-2-thioxo-imidazolidin-4-ones

Ce sel est un agent nucléophile plus fort que le composé hydrogéné, ce qui

favorise l'attaque des halogénures d'alkyle.

2) Attaque nucléophilique des sels imidazolidiniques par des chlorures ou bromures

de benzyle ou de phénacyle:

Schéma 3.9 - Obtention des dérivés 3-(benzyl ou phénacyl)-5-benzylidène-2-thioxo-imidazolidin-4-ones (3a-w)

3.2.1.4. S-alkylation des 3-(benzyl ou phénacyl)-5-benzylidène-2-thioxo-

imidazolidin-4-ones

Les dérivés S-alkylés ont été obtenus par une réaction de substitution des 3-

(benzyl ou phénacyl)-5-benzylidène-2-thioxo-imidazolidin-4-ones par différents

agents alkylants, du méthanolate ou de l’hydrure de sodium, en présence

d'acétonitrile. On a utilisé la méthode de glycosylation d’EL-BARBARY et

collaborateurs (1994) modifiée.

N

N

O

S

H

H

CHR1

N

N

O

S

H

CHR1

K2CO3 K

KN

N

O

S

H

CHR1

R2XY N

N

O

S

H

X

CH

R2

R1

Y = Cl; BrX = CH2CO; CH2



93

L’alkylation de ces composés s’est faite en formant les dérivés 2-

alkylmercapto (4a-l) au lieu des dérivés N-1 alkylés. Cela tient à la plus grande

stabilité du sel dans lequel la charge négative est portée par le soufre que du sel

dans lequel cette charge est portée par l’azote. Ceci peut être expliqué par le plus

grand volume de l'atome de soufre.

Pour élucider les étapes de la réaction d'obtention de ces nouveaux

composés, nous proposons un mécanisme en deux étapes, illustré par les Schémas

3.10 et 3.11, basés sur des évidences pratiques et théoriques.

1) Dissociation de l'ion hydrogène en position 1 du noyau imidazolidinique, en

présence de méthanolate ou d’hydrure de sodium

Schéma 3.10 - Ionisation des 3-(benzyl ou de phénacyl)-5-benzylidène-2-thioxo-imidazolidin-4-ones

2) Attaque nucléophile du sel imidazolidinique par un chlorure ou bromure de

benzyle ou de phénacyle :

Schéma 3.11 - Obtention des dérivés 3-(benzyl ou phénacyl)-5-benzylidène-2-[benzylsulfanyl ou 2-

phényl-2-oxo-éthylsulfanyl]-3,5-dihydro-imidazol-4-ones (4a-l)

Na

N

N

O X

CH

R2

R1S

N

N

O X

CH S

R2

ZR1

R3

ZYR3

Y = Cl; BrX e Z = CH2CO; CH2

X = C H 2 C O ; CH 2

N N

O

S H

X

C H

R 2

R 1

N a O C H 3 ou NaH

Na

N N

O X

C H

R2

R1 S

Na

N

N

O

S

X

CH

R2

R1



94

3.2.2. Caractérisation structurale des imidazoliniques synthétisés

La structure des composés synthétisés a été établie par analyse des données

spectroscopiques de résonance magnétique nucléaire du proton (RMN1H),

d’infrarouge (IR) et de masse (MS).

Pour la réalisation des spectres de RMN1H on a utilisé le tetraméthylsilane

(TMS) comme composé de référence et le DMSO-d6 comme solvant, sauf pour le

composé 4g, qui a été solubilisé dans CDCl3. Les déplacements chimiques (δ) sont

exprimés en ppm et les constantes de couplage (J) en Hz. Les multiplicités des

signaux sont indiquées de la manière suivante: s (singulet), d (doublet), t (triplet), q

(quadruplet), dd (double doublet), dt (double triplet) et m (multiplet). Tous les

spectres de RMN1H se trouvent dans l’ANNEXE 1.

Les spectres d'infrarouge (ANNEXE 1) ont été réalisés sur des pastilles de

KBr et les bandes d'absorption sont caractérisées par leur nombre d’onde (v cm-1).

Pour la spectrométrie de masse on a utilisé la méthode de l'impact

électronique (EI) avec un faisceau d'électrons de 70 eV d'énergie, à l'exception d'un

composé qu’on a étudié par ionisation chimique. Les spectres, avec le rapport de

masse/charge (m/z) et leur abondance en % de l'intensité du pic qui a la plus grande

intensité, sont réunis dans l’ANNEXE 1.

Par l’analyse des déplacements chimiques en RMN1H des protons

éthyléniques et en s’aidant des résultats de la littérature qui présentent l’isomère Z

comme le principal, ou même le seul, produit isolé dans les réactions de

condensation ou d’addition permettant d’obtenir les dérivés arylidène

imidazolidiniques, et du fait qu’on a isolé qu’un seul isomère, on peut considérer que

les composés synthétisés dans ce travail présentent la configuration Z.



95

3.2.2.1. 5-Benzylidène-2-thioxo-imidazolidin-4-ones

Les intermédiaires synthétisés possèdent deux hydrogènes liés aux atomes

d’azote de l’hétérocycle, un hydrogène éthylénique et les hydrogènes aromatiques

du benzylidène et de leurs substituants. Grâce à la spectroscopie de résonance

magnétique nucléaire du proton il a été possible d'observer les déplacements

chimiques caractéristiques de ces atomes, ainsi que les constantes de couplage.

L’ensemble est rapporté dans le Tableau 3.9.

Pour les NH, les pics des hydrogènes sont déblindés en raison de la présence

dans le cycle de groupements carbonyle et thiocarbonyle ainsi que de celle d’une

double liaison (radical benzylidène). Les déplacements sont observés entre 12,17

aux 12,58 ppm et le signal est large ce qui correspond à une interaction

quadrupolaire. Dans certains cas, il y a superposition des signaux pour les deux NH.

Pour ce qui est des hydrogènes éthyléniques, ils apparaissent sous forme de

singulets dans l'intervalle 6,42-6,70 ppm, et pour les benzylidènes entre 6,58 et 8,23

ppm qui est la bande attendue pour des protons aromatiques. Les substituants

méthoxy et hydroxy du benzylidène sont identifiables dans la région caractéristique

de ces hydrogènes.



96

Tableau 3.9 – Déplacements chimiques (δ), en ppm, et constantes de couplage (J), en Hz, du 5-benzylidène-2-thioxo-imidazolidin-4-ones

COMPOSÉS -NH -OH AROMATIQUES (BENZYLIDÈNE) -CH= -OCH3

2a 12,17 (s,1H)

12,38 (s,1H) - 7,38-7,41 (m,3H)

7,73 (dd,2H) J = 7,4 et 2,0 Hz

6,47 (s,1H) -

2d

12,23 (s,1H) 12,23 (s,1H) -

7,21 (dt,1H) J = 8,2 et 2,1 Hz

7,45 (dt,1H) J = 8,2 et 6,0 Hz

7,55 (d,1H) J = 8,2 Hz 7,65 (d,1H) J = 8,2 Hz

6,48 (s,1H) -

2f 12,29 (s,1H)

12,39 (s,1H) -

7,36 (t,1H) J = 7,8 Hz 7,56 (d,1H) J = 7,8 Hz 7,70 (d,1H) J = 7,8 Hz 7,96 (s,1H)

6,57 (s,1H) -

2i 12,25 (s,2H) -

6,99 (d,2H) J = 8,7 Hz 7,75 (d,2H) J = 8,7 Hz

6,47 (s,1H) 3,82 (s,3H)

2j 12,05 (s,2H) -

6,58 (d,1H) J = 2,4 Hz

6,60-6,63 (m,1H) 7,77 (d,1H) J = 8,7 Hz

6,70 (s,1H) 3,85 (s,3H) 3,88 (s,3H)

2k 12,27 (s,1H)

12,37 (s,1H) - 6,97 (s,2H) 6,45 (s,1H) 3,70 (s,3H) 3,85 (s,6H)

2l 12,04 (s,2H) 10,07

(s,1H)

6,80 (d,2H) J = 9,0 Hz 7,63 (d,2H) J = 9,0 Hz

6,42 (s,1H) -

2m 12,43 (s,1H)

12,58 (s,1H) -

7,97 (d,2H) J = 8,7 Hz 8,23 (d,2H) J = 8,7 Hz

6,57 (s,1H) -

N

N

O

S

H

H

CH

N

N

O

S

H

H

CH

F

N

N

O

S

H

H

CH

Br

N

N

O

S

H

H

CHH3CO

N

N

O

S

H

H

CH

OCH3

H3CO

N

N

O

S

H

H

CHH3CO

H3CO

H3CO

N

N

O

S

H

H

CHHO

N

N

O

S

H

H

CHO2N



97

Dans les spectres infrarouges on observe l'existence des bandes d’absorption

caractéristiques des groupements présents. Par exemple, les vibrations de valence

du carbonyle des lactames apparaissent habituellement entre 1700 et 1750 cm-1 ;

dans les spectres des 5-benzylidène-2-thioxo-imidazolidin-4-ones, on note une

bande forte dans la région 1710 - 1765 cm-1.

Un autre commentaire important concerne la présence d'une bande

d’absorption forte, quoique un peu plus faible que celle du carbonyle, entre 1630 et

1660 cm-1. D’après la littérature (SILVERSTEIN et WEBSTER, 2000), la double

liaison d'un alcène, conjuguée avec un noyau aromatique, produit une absorption

vers 1625 cm-1, et si elle est aussi conjuguée avec un carbonyle, l'intensité de

l’absorption est augmentée, pouvant être de la même intensité que celle du

groupement carbonyle. Ceci conduit à déduire que les bandes d’absorption trouvées

dans cette région correspondent aux vibrations de valence C=C.

Dans les spectres, il existe également des bandes d’absorption dans les

régions 3117-3350 cm-1 et 1484-1530 cm-1. Les premières doivent correspondre aux

vibrations de valence N-H, sachant que celles des lactames d’un noyau de

dimension moyenne, nécessairement dans la conformation s-cis, absorbent autour

de 3200 cm-1. Dans le deuxième cas, on peut penser que la bande proche de 1500

cm-1 correspond à la fonction C=S. Celle-ci, moins polaire que C=O, possède une

bande d’absorption moins intense et absorbe à des fréquences plus basses.

Les valeurs des fréquences d'absorption pour chacun des composés sont

rapportées dans le Tableau 3.10.



98

Tableau 3.10 – Principales fréquences d'absorption dans l'infrarouge (v en cm-1) des 5-benzylidène-2-thioxo-imidazolidin-4-ones

COMPOSÉS NH C=O C=C C=S

2a

3237 1724 1643 1499

2d

3188 1726 1649 1484

2f

3176 1721 1651 1499

2i

3140 1715 1640 1510

2j

3210 1713 1630 1504

2k

3117 1725 1653 1502

2l

3300 1710 1640 1513

2m

3350 1765 1660 1530

N

N

O

S

H

H

CH

N

N

O

S

H

H

CH

F

N

N

O

S

H

H

CH

Br

N

N

O

S

H

H

CHH3CO

N

N

O

S

H

H

CH

OCH3

H3CO

N

N

O

S

H

H

CHH3CO

H3CO

H3CO

N

N

O

S

H

H

CHHO

N

N

O

S

H

H

CHO2N



99

Les spectres de masse des intermédiaires 5-benzylidène-2-thioxo-

imidazolidin-4-ones ont été obtenus par la méthode de l'impact électronique (EI). Les

principales fragmentations sont représentées dans les Schémas 3.12 à 3.16 et dans

les Tableaux 3.11 à 3.15.

Pour la majorité de ces composés, le pic de base est l'ion moléculaire, à

l’exception des composés 2f et 2m. Même en n'étant pas le pic de base, l'ion

moléculaire du composé 2f possède une grande stabilité (93%). À cause du brome

dont l’isotope 81 intervient dans le pic M+2, ce pic est d'intensité 100%. Dans le cas

du composé 2m, le groupe nitro doit déstabiliser la molécule, faisant que le fragment

93 devient le pic de base.

Par ailleurs, on peut observer que les composés 2i (4-OCH3) et 2j (2,4-OCH3)

produisent peu de fragmentations, et, de plus, celles qui existent sont de faible

intensité. Enfin, les composés 2l (4-OH) et 2m (4-NO2) montrent une importante

fragmentation dont quelques représentants sont de forte intensité.



100

Schéma 3.12 – Principales fragmentations proposées pour les composés 2a, 2d et 2f

Tableau 3.11 - Spectres de masse des composés 2a, 2d et 2f : principaux fragments et leurs intensités relatives

Fragments – m/z (%) COMPOSÉS

M+ M+2 a b c d e

2a

204 (100%) - 59

(65%) 117

(70%) - 90 (72%) -

2d

222 (100%) - 59

(21%) 135

(40%) - 108 (46%) -

2f

282 (93%)

284 (100%)

59 (16%)

195 (27%)

116 (30%) - 89

(49%)

N

N

O

S

H

H

CH

N

N

O

S

H

H

CH

F

N

N

O

S

H

H

CH

Br

N

N S

O H

H

CH

R1

CCH

R1

NH

NHCCH

N

N S

O H

H

R1

CH

NH

S

m/z = 59

- C9H6NOBr

- C2HNOS

- Br

2f m/z = 116 (30%)

- HCN

- HCNCH

R1

2d m/z = 108 (46%)2a m/z = 90 (72%)

2a m/z = 2042d m/z = 2222f m/z = 282

2a R1 = H m/z = 204 (100%)2d R1 = F m/z = 222 (100%)

2f R1 = Br m/z = 282 (93%)

2a 65%2d 21%2f 16%

2a m/z = 117 (70%)2d m/z = 135 (40%)2f m/z = 195 (27%)

a

b

c

CH

H

2f m/z = 89 (49%)e

d



101

Schéma 3.13 - Principales fragmentations proposées pour le composé 2k

Tableau 3.12 - Spectres de masse du composé 2k : principaux fragments et leurs intensités relatives

Fragments – m/z (%) COMPOSÉ

M+ a b c d e 2k

294 (100%)

59 (7%)

279 (35%)

192 (17%)

91 (9%)

77 (18%)

N

N

O

S

H

H

CHH3CO

H3CO

H3CO

2k m/z = 294 (100%)

- CH3

N

N S

O H

H

CH

H3CO OCH3

H3CO

N

N S

O H

H

CH

O

H3CO OCH3

CCH

O

H3CO OCH3

NH

CH2

2k m/z = 279 (35%)2k m/z = 192 (17%)

2k m/z = 91 (9%)

- C2HNOS - C3H3NO3

2k m/z = 77 (18%)

- CH2

N

N S

O H

H

OCH3

H3CO

CH

H3CO

2k m/z = 294

- C12H13NO4 N

H

CS

2k m/z = 59 (7%)

a

bc

d e



102

Schéma 3.14 - Principales fragmentations proposées pour les composés 2i et 2j

Tableau 3.13 - Spectres de masse des composés 2i et 2j : principaux fragments et leurs intensités

relatives

Fragments – m/z (%) COMPOSÉS M+ a b c d e

2i

234 (100%)

147 (33%)

103 (7%)

132 (23%)

117 (6%)

91 (4%)

2j

264 (100%)

233 (1%)

201 (-)

86 (3%) - -

N

N

O

S

H

H

CHH3CO

N

N

O

S

H

H

CH

OCH3

H3CO

N

N S

O H

H

CH

H3CO

CH C NHH3CO

CH C NHO

CH2

2i m/z = 234 (100%)

N

N

O

S

H H

H

2i m/z = 147 (33%)

2i m/z = 103 (7%)

CH C NH

2i m/z = 117 (6%)2i m/z = 132 (23%)

2i m/z = 91 (4%)

- C2HNOS - C9H7O

- CH3- CH2O

- CN

a

b

c d

e

N

N S

O H

H

CH

H3CO

H3CO

2j m/z = 264 (100%)

- CH3O

N

N S

O H

H

CH

H3CO

2j m/z = 233 (1%)

- CH4O

NO

SN H

2j m/z = 201 (-)

- C8H5N

ON

S

2j m/z = 86 (3%)

a

b

c



103

Schéma 3.15 - Principales fragmentations proposées pour le composé 2l

Tableau 3.14 - Spectres de masse du composé 2l : principaux fragments et leurs intensités relatives


M+ a b c d e 2l

220 (100%)

107 (4%)

133 (94%)

60 (34%)

51 (94%)

44 (76%)

N

N

O

S

H

H

CHHO

2l m/z = 220 (100%)

- C3HN2OS

N

N S

O H

H

CH

HO

2l m/z = 107 (4%)

CH2HO

HO CH

2l m/z = 107

HCCH

- C3H4O

2l m/z = 51 (94%)

SHHN

2l m/z = 60 (34%)

2l m/z = 127 (-)

N

N S

O H

H

CH

N

N S

O

CH

H

H

2l m/z = 127

N

N

O

CH

H

H

2l m/z = 83 (-)

NO H

H

2l m/z = 44 (76%)

- C6H5O

- C9H6NO2- C2HNOS

- CS

- C2HN

NHCCH

HO

2l m/z = 133 (94%)

a

b

c

d

e



104

Schéma 3.16 - Principales fragmentations proposées pour le composé 2m

Tableau 3.15 - Spectres de masse du composé 2m : principaux fragments et leurs intensités relatives

Fragments – m/z (%) M+ a b c d e f g h i j

249 23%

127 5%

162 26%

136 22%

128 5%

125 0,3%

93 100%

116 27%

89 40%

95 15%

67 82%

N

N S

O H

H

CH

O2N

2m m/z = 249 (23%)

N

N S

O H

H

CH

- C6H4NO2

N

N S

O H

C

2m m/z = 127 (5%)

- H2

N

N

O

CH

2m m/z = 125 (0,3%)

2m m/z = 93 (100%)

- S

2m m/z = 162 (26%)

2m m/z = 116 (27%)

N CH2

O

O

CH2

2m m/z = 136 (22%)

2m m/z = 89 (40%)

- C2HNOS

- NO2

- C3HN2OS

- HNO2

N

N

O

S

H

C

H

H

H

ON

N

H

C

H

H

2m m/z = 128 (5%)

- C6H3NO2

- HS

- CO

N

N

H

C

H

H

2m m/z = 95 (15%)

2m m/z = 67 (82%)

CH C NHNO2

NHCCH

a

bc

d

e

f

g

h

i

j



105

3.2.2.2. 3-(Benzyl ou phénacyl)-5-benzylidène-2-thioxo-imidazolidin-4-ones

(3a-w)

Les dérivés imidazolidiniques qui portent un substituant benzylidène en

position 5 et un groupement benzyl ou phénacyl en position 3 (3a-w), possèdent en

plus des hydrogènes du benzylidène, de l’éthylène et de l'azote, qui sont aussi

présents chez les intermédiaires 2a-p, des hydrogènes méthyléniques (CH2) et

aromatiques (substituant benzyl ou phénacyl) et, chez quelques composés, il existe

aussi des hydrogènes propres aux substituants du noyau aromatique. La présence

de tous ces atomes a été observée dans les spectres de résonance magnétique

nucléaire du proton avec les multiplicités et les déplacements chimiques attendus.

Ces informations ont été réunies dans les Tableaux 3.16 à 3.18.

Les signaux du CH2 sont clairement identifiés car il n'existe pas d’autres

signaux résonnant dans la région comprise entre 4,53 et 5,13 ppm. Ils apparaissent

sous forme de singulets. De même les signaux qui apparaissent vers 3,59-3,82 ppm,

sont aisément attribués aux hydrogènes des substituants méthoxy.

Une importante confirmation structurale pour ces composés vient de la

multiplicité des hydrogènes aromatiques dans le cas des groupements 4-fluoro-

benzyl et 4-fluoro-phénacyl. Comme il y a un possible couplage avec le fluor, les

constantes de couplage, dans le cas où F/H sont en position ortho, sont de même

intensité que celles entre les hydrogènes, et la multiplicité de l’hydrogène ortho est

un triplet. En position méta, le couplage F/H est plus intense que celui H/H mais

moindre que pour deux hydrogène en position ortho (~5,4 Hz). La multiplicité est

alors un double doublet.


106

Tableau 3.16 - Déplacements chimiques (δ en ppm) et constantes de couplage (J en Hz) des 3-benzyl-5-benzylidène-2-thioxo-imidazolidin-4-ones (3a-d)

COMPOSÉS -NH AROMATIQUES (BENZYLIDÈNE)

AROMATIQUES (BENZYL) -CH= -CH2 -OCH3

3a

11,84 (s, 1H)

7,43 (t, 3H) J = 8,2 Hz

8,18 (d, 2H) J = 8,2 Hz

7,16 (t, 2H) J = 8,6 Hz

7,55 ( dd, 2H) J = 8,6 et 5,6 Hz

6,74 (s, 1H) 4,55 (s, 2H) -

3b

11,71 (s, 1H)

7,01 (d, 2H) J = 9,1 Hz

8,16 (d, 2H) J = 9,1 Hz

7,16 (t, 2H) J = 8,8 Hz

7,54 (dd, 2H) J = 8,8 et 5,8 Hz

6,72 (s, 1H) 4,53 (s, 2H) 3,80 (s, 3H)

3c

11,88 (s, 1H) 7,36 - 7,56 (m, 3H)

8,17 (d, 2H) J = 8,4 Hz

7,36 - 7,56 (m, 4H) 6,73 (s, 1H) 4,54 (s, 2H) -

3d

11,75 (s, 1H)

7,48 (d, 2H) J = 8,6Hz

8,16 (d, 2H) J = 8,6 Hz

7,03 (d, 2H) J = 8,4 Hz

7,53 (d, 2H) J = 8,4 Hz

6,73 (s, 1H) 4,53 (s, 2H) 3,82 (s, 3H)

N

NCH S

O

H

CH2 F

N

NCH S

O

H

CH2 F

H3CO

N

NCH S

O

H

CH2 Br

N

NCH S

O

H

CH2 Br

H3CO


107

Tableau 3.17 - Déplacements chimiques (δ en ppm) et constantes de couplage (J en Hz) des 5-benzylidène-3-(4-fluoro-phénacyl)-2-thioxo-imidazolidin-4-ones (3e-n)


AROMATIQUES (PHÉNACYL) -CH= -CH2 -OCH3

3e

11,96 (s, 1H) 7,06 (d, 2H) J = 8,7 Hz 7,87 (d, 2H) J = 8,7 Hz

7,49 (t, 2H) J = 8,7 Hz

8,23 (dd, 2H) J = 8,7 et 5,4 Hz

6,68 (s, 1H) 4,96 (s, 2H) -

3f

12,04 (s, 1H)

6,79 (t, 1H) J = 8,1 Hz 7,18 (dt, 1H)

J = 8,1 e 1,8 Hz 7,63 (d, 1H) J = 8,1 Hz

8,31 (dd, 1H) J = 8,1 e 1,8 Hz

7,44 (t, 2H) J = 9,0 Hz

8,21 (dd, 2H) J = 9,0 et 5,4 Hz

6,90 (s, 1H) 4,96 (s, 2H) -

3g

11,99 (s, 1H)

7,03 (t, 1H) J = 7,8 Hz 7,46 (d, 1H) J = 7,8 Hz 7,87 (d, 1H) J = 7,8 Hz

8,24 (s, 1H)

7,44 (t, 2H) J = 8,7 Hz

8,20 (dd, 2H) J = 8,7 et 5,4 Hz

6,68 (s, 1H) 5,02 (s, 2H) -

3i

11,75 (s, 1H) 6, 57 (d, 2H) J = 8,7 Hz 7,79 (d, 2H) J = 8,7 Hz

7,48 (t, 2H) J = 8,7 Hz

8,24 (dd, 2H) J = 8,7 et 5,4 Hz

6,64 (s, 1H) 4,91 (s, 2H) 3,74 (s, 3H)

3h

11,97 (s, 1H) 6, 99 (d, 1H) J = 9,0 Hz 7,43 (d, 1H) J = 9,0 Hz 8,62 (d, 1H) J = 2,4 Hz

7,41 (t, 2H) J = 9,0 Hz

8,17 (dd, 2H) J = 9,0 et 5,4 Hz

6,95 (s, 1H) 5,07 (s, 2H) 3,85 (s, 3H)

N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

Cl

N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

Br

N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

Br

N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

OCH3

Br

N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

H3CO


108

Tableau 3.17 (cont.) - Déplacements chimiques (δ en ppm) et constantes de couplage (J en Hz) des 5-benzylidène-3-(4-fluoro-phénacyl)-2-thioxo-imidazolidin-4-ones (3e-n)


AROMATIQUES(PHÉNACYL)

AROMATIQUES(BENZYLOXY) -CH= -CH2 -OCH3 -CH3

3j

11,73 (s, 1H)

5, 84 (dd, 1H) J = 8,7 et 2,4 Hz

6,51 (d, 1H) J = 2,4 Hz

8,10 (d, 1H) J = 8,7 Hz

7,48 (t, 2H) J = 8,7 Hz

8,23 (dd, 2H) J = 8,7 et 5,7 Hz

- 6,92 (s, 1H)

4,89 (s, 2H)

3,75 (s, 3H) 3,82

(s, 3H)

-

3k

11,89 (s, 1H) 7,49 (s, 2H)

7,42 (t, 2H) J = 9,0 Hz

8,13 (dd, 2H) J = 9,0 et 5,4 Hz

- 6,69 (s, 1H)

5,13 (s, 2H)

3,59 (s, 6H) 3,66

(s, 3H)

-

3l

12,12 (s, 1H)

7, 82 (d, 2H) J = 8,7 Hz

8,09 (d, 2H) J = 8,7 Hz

7,49 (t, 2H) J = 9,0 Hz 8,20 – 8,27

(m, 2H)

- 6,78 (s, 1H)

5,00 (s, 2H) - -

3m

11,61 (s, 1H)

6, 25 (d, 2H) J = 9,0 Hz

7,63 (d, 2H) J = 9,0 Hz

7,50 (t, 2H) J = 9,0 Hz

8,26 (dd, 2H) J = 9,0 et 5,7 Hz

- 6,56 (s, 1H)

4,88 (s, 2H) - 2,92

(s, 6H)

3n

11,80 (s, 1H)

6, 66 (d, 2H) J = 8,7 Hz

7,80 (d, 2H) J = 8,7 Hz

7,41 - 7,52 (m, 2H)

8,24 (dd, 2H) J = 8,7 et 5,4 Hz

7,41 - 7,52 (m, 5H)

6,64 (s, 1H)

4,93 (s, 2H) 5,08

(s, 2H)

- -

N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

H3CO

OCH3

N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

H3CO

H3CO

H3CO

N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

O2N

N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

NH3C

H3C

N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

C6H5CH2O


109

Tableau 3.18 - Déplacements chimiques (δ en ppm) et constantes de couplage (J en Hz) des 5-benzylidène-3-(4-bromo-phénacyl)-2-thioxo-imidazolidin-4-ones (3o-w)



3o

11,96 (s, 1H)

7,02 (d, 2H) J = 8,7 Hz

7,81 (d, 2H) J = 8,7 Hz

7,87 (d, 2H) J = 8,7 Hz

8,08 (d, 2H) J = 8,7 Hz

6,67 (s, 1H) 4,93 (s, 2H) -

3p

11,99 (s, 1H)

7,03 (t, 1H) J = 8,1 Hz

7,45 (d, 1H) J = 8,1 Hz

7,84 (m, 1H) 8,23 (s, 1H)

7,84 (m, 2H) 8,04 (d, 2H) J = 8,7 Hz

6,67 (s, 1H) 5,01 (s, 2H) -

3q

11,95 (s, 1H)

7,16 (d, 2H) J = 8,7 Hz

7,73 (d, 2H) J = 8,7 Hz

7,87 (d, 2H) J = 8,4 Hz

8,08 (d, 2H) J = 8,4 Hz

6,65 (s, 1H) 4,93 (s, 2H) -

3r

12,01 (s, 1H)

6, 99 (d, 1H) J = 9,0 Hz

7,43 (dd, 1H) J = 9,0 et 2,7 Hz

8,56 (d, 1H) J = 2,7 Hz

7,80 (d, 2H) J = 8,7 Hz

8,02 (d, 2H) J = 8,7 Hz

6,94 (s, 1H) 5,05 (s, 2H) 3,84 (s, 3H)

N

NCH S

O

H

CH2 CO

Br

Cl

N

NCH S

O

H

CH2 CO

Br

Br

N

NCH S

O

H

CH2 CO

Br

Br

N

NCH S

O

H

CH2 CO

Br

OCH3

Br


110

Tableau 3.18 (cont.) - Déplacements chimiques (δ en ppm) et constantes de couplage (J en Hz) des 5-benzylidène-3-(4-bromo-phénacyl)-2-thioxo- imidazolidin-4-ones (3o-w)



3s

11,78 (s, 1H)

6, 54 (d, 2H) J = 9,0 Hz

7,75 (d, 2H) J = 9,0 Hz

7,88 (d, 2H) J = 8,7 Hz

8,09 (d, 2H) J = 8,7 Hz

6,63 (s, 1H) 4,90 (s, 2H) 3,76 (s, 3H)

3t

11,73 (s, 1H)

5, 80 (dd, 1H) J = 9,0 et 2,4 Hz

6,51 (d, 1H) J = 2,4 Hz

8,04 (d, 1H) J = 9,0 Hz

7,87 (d, 2H) J = 8,4 Hz

8,08 (d, 2H) J = 8,4 Hz

6,95 (s, 1H) 4,88 (s, 2H) 3,78 (s, 3H) 3,82 (s, 3H)

3u

11,89 (s, 1H) 7,48 (s, 2H)

7,80 (d, 2H) J = 7,8 Hz

7,97 (d, 2H) J = 7,8 Hz

6,69 (s, 1H) 5,11 (s, 2H) 3,59 (s, 6H) 3,68 (s, 3H)

3v

12,14 (s, 1H)

7, 79 (d, 2H) J = 8,7 Hz

8,05 (d, 2H) J = 8,7 Hz

7,88 (d, 2H) J = 8,4 Hz

8,09 (d, 2H) J = 8,4 Hz

6,78 (s, 1H) 4,99 (s, 2H) -

3w

11,90 (s, 1H)

7, 02 (t, 2H) J = 7,4 Hz 7,24 (t, 1H) J = 7,4 Hz

7,80 (d, 2H) J = 7,4 Hz

7,83 (d, 2H) J = 8,6 Hz

8,06 (d, 2H) J = 8,6 Hz

6,65 (s, 1H) 4,92 (s, 2H) -

N

NCH S

O

H

CH2 CO

Br

H3CO

N

NCH S

O

H

CH2 CO

Br

OCH3

H3CO

N

NCH S

O

H

CH2 CO

Br

H3CO

H3CO

H3CO

N

NCH S

O

H

CH2 CO

Br

O2N

N

NCH S

O

H

CH2 CO

Br



111

Dans les spectres infrarouges on a observé des bandes d’absorption dans les

mêmes régions que pour les intermédiaires 2a-p. Néanmoins les fréquences sont un

peu plus faibles et les variations avec les substituants sont moindres (Tableaux 3.19

à 3.21). C’est ainsi que, pour la majorité des composés, NH absorbe entre 3062 et

3120 cm-1, C=O entre 1698 et 1723 cm-1, C=C entre 1625 et 1637 cm-1 et C=S entre

1503 et 1511 cm-1.

Ces petites variations dans les absorptions chez les composés 3a-w

comparées avec celles observées chez les composés 2a-p, sont dues à la restriction

dans la liberté de mouvement des atomes après la N-alkylation. Dans ces conditions,

les substituants n’ont que peu d’influence sur les interactions des atomes et les

changements dans le moment dipolaire des molécules sont minimisés, ce qui rend

les fréquences d'absorption assez semblables.

Tableau 3.19 - Fréquences d'absorption dans l'infrarouge (v en cm-1) des 3-benzyl-5-benzylidène-2-thioxo-imidazolidin-4-ones (3a-d)

COMPOSÉS NH C=O C=C C=S 3a

3067 1708 1633 1509

3b

3073 1704 1630 1511

3c

3062 1714 1635 1509

3d

3062 1700 1635 1509

N

NCH S

O

H

CH2 F

N

NCH S

O

H

CH2 F

H3CO

N

NCH S

O

H

CH2 Br

N

NCH S

O

H

CH2 Br

H3CO



112

Tableau 3.20 - Fréquences d'absorption dans l'infrarouge (v en cm-1) des 5-benzylidène-3-(4-fluoro-phénacyl)-2-thioxo-imidazolidin-4-ones (3e-n)

COMPOSÉS NH C=O C=C C=S 3e

3080 1713 1635 1508

3f

3072 1704 1626 1503

3g

3472 1716 1634 1506

3h

3064 1719 1628 1504

3i

3071 1711 1633 1508

3j

3068 1701 1628 1499

3k

3456 1704 1632 1503

3l

3070 1715 1600 1507

3m

3070 1698 1625 1527

3n

3426 1710 1631 1510

N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

Cl

N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

Br

N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

Br

N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

OCH3

Br

N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

H3CO

N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

H3CO

OCH3

N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

H3CO

H3CO

H3CO

N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

O2N

N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

NH3C

H3C

N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

C6H5CH2O



113

Tableau 3.21 - Fréquences d'absorption dans l'infrarouge (v en cm-1) des 5-benzylidène-3-(4-bromo-phénacyl)-2-thioxo-imidazolidin-4-ones (3o-w)

COMPOSÉS NH C=O C=C C=S 3o

3083 1713 1634 1507

3p

3085 1713 1637 1504

3q

3100 1713 1633 1505

3r

3060 1720 1629 1505

3s

3069 1711 1632 1509

3t

3120 1705 1631 1493

3u

3063 1708 1633 1503

3v

3300 1723 1634 1509

3w

3064 1717 1633 1509

N

NCH S

O

H

CH2 CO

Br

Cl

N

NCH S

O

H

CH2 CO

Br

Br

N

NCH S

O

H

CH2 CO

Br

Br

N

NCH S

O

H

CH2 CO

Br

OCH3

Br

N

NCH S

O

H

CH2 CO

Br

H3CO

N

NCH S

O

H

CH2 CO

Br

OCH3

H3CO

N

NCH S

O

H

CH2 CO

Br

H3CO

H3CO

H3CO

N

NCH S

O

H

CH2 CO

Br

O2N

N

NCH S

O

H

CH2 CO

Br



114

L'impact électronique (EI) a été la méthode utilisée en spectrométrie de masse

pour la majorité des dérivés imidazolidiniques 3,5-disubstitués. Les principales

fragmentations sont données dans les Schémas 3.17 à 3.23 et dans les Tableaux

3.22 à 3.27. En revanche, le composé 3h a été étudié par ionisation chimique (DCI)

à cause d’un ion moléculaire très faible. Le résultat a été un intense pic M+1 (pic de

base), qui a servi pour la reconnaissance de l'ion moléculaire.

Les intensités des bandes d’absorption des isotopes M+2 et M+4, par rapport

à l'ion moléculaire, sont dues à présence des atomes de chlore et de brome.

Dans tous les cas, une des bandes d’absorption les plus intenses a été celle

provenant de la rupture en β du noyau benzylique ou phénacyle. Elle donne le pic de

base dans plusieurs des spectres obtenus. Dans d’autres, c’est-à-dire ceux des

composés 3c, 3u et 3v, c’est le fragment correspondant à l'isotope 81 du brome, qui

est le plus intense.

Une fragmentation spécifique du noyau hétérocycle imidazolidinique qui se

produit chez certains de ces dérivés, est la double rupture des liaisons α N-C et γ C-

C. Elle conduit à la formation d’un fragment plus au moins stable, de grande intensité

pour le composé 3d (m/z=174) auquel correspond le pic de base. Dans quelques

situations, il se produit une rupture des liaisons α N-C et δ C-C.



115

Schéma 3.17 - Principales fragmentations proposées pour les composés 3a-d

aR1 C

N

O

H

3b R1 = OCH3 R2 = F m/z = 342 (43%)3a R1 = H R2 = F m/z = 312 (26%)

3d R1 = OCH3 R2 = Br m/z = 402 (86%)3c R1 = H R2 = Br m/z = 372 (40%)

R1

R2

N

N S

O

H

CH

CH2

CH

HR1 NCC

H

R1

R2H2C

CH

H

- HR1

- C10H6N2OSR1- C8H7NSR2- C9H7NOSR2- C10H6N2OSR2

b

cd

e

3a 1%3c 12%

m/z = 91

3b 0,7%3d 2%

m/z = 1213a 8%3c 15%

m/z = 116

3b 13%3d 72%

m/z = 146

3a 2%3c 6%

m/z = 144

3b 34%3d 100%

m/z = 174

3a 100%3b 100%

m/z = 109

3c 98%3d 66%

m/z = 174

m/z = 893a 11%3b 10%3c 68%3d 14%


116

Tableau 3.22 - Spectres de masse des composés 3a-d : principaux fragments et leurs intensités relatives


M+ M+2 a b c d d + 2 e 3a

312 (26%)

314 (1%)

91 (1%)

116 (8%)

144 (2%)

109 (100%) - 89

(11%)

3b

342 (43%)

344 (3%)

121 (0,7%)

146 (13%)

174 (34%)

109 (100%) - 89

(10%)

3c

372 (40%)

374 (49%)

91 (12%)

116 (15%)

144 (6%)

169 (98%)

171 (100%)

89 (68%)

3d

402 (86%)

404 (69%)

121 (2%)

146 (72%)

174 (100%)

109 (66%)

171 (75%)

89 (14%)

N

NCH S

O

H

CH2 F

N

NCH S

O

H

CH2 F

H3CO

N

NCH S

O

H

CH2 Br

N

NCH S

O

H

CH2 Br

H3CO



117

Schéma 3.18 - Principales fragmentations proposées pour le composé 3e


- S

- H

3e m/z = 342 (12%)

3e R1 = 4-Cl m/z = 374 (10%)3e m/z = 251 (2%)

3e m/z = 123 (100%)

3e m/z = 138 (2%)

3e m/z = 137 (1%)

3e m/z = 150 (12%)

- C10H7NO2F

- C11H8N2OSCl

- C6H6Cl

ab

c

d

e

f

- C7H4OFN

N S

O

C

CH

H

FCO

N

N S

O

C

Cl CH C N

N

N S

O

H

CH

CH2 C

O

F

Cl

N

N

O

H

CH

CH2 C

O

F

Cl

N

N S

O

H

CH

Cl

N

N S

O

H

CH

CH2 C

O

F

O2N

3l m/z = 385 (3%)

- C11H8N3O3SFCO

3l m/z = 123 (100%)

F- CO

3l m/z = 95 (12%)

- HF

3l m/z = 75 (13%)

a b

c


118

Tableau 3.23 - Spectres de masse des composés 3e et 3l : principaux fragments et leurs intensités relatives


M+ M+2 a b c d e f 3e

374 (10%)

376 (5%)

150 (12%)

342 (12%)

251 (2%)

123 (100%)

138 (2%)

137 (1%)

3l

385 (3%)

387 (-)

123 (100%)

95 (12%)

75 (13%) - - -

N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

Cl

N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

NH3C

H3C



119

Schéma 3.20 - Principales fragmentations proposées pour les composés 3f, 3g, 3j et 3k

N

N S

O

H

CH

CH2 C

O

F

R1

3g R1 = 3-Br m/z = 418 (2%)3f R1 = 2-Br m/z = 418 (0,4%)

3k R1 = 3,4,5-(OCH3)3 m/z = 430 (12%)3j R1 = 2,4-(OCH3)2 m/z = 400 (2%)

R1

CH

H

3f m/z = 169 (8%)3g m/z = 169 (-)3j m/z = 151 (3%)3k m/z = 181 (1%)

m/z = 67

m/z = 95

N

N

H

C

H

H

- CO

- HS

m/z = 128

ON

N

H

C

H

H

N

N

O

S

H

C

H

H

H

3f 4%3g 3%3j 12%3k 6%

3f 37%3g 17%3j 52%3k 44%

3f 46%3g 37%3j 24%3k 8%

N

N S

O H

H

CH

3f 2%3g 0,5%3j 2%3k 0,5%

m/z = 127

N

N S

O H

C

m/z = 1253f 2%3g -3j 0,5%3k 1%

N

N

O

CH

3f 71%3g 42%3j 31%3k 8%

m/z = 93

- S

- H2

N

N S

O

C

CH

H

N

N S

O

H

CH

R1

- H

N

N S

O

C

3f m/z = 295 (-)3g m/z = 295 (-)3j m/z = 277 (5%)3k m/z = 307 (8%)

3f 16%3g 5%3j 7%3k 9%

m/z = 138

3f 27%3g 12%3j 13%3k 12%

m/z = 137

FCO

m/z = 1233f 100%3g 78%3j 100%3k 100%

m/z = 75

-F

m/z = 95

F

3f 37%3g 17%3j 52%3k 44%

3f 21%3g 14%3j 35%3k 31%

- C11H6N2O2SF

- R1H- CO

- C7H4OF

F

H2CHC

F

HCCH2

3f 5%3g 2%3j 15%3k 12%

m/z = 96

m/z = 96

m/z = 39

- C3H2F

CH

H

m/z = 89

a

b

c

d

e

f

g

hi

j

k

lm

n

o

p

3f 8%3g 9%3j 4%3k 0,6%

3g 100%3k 11%


120

Tableau 3.24 - Spectres de masse des composés 3f, 3g, 3j et 3k : principaux fragments et leurs intensités relatives


M+ M+2 a/g b/h/l c/i/m d/j/n e/o f/k/p 3f

418 (0,4%)

420 (0,7%)

169 (8%) 89

(8%)

128 (4%) 95

(37%) 67

(46%)

295 (-)

138 (16%) 137

(27%)

127 (2%) 125 (2%) 93

(71%)

96 (5%) 39 (-)

123 (100%)

95 (37%)

75 (21%)

3g

418 (2%)

420 (2%)

169 (-) 89

(9%)

128 (3%) 95

(17%) 67

(37%)

295 (-)

138 (5%) 137

(12%)

127 (0,5%)

125 (-) 93

(42%)

96 (2%) 39

(100%)

123 (78%)

95 (17%)

75 (14%)

3j

400 (2%) -

151 (3%) 89

(4%)

128 (12%)

95 (52%)

67 (24%)

277 (5%) 138 (7%) 137

(13%)

127 (2%) 125

(0,5%) 93

(31%)

96 (15%)

39 (-)

123 (100%)

95 (52%)

75 (35%)

3k

430 (12%)

432 (0,3%)

181 (1%) 89

(0,6%)

128 (6%) 95

(44%) 67

(8%)

307 (8%) 138 (9%) 137

(12%)

127 (0,5%)

125 (1%) 93

(8%)

96 (12%)

39 (11%)

123 (100%)

95 (44%)

75 (31%)

N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

Br

N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

Br

N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

H3CO

H3CO

H3CO

N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

H3CO

OCH3



121

Schéma 3.21 - Principales fragmentations proposées pour le composé 3h

Tableau 3.25 - Spectre de masse du composé 3h : principaux fragments et leurs intensités relatives


M+ [M+H] [M+H]+2 a c d e/ f 3h

448 (15%)

449 (100%)

451 (94%)

417 (8%)

123 (84%)

139 (59%)

138 (39%) 137

(11%) N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

OCH3

Br

a

b

c

d

e

f

- S

N

N S

O

C

CH

H

FCO

N

N S

O

CH

N

N S

O

C

+ H

- H

3h m/z = 448 (15%) 3h m/z = 325 (-)

3h m/z = 417 (8%)

m/z = 139

m/z = 138

m/z = 137

m/z = 123

3h 59%

3h 39%

3h 11%

3h m/z = 123 (84%)

- C7H4OF

- C7H4OF

OCH3

OCH3

N

N S

O

H

CH

CH2 C

O

F

OCH3Br

N

N S

O

H

CH

Br

N

N

O

H

CH

CH2 C

O

F

Br3h R1 = 5-Br, 2-OCH3 m/z = 449 (100%)

H

N

N S

O

H

CH

CH2 C

O

F

OCH3Br

H

- C12H10N2O2SBr



122

Schéma 3.22 - Principales fragmentations proposées pour les composés 3i, 3m et 3n

a bc

d

f

e

g

h

i

j

3m R1 = N(CH3)2 m/z = 383 (17%)3i R1 = OCH3 m/z = 370 (39%)

3n R1 = OCH2C6H5 m/z = 446 (2%)

- C7H4OF

m/z = 137

m/z = 1383i 13%3m 3%3n 2%

3i m/z = 247 (35%)3m m/z = 260 (2%)3n m/z = 323 (100%)

N

N S

O

C

- H

N

N S

O

C

CH

H

N

N S

O

H

CH

R1

N

N S

O

H

CH

CH2 C

O

F

R1

- HCO

m/z = 123

FCO

- C3H3

3i 98%3m 2%3n 2%

m/z = 57

FHC

R1

C C NH

3i m/z = 146 (41%)3m m/z = 159 (45%)3n m/z = 222 (0,4%)

- S

3i m/z = 338 (14%)3m m/z = 351 (100%)3n m/z = 414 (15%)

R1 CN

O

H

3i m/z = 174 (19%)3m m/z = 187 (9%)3n m/z = 250 (0,2%)

N

N S

O C

HC

R1

H

CO

- C6H6F

N

N

O

H

CH

CH2 C

O

F

R1

- C9H7NOF

m/z = 96

m/z = 96

H2CHC

F

F

- C11H8N2OSR1

- C6H6R1

- C10H7NO2F

3i m/z = 273 (65%)3n m/z = 349 (-)

3i 94%3m 26%3n 65%

3i 1%3m -3n 0,7%

3i 100%3n 1%


123

Tableau 3.26 - Spectres de masse des composés 3i, 3m et 3n : principaux fragments et leurs intensités relatives


M+ a b c d e f g h i j 3i

370 (39%)

174 (19%)

338 (14%)

273 (65%)

247 (35%)

146 (41%)

123 (94%)

138 (13%)

137 (100%)

96 (1%)

57 (98%)

3m

383 (17%)

187 (9%)

351 (100%) - 260

(2%) 159

(45%) 123

(26%) 138 (3%) - - 57

(2%)

3n

446 (2%)

250 (0,2%)

414 (15%)

349 (-)

323 (100%)

222 (0,4%)

123 (65%)

138 (2%)

137 (1%)

96 (0,7%)

57 (2%)

N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

H3CO

N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

NH3C

H3C

N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

C6H5CH2O



124

Schéma 3.23 - Principales fragmentations proposées pour les composés 3o-w

ab

c

d

e

f g

h

i

j

k

N

N S

O

H

CH

CH2 C

O

Br

N

N S

O

C

CH

H

- H

N

N S

O

C

- C7H4OBr

- S

N

N

O

CH

- H2

N

N S

O H

C

m/z = 64

- C3H3Br

- H

BrCO

m/z = 183

m/z = 182

- CO

Br

R1

3p R1 = 3-Br m/z = 478 (2%)3o R1 = 4-Cl m/z = 434 (10%)

3r R1 = 5-Br, 2-OCH3 m/z = 508 (-)3s R1 = 4-OCH3 m/z = 430 (23%)

3q R1 = 4-Br m/z = 478 (12%)

3u R1 = 3,4,5-(OCH3)3 m/z = 490 (0,4%)3t R1 = 2,4-(OCH3)2 m/z = 460 (1%)

3w R1 = H m/z = 400 (17%)3v R1 = 4-NO2 m/z = 445 (3%)

3o 5% 3t 1%3p 1% 3u 0,6%3q 9% 3v -3r 0,5% 3w -3s -

3p m/z = 295 (0,5%)3o m/z = 251 (3%)

3r m/z = 312 (0,7%)3q m/z = 295 (-)

3u m/z = 307 (2%)3t m/z = 277 (11%)

3w m/z = 217 (17%)3v m/z = 249 (6%)

3s m/z = 247 (74%)

3o 29% 3t 4%3p 11% 3u 2%3q 100% 3v -3r 3% 3w -3s -

N

N S

O H

H

CH

3o - 3t 0,7%3p 3% 3u 1%3q - 3v 2%3r 0,4% 3w 0,3%3s 5%

3o 1% 3t 1%3p 1,89% 3u 2%3q - 3v -3r - 3w -3s -

3o 6% 3t 4%3p 41% 3u 16%3q 18% 3v -3r 77% 3w 0,4%3s -

3o 100% 3t 54%3p 100% 3u 89%3q 53% 3v 88%3r 9% 3w 100%3s 100%

m/z = 138

m/z = 137

m/z = 127

m/z = 125

m/z = 93

3o (-) 3t 1%3p 4% 3u 0,4%3q - 3v 0,3%3r 0,2% 3w 0,2%3s 0,2%

BrCO

CBrCO

m/z = 182

C

CO

3o - 3t 100%3p 66% 3u 66%3q 3% 3v 0,8%3r 22% 3w 14%3s 5%

3o 26% 3t 20%3p 37% 3u 42%3q 35% 3v -3r 5% 3w 22%3s 63%

m/z = 155

- Br

3o 16% 3t 62%3p 49% 3u 63%3q 27% 3v -3r 10% 3w 35%3s 39%

m/z = 76

N

N S

O

H

CH

R1


125

Tableau 3.27 - Spectres de masse des composés 3o-w : principaux fragments et leurs intensités relatives

Fragments – m/z (%) COMPOSÉS M+ M+2/M+4 a b c/c+2 d e f/j g/k h i

3o

434 (10%)

436 (17%) 438 (3%)

251 (3%) -

183 (100%)

185 (95%)

138 (5%)

125 (1%)

155 (26%)

76 (16%)

182 (-) 64 (-)

137 (29%)

93 (6%)

3p

478 (2%)

480 (5%) 482 (2%)

295 (0,5%)

127 (3%)

183 (100%)

185 (80%)

138 (1%)

125 (2%)

155 (37%)

76 (49%)

182 (4%) 64

(66%)

137 (11%)

93 (41%)

3q

478 (12%)

480 (20%) 482

(12%)

- -

183 (53%) 185

(69%)

138 (9%) -

155 (35%)

76 (27%)

182 (-) 64

(3%)

137 (100%)

93 (18%)

3r

508 (-)

510 (0,3%)

436 (0,1%)

312 (0,7%)

127 (0,4%)

183 (9%) 185 (8%)

138 (0,5%) -

155 (5%) 76

(10%)

182 (0,2%)

64 (22%)

137 (3%)

93 (77%)

3s

430 (23%)

432 (29%) 436 (2%)

247 (74%)

127 (5%)

183 (100%)

185 (89%)

- -

155 (63%)

76 (39%)

182 (0,2%)

64 (5%)

- -

N

NCH S

O

H

CH2 CO

Br

Cl

N

NCH S

O

H

CH2 CO

Br

Br

N

NCH S

O

H

CH2 CO

Br

Br

N

NCH S

O

H

CH2 CO

Br

OCH3

Br

N

NCH S

O

H

CH2 CO

Br

H3CO


126

Tableau 3.27 (cont.) - Spectres de masse des composés 3o-w : principaux fragments et leurs intensités relatives

Fragments – m/z (%) COMPOSÉS M+ M+2/M+4 a b c/c+2 d e f/j g/k h i

3t

460 (1%)

462 (1%) 464

(0,1%)

277 (11%)

127 (0,7%)

183 (54%) 185

(76%)

138 (1%)

125 (1%)

155 (20%)

76 (62%)

182 (1%) 64

(100%)

137 (4%)

93 (4%)

3u

490 (0,4%)

492 (0,8%)

494 (-)

307 (2%)

127 (1%)

183 (89%) 185

(100%)

138 (0,6%)

125 (2%)

155 (42%)

76 (63%)

182 (0,4%)

64 (66%)

137 (2%)

93 (16%)

3v

445 (3%)

447 (4%) 449 (-)

249 (6%)

127 (2%)

183 (88%) 185

(100%)

- - -

182 (0,3%)

64 (0,8%)

- -

3w

400 (17%)

402 (10%) 436 (1%)

217 (17%)

127 (0,3%)

183 (100%)1

185 (98%)

- -

155 (22 %)

76 (35%)

182 (0,2%)

64 (14%)

- 93 (0,4%)

N

NCH S

O

H

CH2 CO

Br

OCH3

H3CO

N

NCH S

O

H

CH2 CO

Br

H3CO

H3CO

H3CO

N

NCH S

O

H

CH2 CO

Br

O2N

N

NCH S

O

H

CH2 CO

Br



127

3.2.2.3. 3-(Benzyl ou phénacyl)-5-benzylidène-2-(benzylsulfanyl ou

2-phényl-2-oxo-éthylsulfanyl)-3,5-dihydro-imidazol-4-ones (4a-l)

Après alkylation du soufre, les dérivés imidazolidiniques montrent un nouveau

groupement méthylène (CH2) et les hydrogènes du noyau aromatique du substituant

benzyl ou phénacyl introduit dans la molécule. Ceci entraîne l’apparition de signaux

supplémentaires dans les spectres de résonance magnétique nucléaire du proton.

Dans quelques cas, la complexité des composés provoque une superposition

des signaux, en particulier ceux des hydrogènes aromatiques, rendant difficile

l'identification de la multiplicité.

Les deux groupements méthylènes présentent des déplacements chimiques

toujours différents, mais l’écart dépend des substituants. Quand l'azote et le soufre

portent des groupements semblables, tels deux benzyles ou deux phénacyles, les

signaux sont plus proches. En outre, les CH2 liés au soufre sont plus déblindés que

ceux liés à l'azote et ceux des phénacyles le sont plus que ceux des benzyles.

Les déplacements chimiques et les constantes de couplage des 12 dérivés S-

alkylés se trouvent dans les Tableaux 3.28 à 3.30.


128

Tableau 3.28 - Déplacements chimiques (δ en ppm) et constantes de couplage (J en Hz) des 3-(4-fluoro-benzyl)-5-benzylidène-2-benzylsulfanyl-3,5-dihydro-imidazol-4-ones (4a-d)

COMPOSÉS AROMATIQUES (BENZYLIDÈNE)

AROMATIQUES (N-BENZYL)

AROMATIQUES (S-BENZYL) -CH= N-CH2

S-CH2 -OCH3

4a

7,42 – 7,49 (m, 3H) 8,24 (d, 2H) J = 8,1 Hz

7,18 (t, 2H) J = 8,6 Hz

7,55 ( dd, 2H) J = 8,6 et 5,5 Hz

7,18 (t, 2H) J = 8,6 Hz

7,31 ( dd, 2H) J = 8,6 et 5,5 Hz

6,97 (s, 1H) 4,61 (s, 2H) 4,75 (s, 2H) -

4b

7,05 (d, 2H) J = 9,0 Hz

8,23 (d, 2H) J = 9,0 Hz

7,17 (t, 2H) J = 8,7 Hz

7,54 (dd, 2H) J = 8,7 et 5,4 Hz

7,17 (t, 2H) J = 8,7 Hz

7,29 (dd, 2H) J = 8,7 et 5,4 Hz

6,94 (s, 1H) 4,59 (s, 2H) 4,74 (s, 2H) 3,83 (s, 3H)

4c

7,42 - 7,56 (m, 3H) 8,24 (dd, 2H)

J = 8,1 et 1,2 Hz

7,17 (t, 2H) J = 9,0 Hz

7,42 - 7,56 (m, 2H)

7,21 (d, 2H) J = 8,4 Hz

7,42 - 7,56 (m, 2H) 6,97 (s, 1H) 4,60 (s, 2H)

4,74 (s, 2H) -

4d

7,05 (d, 2H) J = 9,0 Hz

8,23 (d, 2H) J = 9,0 Hz

7,17 (t, 2H) J = 9,0 Hz

7,51 - 7,55 (m, 2H)

7,19 (d, 2H) J = 8,4 Hz

7,51 - 7,55 (m, 2H) 6,95 (s, 1H) 4,58 (s, 2H)

4,73 (s, 2H) 3,83 (s, 3H)

N

NCH

O CH2 F

S

CH2

F

N

NCH

O CH2 F

S

CH2

F

H3CO

N

NCH

O CH2 F

S

CH2

Br

N

NCH

O CH2 F

S

CH2

Br

H3CO


129

Tableau 3.29 - Déplacements chimiques (δ en ppm) et constantes de couplage (J en Hz) des 5-benzylidène-3-(4-fluoro-benzyl)-2-(benzylsulfanyl ou 2-phényl-2-oxo-éthylsulfanyl)-3,5-dihydro-imidazol-4-ones (4e-h)

COMPOSÉS AROMATIQUES (BENZYLIDÈNE)

AROMATIQUES (N-BENZYL)

AROMATIQUES (S-BENZYL)

AROMATIQUES (S-PHÉNACYL) -CH= N-CH2

S-CH2 -OCH3

4e

7,43–7,49 (m, 3H) 8,25 (d, 2H) J = 7,8 Hz

7,14-7,20 (m, 2H) 7,55 (dd, 2H)

J = 9,0 et 5,4 Hz

7,14-7,20 (m, 1H) 7,32 (s, 1H) 7,38 (s, 2H) J = 6,0 Hz

- 6,98 (s, 1H)

4,62 (s, 2H) 4,78

(s, 2H)

-

4f

7,06 (d, 2H) J = 9,0 Hz

8,24 (d, 2H) J = 9,0 Hz

7,17 (t, 2H) J = 8,7 Hz

7,54 (dd, 2H) J = 8,7 et 5,7 Hz

7,17 (t, 1H) J = 6,0 Hz 7,30 (s 1H) 7,37 (d 2H) J = 6,0 Hz

- 6,96 (s, 1H)

4,60 (s, 2H) 4,77

(s, 2H)

3,83 (s, 3H)

4g

7,01 (t, 2H) 7,39-7,45 (m, 1H)

8,19 (dd, 2H) J = 7,5 et 2,4 Hz

7,39-7,45 (m, 4H) -

7,65 (d, 2H) J = 8,5 Hz

7,83 (d, 2H) J = 8,5 Hz

7,05 (s, 1H)

4,59 (s, 1H) 4,97

(s, 1H)

-

4h

7,05 (d, 2H) J = 8,8 Hz

8,24 (d, 2H) J = 8,8 Hz

7,17 (t, 2H) J = 8,7 Hz

7,54 (dd, 2H) J = 8,7 et 5,6 Hz

-

7,79 (d, 2H) J = 8,5 Hz

7,98 (d, 2H) J = 8,5 Hz

6,93 (s, 1H)

4,60 (s, 2H) 5,22

(s, 2H)

3,82 (s, 3H)

N

NCH

O CH2 F

S

CH2 Cl

Cl

N

NCH

O CH2 F

S

CH2

H3CO

N

NCH

O CH2 F

S

CH2

CO

Br

H3CO

N

NCH

O CH2 F

S

CH2

CO

Br


130

Tableau 3.30 - Déplacements chimiques (δ en ppm) et constantes de couplage (J en Hz) des 3-(benzyl ou phénacyl)-5-benzylidène-2-(benzylsulfanyl ou 2-phényl-2-oxo-éthylsulfanyl)-3,5-dihydro-imidazol-4-ones (4i-l)

COMPOSÉS AROMATIQUES

(BENZYLIDÈNE) AROMATIQUES

(N-ALKYL) AROMATIQUES

(S-ALKYL) -CH= N-CH2 S-CH2

-OCH3

4i

7,45 (d, 2H) J = 8,4 Hz

8,20 (d, 2H) J = 8,4 Hz

7,05 (d, 2H) J = 8,1 Hz

7,54 (d, 2H) J = 8,1 Hz

7,17 (t, 2H) J = 8,7 Hz

7,29 (dd, 2H) J = 8,7 et 5,4 Hz

6,94 (s, 1H) 4,56 (s, 2H) 4,74 (s, 2H) 3,83 (s, 3H)

4j

7,54 (d, 2H) J = 9,0 Hz

8,21 (d, 2H) J = 9,0 Hz

7,05 (d, 2H) J = 8,7 Hz

7,54 (d, 2H) J = 8,7 Hz

7,19 (d, 2H) J = 8,4 Hz

7,45 (d, 2H) J = 8,4 Hz

6,95 (s, 1H) 4,56 (s, 2H) 4,73 (s, 2H) 3,83 (s, 3H)

4k

7,42-7,56 (m, 3H) 8,22 (d, 2H) J = 8,4 Hz

7,20 (d, 2H) J = 8,4 Hz

7,42-7,56 (m, 2H) 7,42-7,56 (m, 4H) 6,97 (s, 1H) 4,58 (s, 1H)

4,75 (s, 1H) -

4l

7,05 (d, 2H) J = 8,8 Hz

8,24 (d, 2H) J = 8,8 Hz

7,17 (t, 2H) J = 8,7 Hz

7,54 (dd, 2H) J = 8,7 et 5,6 Hz

7,17 (t, 2H) J = 8,7 Hz

7,54 (dd, 2H) J = 8,7 et 5,6 Hz

6,85 (s, 1H) 5,00 (s, 2H) 5,34 (s, 2H) -

H3CO

N

NCH

O CH2 Br

S

CH2

F

H3CO

N

NCH

O CH2 Br

S

CH2

Br

N

NCH

O CH2 Br

S

CH2

CO

Br

CO

Br

N

NCH

O CH2

S

CH2

C

O

Br



131

Les bandes d’absorption caractéristiques les plus importantes des spectres

infrarouges des composés S-alkylés (4a-l) sont les vibrations de valence C=O et

C=C. Leurs fréquences d'absorption sont respectivement comprises entre

1702-1716 cm-1 et 1634-1641 cm-1 (Tableau 3.31). On note que l’écart de

fréquences est moindre chez les composés 3a-3w qu’il ne l’est chez 2a-2p. De plus,

après la S-alkylation (composés 4a-4l) cet écart se réduit encore. Ceci se produit

parce que plus le volume de la molécule est grand plus elle devient rigide et moins

sensible aux variations de substituants.

Dans tous les spectres des composés 4a-l, il existe une ou deux bandes

d’absorption entre 1490 et 1510 cm-1. Cette région est celle des vibrations de

valence C=S. Or, les bandes concernées sont plus intenses que celles des vibrations

C=C et dans la plupart des cas, aussi, que celles de C=O. Comme le soufre est

moins polaire que l'oxygène et donc engage des liaisons plus faibles, on devrait avoir

des bandes moins intenses. À cause de leur forte intensité les bandes observées

seraient donc dues aux allongements des liaisons C=N qui ont des intensités

variables mais souvent plus importantes que celles de C=C et ne seraient donc pas

dues aux liaison C=S.



132

Tableau 3.31 - Fréquences d'absorption dans l'infrarouge (v en cm-1) des 3-(benzyl ou phénacyl)-5-benzylidène-2-(benzylsulfanyl ou 2-phényl-2-oxo-éthylsulfanyl)-3,5-dihydro-imidazol-4-ones (4a-l)

COMPOSÉS C=O C=C 4a

1707 1637

4b

1703 1638

4c

1716 1635

4d

1702 1635

4e

1708 1636

4f

1702 1635

4g

1709 1635

N

NCH

O CH2 F

S

CH2

F

N

NCH

O CH2 F

S

CH2

F

H3CO

N

NCH

O CH2 F

S

CH2

Br

N

NCH

O CH2 F

S

CH2

Br

H3CO

N

NCH

O CH2 F

S

CH2 Cl

N

NCH

O CH2 F

S

CH2

CO

Br

Cl

N

NCH

O CH2 F

S

CH2

H3CO



133

Tableau 3.31 (cont.) - Fréquences d'absorption dans l'infrarouge (v en cm-1) des 3-(benzyl ou phénacyl)-5-benzylidène-2-(benzylsulfanyl ou 2-phényl-2-oxo-éthylsulfanyl)-3,5-dihydro-imidazol-4-

ones (4a-l)

COMPOSÉS C=O C=C 4h

1702 1634

4i

1703 1641

4j

1712

1636

4k

1706

1636

4l

1710

1635

H3CO

N

NCH

O CH2 F

S

CH2

CO

Br

H3CO

N

NCH

O CH2 Br

S

CH2

F

H3CO

N

NCH

O CH2 Br

S

CH2

Br

N

NCH

O CH2 Br

S

CH2

CO

Br

CO

Br

N

NCH

O CH2

S

CH2

C

O

Br



134

Pour la réalisation des spectres de masse des dérivés 3-(benzyl ou phénacyl)-

5-benzylidène-2-(benzylsulfanyl ou 2-phényl-2-oxo-éthylsulfanyl)-3,5-dihydro-

imidazol-4-ones (4a-l), on a utilisé la méthode de l'impact électronique (EI). Les

fragmentations sont présentées dans les Schémas 3.24 à 3.27 et les principaux

fragments, avec leurs intensités respectives, sont donnés dans les Tableaux 3.32 à

3.34.

Tous les composés présentent les ions moléculaires peu intenses, comme

attendu car il s'agit de mercaptans, molécules instables. En outre, ils possèdent

diverses substitutions qui augmentent les possibilités de rupture et, en conséquence,

déstabilisent la molécule. D’ailleurs des pics à M+2 et M+4 pour les composés qui

possèdent des atomes de chlore ou de brome ont été détectées avec les intensités

attendues.

Une importante fragmentation se produit avec la rupture des liaisons β C-N et

β C-S engagées avec le noyau aromatique des groupements benzyles, entraînant

l’apparition de pics intenses chez tous les composés qui possèdent cette chaîne

latérale. Lorsque existe un substituant phénacyl, il se produit une rupture en position

γ C-S du noyau aromatique phénacyle, donnant un fragment peu stable (m/z=197),

qui subit une nouvelle rupture, cette fois en position β, conduisant à un ion de

stabilité plus élevée (m/z=183).

On peut observer que l'ion benzylique est le pic de base de tous les composés

dibenzyliques ou N-benzyliques/S-phénacyles, sauf pour le composé 4h, qui a

comme pic de base le fragment g (m/z=183) provenant du phénacyle. Ce fragment

est aussi le plus intense pour le composé diphénacylé 4l. Une observation

importante est que l'ion benzylique du composé 4j est le pic de base à cause de

l’isotope 81 du brome.



135

Une autre fragmentation peut être observée chez presque tous les dérivés.

C’est la double rupture des liaisons simples δ C-C e α C-N du noyau hétérocycle, qui

conduit à la formation du fragment b (pour les composés 4a-j) ou d (pour le composé

4k).

Quant au composé 4k, il a subit une perte initiale de monoxyde de carbone

avant de se fragmenter en libérant quelques fragments semblables à ceux des

autres composés. Dans ce cas, il n'a pas été possible de détecter l'ion moléculaire.



136

Schéma 3.24 - Principales fragmentations proposées pour les composés 4a-f

- C7H6F - C16H12NOSFR2 - C7H6R2 - C15H12NSFR2 - C7H6SR2

- C10H5N2OSR1 - C10H5N2OR1

- C2H2

N

N

O

SCH

R1

F

R2

N

N

O

SCH

R1

F

N

N

O

CH

R1

F

FH2C

H2CHC F

HC F

R1 CH C NR1 C

N

O

H

4a m/z = 311 (18%)4b m/z = 341 (20%)4c m/z = 371 (2%)4d m/z = 401 (3%)4e m/z = 327 (6%)4f m/z = 357 (2%)

a c

bd

e

f

g

m/z = 109

h

R2

N

N

O

SCH

R1

m/z = 109 4a (100%)4b (100%)

m/z = 169 4c (8%)4d (20%)

m/z = 1254e (39%)4f (100%)

4e (25%)

4f (56%) m/z = 146

4c (13%)

4d (22%)

m/z = 1164a (9%)

4b (24%)

4e (6%)

4f (3%) m/z = 341

4c (5%)

4d (6%)

m/z = 3114a (18%)

4b (20%)

4e (3%)

4f (25%) m/z = 174

4c (1%)

4d (9%)

m/z = 1444a (1%)

4b (3%)

4e (0,3%)

4f (0,3%) m/z = 309

4c (0,3%)

4d (0,6%)

m/z = 2794a (1%)

4b (8%)

4a 100%4b 100%4c 100%4d 100%4e 100%4f 83%

m/z = 109

4a 12%4b 19%4c 13%4d 19%4e 25%4f 19%

m/z = 83

H2C

R2

4a R1 = H R2 = 4-F m/z = 420 (4%)4b R1 = OCH3 R2 = 4-F m/z = 450 (4%)4c R1 = H R2 = 4-Br m/z = 480 (1%)4d R1 = OCH3 R2 = 4-Br m/z = 510 (10%)4e R1 = H R2 = 3-Cl m/z = 436 (15%)4f R1 = OCH3 R2 = 3-Cl m/z = 466 (2%)


137

Tableau 3.32 - Spectres de masse des composés 4a-f: principaux fragments et leurs intensités relatives

Fragments – m/z (%) COMPOSÉS M+ M+2 a b c d e f g h

4a

420 (4%)

422 (0,3%)

311 (18%)

116 (9%)

311 (18%)

144 (1%)

279 (1%)

109 (100%)

109 (100%)

83 (12%)

4b

450 (4%)

452 (-)

341 (20%)

146 (24%)

341 (20%)

174 (3%)

309 (8%)

109 (100%)

109 (100%)

83 (19%)

4c

480 (1%)

482 (2%)

371 (2%)

116 (13%)

311 (5%)

144 (1%)

279 (0,3%)

169 (8%)

109 (100%)

83 (13%)

4d

510 (10%)

512 (9%)

401 (3%)

146 (22%)

341 (6%)

174 (9%)

309 (0,6%)

169 (20%)

109 (100%)

83 (19%)

N

NCH

O CH2 F

S

CH2

F

N

NCH

O CH2 F

S

CH2

F

H3CO

N

NCH

O CH2 F

S

CH2

Br

N

NCH

O CH2 F

S

CH2

Br

H3CO


138

Tableau 3.32 (cont.) - Spectres de masse des composés 4a-f: principaux fragments et leurs intensités relatives

Fragments – m/z (%) COMPOSÉS M+ M+2 a b c d e f g h

4e

436 (15%)

438 (7%)

327 (6%)

116 (25%)

311 (6%)

144 (3%)

279 (0,3%)

125 (39%)

109 (100%)

83 (25%)

4f

466 (2%)

464 (2%)

357 (2%)

146 (56%)

341 (3%)

174 (25%)

309 (0,3%)

125 (100%)

109 (83%)

83 (19%)

N

NCH

O CH2 F

S

CH2 Cl

Cl

N

NCH

O CH2 F

S

CH2

H3CO



139

Schéma 3.25 - Principales fragmentations proposées pour les composés 4g-j

m/z = 109

g

f

e

d

b

ca

4g m/z = 399 (-)4h m/z = 429 (-)4i m/z = 341 (4%)4j m/z = 401 (2%)

4g R1 = H R2 = F R3 = Br X = CH2CO m/z = 508 (7%)4h R1 = OCH3 R

2 = F R3 = Br X = CH2CO m/z = 538 (7%)4i R1 = OCH3 R

2 = Br R3 = F X = CH2 m/z = 510 (4%)4j R1 = OCH3 R

2 = Br R3 = Br X = CH2 m/z = 570 (4%)

R1 CN

O

H

R1 CH C N

HC F

H2CHC F

N

N

O

CH

R1

R2

N

N

O

SCH

R1

R2

N

N

O

SCH

R1

X

R2

R3

N

N

O

SCH

R1

X

R3

R2H2C

HC C C C CH2

R3H2C

H2C

O

Br

O

Br

4i m/z = 109 (100%)4j m/z = 169 (98%)

h

i

j k

4g m/z = 116 (16%)

4h m/z = 341 (38%)4g m/z = 311 (59%)

4g m/z = 144 (10%)

4g m/z = 279 (1%)4h m/z = 309 (1%)

- C7H6R2

- C10H5N2OSR1

- C10H5N2OSR1

- CH2

- C10H5N2OR1

- C2H2

- C2H3R2

4j (32%)

m/z = 1464h (61%)4i (17%)

m/z = 3694i (-)

4j (1%)

m/z = 1974g (0,8%)4h (2%)

m/z = 1834g (50%)4h (100%)

m/z = 1094g (100%)4h (66%)

m/z = 1694i (16%)4j (98%)

m/z = 834g (7%)4h (18%)

m/z = 634i (17%)4j (42%)

4j m/z + 2 = 171 (100%)

m/z = 4014i (2%)4j (2%)

4j (18%)

m/z = 1744h (48%)4i (6%)


140

Tableau 3.33 - Spectres de masse des composés 4g-j: principaux fragments et leurs intensités relatives

Fragments – m/z (%) COMPOSÉS M+ M+2/M+4 a b c d e f/g h i/j ou k

4g

508 (7%)

510 (7%) 512

(0,7%)

399 (-)

116 (16%)

311 (59%)

144 (10%)

279 (1%)

197 (0,8%)

183 (50%)

-

109 (100%)

83 (7%)

4h

538 (7%)

540 (8%) 542

(0,4%)

429 (-)

146 (61%)

341 (38%)

174 (48%)

309 (1%)

197 (2%) 183

(100%)

-

109 (66%)

83 (18%)

4i

510 (4%)

512 (4%) 514

(0,3%)

341 (4%)

146 (17%)

401 (2%)

174 (6%)

369 (-) - 109

(100%)

169 (16%)

63 (17%)

4j

570 (4%)

572 (7 %) 574 (4%)

401 (2%)

146 (32%)

401 (2%)

174 (18%)

369 (1%) - 169

(98%)

169 e 171 (98 et 100%)

63 (42%)

N

NCH

O CH2 F

S

CH2

CO

Br

H3CO

N

NCH

O CH2 F

S

CH2

CO

Br

H3CO

N

NCH

O CH2 Br

S

CH2

F

H3CO

N

NCH

O CH2 Br

S

CH2

Br



141

Schéma 3.26 - Principales fragmentations proposées pour le composé 4k

N

N

O

SCH

Br

N

NC

H

S

H2C

CH C NBrH2C

HC C C C CH2

N

NCH

O CH2 Br

S

CH2

CO

Br

4k m/z = 540 (2%)

4k m/z = 371 (7%)

4k m/z = 169 (100%) 4k m/z = 116 (20%)

4k m/z = 188 (10%)

4k m/z = 63 (23%)

a

b

c d

e

f

4k m/z = 568 (-)

- CO - C8H6OBr

N

NC

H

Br

S

BrO

- C17H12N2OSBr - C16H12NOSBr2 - C14H10OBr2

- C2H3Br



142


4l m/z = 596 (-)

CO

Br

N

NCH

O CH2

S

CH2

C

Br

O

BrCO

H2C

BrCO

4l m/z = 197 (0,2%)

4l m/z = 183 (100%)

BrO

4l m/z = 182 (0,7%)

CBr

O

4l m/z = 1824l m/z = 155 (29%)

4l m/z = 128 (26%)

HC

4l m/z = 50 (24%)

CO

C

4l m/z = 64 (37%)

Br

Br

a

b

c d

e

f

g


143

Tableau 3.34 - Spectres de masse des composés 4k et 4l: principaux fragments et leurs intensités relatives

Fragments – m/z (%) COMPOSÉS M+ M+2/M+4 a a+2/a+4 b c d e f g

4k

568 (-) - 540

(2%)

542 (5%) 544 (2%)

371 (7%)

169 (100%)

116 (20%)

188 (10%)

63 (23%) -

4l

596 (-)

598 (-)

600 (-)

197 (0,2%)

199 (1%) 201 (1%)

183 (100%)

182 (0,7%)

155 (29%)

64 (37%)

128 (26%)

50 (24%)

N

NCH

O CH2 Br

S

CH2

CO

Br

CO

Br

N

NCH

O CH2

S

CH2

C

O

Br


H

H

H

HH

N

O

H

H

H

H

S

N

O

H

H

F

O

H

H

H

HH

H

H

H

H

Br


SYNTHÈSE ET ÉVALUATION DE L’ACTIVITÉ BIOLOGIQUE DE NOUVEAUX DÉRIVÉS IMIDAZOLIDINIQUES 2, 3, 5-TRISUBSTITUÉS 145 4. DÉTERMINATION DE L'ACTIVITÉ BIOLOGIQUE

4.1. MATÉRIEL ET MÉTHODOLOGIE

Les procédures ont été réalisées selon les normes approuvées par la

Commission d'Éthique de l`UFPE pour les Expériences avec des Animaux (Protocole

N°. 23076.000347/2005-97). Elles se sont déroulées pendant la période de

septembre à décembre 2004, au laboratoire de Transplantation du Département des

Antibiotiques. On a opéré en salle climatisée (25 ± 2°C).

4.1.1. Détermination de la toxicité aiguë

On a déterminé la toxicité aiguë des composés 4c et 4h sélectionnés comme

témoins pour les essais biologiques. On a opéré selon la méthode décrite par DE

LUCA et collaborateurs (1996).

À cette fin, ont été utilisées des souris Swiss (Mus musculus), femelles, de 30

jours et de poids variant entre 20 et 25 g, séparées en trois groupes de six animaux

chacun. Dans chaque groupe on a administré par voie orale, aux animaux à jeun

depuis 12 h, soit une suspension des composés 4c et 4h (à la dose de 1000 mg/kg),

soit seulement le véhicule. On a laissé des intervalles de 10 min entre chaque animal

étudié. Les suspensions ont été préparées en utilisant du Tween 80 à 2% dans du

sérum physiologique.

Après l'administration de chaque composé testé, les animaux sont restés en

observation pendant 1h. Après cette période, les animaux ont été observés


SYNTHÈSE ET ÉVALUATION DE L’ACTIVITÉ BIOLOGIQUE DE NOUVEAUX DÉRIVÉS IMIDAZOLIDINIQUES 2, 3, 5-TRISUBSTITUÉS 146 seulement toutes les12 h et cella jusqu'à 48 h.

La toxicité aiguë a été interprétée selon GOSSELIN et collaborateurs (1976),

qui distinguent différents catégories, en rapportant les résultats à l’homme:

• Extrêmement toxique: moins de 5 mg/kg

• Hautement toxique: 5-50 mg/kg

• Modérément toxique: 50-500 mg/kg

• Légèrement toxique: 500-5000 mg/kg

• Pratiquement non-toxique: au-dessus de 5000 mg/kg;

4.1.2. Détermination de l’activité anti-inflammatoire

4.1.2.1. Modèle de la poche inflammatoire

Le modèle de la poche inflammatoire a été utilisé pour évaluer l'activité selon

la méthode décrite par KLEMM et collaborateurs (1995).

On a utilisé des souris Swiss (Mus musculus), femelles et mâles, de 30 jours

et de poids variant entre 20 et 25 g, séparées en 12 groupes de six animaux.

Les étapes du travail, ont été les suivantes : Par injection de 2,5 mL d'air

stérile (filtre HEPA classe A3, particules 0.3 micron) on crée, le premier jour, une

poche d'air (Figure 4.1) dans la partie dorsale de l'animal. L'injection d’une même

quantité d'air est répétée trois jours après. Pendant ces opérations, les animaux ont

subi une légère anesthésie avec de l’éther éthylique.



Figure 4.1 - Modèle de la poche inflammatoire : photographie de la poche d’air dans le dos de la souris

Après un nouvel intervalle de trois jours, les animaux (à jeun depuis 12 h)

reçoivent par voie orale les substances testées, le témoin (étoricoxib-Merck) ou le

véhicule. Les suspensions de 4c, 4g, 4h et d’étoricoxib ont été préparées dans du

sérum physiologique additionné de Tween 80 à 2%, aux concentrations de 0,63 ;

1,25 ; 2,5 et 5,0 mg/kg, à l’exception du composé 4g qui n’a été utilisé qu’à la dose

de 5,0 mg/kg.

Une heure après l'administration, sous anesthésie légère, les animaux ont

reçu directement dans la cavité formée par les injections successives d'air (poche),

une injection de 1 mL d'une solution stérile de carragénine à 1%. Un groupe a reçu, à

la place de la carragénine, mais dans le mêmes conditions, une injection de solution

saline.

Quatre heures après, les animaux ont été sacrifiés et on a immédiatement

recueilli le liquide des poches (exsudat) par aspiration avec une aiguille 18 G, en

lavant la poche avec 3 mL de solution tampon de phosphate heparinée (50UI/mL).

L'exsudat a été dilué avec le colorant de Turk (1:4). On a ensuite réalisé le comptage

des neutrophiles polymorphonucléaires (PMNL) dans une chambre de Newbauer.

Le total des PMNL a été analysé statistiquement par analyse de variance

(ANOVA) et essai de Dunnet.



4.1.2.2. Modèle de l'œdème de la patte Induit par la carragénine

On a également utilisé le modèle de l'œdème de la patte induit par la

carragénine pour déterminer l'activité anti-inflammatoire selon la méthode décrite par

WINTER et collaborateurs (1962).

Ont été utilisés des Rats Wistar (Rattus novergicus), mâles et femelles, pesant

entre 175-260 g, séparés en 4 groupes de six animaux. Les essais ont été réalisés

après que les animaux soient restés à jeun pendant 12 h.

Initialement chaque animal a reçu, par voie orale, 2,5 mg/kg des composés 4c

(1er groupe) et 4h (2e groupe). L’étoricoxib a été utilisé comme témoin (3e groupe) à

la même dose que les composés étudiés, et le contrôle (4e groupe) a reçu seulement

le véhicule comme traitement. La préparation des suspensions de 4c, 4h et

d’étoricoxib a été semblable à celle décrite dans le modèle de la poche

inflammatoire. Par la suíte, on a mesuré le volume de la patte arrière droite en

utilisant un pletsmomètre manuel.

Une heure après administration par voie orale des substances essayées,

l'agent inflammatoire (0,1 mL de solution de carregénine à 1% dans du sérum

physiologique) a été injecté par voie sous-cutanée dans la voûte plantaire de la patte

arrière droite. La lecture du volume de la patte a été faite 1, 2 et 4 heures après

l'injection de la carragénine.


SYNTHÈSE ET ÉVALUATION DE L’ACTIVITÉ BIOLOGIQUE DE NOUVEAUX DÉRIVÉS IMIDAZOLIDINIQUES 2, 3, 5-TRISUBSTITUÉS 149 4.1.3. Détermination de l’activité analgésique

L'activité analgésique des composés 4c et 4h a été déterminée par la

méthode de la plaque chaude. L'essai a été réalisé selon la méthode de VIANA et

collaborateurs (2003), selon laquelle les réflexes de douleur en réponse à une

stimulation thermique sont mesurés en utilisant la plaque chaude d'analgésie.

On a utilisé dans ces essais des souris Swiss (Mus musculus) femelles, de

poids entre 25-28 g, à jeun depuis 12 h et séparées en 3 groupes de 6 animaux qui

ont reçu, les uns, les substances à testées, les autres, seulement le véhicule (groupe

contrôle).

Initialement, on a administré par voie orale les composés 4c et 4h à la dose

de 5 mg/kg et le véhicule. Pour cela, on a préparé une suspension des substances

comme cela a été déjà décrit dans les essais précédents.

La surface de la plaque a été préalablement portée à une température

constante de 55 ± 2oC et, avant de recevoir les substances, les animaux ont été

placés sur la plaque chaude, fermée par un cylindre en verre. Ce protocole a été

répété 1, 2 et 4 heures après administration des composés 4c et 4h, en observant le

temps de réponse dans chaque cas. Les animaux ont été testés l’un après l’autre.

Le temps de réponse pris en compte a été celui précédant un des effets

suivants : léchage de la patte ou saut en dehors de l’enceinte, selon ce qui venait en

premier. S’il n'y avait pas de réponse au bout de 30 secondes, l'essai était considéré

comme terminé et la souris enlevée de la plaque.



4.2. RÉSULTATS ET DISCUSSION

Dans tous les essais pharmacologiques la dose maxima utilisée a été 0,5% de

la dose essayée dans l’évaluation de la toxicité aiguë.

4.2.1. Toxicité aiguë

L’évaluation de la toxicité aiguë à la dose de 1000 mg/kg pour les composés

4c et 4h n’a pas révélé de signes physiologiques et/ou comportementaux

significatifs. De plus aucun animal n’est décédé pendant la période des essais. Ces

résultats suggèrent une faible toxicité orale pour les composés testés.

4.2.2. Activité anti-inflammatoire

4.2.2.1. Modèle de la poche inflammatoire

Les résultats obtenus avec les composés témoins 4c, 4g et 4h sont donnés

dans le Tableau 4.1. Ils sont exprimés, après comptage des cellules, en pourcentage

d’inhibition de la migration des leucocytes vers la poche d’air.



Tableau 4.1 - Nombre de cellules (moyenne ± erreur standard) trouvées dans la poche inflammatoire

4 heures après l’induction de l’inflammation et % d’inhibition de la migration cellulaire

COMPOSÉS DOSE (mg/kg) COMPTAGE DES CELLULES

INHIBITION DE MIGRATION (%)

4c 0,63 0,46 ± 0,15 X 103/μL 84

4c 1,25 1,36 ± 0,37 X 103/μL 53

4c 2,50 1,92 ± 0,47 X 103/μL 33

4c 5,00 1,97 ± 0,23 X 103/μL 31

4h 0,63 0,41 ± 0,05 X 103/μL 86

4h 1,25 1,49 ± 0,37 X 103/μL 48

4h 2,50 1,99 ± 0,39 X 103/μL 31

4h 5,00 2,22 ± 0,25 X 103/μL 23

4g 5,00 2,23 ± 0,49 X 103/μL 22

ÉTORICOXIB 20,00 2,31 ± 0,41 X 103/μL 20

CONTRÔLE - 2,87 ± 0,84 X 103/μL -

CONTRÔLE SANS CARRAGÉNINE - 0,07 ± 0,01 X 103/μL -

L’analyse du Tableau 4.1 démontre que le pré-traitement par 4c et 4h, à

raison de 0.63 à 5 mg/kg, a produit une importante diminution de la migration des

leucocytes par comparaison avec le groupe contrôle qui a seulement reçu le véhicule

comme pré-traitement. Par ailleurs, les substances étudiées ont montré un

comportement dose-dépendant (Figures 4.2 et 4.3).

À partir de l’équation tirée des régressions linéaires, on a calculé pour les

deux composés la dose efficace pour obtenir une réponse de 50% (ED50). Elle est,

pour le composé 4c, de 1,85 mg/kg et pour 4h, de1,65 mg/kg.

Le composé 4g, à la dose de 5 mg/kg, ainsi que l’étoricoxib témoin à la dose

de 20 mg/kg, ont provoqué un pourcentage d’inhibition de la migration cellulaire (22

et 20% respectivement) comparable à celui du composé 4h, à la dose de 5 mg/kg :

23%. La similitude structurale des composés 4g et 4h pourrait expliquer la similitude

dans l’activité.



Figure 4.2 – Courbe dose-réponse et régression linéaire pour le composé 4c Figure 4.2 – Courbe dose-réponse et régression linéaire pour le composé 4c

y = -1,645x + 5,4384

3,5

4

4,5

5

5,5

6

6,5

-0,4 -0,2 0 0,2 0,4 0,6 0,8

LogD

Activ

itéCourbe dose-réponseexpérimentalRégression linéaire

y = -1,9815x + 5,4295

3,5

4

4,5

5

5,5

6

6,5

-0,4 -0,2 0 0,2 0,4 0,6 0,8

LogD

Act

ivité

Courbe Dose-réponseexpérimentalRégression linéaire

Figure 4.3 – Courbe dose-réponse et régression linéaire pour le composé 4h Figure 4.3 – Courbe dose-réponse et régression linéaire pour le composé 4h

Par ailleurs les résultats présentés tant dans le Tableau 4.1 que dans la

Figure 4.4, montrent que le traitement prophylactique avec les composés 4c et 4h,

est d’autant meilleur que les doses sont faibles ; l’optimum dans ces expériences

préliminaires étant observé pour la dose de 0,63 mg/kg.

Par ailleurs les résultats présentés tant dans le Tableau 4.1 que dans la

Figure 4.4, montrent que le traitement prophylactique avec les composés 4c et 4h,

est d’autant meilleur que les doses sont faibles ; l’optimum dans ces expériences

préliminaires étant observé pour la dose de 0,63 mg/kg.



0,63 1,25 2,5 5

0102030405060708090

Activité (%)

Doses (mg/kg)

composé 4ccomposé 4h

Figure 4.4 – Histogramme de l’activité anti-inflammatoire des composés 4c et 4h en fonction des doses ingérées

Figure 4.4 – Histogramme de l’activité anti-inflammatoire des composés 4c et 4h en fonction des doses ingérées

4.2.2.2. Modèle de l’œdème de la patte induit par la carragénine 4.2.2.2. Modèle de l’œdème de la patte induit par la carragénine

Les composés 4c et 4h à la dose de 2,5 mg/kg, ont présenté dans ce modèle,

une activité anti-inflammatoire prophylactique significative lorsqu’on a comparé les

résultats à ceux obtenus avec le groupe contrôle (Tableau 4.2) qui, par convention,

présentait un œdème de 100%.

Les composés 4c et 4h à la dose de 2,5 mg/kg, ont présenté dans ce modèle,

une activité anti-inflammatoire prophylactique significative lorsqu’on a comparé les

résultats à ceux obtenus avec le groupe contrôle (Tableau 4.2) qui, par convention,

présentait un œdème de 100%.

Tableau 4.2 - Pourcentage d'inhibition de l'œdème de la patte Tableau 4.2 - Pourcentage d'inhibition de l'œdème de la patte

Temps après induction de l’œdème

COMPOSÉS 1 heure 2 heures 4 heures

4c 0 59 47

4h 32 41 47

Étoricoxib 24 28 42



L’activité du composé 4h correspond à un profil d’inhibition de l’œdème

semblable à celui de l’étoricoxib (Figure 4.5). Ainsi, ce composé a présenté une

inhibition de 32% dans la phase initiale du développement de l’œdème,

probablement par suite d’une inhibition dans la production locale de bradikinine. Il

s’est montré actif aussi dans la deuxième phase (à 2 et 4 heures) qui met en jeu la

synthèse des prostaglandines. Par contre, le composé 4c s’est montré actif

uniquement dans la deuxième phase, avec 59 et 47% d’inhibition aux temps de 2 et

4 heures.

L’activité du composé 4h correspond à un profil d’inhibition de l’œdème

semblable à celui de l’étoricoxib (Figure 4.5). Ainsi, ce composé a présenté une

inhibition de 32% dans la phase initiale du développement de l’œdème,

probablement par suite d’une inhibition dans la production locale de bradikinine. Il

s’est montré actif aussi dans la deuxième phase (à 2 et 4 heures) qui met en jeu la

synthèse des prostaglandines. Par contre, le composé 4c s’est montré actif

uniquement dans la deuxième phase, avec 59 et 47% d’inhibition aux temps de 2 et

4 heures.

0

10

20

30

40

50

60

0 1 2 3 4 5

Temps (h)

Activ

ité (%

)

composé 4hétoricoxibcomposé 4c

Figure 4.5 - Pourcentage de l'activité anti-inflammatoire présentée par le composé 4h Figure 4.5 - Pourcentage de l'activité anti-inflammatoire présentée par le composé 4h à la dose de 2,5mg/kg à la dose de 2,5mg/kg

Si on considère qu’il existe une corrélation empirique entre l’activité d’un

composé essayé par cette méthode et son activité anti-inflammatoire chez l’homme

(KAMPMANN et FREY, 1996), les résultats présentés ici suggèrent une possible

application et justifient des études complémentaires.

Si on considère qu’il existe une corrélation empirique entre l’activité d’un

composé essayé par cette méthode et son activité anti-inflammatoire chez l’homme

(KAMPMANN et FREY, 1996), les résultats présentés ici suggèrent une possible

application et justifient des études complémentaires.


SYNTHÈSE ET ÉVALUATION DE L’ACTIVITÉ BIOLOGIQUE DE NOUVEAUX DÉRIVÉS IMIDAZOLIDINIQUES 2, 3, 5-TRISUBSTITUÉS 155 4.2.2.3. Analogies structurales 2D de différents anti-inflammatoires

Compte tenu des résultats préliminaires rappelés dans les paragraphes

précédents, on a recherché s’il existait des analogies de structure avec d’autres

substances connues ou antérieurement étudiées dans le Groupe de Recherche en

Modélisation et Synthèse de Médicaments de l’UFPE, et dont on a rappelé les

activités dans le chapitre 3.3.1.2. Prenons, par exemple, les composés a (PEREIRA,

2003) et b (UCHÔA, 2004) schématisés dans la Figure 4.6. Les différences portent

sur :

- le noyau thiazolidinique qui a été remplacé par son bioisostère

imidazolidinique ;

- la fonction 4-carbonyle qui peut être remplacée par une fonction

thiocarbonyle (b) ;

- la fonction 2-carbonyle qui peut être remplacée par un groupement thio-

alkyl.

En raison du petit nombre de produits comparés, on en déduit seulement que

la présence de la fonction thiocarbonyle alkylée introduit une sélectivité dans des

propriétés qui, par ailleurs, restent du même ordre de grandeurpour toute

substances.

On peut noter rappeler qu’il existe des similitudes structurales entre les

composés synthétisés (b et c) et les esters et amides de l'indométacine (a)

schématisés dans la Figure 4.7 (KALGUTKAR et coll., 2000).



(a) (b)

(c) (d)

N

SO

O CH3

H3COBr

N

SO

S Cl

OCH3

Br

N

N

O F

S

Br

N

N

O F

S

H3CO

Br

O

27% 54%

53% 40%

Figure 4.6 – Dérivé thiazolidinique (PEREIRA, 2003) (a), dérivé thiazolidinique (UCHÔA, 2004) (b),

composé 4c (c) et composé 4h (d), avec leur % moyen d’inhibition pour les 4 premières heures Figure 4.6 – Dérivé thiazolidinique (PEREIRA, 2003) (a), dérivé thiazolidinique (UCHÔA, 2004) (b),

composé 4c (c) et composé 4h (d), avec leur % moyen d’inhibition pour les 4 premières heures

(a)

(b) (c)

N

N

O F

S

O

H3CO

Br

N

N

O F

S

Br

OH3C

N

Br

R

H3C

O

Figure 4.7 – Esters et amides de l'indométacine (a), composé 4c (b) et composé 4h (c) Figure 4.7 – Esters et amides de l'indométacine (a), composé 4c (b) et composé 4h (c)



De même, il en existe avec les COXIBs commercialisés, tel le 1,2-

diarylimidazole (a), l’étoricoxib (Arcoxia®, b) et le célécoxib (Celebrex®, c), (Figure

4.8).

De même, il en existe avec les COXIBs commercialisés, tel le 1,2-

diarylimidazole (a), l’étoricoxib (Arcoxia®, b) et le célécoxib (Celebrex®, c), (Figure

4.8).

(a) (b) (c)

(d)(e)

N

N

O F

S

Br

N

N

F

SO2CH3

F3CN

N

SO2CH3

CH3

Cl

NN

F3C

SO2NH2

CH3

N

N

O F

S

H3CO

Br

O

Figure 4.8 – 1,2-Diarylimidazole (a), étoricoxib (b), célécoxib (c), composé 4c (d) et composé 4h (e) Figure 4.8 – 1,2-Diarylimidazole (a), étoricoxib (b), célécoxib (c), composé 4c (d) et composé 4h (e)

Compte tenu de ces similitudes observées dans les structures 2D et des

activités mesurées, il devient nécessaire d’entreprendre une comparaison des

structures 3D par radiocristallographie et/ou modélisation moléculaire pour préciser

les pharmacophores impliqués dans activité étudiée ainsi que le mécanisme d’action

des molécules préparées.

Compte tenu de ces similitudes observées dans les structures 2D et des

activités mesurées, il devient nécessaire d’entreprendre une comparaison des

structures 3D par radiocristallographie et/ou modélisation moléculaire pour préciser

les pharmacophores impliqués dans activité étudiée ainsi que le mécanisme d’action

des molécules préparées.


SYNTHÈSE ET ÉVALUATION DE L’ACTIVITÉ BIOLOGIQUE DE NOUVEAUX DÉRIVÉS IMIDAZOLIDINIQUES 2, 3, 5-TRISUBSTITUÉS 158 4.2.3. Activité analgésique 4.2.3. Activité analgésique

Les résultats obtenus avec les composés-témoins 4c et 4h à la dose de

5 mg/kg, sont donnés dans le Tableau 4.3.

Les résultats obtenus avec les composés-témoins 4c et 4h à la dose de

5 mg/kg, sont donnés dans le Tableau 4.3.

Tableau 4.3: Délais de réponse (s) à la stimulation thermique (moyenne ± erreur standard) Tableau 4.3: Délais de réponse (s) à la stimulation thermique (moyenne ± erreur standard)

Temps (h)

COMPOSÉS 0 1 2 4

4h 8 ± 1 11 ± 1 14 ± 1 13 ± 1 4c 13 ± 3 13 ± 2 13 ± 2 12 ± 1 Contrôle 9 ± 2 8 ± 1 9 ± 1 9 ± 1

On peut voir que le composé 4c ne présente pas d’activité analgésique. Par

contre, le composé 4h montre une activité analgésique asymptotique (Figure 4.9).

Toutefois le résultat ne permet pas de dire si l’activité observée et d’origine directe ou

indirecte.

0

10

20

30

40

50

60

70

80

0 1 2 3 4 5

Temps (h)

Act

ivité

(%)

Figure 4.9 - Pourcentage de l'activité analgésique présentée par le composé 4h à la dose de 5mg/kg

Ici encore, pour fragmentaire qu’elle soit, l’étude laisse entrevoir des

applications possibles justifiant une recherche approfondie dans le futur.


SYNTHÈSE ET ÉVALUATION DE L’ACTIVITÉ BIOLOGIQUE DES NOUVEAUX DÉRIVÉS IMIDAZOLIDINIQUES 2, 3, 5-TRISUBSTITUÉS 159

H

H

H

HH

N

O

H

H

H

H

S

N

O

H

H

F

O

H

H

H

HH

H

H

H

H

Br



5. CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES

Quarante-trois dérivés ont été synthétisés, huit dans la série de la

5-benzylidène-2-thioxo-imidazolidin-4-one, vingt-trois dans la série de la 3-(benzyl ou

phénacyl)-5-benzylidène-2-thioxo-imidazolidin-4-one et douze dans la série des

3-(benzyl ou phénacyl)-5-benzylidène-2-(benzylsulfanyl ou 2-phényl-2-oxo-

éthylsulfanyl)-3,5-dihydro-imidazol-4-ones.

Les rendements dans la plupart des cas peuvent être considérés comme

bons, et les réactions sont aisément reproductibles.

La structure des composés obtenus a été vérifiée par analyse des spectres de

résonance magnétique nucléaire du proton, spectroscopie infrarouge et

spectrométrie de masse.

Compte tenu de similitudes structurales topologiques entre les dérivés

préparés et, en particulier, des esters de l’indométacine, une étude préliminaire

comme anti-inflammatoire de quelques substances-témoins a été réaliser. Elle a

montré leur potentialité dans le domaine. Ainsi, en utilisant le modèle de la poche

inflammatoire, on a constaté que le traitement par les 5-benzylidène-2-(4-bromo-

benzylsulfanyl)-3-(4-fluoro-benzyl)-3,5-dihydro-imidazol-4-one et 2-[2-(4-bromo-

phényl)-2-oxo-éthylsulfanyl]-3-(4-fluoro-benzyl)-5-(4-méthoxy-benzylidène)-3,5-

dihydro-imidazol-4-one supprimait la migration des leucocytes induite par une

injection de carragénine. La réponse obtenue pour des faibles doses de composé

indique une activité prometteuse de ces séries. Le développement pourrait être

favorisé par le fait que la toxicité, au moins aiguë, s’est avérée extrêmement faible.

Il en résulte la nécessité désormais d’entreprendre une étude approfondie

des relations structure-activité d’autant que l’activité, pour les dérivés choisis, a



également été observée dans les essais utilisant le modèle de l'œdème de la patte,

induit par la carragénine.

En revanche, les résultats des essais à propos d’une possible activité

analgésique sont plus contrastés, le 2-[2-(4-bromo-phényl)-2-oxo-éthylsulfanyl]-3-(4-

fluoro-benzyl)-5-(4-méthoxy-benzylidène)-3,5-dihydro-imidazol-4-one s’étant relevé

actif dans le test de la plaque chaude alors que le 5-benzylidène-2-(4-bromo-

benzylsulfanyl)-3-(4-fluoro-benzyl)-3,5-dihydro-imidazol-4-one ne l’était pas. Là

encore, avant toute conclusion, une étude complète devra être entreprise.

On peut donc, au vu des informations apportées par ce travail, envisager une

suite à la fois chimique, physico-chimique et biologique. Sur le plan chimique, il

conviendra de synthétiser des nouveaux produits en faisant varier les groupements

substituants et en s’appuyant, en particulier, pour cela sur la stratégie de modification

qu’est le bioisosterisme. Sur le plan physico-chimique, une étude structurale basée

sur la diffraction du rayonnement X par un monocristal sera utile pour disposer des

paramètres géométriques moléculaires fondamentaux de référence.

À partir de ces données, il deviendra possible de réaliser de manière fiable

une comparaison structurale pour les géométries moléculaires énergétiquement

favorisées. Ces géométries seront calculées par ordinateur et comparées entre elles

et avec celles de substances de référence ayant fait leurs preuves comme

médicament (indométacine par exemple).

Enfin, outre l’investigation élargie des composés préparés faisant appel aux

tests déjà mentionnés, il faudra privilégier une approche biochimique afin de préciser

le mécanisme d’action de la série des benzylidène imidazolidinones.



H

H

H

HH

N

O

H

H

H

H

S

N

O

H

H

F

O

H

H

H

HH

H

H

H

H

Br



6. RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES ALBUQUERQUE, J. F. C. ; ALBUQUERQUE, A. ; AZEVEDO, C. C. ; THOMASSON, F. ; GALDINO, S. L. ; CHANTEGREL, J. ; CATANHO, M. T. J. ; PITTA, I. R. ; LUU-DUC, C., Substituted thiazolidinediones and thio-imidazolidinediones : synthesis, structural study and pharmacological activity, Pharmazie, 50, 387-389, 1995a. ALBUQUERQUE, J. F. C. ; AZEVEDO, L. C. ; GALDINO, S. L. ; CHANTEGREL, J. ; PITTA, I. R. ; LUU-DUC, C., Synthèse et étude structurale des 5-arylidène thiazolidine-2,4-diones et 4-thio-imidazolidine-2-ones-3-substituées, Ann. Pharm. Fr., 53, 209-214, 1995b. ALBUQUERQUE, J. F. C. ; ROCHA FILHO, J. A. ; BRANDAO, S. S. F. ; LIMA, M. C. A. ; XIMENES, E. A.. GALDINO, S. L. ; PITTA, I. R. ; CHANTEGREL, J. ; PERRISSIN, M. ; LUU-DUC, C., Synthesis and antimicrobial activity of substituted imidazolidinediones and thioxoimidazolidinediones, Farmaco, 54, 77-82, 1999. ALBUQUERQUE, M. C. P. A.; SILVA, T. G.; PITTA, M. G. R.; SILVA, A. C. A.; SILVA, P. G.; MALAGUEÑO, E.; SANTANA, J. V.; WANDERLEY, A. G.; LIMA, M. C. A.; GALDINO, S. L.; BARBE, J.; PITTA, I.R., Synthesis and schistosomicidal activity of new substituted thioxo-imidazolidine compounds, Pharmazie, 59, 1-5, 2004. AMORIM, E. L. C.; BRANDAO, S. S. F.; CAVALCANTI, C. O. M.; GALDINO, S. L.; PITTA, I. R.; LUU-DUC, C., Synthèse et structure des bromo et nitrobenzyl benzylidène imidazolidinediones et thiazolidinediones substituées, Ann. Pharm. Fr., 50, 103-111, 1992. ARMAN, C. G. V.; BEGANY, A. J.; MILLER, L. M.; PLESS, H. H.; Some details of the inflammations caused by yeast and carrageenin, J. Pharm. Exp. Ther., 150, 328-334, 1965. BAEYER A., Ann. 177, 178-80, 1861. In: WARE, E., The Chemistry of Hydantoins, Chem. Rev., 46, 403-470, 1950. BARREIRO, E. J.; FRAGA, C. A. D.; MIRANDA, A. L. P.; RODRIGUES, C. R., A Química medicinal de N-acilidrazonas: novos compostos protótipos de fármacos analgésicos, antiinflamatórios e anti-trombóticos, Quím. Nova, 25, 129-148, 2002. BRADSHER, C. K.; BROWN, F.C.; SINCLAIR, E. F., Some analogs of 3-benzylrhodanine, J. Amer. Chem. Soc., 78, 6189-6192, 1956.



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H

H

H

HH

N

O

H

H

H

H

S

N

O

H

H

F

O

H

H

H

HH

H

H

H

H

Br

7.1. ANNEXE 1 - SPECTRES DE RMN1H, IR ET DE MASSE

Figure A.1 - Spectre de RMN du composé 2a

Figure A.2 - Spectre de RMN du composé 2d

N

N

O

S

H

H

CH

N

N

O

S

H

H

CH

F

Figure A.3 - Spectre de RMN du composé 2f

N

N

O

S

H

H

CH

Br

Figure A.4 - Spectre de RMN du composé 2i

N

N

O

S

H

H

CHH3CO

Figure A.5 - Spectre de RMN du composé 2j

Figure A.6 - Spectre de RMN du composé 2k

Figure A.1.7: Spectre de RMN du composé 2l

N

N

O

S

H

H

CH

OCH3

H3CO

N

N

O

S

H

H

CHH3CO

H3CO

H3CO

Figure A.7 - Spectre de RMN du composé 2l

N

N

O

S

H

H

CHHO

Figure A.8 - Spectre de RMN du composé 2m

N

N

O

S

H

H

CHO2N


N

NCH S

O

H

CH2 F

Figure A.10 - Spectre de RMN du composé 3b

Figure A.1.11: Spectre de RMN du composé 3c

N

NCH S

O

H

CH2 F

H3CO

Figure A.11 - Spectre de RMN du composé 3c

N

NCH S

O

H

CH2 Br


N

NCH S

O

H

CH2 Br

H3CO

Figure A.13 - Spectre de RMN du composé 3e

N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

Cl


N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

Br

Figure A.15 - Spectre de RMN du composé 3g

Figure A.16 - Spectre de RMN du composé 3h

N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

Br

N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

OCH3

Br


N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

H3CO


N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

H3CO

OCH3



N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

H3CO

H3CO

H3CO

N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

O2N

Figure A.21 - Spectre de RMN du composé 3m

Figure A.22 - Spectre de RMN du composé 3n

N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

NH3C

H3C

N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

C6H5CH2O

Figure A.23 - Spectre de RMN du composé 3o

Figure A.24 - Spectre de RMN du composé 3p

N

NCH S

O

H

CH2 CO

Br

Cl

N

NCH S

O

H

CH2 CO

Br

Br

Figure A.25 - Spectre de RMN du composé 3q

Figure A.26 - Spectre de RMN du composé 3r

N

NCH S

O

H

CH2 CO

Br

OCH3

Br

N

NCH S

O

H

CH2 CO

Br

Br

Figure A.27 - Spectre de RMN du composé 3s

Figure A.28 - Spectre de RMN du composé 3t

N

NCH S

O

H

CH2 CO

Br

H3CO

N

NCH S

O

H

CH2 CO

Br

OCH3

H3CO

Figure A.29 - Spectre de RMN du composé 3u

Figure A.30 - Spectre de RMN du composé 3v

N

NCH S

O

H

CH2 CO

Br

H3CO

H3CO

H3CO

N

NCH S

O

H

CH2 CO

Br

O2N

Figure A.31 - Spectre de RMN du composé 3w


N

NCH S

O

H

CH2 CO

Br

N

NCH

O CH2 F

S

CH2

F

Figure A.33 - Spectre de RMN du composé 4b

Figure A.34 - Spectre de RMN du composé 4c

N

NCH

O CH2 F

S

CH2

Br

N

NCH

O CH2 F

S

CH2

F

H3CO


Figure A.36 - Spectre de RMN du composé 4e

N

NCH

O CH2 F

S

CH2 Cl

N

NCH

O CH2 F

S

CH2

Br

H3CO


Figure A.38 - Spectre de RMN du composé 4g

N

NCH

O CH2 F

S

CH2

CO

Br

Cl

N

NCH

O CH2 F

S

CH2

H3CO

Figure A.39 - Spectre de RMN du composé 4h


H3CO

N

NCH

O CH2 Br

S

CH2

F

H3CO

N

NCH

O CH2 F

S

CH2

CO

Br



N

NCH

O CH2 Br

S

CH2

CO

Br

H3CO

N

NCH

O CH2 Br

S

CH2

Br


CO

Br

N

NCH

O CH2

S

CH2

C

O

Br

29

Figure A.44 - Spectre IR du composé 2a

N

N

O

S

H

H

CH

Figure A.45 - Spectre IR du composé 2d

N

N

O

S

H

H

CH

F

30

Figure A.46 - Spectre IR du composé 2f

Figure A.47 - Spectre IR du composé 2i

N

N

O

S

H

H

CH

Br

N

N

O

S

H

H

CHH3CO

31

Figure A.48 - Spectre IR du composé 2j

Figure A.49 - Spectre IR du composé 2k

N

N

O

S

H

H

CH

OCH3

H3CO

N

N

O

S

H

H

CHH3CO

H3CO

H3CO

32

Figure A.50 - Spectre IR du composé 2l

N

N

O

S

H

H

CHHO

Figure A.51 - Spectre IR du composé 2m

N

N

O

S

H

H

CHO2N

33


Figure A.53 - Spectre IR du composé 3b

N

NCH S

O

H

CH2 F

N

NCH S

O

H

CH2 F

H3CO

34

Figure A.54 - Spectre IR du composé 3c


N

NCH S

O

H

CH2 Br

N

NCH S

O

H

CH2 Br

H3CO

35

Figure A.56 - Spectre IR du composé 3e


N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

Cl

N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

Br

36

Figure A.58 - Spectre IR du composé 3g

Figure A.59 - Spectre IR du composé 3h

N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

Br

N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

OCH3

Br

37



N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

H3CO

N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

H3CO

OCH3

38



N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

H3CO

H3CO

H3CO

N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

O2N

39

Figure A.64 - Spectre IR du composé 3m

Figure A.65 - Spectre IR du composé 3n

N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

NH3C

H3C

N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

C6H5CH2O

40

Figure A.66 - Spectre IR du composé 3o

N

NCH S

O

H

CH2 CO

Br

Cl

Figure A.67 - Spectre IR du composé 3p

N

NCH S

O

H

CH2 CO

Br

Br

41

Figure A.68 - Spectre IR du composé 3q

Figure A.69 - Spectre IR du composé 3r

N

NCH S

O

H

CH2 CO

Br

Br

N

NCH S

O

H

CH2 CO

Br

OCH3

Br

42

Figure A.70 - Spectre IR du composé 3s

N

Figure A.71 - Spectre IR du composé 3t

NCH S

O

H

CH2 CO

Br

H3CO

N

NCH S

O

H

CH2 CO

Br

OCH3

H3CO

43

Figure A.72 - Spectre IR du composé 3u

Figure A.73 - Spectre IR du composé 3v

N

NCH S

O

H

CH2 CO

Br

H3CO

H3CO

H3CO

N

NCH S

O

H

CH2 CO

Br

O2N

44

Figure A.74 - Spectre IR du composé 3w


N

NCH S

O

H

CH2 CO

Br

N

NCH

O CH2 F

S

CH2

F

45

Figure A.76 - Spectre IR du composé 4b

Figure A.77 - Spectre IR du composé 4c

N

NCH

O CH2 F

S

CH2

F

H3CO

N

NCH

O CH2 F

S

CH2

Br

46


Figure A.79 - Spectre IR du composé 4e

N

NCH

O CH2 F

S

CH2

Br

H3CO

N

NCH

O CH2 F

S

CH2 Cl

47


Figure A.81 - Spectre IR du composé 4g

Cl

N

NCH

O CH2 F

S

CH2

H3CO

N

NCH

O CH2 F

S

CH2

CO

Br

48

Figure A.82 - Spectre IR du composé 4h


H3CO

N

NCH

O CH2 F

S

CH2

CO

Br

H3CO

N

NCH

O CH2 Br

S

CH2

F

49



H3CO

N

NCH

O CH2 Br

S

CH2

Br

N

NCH

O CH2 Br

S

CH2

CO

Br

50


CO

Br

N

NCH

O CH2

S

CH2

C

O

Br

51

Figure A.87 - Spectre de masse du composé 2a

N

N

O

S

H

H

CH

Figure A.88 - Spectre de masse du composé 2d

N

N

O

S

H

H

CH

F

52

Figure A.89 - Spectre de masse du composé 2f

Figure A.90 - Spectre de masse du composé 2i

N

N

O

S

H

H

CH

Br

N

N

O

S

H

H

CHH3CO

53

Figure A.91 - Spectre de masse du composé 2j

Figure A.92 - Spectre de masse du composé 2k

N

N

O

S

H

H

CH

OCH3

H3CO

N

N

O

S

H

H

CHH3CO

H3CO

H3CO

54

Figure A.93 - Spectre de masse du composé 2l

Figure A.94 - Spectre de masse du composé 2m

N

N

O

S

H

H

CHO2N

N

N

O

S

H

H

CHHO

55


Figure A.96 - Spectre de masse du composé 3b

N

NCH S

O

H

CH2 F

N

NCH S

O

H

CH2 F

H3CO

56

Figure A.97 - Spectre de masse du composé 3c


N

NCH S

O

H

CH2 Br

N

NCH S

O

H

CH2 Br

H3CO

57

Figure A.99 - Spectre de masse du composé 3e


N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

Cl

N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

Br

58

Figure A.101 - Spectre de masse du composé 3g

N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

Br

Figure A.102 - Spectre de masse du composé 3h

N

N

H

CH S

O CH2 CO

F

OCH3

Br

59



N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

H3CO

N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

H3CO

OCH3

60



N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

H3CO

H3CO

H3CO

N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

O2N

61

Figure A.107 - Spectre de masse du composé 3m

Figure A.108 - Spectre de masse du composé 3n

N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

NH3C

H3C

N

NCH S

O

H

CH2 CO

F

C6H5CH2O

62

Figure A.109 - Spectre de masse du composé 3o

Figure A.110 - Spectre de masse du composé 3p

N

NCH S

O

H

CH2 CO

Br

Cl

N

NCH S

O

H

CH2 CO

Br

Br

63

Figure A.111 - Spectre de masse du composé 3q

Figure A.112 - Spectre de masse du composé 3r

N

NCH S

O

H

CH2 CO

Br

Br

N

NCH S

O

H

CH2 CO

Br

OCH3

Br

64

Figure A.113 - Spectre de masse du composé 3s

Figure A.114 - Spectre de masse du composé 3t

N

NCH S

O

H

CH2 CO

Br

H3CO

N

NCH S

O

H

CH2 CO

Br

OCH3

H3CO

65

Figure A.115 - Spectre de masse du composé 3u

Figure A.116 - Spectre de masse du composé 3v

N

NCH S

O

H

CH2 CO

Br

H3CO

H3CO

H3CO

N

NCH S

O

H

CH2 CO

Br

O2N

66

Figure A.117 - Spectre de masse du composé 3w


N

NCH S

O

H

CH2 CO

Br

N

NCH

O CH2 F

S

CH2

F

67

Figure A.119 - Spectre de masse du composé 4b

Figure A.120 - Spectre de masse du composé 4c

N

NCH

O CH2 F

S

CH2

F

H3CO

N

NCH

O CH2 F

S

CH2

Br

68


Figure A.122 - Spectre de masse du composé 4e

N

NCH

O CH2 F

S

CH2

Br

H3CO

N

NCH

O CH2 F

S

CH2 Cl

69


Figure A.124 - Spectre de masse du composé 4g

Cl

N

NCH

O CH2 F

S

CH2

H3CO

N

NCH

O CH2 F

S

CH2

CO

Br

70

Figure A.125 - Spectre de masse du composé 4h


H3CO

N

NCH

O CH2 F

S

CH2

CO

Br

H3CO

N

NCH

O CH2 Br

S

CH2

F

71



H3CO

N

NCH

O CH2 Br

S

CH2

Br

N

NCH

O CH2 Br

S

CH2

CO

Br

72


CO

Br

N

NCH

O CH2

S

CH2

C

O

Br

7.2. ANNEXE 2 - PUBLICATIONS Mémoires 1. Synthesis and antiinflammatory activity of new thiazolidine-2,4-diones, 4-thioxothiazolidinones and 2-thioxoimidazolidinones; HETEROCYCLIC COMMUNICATIONS, sous presse.

2. Synthesis and anti-inflammatory activity of some new N and S-alkylated arylidene-thioxo-imidazolidinones; HETEROCYCLIC COMMUNICATIONS, accepté le 2 mars 2005.

Communications

1. O Papel da Síntese na Construção das Concepções de Ácidos e Bases; XI ENCONTRO NACIONAL DE ENSINO DE QUÍMICA, 2002, Recife.

2. Síntese Análise Estrutural de 5-(3,4-dicloro-benzilideno)-3-(2-oxo-2-fenil-etil)-2-tioxo-imidazolidin-4-onas; 55ª REUNIÃO ANUAL DA SOCIEDADE BRASILEIRA PARA O PROGRESSO DA CIÊNCIA (SBPC), 2003, Recife

3. Síntese e Análise Estrutural de 5-benzilideno-3-(2-oxo-2-fenil-etil)-2-tioxo-imidazolidin-4-ona; XLIII CONGRESSO BRASILEIRO DE QUÍMICA, 2003, Ouro Preto.

4. Um Novo Heterocíclico Pentagonal: 3-(4-bromofenacil)-5-(5-bromo-2-metoxibenzilideno)-2-tioxo-imidazolidin-4-ona; XLIII CONGRESSO BRASILEIRO DE QUÍMICA, 2003, Ouro Preto.

5. Síntese e Análise Estrutural de 5-(3,4-dicloro-benzilideno)-3-(2-oxo-2-fenil-etil)-2-tioxo-imidazolidin-4-ona; XLIII CONGRESSO BRASILEIRO DE QUÍMICA, 2003, Ouro Preto.

6. Dois Novos Derivados 2-Tioxo-Hidantoínicos: Síntese e Análise Estrutural; XLIV CONGRESSO BRASILEIRO DE QUÍMICA, 2004, Fortaleza.

7. Síntese e Caracterização Estrutural: 3-(4-bromofenacil)-5-(2-bromobenzilideno)-2-tioxo-imidazolidin-4-ona; XLIV CONGRESSO BRASILEIRO DE QUÍMICA, 2004, Fortaleza.

8. Síntese e Análise Estrutural de Dois Novos Derivados Imidazolidínicos; IV JORNADA DE ENSINO, PESQUISA E EXTENSÃO DA UFRPE, 2004, Recife.

9. Synthesis of new promising COX-2 inhibitors; THE 2nd BRAZILIAN SYMPOSIUM ON MEDICINAL CHEMISTRY, 2004, Rio de Janeiro.

Synthesis and anti-inflammatory activity of new thiazolidine-2,4-diones, 4-thioxothiazolidinones and 2-thioxoimidazolidinones

L.C. SANTOS*, F.T. UCHÔA*, A.R.P.A. CAÑAS*, I.A. SOUSA*, R.O. MOURA*, M.C.A. LIMA*, S.L. GALDINO*, I.R. PITTA* and J. BARBE**‡

* Universidade Federal de Pernambuco, Departamento de Antibióticos 50.670-901 Recife, Brasil ** GERCTOP – UMR CNRS 6178, Université de la Méditerranée, Faculté de Pharmacie,

13385 Marseille cedex 5, France. Abstract: New benzylidene imidazolidine and thiazolidine derivatives were prepared by nucleophilic addition on cyanoacrylates from substituted thioxoimidazolidinones, thiazolidinediones and thioxothiazolidinones. Anti-inflammatory activity of the synthesized thiazolidines was evaluated by the carrageenin-induced paw oedema test. Introduction Owing to their pharmacological properties [1,2], imidazolidinediones and thiazolidinediones are widely studied compounds. In particular thiazolidines are known to show anti-inflammatory activity. With reference to this, synthesis of some 5-benzylidene-thioxoimidazolidinones and thioxothiazolidinones substituted at the position 3 by a benzyl (or phenacyl) group, were reported in previous papers [3-5]. Synthesis and physicochemical data of new 5-benzylidene-3-(4-chlorobenzyl)-thiazolidine-2,4-diones 8-10 or 5-(1H-indol-3-yl-methylene)-3-(4-chlorobenzyl)-4-thioxo-thiazolidin-2-one 11 (Figure 1) are given below. These compounds were obtained from the 3-(4-chlorobenzyl)-thiazolidine-2,4-dione 2 or 3-(4-chlorobenzyl)-4-thioxo-thiazolidin-2-one 3, by a nucleophilic Michael addition using various [(2-cyano-3-phenyl or 3-(3-indolyl)]-ethyl acrylates 4-7, as reagents.

4,8 5,96,10

7,11 NH

R = 3-Br, 4-OCH3C6H3

4-C6H5C6H4

2-OCH3 , 5-BrC6H3

11

N

S O

S

CHR

CH2 Cl

R-CH C(CN)COOEt

3

N

S

CH2

O

S ClP2S5

2

N

S

CH2

O

O Cl

KOHN

S

H

O

O

4 - 61

4-ClC6H4CH2Cl

N

S O

O

CHR

CH2 Cl

8 - 10

piperidineR-CH C(CN)COOEt

piperidine

7

Figure 1. Thiazolidine-2,4-diones and 4-thioxothiazolidinones: synthetic pathway Moreover 5-benzylidene-3-[2-(4-fluorophenyl)-2-oxo-ethyl]-2-thioxo-imidazolidin-4-ones, 27-33, were obtained from the 2-thioxoimidazolidin-4-one 12, by a nucleophilic Michael addition using (2-cyano-3-phenyl)-ethyl acrylates 13-19, as reagents before the intermediates be alkylated at position 3 (Figure 2).

piperidine

NH

R = 2-OCH3 , 5-BrC6H3

R = 3-BrC6H4

R = 4-NO2C6H4

R = 2,4-OCH3C6H3

R = 2-BrC6H4

R = 4-OCH3C6H4 17,24,3118,25,3219,26,33

13,20,2714,21,2815,22,2916,23,30

N

NH

S

O

CHR

CH2 CO F

N

NH

S

O

CH

H

RR CH C

CN

COOC2H5

27 33

-

-

- 20 2613 1912

+

4-FC6H4COCH2Cl KOH

N

N

H

S

O

H

Figure 2. 5-Benzylidene-3-[2-(4-fluorophenyl)-2-oxo-ethyl]-2-thioxo-imidazolidin-4-ones: synthetic pathway

Chemistry and molecular structure Compounds, 8-11, were synthesized in three steps: (i), At first thiazolidin-2,4-dione 1 was alkylated at the 3 position in the presence of potassium hydroxide. That leads bo the thiazolidine potassium salt, before 4-chloro-benzyl chloride reacts in hot alcoholic medium [6] to yield 3-(4-chloro-benzyl)-thiazolidine-2,4-dione 2. (ii) Then, 2 reacted in anhydre dioxane with tetraphosphorous decasulfide [7] to give 3-(4-chloro-benzyl)-4-thioxo-thiazolidin-2-one 3. (iii) Finally, 5-benzylidene-3-(4-chlorobenzyl)-thiazolidine-2,4-diones or 5-(1H-indol-3-ylmethylene)-3-(4-chlorobenzyl)-4-thioxo-thiazolidin-2-ones were prepared in the presence of piperidine by a 1,4-nucleophilic addition between 2 or 3 and (2-cyano-3-phenyl)-ethyl acrylates 4-7. The later compounds, 4-7, were obtained condensing various benzaldehydes with ethyl cyanoacetate [6]. On the other hand, 5-benzylidene-3-[2-(4-fluorophenyl)-2-oxo-ethyl]-2-thioxo-imidazolidin-4-ones 27-33, were obtained in two steps: (i), 5-benzylidene-2-thioxo-imidazolidin-4-ones 22-25 or 5-(1H-indol-3-ylmethylene)-2-thioxo-imidazolidin-4-one 26, were prepared in the presence of piperidine by a 1,4-nucleophilic addition between 2-thioxo-imidazolidin-4-one 12, and (2-cyano-3-phenyl)-ethyl acrylates or 2-cyano-3-(2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)acrilic acid ethyl ester 13-19; these compounds were also obtained condensing benzaldehydes with ethyl cyanoacetate [6]. (ii) Alkylation of 20-26 by 2-chloro-1-(4-fluoro-phenyl)-ethanone in alkaline medium led to the imidazolidinones 27-33. Finally, one must emphasize that compounds 8-11 and 20-26 were isolated in a single isomer form. It has been previously demonstrated [8,9] that the Z isomer is the major one obtained in the case of condensation with arylidene thiazolidinones and imidazolidinones with no substitution at position 1. EXPERIMENTAL SECTION Biological activity Compounds 8-11 were assayed for general pharmacological effects according to the method described by De Luca [10]. These compounds (1000 mg/kg) dissolved in a Tween 80/saline mixture (0,2:10), were delivered intraperitonealy in Swiss male mice. On the whole they act as CNS depressant drugs. No lethal effect was observed during assays. The anti-inflammatory activity was investigated the by carrageenin-induced paw oedema test according to two different methodologies. First, the classical Winter’s method [11] was used. It consists in measuring the paw volume of male Wistar rats and then in inducing oedema by sub plantar injection of carrageenin (1%). In doing that, the drug action is prophylactically evaluated. Compounds dissolved in the Tween 80/ saline (0,2:10) mixture, were delivered intraperitoneally at a 50 mg/kg dose, 1 hour before the carrageenin injection. The oedema evolution was followed by subsequent measures of the paw volume. It was admitted that the control group exhibits 100 % of the inflammatory response (i.e the maximum oedema volume). The percentage of activity was deduced from the differences in the oedema volume shown by the

control and the test groups. The standard group was treated in similar conditions with indomethacine (10mg/kg). Results are gathered in table 1.

Table 1: Percentage of paw oedema inhibition by compounds 8-11 at one to six hours after the oedema induction.

time

Compounds 1 h* 2 h 3 h 4 h 5 h 6 h 8 7 33 43 42 65 43 9 16 30 33 47 45 72 10 35 48 56 79 78 72 11 23 55 68 78 70 60 Indomethacine 18 45 47 49 59 57

Statistically significant difference in relation to the control is expressed by p < 0,05 (Student’s t test) * p >0,05

Activity shown by 8 and 9 is slightly lower than that of indomethacine. In contrast anti-inflammatory activities of 10 and 11 are respectively, about 15 % and 13 % (mean), higher than that of indomethacine, indicating that these compounds have high anti-inflammatory potential. Derivatives 8-11 showed an oedema inhibition profile similar to that of indomethacine, without inhibiting the early phase of the oedema development, probably resulting in a local production of bradikinin which is insensitive to the NSAIDs action. However, the oedema development is quantitatively blocked in the second phase (from one to five hours). That suggests a great similarity in the mechanism of action of the tested thiazolidines to that of indomethacine. Biochemical data - mainly resulting from the dosage of prostaglandin E2 (PGE2) and tromboxane A2 (TXA2) - prove that the mechanism of action of indomethacine is related to both COX-1 and COX-2 enzyme inhibition [12]. By analogy the tested drugs probably act via the COX enzyme inhibition. It is not possible to infer uniquely by the EPC which of the two isoform is preferentially inhibited. However according to Smith and co-workers [12], the COX-1 specific drugs are not capable to inhibit prophylactically the oedema formation, while the COX-1 and COX-2 drugs, and the selective COX-2 drugs are. Thus, it is possible to presume that the thiazolidines 8-11 would be not specific COX-1 inhibitors. The Winter’s modified assay [13] is similar to the classical one, but the drug tested is delivered therapeutically one hour after induction of inflammation. In this case, the percentage of oedema inhibition by a 100mg/kg dose was significant only at one and six hours after the carrageenin injection (table 2). The tested substances act in the same way that indomethacine. This is in agreement with previous results from Zhang and co-workers [13], where the therapeutic administration of ketorolac, an unspecific COX inhibitor that inhibits both isoforms, reduced oedema in a first step before the group under evaluation and the control one behave similarly. One must emphasize the fact that results obtained by Smith and co-workers [12] revealed that the therapeutic administration of SC-560 and celecoxib, which are respectively COX-1 and COX-2 selective inhibitors, did not revert the established oedema during the time course of the experiment, although they induced the reduction of PGE2 levels. This result indicates that a COX inhibition occured. Table 2: Percentage of paw oedema inhibition by compounds 8-11 (100 mg/kg) at one and six hours

after the oedema induction

T (h) 8 9 10 11 1 41 34 35 48 6 47 49 79 77

Smith and co-workers [12] also verified that despite the celecoxib administration does not lead to the decrease of the volume oedema where as this drug was capable to reduce the paw oedema in the prophylactic is winter classical test, analgesic features were observed. That confirms the COX inhibition which is in this case, a COX-2 inhibition. The differences displayed by the two methods used for measuring the anti-inflammatory activity suggest that the paw oedema evaluation based on the therapeutic administration of the drug, six hours after the induction of inflammation, is not adequate, probably because the time course is not enough to allow reversion of the established oedema. In addition, it can be suggested that to revert an established oedema situation involves others still unknown mechanisms which are not related to the COX enzyme inhibition but more probably to the exudate draining mechanism. Chemistry Melting points were measured on a Buchi apparatus. Thin layer chromatography was performed on Merck 60 F254 silica gel plates with a 0.2 mm thickness. Compounds were powdered, mixed with KBr at 1% concentration and pressed into pellets before the infrared spectra be recorded on a IFS 66 Bruker spectrometer, apart from compounds 22 and 23 which were studied on a Perkin-Elmer 1310 spectrometer. 1H NMR spectroscopy was carried out on a Bruker AC 300 P spectrophotometer. DMSO-d6 was used as solvent and TMS as reference. Chemical shifts (δ) are given in parts per million (ppm), and coupling constants (J) are given in hertz (Hz). 70eV Electronic impact mass spectra were recorded on a Delsi-Nermag R-1010c spectrometer. apart from compound 35 which was studied by chemical ionization, in ammonia and isobutane. Intensities of molecular peaks are given with reference to the most intense peak M+(%). Fragmentations and peak intensities observed in electronic impact MS allowed to propose molecular structures of compounds isolated. Synthesis and usual data of compounds 2,3 [14] and 14,18,19,21,25,26 [15] are given in literature. [(2-Cyano-3-phenyl or 3-(3-indolyl)]-ethyl acrylates 4-7,13-19 : general procedure Equimolar (23mMol) mixture of aldehyde and ethyl cyanacetate, added with piperidine (3 drops) and benzene (20mL) was heated at 110-120°C for 8-10h. After cooling, the mixture is caught in mass. The solid phase was recrystallized from an ethanol-water mixture. (5Z)-5-Benzylidene-3-(4-chlorobenzyl)-thiazolidine-2,4-diones 8-10 and (5Z)-5-(1H-indol-3-ylmethylene)-3-(4-chlorobenzyl)-4-thioxo-thiazolidin-2-one 11: general procedure. An equimolar (0.83mMol) mixture of 3-chlorobenzyl-thiazolidine-2,4-dione 2 or 3-chlorobenzyl-4-tioxo-thiazolidin-2-one 3 and (2-cyano-3-phenyl)-ethyl acrylates 4-6 or 2-cyano-3-(2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)acrilic acid ethyl ester 7 dissolved in ethanol (10mL) with piperidine (250µL) was heated at 50°C for 2-3h. After cooling, the precipitated product was recrystallized from an ethanol-water mixture. (5Z)-5-(3-Bromo-4-methoxy-benzylidene)-3-(4-chlorobenzyl)-thiazolidine-2,4-dione 8 C18H13BrClNO3S. Yield 83%. M.p. 190-191°C. TLC, (n-hex.:AcOEt 70:30) Rf 0,75. IR cm-1 (KBr): υ 3030, 1740, 1676, 1592, 1498, 1292, 1144, 797 cm-1. H1 NMR (δ ppm DMSO d6): 3.93 (s, 3H OCH3), 4.83 (s, 2H CH2), 7.93 (s, CH ethylenic), 7.34 (d, 2H benzyl, J=8.7Hz), 7.42 (d, 2H benzyl, J=8.7Hz), 7.3 (d, 1H benzylidene, J=8.7Hz) 7.64 (dd, 1H benzylidene, J=8.7, 2.1Hz), 7.91 (d, 1H benzylidene, J=2.1Hz). MS m/z(%): 437(M+ 9.57%), 439(7.75), 242(36.1), 244(42.8), 227(16.6), 229(11.5), 125(100), 127(44.8), 120(23.2), 89(15.1). (5Z)-5-(Biphenyl-4-yl-methylene)-3-(4-chlorobenzyl)-thiazolidine-2,4-dione 9 C23H16ClNO2S. Yield 81%. M.p. 190-195°C. TLC, (n-hex.:AcOEt 70:30) Rf 0,95. IR cm-1 (KBr): υ 3030, 1752, 1689, 1614, 1600, 1485, 1418, 1386, 1153, 764 cm-1. H1 NMR (δ ppm DMSO d6): 4.85 (s, 2H CH2), 8.03 (s, CH ethylenic), 7.36 (d, 2H benzyl, J=8.4Hz), 7.43 (d, 2H benzyl, J=8.4Hz), 7.74 (d, 2H benzylidene, J=8.1Hz) 7.88 (d, 2H benzylidene, J=8.7Hz), 7.49-7.53 (m, 2H C6H5), 7.42-7.45 (m, 1H C6H5), 7.76 (dd, 2H C6H5, J=6,9 1,8). MS m/z(%): 405(M+ 42.1%), 407(16.8), 210(100), 167(29.5), 125(18.2), 89(9.6).

(5Z)-5-(5-Bromo-2-methoxy-benzylidene)-3-(4-chlorobenzyl)-thiazolidine-2,4-dione 10 C18H13BrClNO3S. Yield 77%. M.p. 164-165°C. TLC, (n-hex.:AcOEt 70:30) Rf 0,82. IR cm-1 (KBr): υ 2933, 1735, 1685, 1594, 1481, 1380, 1337, 1254, 812 cm-1. H1 NMR (δ ppm DMSO d6): 3.9 (s, 3H OCH3), 4.82 (s, 2H CH2), 7.97 (s, CH ethylenic), 7.34 (d, 2H benzyl, J=8.4Hz), 7.42 (d, 2H benzyl, J=8.4Hz), 7.15 (d, 1H benzylidene, J=8.7Hz) 7.55 (d, 1H benzylidene, J=2.4Hz), 7.67 (dd, 1H benzylidene, J=8.7 2.4Hz). MS m/z(%): 437(M+ 12.3%), 439(11.7), 242(14.4), 244(14.5), 153(17.1), 125(100), 127(35), 107(12.1), 89(12.7), 77(18). (5Z)-3-(4-Chlorobenzyl)-5-(1H-indol-3-yl-methylene)-4-thioxo-thiazolidin-2-one 11 C19H13ClN2OS2. Yield 70%. M.p. 145-147°C. TLC, (n-hex.:AcOEt 70:30) Rf 0,57. IR cm-1 (KBr): υ 3260, 2931, 1725, 1666, 1598, 1383, 1330, 1146, 741 cm-1. H1 NMR (δ ppm DMSO d6): 4.84 (s, 2H CH2), 8.23 (s, CH ethylenic), 7.34 (d, 2H benzyl, J=8.4Hz), 7.43 (d, 2H benzyl, J=8.4Hz), 7.21-7.29 (m, 2H indolidene), 7.51 (d, 1H indolidene, J=8.7Hz), 7.84 (s, 1H indolidene), 7.91-7.93 (m, 1H indolidene). MS m/z(%): 384(M+ 0.39%), 240(70.1), 212(34.3), 195(32.3), 168(51.7), 166(55.2), 140(77.9), 127(49.9), 125(100), 89(46.9), 75(23.1). (5Z)-5-Benzylidene-2-thioxo-imidazolidin-4-ones 20,22-25: general procedure. An equimolar (4.3mMol) mixture of 2-thioxoimidazolidin-4-one, 12 (0.5g,) and (2-cyano-3-phenyl)-ethyl acrylates 13,15-18 or 2-cyano-3-(2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)acrilic acid ethyl ester 19 dissolved in ethanol (10mL) with piperidine (250µL) was heated at 80-90°C for 4-8h. After cooling, the precipitate was collected and washed with water or recrystallized from ethanol or methanol. (5Z)-5-(4-Methoxy-benzylidene)-2-thioxo-imidazolidin-4-one 20 C11H10N2O2S. Yield 72%. M.p. 260-262°C. TLC, (n-hex.:AcOEt 70:30) Rf 0,57. IR cm-1 (KBr): υ 3140, 1715, 1640, 1590, 1510, 1475, 1365, 1255, 1170, 820 cm-1. H1 NMR (δ ppm DMSO d6): 3.81 (s, 3H OCH3), 6.47 (s, CH ethylenic), 6.99 (d, 2H benzylidene, J=8.7Hz), 7.75 (d, 2H benzylidene, J=8.7Hz), 12.25 (s, 2H NH). MS m/z(%): 234(M+ 100%), 147(33.4), 132(23.2), 117(6.4), 103(7.4). (5Z)-5-(2,4-Dimethoxy-benzylidene)-2-thioxo-imidazolidin-4-one 22 C12H12N2O3S. Yield 66%. M.p. 218-219°C. TLC, (n-hex.:AcOEt 70:30) Rf 0,26. IR cm-1 (KBr): υ 3210, 1725, 1713, 1600, 1504, 1310, 1270, 1025, 830 cm-1. H1 NMR (δ ppm DMSO d6): 3.84 (s, 3H OCH3), 3.88 (s, 3H OCH3), 6.7 (s, CH ethylenic), 6.59 (dd, 1H benzylidene, J=2.4 8.7Hz), 6.62 (d, 1H benzylidene, J=2.4Hz), 7.77 (d, 1H benzylidene, J=8.7Hz), 12.25 (s, 2H NH). MS m/z(%): 264(M+ 100%), 265(17.5), 266(5.1), 233(1), 107(1), 86(2.8). (5Z)-5-(4-Nitro-benzylidene)-2-thioxo-imidazolidin-4-one 23 C10H7N3O3S. Yield 40%. M.p. 294°C decomp. TLC, (n-hex.:AcOEt 60:40) Rf 0,64. IR cm-1 (KBr): υ 3350, 1765, 1750, 1660, 1595, 1530, 1485, 1345, 1190, 975, 875 cm-1. H1 NMR (δ ppm DMSO d6): 6.57 (s, CH ethylenic), 7.97 (d, 2H benzylidene, J=9Hz), 8.23 (d, 2H benzylidene, J=8.7Hz), 12.43 (s, 1H NH), 12.58 (s, 1H NH). MS m/z(%): 249(M+ 23%), 162(25.7), 132(31.5), 116(26.8), 104(36.2), 93(100), 92(50.1), 91(75.9), 77(64.8), 67(81.6). (5Z)-5-(3-Bromo-benzylidene)-2-thioxo-imidazolidin-4-one 24 C10H7BrN2OS. Yield 86%. M.p. 169-170°C. TLC, (n-hex.:AcOEt 70:30) Rf 0,56. IR cm-1 (KBr): υ 3175, 1737, 1720, 1651, 1499, 1371, 1194, 893, 780 cm-1. H1 NMR (δ ppm DMSO d6): 6.44 (s, CH ethylenic), 7.34 (t, 1H benzylidene, J=7.8Hz), 7.56 (d, 1H benzylidene, J=7.8Hz), 7.7 (d, 1H benzylidene, J=7.8Hz), 7.96 (s, 1H benzylidene), 12.29 (s, 1H NH), 12.39 (s, 1H NH). MS m/z(%): 282(M+ 93.4%), 284(100), 195(26.6), 197(25.9), 116(30), 89(49.2). (5Z)-5-Benzylidene-3-[2-(4-fluorophenyl)-2-oxo-ethyl]-2-thioxo-imidazolidin-4-ones 27-32 and (5Z)-5-(1H-indol-3-ylmethylene)-3-[2-(4-fluorophenyl)-2-oxo-ethyl]-2-thioxo-imidazolidin-4-one 33: general procedure. A solution of 5-substituted 2-thioxo-imidazolidin-4-one 20-26, (3.8mMol) and potassium carbonate (5.5mMol) in methanol (10mL) was stirred at room temperature for 1h. Then 2-chloro-1-(4-fluoro-

phenyl)-ethanone (4.2mMol) was added and the mixture was stirred again for 12-18h. Upon cooling in an ice bath, the product precipitated was collected and washed with water or recrystallized from ethanol or methanol. (5Z)-3-[2-(4-Fluorophenyl)-2-oxo-ethyl]-5-(4-methoxy-benzylidene)-2-thioxo-imidazolidin-4-one 27 C19H15FN2O3S. Yield 89%. M.p. 183°C. TLC, (n-hex.:AcOEt 70:30) Rf 0,39. IR cm-1 (KBr): υ 3071, 1711, 1633, 1597, 1508, 1255, 1174, 832 cm-1. H1 NMR (δ ppm DMSO d6): 3.74 (s, 3H OCH3), 4.91 (s, CH2), 6.63 (s, CH ethylenic), 6.57 (d, 2H benzylidene, J=9Hz), 7.79 (d, 2H benzylidene, J=8.7Hz), 7.48 (t, 2H phenacyl, J=9Hz), 8.21-8.26 (m, 2H phenacyl), 11.75 (s, 1H NH). MS m/z(%): 370 (M+ 38.5%), 273(65.2), 271(51.6), 247(34.6), 146(40.9), 137(100), 123(94.3), 83(18.6), 57(98.5). (5Z)-5-(2-Bromo-benzylidene)-3-[2-(4-fluorophenyl)-2-oxo-ethyl]-2-thioxo-imidazolidin-4-one 28 C18H12BrFN2O2S. Yield 77%. M.p. 180-182°C. TLC, (n-hex.:AcOEt 50:50) Rf 0,63. IR cm-1 (KBr): υ 3072, 1704, 1626, 1596, 1503, 1412, 1185, 832, 770 cm-1. H1 NMR (δ ppm DMSO d6): 4.96 (s, CH2), 6.9 (s, CH ethylenic), 6.79 (t, 1H benzylidene, J=7.5Hz), 7.18 (dt, 1H benzylidene, J=7.5 1.8Hz), 7.63 (dd, 1H benzylidene, J=8.1 1.2Hz), 8.31 (dd, 1H benzylidene, J=8.1 1.8Hz), 7.44 (t, 2H phenacyl, J=9Hz), 8.18-8.23 (m, 2H phenacyl), 12.04 (s, 1H NH). MS m/z(%): 418 (M+ 0.397%), 420(0.739), 339(9.2), 271(6.8), 273(7.5), 136(27.2), 137(26.7), 123(100), 93(70.5), 77(56.4). (5Z)-5-(2,4-Dimethoxy-benzylidene)-3-[2-(4-fluorophenyl)-2-oxo-ethyl]-2-thioxo-imidazolidin-4-one 29 C20H17FN2O4S. Yield 84%. M.p. 203-205°C. TLC, (n-hex.:AcOEt 50:50) Rf 0,57. IR cm-1 (KBr): υ 3068, 1701, 1687, 1605, 1499, 1291 1257, 1186, 835 cm-1. H1 NMR (δ ppm DMSO d6): 3.75 (s, 3H OCH3), 3.82 (s, 3H OCH3), 4.89 (s, CH2), 6.92 (s, CH ethylenic), 5.84 (d, 1H benzylidene, J=9Hz), 6.51 (d, 1H benzylidene, J=2.4Hz), 8.1 (d, 1H benzylidene, J=8.7Hz), 7.48 (t, 2H phenacyl, J=8.7Hz), 8.21-8.25 (m, 2H phenacyl), 11.73 (s, 1H NH). MS m/z(%): 400 (M+ 1.69%), 368(1.6), 277(4.6), 264(16.7), 256(14.4), 162(15.7), 123(100), 95(52), 77(20.9), 64(65.4). (5Z)-3-[2-(4-Fluorophenyl)-2-oxo-ethyl]-5-(4-nitro-benzylidene)-2-thioxo-imidazolidin-4-one 30 C18H12FN3O4S. Yield 91%. M.p. 193-195°C. TLC, (n-hex.:AcOEt 60:40) Rf 0,57. IR cm-1 (KBr): υ 3553, 3479, 3414, 3070, 1715, 1691, 1507, 1343, 1160, 835 cm-1. H1 NMR (δ ppm DMSO d6): Z ~70% 5 (s, CH2), 6.78 (s, CH ethylenic), 7.82 (d, 2H benzylidene, J=8.4Hz), 8.09 (d, 2H benzylidene, J=9Hz), 7.49 (t, 2H phenacyl, J=9Hz), 8.2-8.27 (m, 2H phenacyl), 12.12 (s, 1H NH). E ~30% 4.98 (s, CH2), 6.48 (s, CH ethylenic), 8.22 (d, 2H benzylidene, J=8.7Hz), 8.35 (d, 2H benzylidene, J=9Hz), 7.42 (t, 2H phenacyl, J=9Hz), 8.13-8.18 (m, 2H phenacyl), 12.49 (s, 1H NH). MS m/z(%): 385 (M+ 2.79%), 264(0.25), 170(0.83), 123(100), 95(11.8), 75(12.5). (5Z)-5-(3-Bromo-benzylidene)-3-[2-(4-fluorophenyl)-2-oxo-ethyl]-2-thioxo-imidazolidin-4-one 31 C19H12BrFN2O2S. Yield 67%. M.p. 199-202°C. TLC, (n-hex.:AcOEt 60:40) Rf 0,71. IR cm-1 (KBr): υ 3472, 1716, 1693, 1506, 1202, 668 cm-1. H1 NMR (δ ppm DMSO d6): 5.02 (s, CH2), 6.68 (s, CH ethylenic), 7.03 (t, 1H benzylidene, J=8.1Hz), 7.46 (d, 1H benzylidene, J=7.8Hz), 7.87 (d, 1H benzylidene, J=7.8Hz), 8.24 (s, 1H benzylidene), 7.44(t, 2H phenacyl, J=8.7Hz), 8.18-8.23 (m, 2H phenacyl), 11.99 (s, 1H NH). MS m/z(%): 418 (M+ 2.37%), 420(2.07), 123(77.7), 93(42.3), 77(33), 51(51.9), 39(100). (5Z)-5-(5-Bromo-2-methoxy-benzylidene)-3-[2-(4-fluorophenyl)-2-oxo-ethyl]-2-thioxo-imidazolidin-4-one 32 C19H14BrFN2O3S. Yield 78%. M.p. 220-221°C. TLC, (CHCl3:MeOH 90:10) Rf 0,5. IR cm-1 (KBr): υ 2915, 1719, 1685, 1628, 1599, 1504, 1246, 1183, 825. (δ ppm DMSO d6): 3.85 (s, OCH3), .5.06 (s, CH2), 6.95 (s, CH ethylenic), 6.99 (d, 1H benzylidene, J=9Hz), 7.42(d, 1H benzylidene, J=9Hz), 8.62(d, 1H benzylidene, J=2.4Hz), 7.42 (t, phenacyl, J=9Hz), 8.15-8.19 (m, 2H phenacyl), 11.97 (s, 1H NH). MS m/z(%): 449 (M+ + 1 100%), 451(94.32), 417(7.5), 313(14), 315(19.6), 171(34.7), 139(59.2), 123(84.4). (5Z)-3-[2-(4-Fluorophenyl)-2-oxo-ethyl]-5-(1H-indol-3-yl-methylene)-2-thioxo-imidazolidin-4-one 33

C20H14FN3O2S. Yield 88%. M.p. 235°C. TLC, (CHCl3:MeOH 85:15) Rf 0,45. IR cm-1 (KBr): υ 3329, 3097, 1710, 1688, 1625, 1505, 1426, 1244, 949, 752. (δ ppm DMSO d6): 5.02 (s, CH2), 7.06 (s, CH ethylenic), 6.89-6.94 (m, 1H indolidene), 7.1-7.16 (m, 1H indolidene), 7.45 (d, 1H indolidene J=8.7Hz), 8.06 (d, 1H indolidene J=9.2Hz), 8.05 (s, 1H indolidene), (t, phenacyl, J=6.9Hz), 8.19-8.24 (m, 2H phenacyl), 11.58 (s, 1H NH), 11.74 (s, 1H NH). MS m/z(%): 379 (M+ 3.6%), 347(7.2), 155(28.6), 123(100), 95(49.2), 75(25.9), 64(71.5). Acknowledgements The authors thank the CNPq (Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico, Brasil) and the CAPES/COFECUB (Fundação Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Ensino Superior / Comité Français d’Évaluation de la Coopération Universitaire avec le Brésil) for their support. References [1] S.P. Singh, S.S. Parmar, K. Raman and V.I. Stenberg, Chem. Rev., 81, 175-203 (1981). [2] T. Nakamura, T. Funahashi, S. Yamashita, M. Nishida, Y. Nishida, M. Takahashi, K. Hotta, H. Kuriyama, S. Kihara, N. Ohuchi, T. Nishimura, B. Kishino, K. Ishikawa, T. Kawamoto, K. Tokunaga, C. Nakagawa, I. Mineo, F. Watanabe, S. Tarui and Y. Matsuzawa, Diabetes Res. Clin. Pract., 54, 181-190 (2001). [3] J.F.C. Albuquerque, J.A. Rocha Filho, S.S.F Brandão, M.C.A. Lima, E.A. Ximenes, S.L. Galdino, I.R. Pitta, J. Chantegrel, M. Perrissin and C . Luu-Duc, Il Farmaco, 54, 77-82 (1999). [4] T.G. Silva, F.S.V. Barbosa, S.S.F. Brandão, M.C.A. Lima, L.F.C. Leite, S.L. Galdino, I.R. Pitta and J. Barbe, Heterocycl. Comm., 7, 523-528 (2001). [5] A.M.C.Andrade, W.T.Lima, M.P.A.Rocha, M.C.A.Lima, S.L.Galdino, J.M.Barbosa Filho, A.J.S.Góes and I.R.Pitta, Boll. Chim. Farm. 141, 428-433 (2002). [6] C.K. Bradsher, F.C. Brown and E.F. Sinclair, J. Amer. Chem. Soc., 78, 6189-6192 (1956). [7] A.P. Grishchuk, S.N. Baranov, T.E. Gorizdra, I.D. Komaritsa, Zh. Prikl. Khim., 40, 1389-1390 (1967) (Chem. Abstr., 67, 116869c). [8] J.F.C. Albuquerque, A. Albuquerque, C.C. Azevedo, F. Thomasson, S.L. Galdino, J. Chantegrel, M.T.J. Catanho, I.R. Pitta and C. Luu-Duc, Pharmazie, 50, 387-389 (1995). [9] S.S.F. Brandão, V.L. Guarda, I.R. Pitta, J. Chantegrel, M. Perrissin, V.M. Souza, S.L. Galdino, F. Thomasson, M.C.A. Lima, F.F.C.C Leite and C. Luu-Duc, Boll. Chim. Farm., 139, 54-58 (2000). [10] R.R. De Luca, S.R. Alexandre, T. Marques, N.L. Souza, J.L.B. Merusse and S.P. Neves, Manual para Técnicas em Bioterismo; 2ª ed., São Paulo: Winnes Graph., 1996. [11] C.A. Winter, E.A. Risley and G.W. Nuss, Proc. Exptl Biol. Med., 544, p. 111 (1962). [12] C.J. Smith, Y. Zhang, C.M. Koboldt, J. Muhammad, B.S. Sweifel, A. Shaffer, J.J. Talley, J.L. Masferrer, K. Seibert and P.C. Isakson,. Proc. Natl. Acad. Sc. USA, 95, 13313-13318 (1998). [13] Y. Zhang, A. Shaffer, J. Portanova, K. Seibert and P.C. Isakson, J. Pharmacol. Exptl Ther., 283, 1069-1075 (1997). [14] J. Chantegrel, J.C. Albuquerque, V.L. Guarda, M. Perrissin, M.C.A. Lima, S.L. Galdino, S.S. Brandão, F.Thomasson, I.R. Pitta and C. Luu-Duc, Ann Pharm Fr., 60,403-409 (2002). [15] S.S.F. Brandao, A.M.C.Andrade, D.T.M.Pereira, J.M.Barbosa Filho, M.C.A.Lima, S.L.Galdino, I.R.Pitta et J. Barbe, Heterocycl. Comm., 10, 9-14 (2004).

Synthesis and antiinflamatory activity of some novel arylidene-thioxo-

imidazolidinone N and S-alkylated

L.C. SANTOS*, R.H.V. MOURÃO*, F.T. UCHOA*, T.G. SILVA*, D.J.N. MALTA*, R.O.MOURA*, M.C.A. LIMA*, S.L. GALDINO*, I.R. PITTA*, and J. BARBE**

* Universidade Federal de Pernambuco, Departamento de Antibióticos 50.670-901 Recife, Brasil ** GERCTOP – UMR CNRS 6009, Université de la Méditerranée, Faculté de Pharmacie,

13385 Marseille cedex 5, France. Abstract: New arylidene-thioxo-imidazolidinone and S-alkylated arylidene-imidazolidinone derivatives were prepared from substituted 2-thioxo-imidazolidin-4-one by nucleophilic addition of cyanoacrylates. N and S-alkylation was achieved treating 5-arylidene-2-thioxo-imidazolidin-4-ones with benzyl or phenyloxoethyl chlorides under alkaline conditions. The anti-inflammatory activity of the synthesized imidazolidines was evaluated by the air pouch test and the carragenin-induced paw edema test.

Introduction Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are the most used in the treatment of inflammatory disease and are among the most widely used drugs. The mains limitation using NSAIDs consist in their side effects, including gastrointestinal and renal toxicity. Thiazolidines and bioisosters imidazolidines appears in scientific papers as substances with great biological activity, including anti-inflammatory. Some 5-arylidene-4-thioxothiazolidinones and 5-arylidene-thiazolidine-2,4-diones substituted at the position 3 by 4-chlorobenzyl group have achieved considerable success as anti-inflammatory agents in an earlier publication [1]. 5-Benzylidene-2-sulfanylglucopyranosil-imidazolidin-4-ones compounds showed activities for herpes simplex virus type 1 (HSV-1) and type 2 (HSV-2) [2]. Synthesis of some 5-arylidene-thioxoimidazolidinones and thioxothiazolidinones substituted at the position 3 by benzyl or phenyloxoethyl group, were reported in previous papers [3-5]. Synthesis and physicochemical data of new 3-benzyl-5-benzylidene-2-thioxo-imidazolidin-4-ones 10-15 or 5-benzylidene-3-(2-phenyl-2-oxo-ethyl)-2-thioxo-imidazolidin-4-ones 16-21 and 5-benzylidene-3-(4-fluorobenzyl)-2-(4-bromobenzylsulfanyl)-3,5-dihydro-imidazol-4-ones 22-23, 2-[(4-bromophenyl)-2-oxo-ethylsulfanyl]-3-(4-fluorobenzyl)-5-(4-methoxibenzylidene)-3,5-dihydro-imidazol-4-one 24 or 5-benzylidene-3-[2-(4-bromophenyl)-2-oxo-ethyl]-2-[2-(4-bromophenyl)-2-oxo-ethylsulfanyl]-3,5-dihydro-imidazol-4-ones 25 (Figure 1) are given below. These compounds were obtained initially from the 2-thioxo-imidazolidin-4-one 1, by nucleophilic Michael addition using various (2-cyano-3-phenyl)-ethyl acrylates. The 5-benzylidene-2-thioxo-imidazolidin-4-ones 2-9 formed were S and N -alkylated at 2 or 3-position with benzyl or phenyloxoethyl chlorides under alkaline conditions. Chemistry and molecular structure The compounds, 22-25, were synthesized in three steps: (i), At first 5-arylidne-2-thioxo-imidazolidin-4-one 2-9 were prepared in the presence of piperidine by a 1,4-nucleophilic addition between 2-thioxo-imidazolidin-4-one 1 and (2-cyano-3-phenyl)-ethyl acrylates. (ii) Then compounds 2-9, were N alkylated at position 3 in the presence of potassium

carbonate that leads the imidazolidine potassium salt, benzyl or phenyloxoethyl chlorides reacted in alcoholic medium [6] to yield 3-benzyl-5-benzylidene-2-thioxo-imidazolidin-4-ones 10-15 and 5-benzylidene-3-(2-phenyl-2-oxo-ethyl)-2-thioxo-imidazolidin-4-ones 16-21. (iii) The 5-benzylidene-3-(4-fluorobenzyl)-2-(4-bromo-benzylsulfanyl)-3,5-dihydro-imidazol-4-ones 22-23, 2-[(4-bromophenyl)-2-oxo-ethylsulfanyl]-3-(4-fluorobenzyl)-5-(4-methoxibenzylidene)-3,5-dihydro-imidazol-4-one 24 and 5-benzylidene-3-[2-(4-bromophenyl)-2-oxo-ethyl]-2-[2-(4-bromophenyl)-2-oxo-ethylsulfanyl]-3,5-dihydro-imidazol-4-ones 25 were prepared in the presence of sodium methoxyde. (2-Cyano-3-phenyl)-ethyl acrylates were previously prepared by reflux of equimolar mixture of aldehyde and ethyl cyanacetate with piperidine in benzene. Finally, one must emphasize that the 2-9 compounds were isolated in a single isomer form. It has been previously demonstrated [7,8] that Z isomer is the major derivative obtained in the case of condensations with the imidazolidinones not substituted at position 1.

R1CH=C(CN)COOCH2CH3

4BrC6H4COCH2Br

N

NS

O H

H

N

N

S

O H

H

H

N

NS

O H

H

RR

R1

R1C6H4CH2BrN

NS

OH

H

O

Br

R1

R

R

N

N

O

H

O

S

O

Br

BrN

N

O

H

S

R2C6H4CH2Br

R2

4BrC6H4COCH2Br

1

2 R = H

6 R = 4OCH3

8 R = 3,4,5OCH3

3 R = 2Br4 R = 2Cl

7 R = 2,4OCH3

12 R=2Br, R1=4NO2

10 R=H, R1=4F 11 R=4OCH3, R1=4F

13 R=2Cl, R1=4NO214 R=3Cl, R1=4NO215 R=2,4OCH3, R1=4NO2

17 R=4OCH318 R=2,4OCH319 R=4Br20 R=3,4,5OCH3

16 R=3Cl

21 R=H

10-15

16-212-9

22-24 25

22 R=H, R1=4F, R2=4Br, n = CH2

23 R=4OCH3, R1=4F, R2=4Br, n = CH2

5 R = 3Cl

9 R = 4Br

(n)

24 R=4OCH3, R1=4F, R2=4Br, n = CH2CO

R2C6H4COCH2Br

Figure 1. Imidazolidinones: synthetic pathway

EXPERIMENTAL SECTION

Biological activity The synthesized imidazolidines 22 and 24 were assayed for general effects according to the method described by De Luca [8]. These compounds (1000 mg/Kg) dissolved in Tween 80/saline (0,2:10) mixture and were administrated oraly in female Swiss mice. On the whole, animals were depressed and not stimulated. No lethal effect were observed during the assay. The animals had been observed firstly at 1 h time then each 12 h till 48 h were completed.

Neither significant physiological alterations nor behavioral changes were evidenced. Thus, it can be considered that these compounds are only slightly toxic. During the pharmacological assay the maximum dose used was 0.5% of the tested for evaluation the acute toxicity [9]. The anti-inflammatory activity was investigated according two different methodologies, in doing that, the drug action is prophylactically evaluated. First, the anti-inflammatory activity was evaluated using the air-pouch test by the method of KLEMM [11]. Air pouches were formed by subcutaneous injections of 2,5 mL of air on day 0 and 2.5 ml of air on day 3. The carrageenan powder was dissolved in saline to a concentration of 10 mg/mL and the solution was sterilized and homogenized by storing in an over at 90°C for about 1 h and maintained at 37°C. Carrageenan solution (1 mL) was injected into the air pouch to induced inflammation six days after the initial injection of air. Control mice only received the saline. The compounds 22 and 24 and the standard (etoricoxib) were administered orally 1 h before injection of carrageenan. After 4h, mice were killed by ether exposure and pouches washed thoroughly with 3 mL of phosphate buffer solution (PBS) contained 50mUI/mL heparine. The total number of polymorphonuclear leukocytes (PMNL) infiltration was measured using an improved Newbauer heamocytometer. In this experimental model the injection of carrageenan in air pouch cause a fast influx of leukocytes (4 h after the injection), to the step that the injection of saline solution produces infiltration insignificant (Table 1). The daily pay-treatment with compounds 22 and 24 (0,63 at 5 mg/kg of weight of the animal), as well as the etoricoxib (20mg/kg of weight of the animal) had produced an important suppression of the migration of leukocytes when compared with the group control that received the vehicle, having as better resulted the lesser tested dose, 0,63 mg/kg, being an indicative of raised power of the substance. The anti-inflammatory effect of the drugs was determined in terms of percentage of inhibition. The second method used was the classical WINTER’s one [11]. Each male and female Wistar rat received orally either compounds 22, 24 or etoricoxib at a 2,5 mg/kg dose. The control group received only the vehicle. One hour after the drug administration, 0.1 mL of a 1% carrageenan aqueous solution as inflammatory agent was injected subcutaneously in the foot arch of the right hindleg. The volume of the leg was measured using a manual pletsmometer. Results are collected in Table 2. Compounds assayed show a significant prophylactic anti-inflammatory activity when compared to the control group. Table 1: Number of cells (average ± error standard) found in the pouche inflammatory four hours after the induction of the inflammation

Compounds Dose (mg/kg) Number of cells/μL Cellular influx

inhibition (%) Control group

24 0,63 0,41 ± 0,05 x 103 71 Z24 1,25 1,49 ± 0,37 x 103 65 Y 24 2,5 1,99 ± 0,39 x 103 53 Y 24 5 2,22 ± 0,25 x 103 25 X 22 0,63 0,46 ± 0,15 x 103 67 Z 22 1,25 1,36 ± 0,37 x 103 54 X 22 2,5 1,92 ± 0,47 x 103 35 X 22 5 1,97 ± 0,23 x 103 341 X Etoricoxib 20 2,31 ± 0,41 x 103 46 Y Control X 2,97 ± 0,45 x 103 - Control Y 4,26 ± 0,84 x 103 - Control Z 1,40 ± 0,08 x 103 - Control (without lesion) 0,07 ± 0,01 x 103 -

Table 2: Inhibition of the leg edema (1) (%)

time after induction of the edema Compounds 1 h 2 h 4 h

22 0 59 47 24 32 41 47 Etoricoxib 24 28 42

The control group is considered at 100% of edema. Compounds 24 and 22 had presented a profile of inhibition of edema similar to the presented one for etoricoxib. Compound 24 presented inhibition of 32% in the initial phase of the development of edema - probably resultant of the local production of bradicinine, as well as in the second phase (2 and 4 h) that it involves the synthesis of prostaglandins. Compound 22 was demonstrated active only in the second phase, suggesting that this compound is more selective and perhaps reaches only the way of the prostaglandins. Chemistry Melting points were measured on a Buchi apparatus. Thin layer chromatography was performed on Merck 60 F254 silica gel plates with a 0.2 mm thickness. Compounds were powdered, mixed with KBr at 1% concentration and pressed into pellets before infrared spectra be recorded on a IFS 66 Bruker spectrometer, apart from 2,10,11,14,18,21-25 which were studied on MB 100 M Bomem. 1H NMR spectroscopy was carried out on a Bruker AC 300 P spectrophotometer. DMSO-d6 was used as solvent and TMS as reference. Chemical shifts (δ) are given in parts per million (ppm), and coupling constants (J) are given in hertz (Hz), apart from compounds 2,10,11,21,24-25 which were studied on Bruker ARX 200MHz spectrometer. 70eV Electronic impact mass spectra were recorded on a Delsi-Nermag R-1010c spectrometer, apart from 13 which was carried out on a Finnigan GCQ Mat Quadripole Ion-Trap. Intensity of molecular peaks is given with reference to the most intense peak M+(%). Fragmentations and peak intensities observed in electronic impact MS allowed to propose the molecular structures of compounds isolated. Synthesis and usual data of compounds 3,5 [4], 4,9 [13] and 6,7 [1] are given in literature. (5Z)-5-Arylidne-2-thioxo-imidazolidin-4-ones 2,8: general procedure. An equimolar (4.3mMol) mixture of 2-thioxoimidazolidin-4-one, 1 (0.5g,) and (2-cyano-3-phenyl)-ethyl acrylates dissolved in ethanol (10mL) with piperidine (250µL) was heated at 80-90°C for 4-8h. After cooling, the precipitate was collected and washed with water or recrystallized from ethanol or methanol. (5Z)-5-Benzylidene-2-thioxo-imidazolidin-4-one 2 C10H8N2OS. Yield 72%. M.p. 268-270°C. TLC, (n-hex.:AcOEt 70:30) Rf 0,53. IR cm-1 (KBr): υ 3237, 1724, 1643, 1499, 1478, 1187, 768 cm-1. H1 NMR (δ ppm DMSO d6): 6.47 (s, CH ethylenic), 7.38-7.41 (m, 3H benzylidene), 7.71-7.75 (dd, 2H benzylidene, J=7.8 1.6 Hz), 12.17 (s, NH), 12.37 (s, NH). MS EI m/z(%): 204 (M+ 100%), 205 (M+1 21.4%), 117(70), 90(72), 89(58), 59(65). (5Z)-2-Thioxo-5-(3,4,5-trimethoxibenzylidene)-imidazolidin-4-one 8 C13H14N2O4S. Yield 48%. M.p. 218-220°C. TLC, (n-hex.:AcOEt 50:50) Rf 0,58. IR cm-1 (KBr): υ 3117, 1725, 1653, 1577, 1502, 1333, 1127, 961, 638 cm-1. H1 NMR (δ ppm DMSO d6): 3.69 (s, 3H OCH3), 3.85 (s, 6H OCH3), 6.45 (s, CH ethylenic), 6.97 (s, 2H benzylidene), 12.26 (s, NH), 12.39 (s, NH). MS EI m/z(%): 294 (M+ 100%), 295 (M+1 15.6%), 279(35), 192(17), 91(9), 78(18), 77(18).

(5Z)-3-Benzyl-5-benzylidene-2-thioxo-imidazolidin-4-ones 10-15 and (5Z)-5-benzylidene-3-(2-phenyl-2-oxo-ethyl)-2-thioxo-imidazolidin-4-ones 16-21: general procedure. A solution of 5-substituted 2-thioxo-imidazolidin-4-one 2-9, (3.8mMol), potassium carbonate (5.5mMol) in methanol (10mL) was stirred at room temperature for 1h. Then 1-bromomethyl-4-fluoro-benzene or 1-bromomethyl-4-nitro-benzene and 2-bromo-1-(4-fluoro-phenyl)-ethanone or 1-(4-bromo-phenyl)-ethanone (4.2mMol) was added and the mixture was agitated for 12-18h. Upon cooling in an ice bath, the product precipitated was collected and washed with water or recrystallized from ethanol or methanol. (5Z)- 5-Benzylidene-3-(4-fluorobenzyl)- 2-thioxo-imidazolidin-4-one 10 C17H13FN2OS. Yield 97%. M.p. 185-187°C. TLC, (n-hex.:AcOEt 70:30) Rf 0,53. IR cm-1 (KBr): υ 3067, 1708, 1633, 1509, 1410, 1159 cm-1. H1 NMR (δ ppm DMSO d6): 4.55 (s, CH2), 6.74 (s, CH ethylenic), 7.16 (t, 2H benzyl, J=8.6 Hz), 7.55 (dd, 2H benzyl J=8.6 5.6 Hz), 7.43 (t, 3H benzylidene J=8.2 Hz), 8.18 (d, 2H benzylidene J=8.2 Hz), 11.84 (s, NH). MS EI m/z(%): 312 (M+ 25.8%), 313 (M+1 4.05%), 116(8), 109(100), 89(11), 83(17). (5Z)-3-(4-Fluorobenzyl)-5-(4-methoxibenzylidene)-2-thioxo-imidazolidin-4-one 11 C18H15FN2O2S. Yield 92%. M.p. 213-215°C. TLC, (n-hex.:AcOEt 60:40) Rf 0,59. IR cm-1 (KBr): υ 3073, 1704, 1630, 1597, 1511, 1264, 1170 cm-1. H1 NMR (δ ppm DMSO d6): 3.8 (s, OCH3), 4.53 (s, CH2), 6.72 (s, CH ethylenic), 7.01 (d, 2H benzylidene, J=9.1 Hz), 7.16 (t, 2H benzyl, J=8.8 Hz), 7.54 (dd, 2H benzyl J=8.8 5.8 Hz), 8.16 (d, 2H benzylidene, J=9.1 Hz), 11.71 (s, 1H NH). MS EI m/z(%): 342 (M+ 43.3%), 343 (M+1 13.6%), 309(15), 174(34), 146(13), 109(100), 83(40). (5Z)- 5-(2-Bromobenzylidene)-3-(4-nitrobenzyl)-2-thioxo-imidazolidin-4-one 12 C17H12BrN3O3S. Yield 47%. M.p. 194-196°C. TLC, (n-hex.:AcOEt 60:40) Rf 0,5. IR cm-1 (KBr): υ 3120, 3058, 1706, 1630, 1514, 1492, 1407, 1342, 1186, 763 cm-1. H1 NMR (δ ppm DMSO d6): 4.68 (s, CH2), 6.96 (s, CH ethylenic), 7.33 (dt, 1H benzylidene, J=7.5 1,5 Hz), 7.54 (t, 1H benzylidene, J=7.5 Hz), 7.73 (d, 1H benzylidene, J=8.1 Hz), 7.8 (d, 2H benzyl, J=8.7 Hz), 8.22 (d, 2H benzyl, J=8.7 Hz), 8.73 (d, 1H benzylidene, J=8.1 Hz), 12.05 (s, NH). MS EI m/z(%): 417 (M+ 4.25), 419 (M+2 5.87%), 338(56.7), 203(84.2), 116(38), 115(52), 90(51.1), 89(100). (5Z)- 5-(3-Chlorobenzylidene)-3-(4-nitrobenzyl)-2-thioxo-imidazolidin-4-one 14 C17H12ClN3O3S. Yield 72%. M.p. 200-201°C. TLC, (benzene:AcOEt 70:30) Rf 0,6. IR cm-1 (KBr): υ 3142, 3074, 1714, 1609, 1520, 1348, 1184 cm-1. H1 NMR (δ ppm DMSO d6): 4.69 (s, CH2), 6.75 (s, CH ethylenic), 7.44-7.51 (m, 2H benzylidene), 7.83 (d, 2H benzyl, J=8.4 Hz), 8.02 (d, 1H benzylidene, J=6.6 Hz), 8.21 (d 2H, benzyl, J=8.4 Hz), 8.34 (s, 1H benzylidene), 12.01 (s, NH). MS EI m/z(%): 373 (M+ 6.85%), 375 (M+2 4.41%), 150(26), 106(17), 90(58), 89(100), 78(86), 63(41). (5Z)- 5-(2,4-Dimethoxibenzylidene)-3-(4-nitrobenzyl)-2-thioxo-imidazolidin-4-one 15 C19H17N3O5S. Yield 79%. M.p. 212-214°C. TLC, (benzene:AcOEt 70:30) Rf 0,52. IR cm-1 (KBr): υ 3058, 2820, 1721, 1604, 1509, 1348, 1289, 1258, 1186, 951 cm-1. H1 NMR (δ ppm DMSO d6): 3.85 (s, OCH3), 3.87 (s, OCH3), 4.65 (s, CH2), 6.6 (d, 1H benzylidene, J=2.4 Hz), 6.68 (dd, 1H benzylidene, J=8.7 2.4 Hz), 7.05 (s, CH ethylenic), 7.78 (d, 2H benzyl, J=8.7 Hz), 8.21 (d, 2H benzyl, J=8.7 Hz), 8.61 (d, 1H benzylidene, J=9 Hz), 11.68 (s, NH). MS EI m/z(%): 399 (M+ 24.3%), 400 (M+1 4.1%), 264(91), 204(100), 169(32), 136(47), 106(25), 89(57), 78(51).

(5Z)-3-[2-(4-Bromophenyl)-2-oxo-ethyl]-5-(3-chlorobenzylidene)-2-thioxo-imidazolidin-4-one 16 C18H12BrClN2O2S. Yield 78%. M.p. 139-140°C. TLC, (n-benzene:AcOEt 80:20) Rf 0,5. IR cm-1 (KBr): υ 3132, 3074, 1704, 1633, 1503, 1415, 1183, 779 cm-1. H1 NMR (δ ppm DMSO d6): 4.98 (s, CH2), 6.63 (s, CH ethylenic), 7.1 (t, 1H benzylidene, J=7.8 Hz), 7.29-7.32 (m, 1H benzylidene), 7.77-7.82 (m, 1H benzylidene), 7.81 (d, 2H phenacyl, J=8.4 Hz), 8.03-8.06 (m, 2.12%), 436(M+2 2.54%), 402(4), 238(59), 240(30), 183(100), 185(84), 151(51), 116(27), 89(56). (5Z)-3-[2-(4-Bromophenyl)-2-oxo-ethyl]-5-(4-methoxibenzylidene)-2-thioxo-imidazolidin-4-one 17 C19H15BrN2O3S. Yield 94%. M.p. 176-177°C. TLC, (n-hex.:AcOEt 60:40) Rf 0,46. IR cm-1 (KBr): υ 3140, 3069, 1711, 1633, 1597, 1509, 1255, 1181, 1168, 830 cm-1. H1 NMR (δ ppm DMSO d6): 3.76 (s, OCH3), 4.90 (s, CH2), 6.54 (d, 2H benzylidene, J=9 Hz), 6.63 (s, CH ethylenic), 7.75 (d, 2H benzylidene, J=9 Hz), 7.88 (d, 2H phenacyl, J=8.7 Hz), 8.09 (d, 2H phenacyl, J=8.7 Hz), 11.78 (s, NH). MS EI m/z(%): 430 (M+ 22.9%), 432 (M+2 28.7%), (5Z)-3-[2-(4-Bromophenyl)-2-oxo-ethyl]-5-(2,4-dimethoxibenzylidene)-2-thioxo-imidazolidin-4-one 18 C20H17BrN2O4S. Yield 88%. M.p. 187°C. TLC, (n-hex.:AcOEt 55:45) Rf 0,44. IR cm-1 (KBr): υ 3063, 3129, 1708, 1604, 1493, 1284, 1183, 948, 830 cm-1. H1 NMR (δ ppm DMSO d6): 3.78 (s, OCH3), 3.82 (s, OCH3), 4.88 (s, CH2), 5.8 (dd, 1H benzylidene, J=9 2.4 Hz), 6.51 (d, 1H benzylidene, J=2.4 Hz), 6.95 (s, CH ethylenic), 7.87 (d, 2H phenacyl, J=8.4 Hz), 8.04 (d, 1H (M+ 1.46%), 462 (M+2 1.49%), 428(1,29), 430(1.44), 264(18), 183(54), 185(75), 155(20), 157(23), 76(62), 64(100). (5Z)-5-(4-Bromobenzylidene)-3-[2-(4-bromophenyl)-2-oxo-ethyl]-2-thioxo-imidazolidin-4-one 19 C18H12Br2N2O2S. Yield 64 M.p. >270°C. TLC, (n-hex.:AcOEt 60:40) Rf 0,5. IR cm-1 (KBr): υ 3063, 1713, 1689, 1633, 1583, 1505, 1179 1072, 819 cm-1. H1 NMR (δ ppm DMSO d6): 4.93 (s, CH2), 6.65 (s, CH ethylenic), 7.16 (d, 2H benzylidene, J=8.7 Hz), 7.73 (d, 2H benzylidene, J=8.7 Hz), 7.87 (d, 2H phenacyl, J=8.4 Hz), 8.08 (d, 2H phenacyl, J=8.4 Hz), 11.95 (s, NH). MS EI m/z(%): 478 (M+ 12.49%), 480 (M+2 19.61%), 183(52), 185(69), 157(32), 155(35), 137(100), 116(22), 115(21), 89(20), 76(27). (5Z)-3-[2-(4-Bromophenyl)-2-oxo-ethyl]-5-(3,4,5-trimethoxibenzylidene)-2-thioxo-imidazolidin-4-one 20 C21H19BrN2O5S. Yield 52%. M.p. 174°C. TLC, (n-hex.:AcOEt 50:50) Rf 0,57. IR cm-1 (KBr): υ 3063, 1708, 1633, 1576, 1503, 1461, 1245, 1130, 993, 809 cm-1. H1 NMR (δ ppm DMSO d6): 3.6 (s, 6H, OCH3), 3.68 (s, 3H, OCH3), 5.11 (s, CH2), 6.69 (s, CH ethylenic), 7.48 (s, 2H benzylidene),7.8 (d, 2H phenacyl J=8.7 Hz), 7.97 (d, 2H phenacyl, J=8.7 Hz), 11.89 (s, NH). MS EI m/z(%): 490 (M+ 0.398%), 492 (M+2 0.797%), 294(17), 183(89), 185(100), 157(30), 155(42), 128(11), 76(63). (5Z)-3-[2-(4-Bromophenyl)-2-oxo-ethyl]-5-benzylidene-2-thioxo-imidazolidin-4-one 21 C18H13BrN2O2S. Yield 46%. M.p. 199-200°C. TLC, (n-hex.:AcOEt 50:50) Rf 0,79. IR cm-1 (KBr): υ 3064, 1717, 1633, 1584, 1509, 1176, 989 cm-1. H1 NMR (δ ppm DMSO d6): 4.92 (s, CH2), 6.65 (s, CH ethylenic), 7.02 (t, 2H benzylidene J=7.4 Hz), 7.24 (t, 1H benzylidene J=7.4 Hz), 7.80 (d, 2H benzylidene J=7.4 Hz), 7.83 (d, 2H phenacyl, J=8.6Hz), 8.06 (d, 2H phenacyl, J=8.6Hz), 11.90 (s, 1H NH). MS EI m/z(%): 400 (M+ 16.78%), 402 (M+2 10.06%), 217(16.6), 183(100), 185(98.37), 155(22.2), 76(34.9), 64(14.1).

(5Z)-5-Benzylidene-2-(4-bromobenzylsulfanyl)-3-(4-fluorobenzyl)-3,5-dihydro-imidazol-4-ones 22-23 and 2-[(4-bromophenyl)-2-oxo-ethylsulfanyl]-3-(4-fluorobenzyl)-5-(4-methoxibenzylidene)-3,5-dihydro-imidazol-4-one 24: general procedure. A mixture of 10 or 11 (0.45 mmol), 1-bromomethyl-4-bromo-benzene or 2-bromo-1-(4-bromophenyl)-ethanone (0.67 mmol) and sodium methoxide (0.54 mmol) in acetonitrile (10 ml) was stirred at room temperature for 3 at 12 h. After cooling, the solid fluffy product was collected by filtration and washed with water. (5Z)-5-Benzylidene-2-(4-bromobenzylsulfanyl)-3-(4-fluorobenzyl)-3,5-dihydro-imidazol-4-one 22 C24H18BrFN2OS. Yield 72%. M.p. 132-133°C. TLC, (n-hex.:AcOEt 80:20) Rf 0,64. IR cm-1 (KBr): υ 3411, 3067, 1716, 1635, 1509, 1493, 1361, 1220, 1188, 1071, 972 cm-1. H1 NMR (δ ppm DMSO d6): 4.6 (s, CH2), 4.74 (s, CH2), 6.97 (s, CH ethylenic), 7.17 (t, 2H benzyl, J=9 Hz), 7.21(d, 2H benzylsulfanyl, J=8,4 Hz), 7.42-7.52 (m, 3H benzylidene), 7.52-7.56 (m, 2H benzyl), 7.55 (d, 2H benzylsulfanyl, J=8.4 Hz), 8.23-8.25 (m, 2H benzylidene). MS EI m/z(%): 480 (M+ 1.45%), 482 (M+2 1.58%), 447(1.15), 449(0.96), 371(2.3), 373(2.4), 311(5), 280(2), 169(8.4), 171(8), 109(100), 89(20.7). (5Z)-2-(4-Bromobenzylsulfanyl)-3-(4-fluorobenzyl)-5-(4-methoxibenzylidene)-3,5-dihydro-imidazol-4-one 23 C25H20BrFN2O2S. Yield 74%. M.p. 141-142°C. TLC, (n-hex.:AcOEt 80:20) Rf 0,53. IR cm-1 (KBr): υ 3440, 2837, 1702, 1635, 1599, 1509, 1499, 1257, 1171, 1029 cm-1. H1 NMR (δ ppm DMSO d6): 3.82 (s, OCH3), 4.58 (s, CH2), 4.72 (s, CH2), 6.95 (s, CH ethylenic), 7.05 (d, 2H benzylidene, J=9 Hz), 7.17 (t, 2H benzyl, J=9 Hz), 7.19 (d, 2H benzylsulfanyl, J=8.4 Hz), 7.51-7.55 (m, 2H benzyl), 7.54 (d, 2H benzylsulfanyl, J=8.1 Hz), 8.23 (d, 2H benzylidene, J=9 Hz). MS m/z(%): 510 (M+ 9.69%), 512 (M+2 9.17%), 402(5.89), 404(6.65), 341(6), 169(20), 171(18), 146(22), 109(100), 89(24). 2-[(4-bromophenyl)-2-oxo-ethylsulfanyl]-3-(4-fluorobenzyl)-5-(4-methoxibenzylidene)-3,5-dihydro-imidazol-4-one 24 C26H20BrFN2O3S. Yield 79%. M.p. 201-202°C. TLC, (n-hex.:AcOEt 70:30) Rf 0,6. IR cm-1 (KBr): υ 3433, 1702, 1634, 1597, 1511, 1260, 1173 cm-1. H1 NMR (δ ppm DMSO d6): 3.82 (s, OCH3), 4.60 (s, CH2), 5.22 (s, CH2), 6.93 (s, CH ethylenic), 7.05 (d, 2H benzylidene, J=8.8 Hz), 7.17 (t, 2H benzyl, J=8.7 Hz), 7.79 (d, 2H benzylsulfanyl, J=8.5 Hz), 7.54 (dd, 2H benzyl, J=8.7 5.6 Hz), 7.98 (d, 2H benzylsulfanyl, J=8.5 Hz), 8.24 (d, 2H benzylidene, J=8.8 Hz). MS m/z(%): 538 (M+ 6.9%), 540 (M+2 7.85%), 341(38), 183(100), 174(48), 146(61), 109(66), 83(18). (5Z)-5-benzylidene-3-[2-(4-bromophenyl)-2-oxo-ethyl]-2-[2-(4-bromophenyl)-2-oxo-ethylsulfanyl]-3,5-dihydro-imidazol-4-ones 25 A mixture of 21 (0.05 g, 0.13 mmol), 1-bromomethyl-4-bromo-benzene (0.05 g, 0.19 mmol) and sodium hydrure (0.013 g, 0,58 mmol) in acetonitrile (5 ml) was stirred at room temperature for 24 h. After cooling, the solid fluffy product was collected by filtration and washed with water. C26H18Br2N2O3S. Yield 30%. M.p. 136-138°C. TLC, (n-hex.:AcOEt 70:30) Rf 0,6. IR cm-1 (KBr): υ 3426, 2920, 1710, 1697, 1635, 1584, 1498, 1362, 1229, 1191, 1070, 994 cm-1. H1 NMR (δ ppm DMSO d6): 5 (s, CH2), 5.34 (s, CH2), 6.85 (s, CH ethylenic), 6.98-7.07 (m, 2H benzylidene), 7.28 (t, 1H benzylidene, J=7.3 Hz), 7.42-7.61 (m, 2H EI m/z(%): 596 (M+ 0.05%), 598(M+2 0.074%), 22 4(9), 183(100), 185(94), 160(41), 155(28.9), 157(25.4), 128(26), 76(13), 64(37).

Acknowledgements The authors thank the CNPq (Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico, Brasil) and the CAPES/COFECUB (Fundação Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Ensino Superior / Comité Français d’Évaluation de la Coopération Universitaire avec le Brésil) for their support. References [1] L.C. Santos, F.T. Uchôa, A.R.P.A. Cañas, I.A. Sousa, R.O. Moura, M.C.A. Lima, S.L. Galdino, I.R. Pitta and J. Barbe, Heter. Communications., In presse. [2] A.A. El-Barbary, A.I. Khodair, E.B. Pedersen, C. Nielsen, J. Med. Chem. 37, 73-77 (1994). [3] A.M.C. Andrade, W.T. Lima, M.P.A. Rocha, M.C.A. Lima, S.L. Galdino, J.M. Barbosa Filho, A.J.S. Góes and I.R. Pitta, Boll. Chim. Farm. 141(6), 428-433 (2002). [4] S.S.F. Brandao, A.M.C.Andrade, D.T.M.Pereira, J.M.Barbosa Filho, M.C.A.Lima, S.L.Galdino, I.R.Pitta, J. Barbe, Heter. Communications 10(1), 9-14 (2004). [5] V.L.M.Guarda, M.A. Pereira, C.A. De Simone, J.C. Albuquerque, S.L. Galdino, J. Chantegrel, M. Perrissin, C. Beney, F. Thomasson, I.R.Pitta, C.Luu-Duc, Sulfur Letters 26, 17-27 (2003). [6] C.K. Bradsher, F.C. Brown and E.F. Sinclair, J. Amer. Chem. Soc. 78, 6189-6192 (1956). [7] J.F.C. Albuquerque, A. Albuquerque, C.C. Azevedo, F. Thomasson, S.L. Galdino, J. Chantegrel, M.T.J. Catanho, I.R. Pitta and C. Luu-Duc, Pharmazie 50, 387-389 (1995). [8] S.S.F. Brandão, V.L. Guarda, I.R. Pitta, J. Chantegrel, M. Perrissin, V.M. Souza, S.L. Galdino, F. Thomasson, M.C.A. Lima, F.F.C.C Leite and C. Luu-Duc, Boll. Chim. Farm. 139, 54-58 (2000). [9] R.R. De Luca,.; S.R. Alexandre,. T. Marques, N.L. Souza, J.L.B. Merusse, S.P. Neves, Manual Para Técnicas em Bioterismo, 2ª ed. São Paulo: Winnes Graph., 1996. [10] G.H. Gosselin, H.C. Hodge, R.P. Smith, M.N. Gleason, Clinical toxicological of commercial products. 4th Ed., Williams and Wilkins Co., Baltimore, 1976. [11] P. Klemm, H.J. Harris, M. Perreti, Eur. J. Phamacology 281, 69-74 (1995). [12] C.A. Winter, E.A. Risley, G.W. Nuss, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544-547 (1962).

O Papel da Síntese na Construção das Concepções de Ácidos e Bases

Leila Cabral* (PG) [email protected], Simone Torres de Padua Walfrido (IC), Maria do Carmo Alves de Lima (PQ), Suely Lins Galdino (PQ), Ivan da Rocha Pitta (PQ).

Universidade Federal de Pernambuco - Departamento de Antibióticos Av. Prof. Moraes do Rego S/N – Recife – PE CEP 50.670-901 Palavras Chave: Síntese, Experimentação, Ácidos e bases, Ensino de química.

Introdução O ensino tradicional, caracterizado pelo verbalismo do mestre e pela memorização do aluno, já foi fruto de inúmeros trabalhos que constataram suas limitações. As novas tendências do ensino de química procuram enfatizar os aspectos sociais, históricos, filosóficos e tecnológicos, visando a construção da cidadania no que se refere à participação consciente e deliberada dos indivíduos na sociedade (Santos & Schnetzler, 1997). A elaboração do conhecimento científico apresenta-se dependente de uma abordagem experimental, não tanto pelos temas de seu objeto de estudo, os fenômenos naturais, mas fundamentalmente porque a organização desse conhecimento ocorre preferencialmente nos entremeios da investigação (Giordan, 1999). “A atividade central do químico é compreender as transformações (reações) químicas e delas tirar proveito. Às vezes seu interesse está em produzir uma transformação, outras vezes, em evitá-las. Em todos os casos, ele deseja compreender e controlar as transformações químicas que podem ocorrer” (Edart, 1967). Isto permite-lhe entender muitos processos que ocorrem diariamente em nossas vidas, como o metabolismo, a ação de medicamentos, o cozimento de alimentos, entre tantos outros exemplos. Com base no trabalho Concepções de Alunos do Ensino Médio sobre Ácidos e Bases, apresentado na disciplina Instrumentação ao Ensino de Química da Universidade Federal Rural de Pernambuco, que revelou uma deficiência dos alunos com relação a esse tema, imaginou-se alternativas experimentais para a formação desse conhecimento.

Resultados e Discussão Dentre as diversas áreas da química destaca-se o planejamento e síntese de novas substâncias, visando a obtenção de compostos bioativos mais potentes. Os procedimentos metodológicos adotados para este fim, permitem uma vivência ampla de vários temas curriculares e a construção de seus fundamentos teóricos. Nessa perspectiva, a realização da síntese de derivados pirimidínicos, através das etapas de obtenção dos intermediários, iminoéter e amidina, o

aluno pode desfrutar de uma aprendizagem aplicada de assuntos como funções orgânicas, reatividade química, estequiometria, propriedades periódicas dos elementos e polaridade das moléculas. Além disso ele pode construir seus conceitos sobre ácidos e bases, a partir da preparação e emprego destes como catalizadores. A compreensão da função e importância dos catalizadores para tais reações, e a importância destas reações para o desenvolvimento de novos medicamentos, que visam melhorar a qualidade de vida da sociedade em que está inserido, amplia sua necessidade de buscar o novo e entender o mundo que o cerca.

Conclusões Na busca de estratégias para otimizar o processo ensino-aprendizagem, a experimentação assume a forma de um dispositivo sociotécnico. A aquisição de conhecimentos de química deve surgir da vivência de atividades experimentais, de forma a se construir conceitos a partir de situações reais. A contextualização dos conteúdos é importante para a assimilação deles e estímulo a novas descobertas.

Agradecimentos Ao Departamento de Química da Universidade Federal Rural de Pernambuco e ao Departamento de Antibióticos da Universidade Federal de Pernambuco por ter possibilitado a realização deste trabalho. ____________________ Santos, W. L. P. & Schnetzler, R. P. Educação em Química- Compromisso com a Cidadania, 1997. Giordan, M. Química Nova na Escola, 1999, 10, 43-49. Edart, Química – Uma Ciência Experimental, 1967.

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Ciências Exatas e da Terra / Química / Química orgânica

SÍNTESE ANÁLISE ESTRUTURAL DE 5-(3,4-DICLORO-BENZILIDENO)-3-(2-OXO-2-FENIL-ETIL)-2-TIOXO-IMIDAZOLIDIN-4-ONAS Maria Tereza Corrêa Lima

Pós-graduanda do Depto. de Antibióticos, Universidade Federal de Pernambuco, UPFE - e-mail:[email protected] Olímpio de Moura

Graduando do Depto. de Ciências Farmacêuticas, UFPE Leila Cabral dos Santos

Pós-graduanda do Centro de Ciências Biológicas, UFPE Fabiana Oliveira dos Santos

Estudante do Centro Federal de Educação Tecnológica de Pernambuco - CEFET/PE Ana Roberta Pessoa Aguilar Cañas

Graduanda do Depto. de Biologia, Universidade Federal Rural de Pernambuco - UFRPE Maria do Carmo Alves de Lima

Profa. Dra. do Depto. de Antibióticos, UPFE Suely Lins Galdino

Profa. Dra. do Depto. de Antibióticos, UPFE Ivan da Rocha Pitta

Prof. Dr. do Depto. de Antibióticos, UPFE - Orientador - e-mail: [email protected] INTRODUÇÃO Desde os tempos remotos o homem busca a cura para os diversos males existentes. A evolução do tratamento desses males acompanhou a evolução humana e pode ser dividida em quatro fases: o uso de medicamentos oriundos da natureza, o isolamento de compostos orgânicos, a alteração molecular dos compostos orgânicos isolados para obtenção de medicamentos sintéticos e a obtenção de medicamentos por planejamento racional. Atualmente, 85% dos fármacos utilizados na terapêutica são de origem sintética, encontrando-se fora deste percentual os semi-sintéticos, ou seja, fármacos obtidos a partir de fontes naturais, mas que sofreram alterações na molécula original, como por exemplo as penicilinas. As modificações na estrutura molecular do fármaco podem ser realizadas por várias tipos de metodologias, considerando duas abordagens: a randômica ou a matemática. As modificações obtidas por homologia, ramificação de cadeia lateral, anelação, bioisosterismo são consideradas abordagens randômicas. Neste trabalho, através deste tipo de metodologia, buscamos contribuir com a Química Medicinal de forma a realizar modificação molecular no anel imidazolidínico a fim de possibilitar o desenvolvimento de novos fármacos. Neste contexto, o presente trabalho foi desenvolvido envolvendo a síntese, purificação, determinação estrutural e de algumas propriedades físico-químicas de novos compostos da série 5-(3,4-dicloro-benzilideno)-3-(2-oxo-2-fenil-etil)-2-tioxo-imidazolidin-4-ona. METODOLOGIA A síntese dos derivados 5-(3,4-dicloro-benzilideno)-3-(2-oxo-2-fenil-etil)-2-tioxo-imidazolidin-4-ona foi realizada em três etapas. A primeira etapa, obteve-se o éster 2-ciano-(3,4-dicloro-fenil)-acrilato de etila, a partir da reação do 3,4-dicloro-benzaldeído, cianoacetato de etila, piperidina como catalisador e benzeno seco como solvente. Na Segunda, o éster 2-ciano-(3,4-dicloro-

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fenil)-acrilato de etila formado reagiu com a 2-tioxo-imidazolidin-4-ona, na presença de piperidina, em meio etanólico, obtendo-se o intermediário 5-(3,4-dicloro-benzilideno)-2-

tioxo-imidazolidin-4-ona. Este tipo de reação consiste em um exemplo de reação de adição do tipo Michael. Por fim, este composto foi submetido a reação de substituição na posição 3 do anel imidazolidínico, utilizando brometo de 4-cloro-fenacila e cloreto de 4-flúor-fenacila com a 5-(3,4-dicloro-benzilideno)-2-tioxo-imidazolidin-4-ona, o carbonato de potássio como catalisador e o metanol como solvente, formando os derivados finais: 5-(3,4-dicloro-benzilideno)-3-[2-oxo-2-(4-cloro-fenil)-etil]-2-tioxo-imidazolidin-4-ona (NN-88) e 5-(3,4-dicloro-benzilideno)-3-[2-oxo-2-(4-flúor-fenil)-etil]-2-tioxo-imidazolidin-4-ona (NN-173). Os compostos foram purificados através de lavagens sucessivas em metanol seguido da utilização de água destilada. RESULTADOS Os derivados NN-88 e NN-173, foram obtidos com rendimentos de 34 e 20%, e ponto de fusão de 196-198 e 198-200oC respectivamente. O deslocamento químico dos hidrogênios do grupamento –CH= (δ ppm 6,68 e 6,70), -CH2- (δ ppm 5,0 e 5,02), NH (δ ppm 12,03 para ambos) além dos sinais dos grupamentos aromáticos benzilidênico e fenacílico no espectro de RMN1H e as absorções de C=O (cm-1 1722 e 1714), C=C (cm-1 1636 para ambos), C=S (cm-1 1504 e 1507) e NH (cm-1 3191 e 3084) no espectro de IV, permitiram comprovar as estruturas dos produtos intermediários e os produtos finais.

CONCLUSÕES Foram obtidos dois novos derivados 5-(3,4-dicloro-benzilideno)-3-[2-oxo-2-(4-cloro-fenil)-etil]-2-tioxo-imidazolidin-4-ona (NN-88) e 5-(3,4-dicloro-benzilideno)-3-[2-oxo-2-(4-flúor-fenil)-etil]-2-tioxo-imidazolidin-4-ona (NN-173), onde verificamos que o método sintético utilizado mostrou-se eficiente. Através dos dados obtidos com as propriedades físico-químicas de ponto de fusão, a determinação do Rf em cromatografia de camada delgada, e dos espectros de ressonância magnética nuclear de hidrogênio e infravermelho, foi confirmada a estrutura dos derivados sintetizados. Agência Financiadora: CAPES Palavra-chave 1: Imidazolidinonas Palavra-chave 2: 2-tioxo-imidazolidin-4-ona Palavra-chave 3: Comprovação estrutural

SÍNTESE E ANÁLISE ESTRUTURAL DE 5-BENZILIDENO-3-(2-OXO-

2-FENIL-ETIL)-2-TIOXO-IMIDAZOLIDIN-4-ONAS

Cañas, A. R. P.; Santos, F. O.; Moura, R. O.; Lima, M. T. C.; Santos, L. C.; Lima, M. C. A.; Galdino, S. L.; Pitta, I. R.. Departamento de Antibióticos, Universidade Federal de Pernambuco (www.ufpe.br) INTRODUÇÃO Atualmente, 85% dos fármacos utilizados na terapêutica são de origemsintética. As modificações na estrutura molecular podem ser realizadas porvárias tipos de metodologias, considerando duas abordagens: a randômica oua matemática. Neste trabalho, através da metodologia randômica, buscamoscontribuir com o desenvolvimento de novos fármacos, através de modificaçõesmoleculares no anel imidazolidínico. OBJETIVO Promover a síntese, purificação, determinação estrutural e de algumaspropriedades físico-químicas de novos compostos da série 5-benzilideno-3-(2-oxo-2-fenil-etil)-2-tioxo-imidazolidin-4-ona. MATERIAIS E MÉTODOS A partir da reação de benzaldeídos substituídos e cianoacetato de etila, obtevem-se derivados do éster 2-ciano-fenil-acrilato de etila. Na etapa seguinte o éster reagiu com a 2-tioxo-imidazolidin-4-ona, obtendo-se derivados do intermediário 5-benzilideno-2-tioxo-imidazolidin-4-ona. Este composto foi submetido a reação de substituição na posição 3 do anel imidazolidínico,utilizando brometo de fenacila, formando os derivados finais da 5-benzilideno-3-(2-oxo-2-fenil-etil)-2-tioxo-imidazolidin-4-ona, que foram purificados através de lavagens sucessivas em metanol seguido da utilização de água destilada. RESULTADOS Foram determinados rendimentos, pontos de fusão, deslocamentos químicosdos hidrogênios no espectro de RMN1H e absorções no espectro de IV, de cada um dos derivados finais. CONCLUSÕES Foi confirmada a estrutura de três novos derivados, constatando,portanto, a eficiência da metodologia utilizada. BIBLIOGRAFIA COPE, A.C. et. al. Condensation reactions. II. Alkylidene cyanoacetic and malonic ester. J. Am. Chem. Soc., v.63 , p. 3452-3456 , 1941.COPE et al., 1941. DABOUN, H.A.F et. al.Activated nitriles in heterocyclic synthesis: Novel synthesis ofpyrrolo[1,2-c]imidazole and pyrano[2,3-d]imidazole derivatives. Synthesis, p. 502-504, 1982.FINKBEINER, H. The carboxylationof hydantoins J org Chem v 30 p 3414-3419 1965

UM NOVO DERIVADO HETEROCÍCLICO PENTAGONAL: 3-(4-BROMO-FENACIL)-5-(5-BROMO-2-METOXI-BENZILIDENO)-2-

TIOXO-IMIDAZOLIDIN-4-ONA Malta, D. J. N; Moura, R. O.; Santos, L. C.; Lima, M. C. A.;

Galdino, S. L. e Pitta, I. R. email:[email protected]

LPSF - Departamento de Antibióticos - CCB – UFPE.(81) 32718347

Dando continuidade aos estudos desenvolvidos em nosso grupo de pesquisa no Laboratório de Planejamento e Síntese de Fármacos, a respeito dos compostos heterocíclicos pentagonais substituídos nas posições 3 e 5, idealizamos a preparação de um novo derivado apresentando substituições na posição 2 do átomo de oxigênio pelo átomo de enxofre, na posição 3 a introdução do grupamento fenacila contendo um átomo de bromo em para e na posição 5 o grupamento benzilidênico (Esquema 1). Este análogo e preparado em três etapas: inicialmente, o éster de Cope foi preparado a partir do 5-bromo-2-metoxi-benzaldeido e cianacetato de etila. Em uma segunda etapa obtêm-se a partir de uma reação de adição entre o éster de Cope com a 2-tioxo-imidazolidin-4-ona conduzindo a 5-(5-bromo-2-metoxi-benzilideno)-2-tioxo-imidazolidin-4-ona (NN-63). Finalmente, o derivado (NN-63) sofre uma reação de N-alquilação com o brometo de 4-bromo-fenacil na presença da piperidina como catalizador, conduz ao derivado 3-(4-bromo-fenacil)-5-(5-bromo-2-metoxi-benzilideno)-2-tioxo-imidazolidin-4-ona (NN-164), e apresentou um rendimento de 85,02%, ponto de fusão 245 a 247°C, uma razão de frente igual a 0,7 (n-hexano/AcOEt 1:1).

C

Br

OCH3H

OC CCN

OO

CH2 CH3HH

HC C CCN

OO

CH2 CH3

OCH3

Br

N

NH

S

O

H

N

NH

S

O

HCH

OCH3

Br NN-63

Br COCH2Cl

NN-164

OCH3

Br

N

NCH2

S

O

HCH

CO

Br

Esquema 1 – Diagrama de síntese da 3-(4-bromo-fenacil)-5-(5-bromo-2-metoxi-benzilideno)-2-tioxo-imidazolidin-4-ona (NN-164) Apoio: CNPq/CAPES

02

SÍNTESE E ANÁLISE ESTRUTURAL DE 5-BENZILIDENO-3-(2-OXO-2-FENIL-ETIL)-2-TIOXO-IMIDAZOLIDIN-4-ONAS

Couto, J. A.; Moura, R. O.; Lima, M. T. C.; Santos, L. C.; Lima, M. C. A.; Galdino, S. L.; Pitta, I. R.e-mail:[email protected] Laboratório de Planejamento e Síntese de Fármacos - Departamento deAntibióticos - CCB – UFPE.(81) 32718347 R. 220 Atualmente, 85% dos fármacos utilizados na terapêutica são de origemsintética. As modificações na estrutura molecular podem ser realizadaspor vários tipos de metodologias, considerando duas abordagens: arandômica ou a matemática. Neste trabalho, através da metodologiarandômica, buscamos contribuir com o desenvolvimento de novosfármacos, através de modificações moleculares no anel imidazolidínico. Objetivamos, promover a síntese, purificação, determinação estrutural ealgumas propriedades físico-químicas de novos compostos da série 5-benzilideno-3-(2-oxo-2-fenil-etil)-2-tioxo-imidazolidin-4-ona. A partir da reação de benzaldeídos substituídos e cianoacetato de etila,obtiveram-se derivados do éster 2-ciano-fenil-acrilato de etila. Na etapaseguinte o éster reagiu com a 2-tioxo-imidazolidin-4-ona, obtendo-sederivados do intermediário 5-benzilideno-2-tioxo-imidazolidin-4-ona. Estecomposto foi submetido à reação de substituição na posição 3 do anelimidazolidínico, utilizando brometo de fenacila, formando os derivadosfinais:, 5-(4-cloro-benzilideno)-3-(2-oxo-2-fenil-etil)-2-tioxo-imidazolidin-4-ona (NN175), 5-(4-bromo-benzilideno)-3-(2-oxo-2-fenil-etil)-2-tioxo-imidazolidin-4-ona (NN178) e 5-(3-bromo-benzilideno)-3-(2-oxo-2-fenil-etil)-2-tioxo-imidazolidin-4-ona (NN180) que foram purificados através delavagens sucessivas em metanol seguido da utilização de águadestilada. Foram determinados rendimentos (83, 86 e 51 %), pontos de fusão (208-210, 209-211 e 183-185 oC), deslocamentos químicos dos hidrogêniosno espectro de RMN1H (NH 11,93-11,98 ppm; CH 6,65-6,68 ppm, CH25,04-4,96 ppm, além dos hidrogênios aromáticos) e absorções noespectro de IV (NH 3143-3086 cm-1, C=O 1705-1687 cm-1, C=C 1635-1630 cm-1, C=S 1505-1504 cm-1), de cada um dos derivados finais. Foiconfirmada a estrutura de três novos derivados, constatando, portanto, aeficiência da metodologia utilizada. Apoio: CNPq/CAPES

02

DOIS NOVOS DERIVADOS 2-TIOXO-HIDANTOÍNICOS:

SÍNTESE E ANÁLISE ESTRUTURAL

Leila C. dos Santos1; Rafaella M. L. Miranda1; Larissa B. D. C. de Araújo1, Maria do Carmo A. de Lima1; Suely L. Galdino1; Ivan R. Pitta1

e Jacques Barbe2

Laboratório de Síntese e Planejamento de Fármacos – Departamento de Antibióticos- Universidade Federal de Pernambuco - 2UFR de

Pharmacie de Marseille 13385- Marseille Cedex 5- France E-mail: [email protected]

As hidantoínas são de grande interesse em síntese pois são responsáveis por uma grande variedade de atividades biológicas, tais como antihipertensiva, antiviral, antineoplásica, antiinflamatória, anticonvulsivante e antimicrobiana. Como parte de nosso programa de síntese de novas moléculas bioativas, apresentamos neste trabalho a rota sintética de duas novas 2-tioxo-hidantoínas [1 e 2]. A sua obtenção foi realizada a partir do 4-metoxibenzaldeído e cianoacetato de etila, que permitiu a síntese do 2-ciano-3-(4-metoxi-fenil)-acrilato de eltila, utilizando a piperidina como catalizador. Na etapa seguinte a 5-(4-metoxi-benzilideno)-2-tioxo-hidantoína, foi obtida pela condensação do éster com a 2-tioxo-hidantoína. Essa hidantoína substituída na posição 5 sofreu duas reações de alquilações consecutivas, inicialmente na posição 3 pelo cloreto de 4-flúor-benzil e posteriormente na posição 2 pelo brometo de 4-bromo-fenaci, originando assim um derivado N-benzilado [1] e S-fenilado [2]. Nas reações de alquilação como catalizador foi utilizado o K2CO3 e o NaH, respectivamente. Os derivados 3-(4-flúor-benzil)-5-(4-metoxi-benzilideno)-2-tioxo-hidantoína [1] e 2-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etil sulfanil]-3-(4-flúor-benzil)-5-(4-metoxi-benzilideno)-hidantoína [2] tiveram suas estruturas comprovadas por espectroscopia de ressonância magnética nuclear de hidrogênio e carbono 13. O composto [1] apresentou um ponto de fusão de 213-215 ºC e um rendimento de 92 %, e a faixa de fusão do composto [2] foi 210-211 ºC e o rendimento de 56 %. Apoio: CNPq – CAPES

09

NH

NO H2C

CH

H3CO

S

F

N

NO H2C

CH

H3CO

S

F

H2C CO

Br

[1] [2]

SÍNTESE E CARACTERIZAÇAO ESTRUTURAL: 3-(4-

BROMO-FENACIL)-5-(2-BROMO-BENZILIDENO)-2-TIOXO-IMIDAZOLIDIN-4-ONA

Diana J. N. Malta, Maria Andréa de Souza, Leila C. dos Santos,Maria

do Carmo A. de Lima,Suely L. Galdino e Ivan R. Pitta Laboratório de Planejamento e Síntese de Fármacos - Departamento

de Antibióticos - CCB – Universidade Federal de Pernambuco. (XX81) 2126-8347 R. 220 - .E-mail: [email protected]

Com o objetivo de contribuir no desenvolvimento de novas moléculasbiologicamente ativas, e dando continuidade aos estudos realizados emnosso grupo de pesquisa no Laboratório de Planejamento e Síntese deFármacos, idealizamos a preparação de um novo derivado com as seguintesmodificações: substituições na posição 3 pela a introdução do grupamentofenacila contendo um átomo de bromo em para e na posição 5 o grupamentobenzilidênico com um átomo de bromo em posição orto (Esquema 1). Esteanálogo foi preparado em três etapas: inicialmente, o éster de Cope foipreparado a partir do 2-bromo-benzaldeido e cianacetato de etila, obtendo-seo 2-ciano-3-(2-bromo-benzil)-acrilato de etila (IP-08). Em uma segunda etapaobteve-se a partir de uma reação de adição entre o éster de Cope com a 2-tioxo-imidazolidin-4-ona utilizando piperidina como catalizador levando aformação do intermediário 5-(2-bromo-benzilideno)-2-tioxo-imidazolidin-4-ona(NN-04). Finalmente, o intermediário (NN-04) sofre uma reação de N-alquilação com o brometo de 4-bromo-fenacil na presença de carbonato depotássio como catalizador, conduzindo ao derivado 3-(4-bromo-fenacil)-2-(2-bromo-benzilideno)-2-tioxo-imidazolidin-4-ona (NN-166), que apresentou umrendimento de 71,96 %, ponto de fusão 190 a 192 °C, um fator de retençãoigual a 0,7 (n-hexano/AcOEt 1:1).

Esquema 1 Apoio: CAPES/CNPq

09

IV Jornada de Ensino, Pesquisa e Extensão da UFRPE. – Recife, Imprensa Universitária 22 a 26 de novembro de 2004

SÍNTESE E ANÁLISE ESTRUTURAL DE DOIS NOVOS DERIVADOS IMIDAZOLIDÍNICOS

Ana Roberta Pessoa Aguilar Cañas1, Leila Cabral dos Santos2, Terezinha Gonçalves da Silva2,

Maria do Carmo Alves de Lima2, Ivan da Rocha Pitta2, Suely Lins Galdino2*

1 Bolsista PIBIC/FACEPE, 2 Laboratório de Planejamento e Síntese de Fármacos (UFPE) * Orientadora Introdução O conhecimento da síntese orgânica, das estruturas dos diversos compostos e do mecanismo das reações envolvidas nas diversas etapas de uma síntese, propicia ao homem atual a preparação de inúmeros compostos de seu interesse nas mais diversas áreas. Como exemplo temos os fármacos, que são em sua maioria de origem sintética, cerca de 85% (BARREIRO, 2001).

Partindo destes conhecimentos e objetivando encontrar melhores caminhos para a obtenção de novas substâncias mais eficazes no alívio do sofrimento da humanidade, surgiu a química medicinal, a qual tem apresentado um significativo desenvolvimento nos últimos anos. Este é um exemplo de uma área que requer um trabalho em equipe, envolvendo não somente químicos, mas também especialistas das mais variadas áreas, tais como biólogos, bioquímicos, farmacologistas, matemáticos, profissionais de informática, médicos e estatísticos (THOMAS, 2003).

Por outro lado, dentre os heterociclos aromáticos de interesse clínico, as hidantoínas são apontadas como exemplos de compostos que apresentam uma ampla variedade de atividades biológicas, como antihipertensiva, antiviral, antineoplásica, antiinflamatória, anticonvulsivante e antimicrobiana. Modificações estruturais neste anel podem originar compostos biologicamente mais ativos e menos tóxicos. Assim, como parte do nosso programa de síntese de novas moléculas bioativas, apresentamos neste trabalho a rota sintética de duas novas 2-tio-hidantoínas: a 5-benzilideno-3-(4-flúor-benzil)-2-tioxo-imidazolidin-4-ona [1] e a 5-benzilideno-2-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilsulfanil]-3-(4-flúor-benzil)-3,5-dihidro-imidazol-4-ona [2].

N

Material e Métodos

O composto [1] foi obtido numa série de três etapas, e em seguida foi submetido a uma outra reação, originando o novo derivado hidantoínico [2]. A primeira etapa foi a síntese do éster cianocinâmico, através da metodologia de COPE e colaboradores (1941). Realizou-se uma condensação do tipo Knoevenagel entre o benzaldeído e o cianoacetato de etila, em solução benzênica e com piperidina como catalizador, em um sistema de refluxo acoplado a um Dean-Stark, por aproximadamente 3 horas.

O éster reagiu em seguida com a 2-tioxo-imidazolidin-4-ona, em presença de piperidina como catalisador e etanol como solvente, conforme descrito por DABOUN e colaboradores (1982). Após 2 horas de refluxo o meio reacional foi resfriado, sendo obtidos os cristais do intermediário 5-benzilideno-2-tioxo-imidazolidin-4-ona.

N

O

S

CH2

CH

F

H

N

N

O CH2

CH

F

S CH2 CO

Br

[2]

IV Jornada de Ensino, Pesquisa e Extensão da UFRPE. – Recife, Imprensa Universitária 22 a 26 de novembro de 2004

Numa etapa seguinte, este intermediário imidazolidínico, juntamente

com o carbonato de potássio e metanol, foi mantido à temperatura ambiente e sob agitação por uma hora. Então se adicionou o cloreto de 4-flúor-benzil e manteve-se a reação sob as mesmas condições por mais 12 horas, a partir de modificações na metodologia de FINKBEINER (1965).

A síntese do composto final [2] foi então realizada, utilizando-se a metodologia de EL-BARBARY e colaboradores (1994). A partir do derivado [1], obtido na etapa anterior, fez-se uma suspensão em acetonitrila à temperatura ambiente, e adicionou-se a esta o hidreto de sódio, mantendo-se sob agitação e à temperatura ambiente por 30 minutos. Em seguida adicionou-se o brometo de 4-bromo-fenacil e deixou-se a reação prosseguir, sob as mesmas condições, por aproximadamente 4 horas.

O desenvolvimento e término de todas reações foram acompanhados por cromatografia em camada delgada.

Resultados e Discussão Foram determinadas algumas propriedades físico-químicas dos novos derivados imidazolidínicos: 5-benzilideno-3-(4-flúor-benzil)-2-tioxo-imidazolidin-4-ona [1] e 5-benzilideno-2-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilsulfonil]-3-(4-flúor-benzil)-3,5-dihidro-imidazol-4-ona [2] (Tabela 1).

A confirmação das estruturas destes derivados imidazolidínicos [1] e [2] foi realizada por espectroscopia de ressonância magnética nuclear de hidrogênio (H1 RMN), Os dados espectroscópicos se encontram na Tabela 2.

Tabela 1: Propriedades Físico-Químicas dos Derivados Hidantoínicos

COMPOSTOS P.F. (ºC) Rf* Rdt.(%)

1 185-187 0,53 96,7

2 224-225 0,69 92 *Hex:AcOEt / 7:3

Tabela 2: Deslocamentos Químicos, em ppm,

dos Derivados Hidantoínicos

COMP =CH N-CH2 S-CH2 Aromáticos NH

1 6,744 (s, 1H)

4,553 (s, 2H) -

7,158 (t, 2H)

7,410-7,587 (m, 5H) 8,179

(d, 2H)

11,85

2 7,050 (s, 1H)

4,971 (s, 2H)

4,594 (s, 2H)

7,008 (t, 2H)

7,390-7,445 (m, 5H) 7,651

(d, 2H) 7,828

(d, 2H) 8,186

(dd, 2H)

-

Conclusões Os dois derivados hidantoínicos sintetizados foram obtidos puros e com bons rendimentos, e suas estruturas foram confirmadas pela análise dos dados espectroscópicos de ressonância magnética nuclear de hidrogênio. Referências Bibliográficas

• BARREIRO E.J., FRAGA C. A. M. Química Medicinal: As Bases Moleculares da Ação dos Fármacos Artmed Editora, Porto Alegre, 2001

• THOMAS G. Química Medicinal: Uma Introdução Rio de Janeiro, Ed. Guanabara Koogan, 2003

• COPE A.C., HOFMANN C.M., WYCKOFF C., HARDENBER E. J. Am. Chem. Soc. 63, 3452-3456, 1941

• DABOUN H.A.F., ABDOU S.E., HUSSEIN M.M., ELNAGDI M.H. Synthesis 502-504, 1982

• FINKBEINER H. J. Org. Chem., 30, 3414-3419, 1965

• EL-BARBARY A.A., KHODAIR A.I., PEDERSEN E.B., NIELSEN C. J. Med. Chem., 37, 73-77, 1994

XXX-000 Synthesis of New Promising COX-2 Inhibitors Leila Cabral dos Santos*(PG), Everaldo dos Santos (PG), Maria Andréa de Souza (IC), Maria do Carmo Alves de Lima (PQ), Suely Lins Galdino (PQ), Jacques Barbe**(PQ) and Ivan da Rocha Pitta (PQ) (*[email protected]) Laboratório de Planejamento e Síntese de Fármacos (LPSF) - Departamento de Antibióticos - UFPE. Av. Prof. Moraes Rego Nº 1235. Cidade Universitária. CEP: 50.670-901. Recife-PE. Brasil. **GERCTOP - UMR CNRS 6009 - Université de la Mediterranée - Faculté de Pharmacie de Marseille - France Key words: Synthesis, COX-2, NSAIDs, Cyclooxygenase (COX) is the key enzyme in the biosynthesis of prostaglandins, involved in pathological situations such as inflammation, which exists under two forms: COX-1 and COX-2. Both isoforms are sensitive to inhibition by conventional non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). The benefical anti-inflammatory and analgesic effects are based on the inhibition of COX-2, but the gastrointestinal toxicity is a result of the concurrent inhibition of the COX-1 isoform. Agents that inhibit COX-2 represent a new generation of non-steroidal anti-inflammatory drugs, such as the diarylheterocycle class. This work describes the synthesis of two promissing new agents for COX-2 inhibition named 2-(4-Bromo-benzylsulfanyl)-3-(4-fluoro-benzyl)-5-(4-methoxy-benzylidene)-3,5-dihydro-imidazol-4-one and 5-benzylidene-2-(4-bromo-benzylsulfanyl)-3-(4-fluoro-benzyl)-3,5-dihydro-imidazol-4-one. CNPq, CAPES, COFECUB, FACEPE.

UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO · Diana, Ricardo, Fabiana, Soraya, Amanda, Marília, Prazeres,...

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